本發(fā)明涉及一種奧拉西坦，具體涉及一種左旋奧拉西坦口腔速溶膜劑及其制備方法。

背景技術(shù)：

奧拉西坦(Oxiracetam)，化學(xué)名為4-羥基-2-氧代-1-吡咯烷乙酰胺，是由意大利史克比切姆公司于1974年首次合成的促智藥，是一種羥基氨基丁酸(GABOB)衍生物，能促進(jìn)學(xué)習(xí)，增強(qiáng)記憶力，保護(hù)受損神經(jīng)細(xì)胞的中樞神經(jīng)系統(tǒng)藥物，其結(jié)構(gòu)如下：

CN102552125A公布了其改善記憶和智障患者的記憶學(xué)習(xí)功能；也適用于輕中度血管性癡呆、老年性癡呆以及腦外傷等癥引起的記憶與智障或者作為其輔助性治療藥物。CN102600130A公開了其用于治療癲癇的新臨床應(yīng)用。目前臨床上，奧拉西坦主要有注射劑、膠囊劑和片劑，用于腦損傷及引起的神經(jīng)功能缺失、記憶與智能障礙的治療。有報(bào)道顯示，其左旋體比混旋體在治療認(rèn)知功能障礙方面有更好的療效。

CN104069074A公開了一種奧拉西坦注射凍干制劑，該制劑為先將奧拉西坦形成一定濃度的水溶液，然后加入乙醇凍干制得；該凍干制劑基本不含 輔料，復(fù)溶迅速、質(zhì)量好、貯存穩(wěn)定。該類制劑直接注入組織或血管，無吸收過程或吸收過程很短，因而血液濃度可迅速到達(dá)高峰發(fā)揮作用；但是其研制和生產(chǎn)過程復(fù)雜，由于注射劑要求無菌無熱原，生產(chǎn)過程嚴(yán)格，步驟較多需要較高的設(shè)備條件，而且注射劑中藥物一般均以分子狀態(tài)微米級(jí)的固體小粒子分散在水中，分散度很大，且要經(jīng)過高溫滅菌往往產(chǎn)生藥物水解、氧化、固體粒子聚結(jié)變大等穩(wěn)定性問題。同時(shí)由于注射劑直接迅速進(jìn)入人體，無人體正常生理屏障的保護(hù)，因此若劑量不當(dāng)或注射過快，或藥品質(zhì)量存在問題，均有可能給患者帶來危害，甚至造成無法挽回的后果。此外注射疼痛、不能由患者自己給藥、注射局部產(chǎn)生硬結(jié)以及靜脈注射引起血管炎癥都是臨床應(yīng)用時(shí)存在的問題。

CN101732251A公開了一種奧拉西坦脂質(zhì)體，由奧拉西坦、磷脂、膽固醇、吐溫80以及適量的滲透壓調(diào)節(jié)劑和緩沖溶液制得；該脂質(zhì)體穩(wěn)定性好、包封率高、毒副作用?。坏侵|(zhì)體制備工藝復(fù)雜，不適合大規(guī)模生產(chǎn)；更為重要的是脂質(zhì)體在人體內(nèi)的療效還有待進(jìn)一步研究，目前國內(nèi)鮮有脂質(zhì)體制劑用于臨床。

CN103494790A公開了一種奧拉西坦膠囊，由木糖醇、潤滑劑和結(jié)晶形式的奧拉西坦制得；制得的奧拉西坦膠囊質(zhì)量穩(wěn)定性顯著提高、制備工藝簡單、生產(chǎn)成本降低。CN104739796A公開了一種奧拉西坦片劑，由一定量的奧拉西坦、填充劑、崩解劑、黏合劑和潤滑劑制得；該片劑服用，攜帶，運(yùn)輸和貯存都比較方便。然而實(shí)際臨床中，膠囊劑、片劑時(shí)常發(fā)生嗆咳事件，而且智力低下的患者以老年人居多，這類病人常常對(duì)于藥物吞咽困難，服用奧拉西坦膠囊劑、片劑十分不便。

CN1555794A公開了一種奧拉西坦分散片，由奧拉西坦,崩解劑,潤滑劑及助流劑和粘合劑制得，該藥口服后能迅速地崩解成均勻分散的細(xì)微顆粒,有利于藥物溶出吸收；服用方便,可加水分散后口服,也可將其含于口中吮服或吞服?？诜稚⑵瑯哟嬖趩芸鹊膯栴}，而吮服分散片，其起效十分緩慢，而且存在砂礫感及苦味，不利于服用。

102670527A公開了一種左旋奧拉西坦凍干粉針的制備工藝，采用左旋奧拉西坦、賦形劑、抗粘劑和pH調(diào)節(jié)劑制得。凍干粉針需要大型設(shè)備，在非常嚴(yán)苛的環(huán)境下生產(chǎn)，其應(yīng)用受到一定程度的限制。

口腔膜劑是一種近年來在國外日益廣泛應(yīng)用的口服固體速釋新劑型，由于其具有無需飲水,可以在口腔迅速溶解的獨(dú)特之處,使其具備了多種優(yōu)勢,尤其適用于老年患者。盡管口腔膜劑具有很多優(yōu)勢，但其成膜材料與制劑技術(shù)的限制而導(dǎo)致載藥量低，崩解時(shí)間與抗張立強(qiáng)度不易控制，且多數(shù)時(shí)候需要掩味等問題，制約了口腔膜劑的發(fā)展與應(yīng)用。

技術(shù)實(shí)現(xiàn)要素：

根據(jù)本發(fā)明的第一方面，本發(fā)明提供了一種左旋奧拉西坦口腔速溶膜劑，該膜劑化學(xué)和物理性質(zhì)穩(wěn)定，載藥量較高，崩解時(shí)間短，硬度適中。

一種左旋奧拉西坦口腔速溶膜劑，由1-20份左旋奧拉西坦、30-80份成膜材料、5-30份填充劑、5-30份增塑劑和1-4份矯味劑制得。

本發(fā)明所述份數(shù)除特殊說明外，均為重量份。

為了增加本發(fā)明的成膜性能，根據(jù)本發(fā)明的一個(gè)實(shí)施方案，一種左旋奧拉西坦口腔速溶膜劑，由包括3-20份左旋奧拉西坦、40-70份成膜材料、10-30份填充劑、5-20份增塑劑和2-4份矯味劑制得。

根據(jù)本發(fā)明的一個(gè)實(shí)施方案，上述成膜材料選自麥芽糖糊精、海藻酸鈉、果膠、丙烯酸酯、羧甲基纖維素鈉、聚維酮-乙酸乙烯或支鏈淀粉中的一種或幾種組合。

根據(jù)本發(fā)明的一個(gè)實(shí)施方案，上述增塑劑選自丙二醇、甘油、鄰苯二甲酸二丁酯、枸櫞酸三乙酯、三乙酸甘油酯、PEG400和PEG600中的一種或幾種組合。

根據(jù)本發(fā)明的一個(gè)實(shí)施方案，上述填充劑選自微晶纖維素、低取代羥丙基纖維素、預(yù)膠化淀粉、交聯(lián)羧甲基纖維素鈉中的一種或幾種組合。

根據(jù)本發(fā)明的一個(gè)實(shí)施方案，上述矯味劑選自三氯蔗糖、木糖醇、安賽蜜、阿斯巴甜、香精中的一種。

發(fā)明人在研發(fā)過程中發(fā)現(xiàn)，增塑劑與成膜材料的選擇對(duì)于左旋奧拉西坦口腔速溶膜劑的制備十分重要，一旦控制不好就容易出現(xiàn)質(zhì)軟、成膜性能差、難以脫模等問題。

根據(jù)本發(fā)明的一個(gè)實(shí)施方案，上述左旋奧拉西坦口腔速溶膜劑，由包括3-15份左旋奧拉西坦、45-65份麥芽糖糊精、15-30份填充劑、5-20份枸櫞酸三乙酯和2-4份矯味劑制得。

在進(jìn)一步的研究中發(fā)明人還發(fā)現(xiàn)，左旋奧拉西坦口腔速溶膜劑制備過程中容易出現(xiàn)膜劑外觀均勻度差、口服時(shí)砂礫感明顯、膜劑易卷曲以及崩解時(shí)間不穩(wěn)定等情形。

根據(jù)本發(fā)明的一個(gè)實(shí)施方案，上述左旋奧拉西坦口腔速溶膜劑，由包括5-10份左旋奧拉西坦、45-60份麥芽糖糊精、20-30份低取代羥丙基纖維素、5-15份枸櫞酸三乙酯和2-4份木糖醇制得。

兼顧口腔速溶膜劑的崩解時(shí)間以及患者適應(yīng)性，上述左旋奧拉西坦口腔速溶膜劑的厚度以90～110μm為宜。

根據(jù)本發(fā)明的第二方面，本發(fā)明提供了上述左旋奧拉西坦口腔速溶膜劑的制備方法，該方法操作簡單，不需要特殊設(shè)備，適合工業(yè)化生產(chǎn)。

上述左旋奧拉西坦口腔速溶膜劑的制備方法，采用以下步驟制得：

1)將成膜材料溶于水中形成均質(zhì)粘稠液，然后加入增塑劑并混勻形成物料I；

2)將左旋奧拉西坦和填充劑混勻，用水進(jìn)行分散形成物料II；

3)將物料II與物料I混合，攪拌60-150min，形成左旋奧拉西坦無氣泡混懸粘稠液；

4)將步驟3)制得的左旋奧拉西坦無氣泡混懸粘稠液澆鑄在模具上，于55～100℃干燥，室溫冷卻、起膜，切割，即得左旋奧拉西坦口腔速溶膜劑。

根據(jù)本發(fā)明的一個(gè)實(shí)施方案，

一種左旋奧拉西坦口腔速溶膜劑的制備方法，采用如下步驟：

1)將35-60份麥芽糖糊精溶于水中形成均質(zhì)粘稠液，然后加入5-15份枸櫞酸三乙酯并混勻形成物料I；

2)將1-10份左旋奧拉西坦、20-30份低取代羥丙基纖維素和1-3份矯味劑混勻，用水進(jìn)行分散形成物料II；

3)將物料II與物料I混合，攪拌60-120min，形成左旋奧拉西坦無氣泡混懸粘稠液；

4)將步驟3)制得的左旋奧拉西坦無氣泡混懸粘稠液澆鑄在模具上，于75～100℃干燥，室溫冷卻、起膜，切割，即得左旋奧拉西坦口腔速溶膜劑。

步驟1)和步驟2)中水的用量由本領(lǐng)域普通技術(shù)人員根據(jù)實(shí)際需要確定。

上述步驟3)中攪拌速率為500r/min～900r/min，攪拌時(shí)間優(yōu)選60min～100min。

上述矯味劑選自木糖醇、阿斯巴甜、安賽蜜、三氯蔗糖中的一種或幾種組合。

上述步驟4)中切割為根據(jù)所需形狀和大小進(jìn)行切割。

根據(jù)本發(fā)明的第三方面，本發(fā)明提供了一種奧拉西坦口腔速溶膜劑。

一種奧拉西坦口腔速溶膜劑，由包括5-20份奧拉西坦、32-80份成膜材料、5-30份填充劑、5-25份增塑劑和1-3份矯味劑在內(nèi)的原料制得。

本發(fā)明所述份數(shù)除特殊說明外，均為重量份。

根據(jù)本發(fā)明的一個(gè)實(shí)施方案，上述成膜材料選自麥芽糊精、海藻酸鈉、果膠、丙烯酸酯、羧甲基纖維素鈉、聚維酮-乙酸乙烯或支鏈淀粉中的一種或幾種組合。

根據(jù)本發(fā)明的一個(gè)實(shí)施方案，上述增塑劑選自丙二醇、甘油、鄰苯二甲酸二丁酯、枸櫞酸三乙酯、三乙酸甘油酯、PEG400和PEG600中的一種或幾種組合。

根據(jù)本發(fā)明的一個(gè)實(shí)施方案，上述填充劑選自微晶纖維素、低取代麥芽糊精、預(yù)膠化淀粉、交聯(lián)羧甲基纖維素鈉中的一種或幾種組合。

根據(jù)本發(fā)明的一個(gè)實(shí)施方案，上述矯味劑選自三氯蔗糖、木糖醇、安賽蜜、阿斯巴甜、香精中的一種。

發(fā)明人在研發(fā)過程中發(fā)現(xiàn)，成膜材料的選擇對(duì)于奧拉西坦口腔膜劑的 成功制備至關(guān)重要，選擇不恰當(dāng)會(huì)出現(xiàn)成膜性差、外觀不好、崩解時(shí)間長等諸多問題。同時(shí)發(fā)明人還發(fā)現(xiàn)，增塑劑與成膜材料的選擇對(duì)于奧拉西坦口腔速溶膜劑的成功制備有較大影響，控制不好就容易出現(xiàn)質(zhì)軟、成膜性能差、難以脫模等問題。

根據(jù)本發(fā)明的一個(gè)實(shí)施方案，上述奧拉西坦口腔速溶膜劑，由包括5-20份奧拉西坦、40-70份麥芽糊精、15-30份填充劑、1-3份矯味劑和5-20份鄰苯二甲酸二丁酯在內(nèi)的原料制得。

為了解決奧拉西坦口腔速溶膜劑制備過程中容易出現(xiàn)膜劑外觀均勻度差、口服時(shí)砂礫感明顯、膜劑易卷曲以及崩解時(shí)間不穩(wěn)定等技術(shù)問題，根據(jù)本發(fā)明的一個(gè)實(shí)施方案，上述奧拉西坦口腔速溶膜劑，由包括5-10份奧拉西坦、50-65份麥芽糊精、15-25份預(yù)膠化淀粉、1-3份木糖醇和10-20份鄰苯二甲酸二丁酯在內(nèi)的原料制得。

兼顧口腔速溶膜劑的崩解時(shí)間以及患者適應(yīng)性，上述奧拉西坦口腔速溶膜劑的厚度以95～110μm為宜。

根據(jù)本發(fā)明的第四方面，本發(fā)明提供了上述奧拉西坦口腔速溶膜劑的制備方法，該方法操作簡單，不需要特殊設(shè)備，適合工業(yè)化生產(chǎn)。

根據(jù)本發(fā)明的一個(gè)實(shí)施方案，

一種奧拉西坦口腔速溶膜劑的制備方法，采用如下步驟：

1)將50-65份麥芽糊精溶于無水乙醇中形成均質(zhì)粘稠液，然后加入10-20份鄰苯二甲酸二丁酯并混勻形成物料I；

2)將5-20份奧拉西坦、15-25份預(yù)膠化淀粉和1-3份木糖醇混勻，用水進(jìn)行分散形成物料II；

3)將物料II與物料I混合，攪拌50-120min，形成奧拉西坦無氣泡混懸粘稠液；

4)將步驟3)制得的奧拉西坦無氣泡混懸粘稠液澆鑄在模具上，于85～100℃干燥，室溫冷卻、起膜，切割，即得奧拉西坦口腔速溶膜劑。

步驟1)和步驟2)中水的用量由本領(lǐng)域普通技術(shù)人員根據(jù)實(shí)際需要確定。

上述步驟3)中攪拌速率為500r/min～900r/min。

上述步驟4)中切割為根據(jù)所需形狀和大小進(jìn)行切割。

本發(fā)明具有以下有益效果：

1、本發(fā)明左旋奧拉西坦口腔速溶膜劑/奧拉西坦口腔速溶膜劑在口腔內(nèi)用少量唾液即可溶解，不需用水送服即可用藥，用藥方便。

2、本發(fā)明左旋奧拉西坦口腔速溶膜劑/奧拉西坦口腔速溶膜劑外觀均勻完整，色澤均勻，厚薄一致，物理和化學(xué)性質(zhì)穩(wěn)定，崩解時(shí)間短，溶出速度快，起效迅速。

3、本發(fā)明左旋奧拉西坦口腔速溶膜劑/奧拉西坦口腔速溶膜劑在舌上粘附后不易吐出，適合吞咽困難的老人，而且通過黏膜吸收，避免了首過消除效應(yīng)，提高了生物利用度，減少了藥用劑量，從而降低了藥物副作用。

4、本發(fā)明以兼顧口腔速溶膜劑的成膜性能、外觀和崩解時(shí)間，精心選擇特定用量的麥芽糖糊精作為成膜材料，使制得的口腔速溶膜劑厚度適中、機(jī)械性能良好且崩解時(shí)間較短。

5、本發(fā)明以特定的成膜材料與特定種類與用量的增塑劑結(jié)合，從而有效的解決了膜劑相互粘連，質(zhì)軟等技術(shù)問題，實(shí)現(xiàn)了使制得的口腔速溶膜 劑脫模性能好，硬度適中，機(jī)械性能高，崩解時(shí)間短，既不會(huì)出現(xiàn)硬度過大易于斷裂或者增加崩解時(shí)間，也不至于口腔速溶膜劑過于柔軟，而延伸導(dǎo)致劑量不準(zhǔn)。

6、本發(fā)明以特定的處方制備左旋奧拉西坦口腔速溶膜劑/奧拉西坦口腔速溶膜劑，有效的克服了膜劑外觀均勻度差、口服時(shí)砂礫感明顯、膜劑易卷曲以及崩解時(shí)間不穩(wěn)定等技術(shù)問題，制備得到的左旋奧拉西坦口腔速溶膜劑/奧拉西坦口腔速溶膜劑更適合臨床需要。

7、本發(fā)明制備方法簡單，工藝成本低，適合大規(guī)模生產(chǎn)。

實(shí)施例

為了使本發(fā)明的目的和技術(shù)方案更加清楚，下面對(duì)本發(fā)明的優(yōu)選實(shí)施例進(jìn)行詳細(xì)的描述。要說明的是：以下實(shí)施例只用于對(duì)本發(fā)明進(jìn)行進(jìn)一步的說明，而不能理解為對(duì)本發(fā)明保護(hù)范圍的限制。本領(lǐng)域的技術(shù)人員根據(jù)本發(fā)明的上述內(nèi)容做出的一些非本質(zhì)的改進(jìn)和調(diào)整均屬于本發(fā)明的保護(hù)范圍。

本發(fā)明所用原料與試劑均為市售產(chǎn)品。其中奧拉西坦原料(含量99.8％，重慶東澤醫(yī)藥科技發(fā)展有限公司提供，批號(hào)為：20150612)；左旋奧拉西坦原料(含量99.8％，重慶東澤醫(yī)藥科技發(fā)展有限公司提供，批號(hào)為：20150607)；羥丙甲纖維素(HPMC，美國陶氏化學(xué)公司，規(guī)格E5)；麥芽糊精(德清三富食品有限公司，葡萄糖(DE)值15％～20％)；聚乙二醇(PEG)400(湖南華日制藥有限公司)；甘油、無水乙醇(湖南爾康制藥股份有限公司)；枸櫞酸三乙酯(TEC，蚌埠豐原醫(yī)藥科技發(fā)展有限公司)；低取代羥丙基纖維素(L-HPC)、預(yù)膠化淀粉(安徽山河 藥用輔料股份有限公司)；微晶纖維素(MCC，德國JRS公司，規(guī)格VIVAPUR 101)；安賽蜜(維多公司)；木糖醇(山東福田科技集團(tuán)有限司)；乙腈、甲醇為色譜純，其他試劑為分析純。實(shí)施例中n為測定的口腔速溶膜劑枚數(shù)。

實(shí)施例1

1)將50份麥芽糖糊精溶于水中形成均質(zhì)粘稠液，然后加入12份枸櫞酸三乙酯并混勻形成物料I；

2)將8份左旋奧拉西坦、29份低取代羥丙基纖維素和1份阿巴斯甜混勻，用水進(jìn)行分散形成物料II；

3)將物料II與物料I混合，以500r/min～600r/min的速度攪拌60-100min，形成左旋奧拉西坦無氣泡混懸粘稠液；

4)將步驟3)制得的左旋奧拉西坦無氣泡混懸粘稠液澆鑄在模具上，于90～100℃干燥，室溫冷卻、起膜，切割，即得左旋奧拉西坦口腔速溶膜劑。

實(shí)施例2

1)將55份羥丙基纖維素溶于水中形成均質(zhì)粘稠液，然后加入15份鄰苯二甲酸二丁酯并混勻形成物料I；

2)將12份左旋奧拉西坦、18份預(yù)膠化淀粉混勻，用水進(jìn)行分散形成物料II；

3)將物料II與物料I混合，以500r/min～900r/min的速度攪拌50-80min，形成左旋奧拉西坦無氣泡混懸粘稠液；

4)將步驟3)制得的左旋奧拉西坦無氣泡混懸粘稠液澆鑄在模具上，于85～100℃干燥，室溫冷卻、起膜，切割，即得左旋奧拉西坦口腔速溶膜劑。

對(duì)比例1

1)將50份海藻酸鈉溶于無水乙醇中形成均質(zhì)粘稠液，然后加入12份枸櫞酸三乙酯并混勻形成物料I；

2)將8份左旋奧拉西坦、29份低取代羥丙基纖維素和1份阿巴斯甜混勻，用無水乙醇進(jìn)行分散形成物料II；

3)將物料II與物料I混合，以500r/min～600r/min的速度攪拌60-100min，形成左旋奧拉西坦無氣泡混懸粘稠液；

4)將步驟3)制得的左旋奧拉西坦無氣泡混懸粘稠液澆鑄在模具上，于65～75℃干燥，室溫冷卻、起膜，切割，即得左旋奧拉西坦口腔速溶膜劑。

實(shí)施例3

1)將60g麥芽糖糊精溶于水中形成均質(zhì)粘稠液，然后加入20g枸櫞酸三乙酯并混勻形成物料I；

2)將15g左旋奧拉西坦、30g低取代羥丙基纖維素混勻，用水進(jìn)行分散形成物料II；

3)將物料II與物料I混合，以500r/min～600r/min的速度攪拌80-100min，形成左旋奧拉西坦無氣泡混懸粘稠液；

4)將步驟3)制得的左旋奧拉西坦無氣泡混懸粘稠液澆鑄在模具上，于90～100℃干燥，室溫冷卻、起膜，切割，即得左旋奧拉西坦口腔速溶膜劑。

實(shí)施例4

1)將65g羥丙基纖維素溶于水中形成均質(zhì)粘稠液，然后加入20g鄰苯二甲酸二丁酯并混勻形成物料I；

2)將20g左旋奧拉西坦、25g預(yù)膠化淀粉混勻，用水進(jìn)行分散形成物 料II；

3)將物料II與物料I混合，以500r/min～900r/min的速度攪拌70-80min，形成左旋奧拉西坦無氣泡混懸粘稠液；

4)將步驟3)制得的左旋奧拉西坦無氣泡混懸粘稠液澆鑄在模具上，于85～100℃干燥，室溫冷卻、起膜，切割，即得左旋奧拉西坦口腔速溶膜劑。

對(duì)比實(shí)施例2

1)將60g麥芽糖糊精溶于水中形成均質(zhì)粘稠液，然后加入20g三乙酸甘油酯并混勻形成物料I；

2)將15g左旋奧拉西坦、30g低取代羥丙基纖維素混勻，用水進(jìn)行分散形成物料II；

3)將物料II與物料I混合，以500r/min～600r/min的速度攪拌80-100min，形成左旋奧拉西坦無氣泡混懸粘稠液；

4)將步驟3)制得的左旋奧拉西坦無氣泡混懸粘稠液澆鑄在模具上，于90～100℃干燥，室溫冷卻、起膜，切割，即得左旋奧拉西坦口腔速溶膜劑。

實(shí)施例5

1)將35g麥芽糖糊精溶于水中形成均質(zhì)粘稠液，然后加入5g枸櫞酸三乙酯并混勻形成物料I；

2)將1g左旋奧拉西坦、20g低取代羥丙基纖維素混勻，用水進(jìn)行分散形成物料II；

3)將物料II與物料I混合，以500r/min～600r/min的速度攪拌70-90min，形成左旋奧拉西坦無氣泡混懸粘稠液；

4)將步驟3)制得的左旋奧拉西坦無氣泡混懸粘稠液澆鑄在模具上，于 90～100℃干燥，室溫冷卻、起膜，切割，即得左旋奧拉西坦口腔速溶膜劑。

實(shí)施例6

1)將50g羥丙基纖維素溶于水中形成均質(zhì)粘稠液，然后加入10g鄰苯二甲酸二丁酯并混勻形成物料I；

2)將1g左旋奧拉西坦、15g預(yù)膠化淀粉混勻，用水進(jìn)行分散形成物料II；

3)將物料II與物料I混合，以500r/min～700r/min的速度攪拌70-80min，形成左旋奧拉西坦無氣泡混懸粘稠液；

4)將步驟3)制得的左旋奧拉西坦無氣泡混懸粘稠液澆鑄在模具上，于85～100℃干燥，室溫冷卻、起膜，切割，即得左旋奧拉西坦口腔速溶膜劑。

對(duì)比實(shí)施例3

1)將50g羥丙基纖維素溶于水中形成均質(zhì)粘稠液，然后加入10g鄰苯二甲酸二丁酯并混勻形成物料I；

2)將1g左旋奧拉西坦、15g微晶纖維素混勻，用水進(jìn)行分散形成物料II；

3)將物料II與物料I混合，以500r/min～700r/min的速度攪拌70-80min，形成左旋奧拉西坦無氣泡混懸粘稠液；

4)將步驟3)制得的左旋奧拉西坦無氣泡混懸粘稠液澆鑄在模具上，于85～100℃干燥，室溫冷卻、起膜，切割，即得左旋奧拉西坦口腔速溶膜劑。

實(shí)施例7

1)將80份麥芽糖糊精溶于水中形成均質(zhì)粘稠液，然后加入30份枸PEG400并混勻形成物料I；

2)將20份奧拉西坦、30份低取代羥丙基纖維素和5份木糖醇混勻，用水進(jìn)行分散形成物料II；

3)將物料II與物料I混合，以500r/min～600r/min的速度攪拌100-150min，形成奧拉西坦無氣泡混懸粘稠液；

4)將步驟3)制得的奧拉西坦無氣泡混懸粘稠液澆鑄在模具上，于90～100℃干燥，室溫冷卻、起膜，切割，即得奧拉西坦口腔速溶膜劑。

實(shí)施例8

1)將30份羥丙基纖維素溶于水中形成均質(zhì)粘稠液，然后加入5份鄰苯二甲酸二丁酯并混勻形成物料I；

2)將1份奧拉西坦、5份預(yù)膠化淀粉混勻，用水進(jìn)行分散形成物料II；

3)將物料II與物料I混合，以500r/min～800r/min的速度攪拌60-80min，形成奧拉西坦無氣泡混懸粘稠液；

4)將步驟3)制得的奧拉西坦無氣泡混懸粘稠液澆鑄在模具上，于95～100℃干燥，室溫冷卻、起膜，切割，即得奧拉西坦口腔速溶膜劑。

性能評(píng)價(jià)

將實(shí)施例1-8和對(duì)比例1-3制得的膜劑進(jìn)行性能評(píng)價(jià)，包括外觀、厚度、崩解時(shí)間、韌性等指標(biāo)。

將上述膜劑放入有25ml水的50ml燒杯中，37℃恒溫水浴，磁力攪拌，轉(zhuǎn)速100r/min，用夾子將測試膜放入水中，記錄膜劑的溶解時(shí)間。膜劑均隨機(jī)裁剪成5塊2×3㎝2尺寸，測試五次的平均崩解時(shí)間作為崩解時(shí)間。

結(jié)果如下表：

將實(shí)施例1-8和對(duì)比例1-3制得的膜劑進(jìn)行體外溶出度試驗(yàn)，結(jié)果顯示：實(shí)施例1-8的口腔速溶膜劑在10s內(nèi)即開始崩解，釋藥迅速，5min內(nèi)溶出超過85％，10min基本溶出完全；對(duì)比例1-3制得的口腔速溶膜劑10s內(nèi)即開始崩解，釋藥迅速，5min內(nèi)溶出超過70％，10min內(nèi)溶出超過90％，20min基本溶出完全；

對(duì)比例1考察成膜材料對(duì)口腔速溶膜劑的影響(參照實(shí)施例1)，試驗(yàn)顯示海藻酸鈉作為成膜材料時(shí)，制備的口腔速溶膜劑的崩解時(shí)間明顯偏大，溶出度比麥芽糖糊精或羥丙基纖維素作為成膜材料的口腔速溶膜劑稍慢。發(fā)明人還用其他成膜材料(果膠、丙烯酸酯、羧甲基纖維素鈉、支鏈淀粉或聚維酮-乙酸乙烯)參照對(duì)比例1進(jìn)行試驗(yàn)，結(jié)果顯示丙烯酸酯、羧甲基纖維素鈉和支鏈淀粉作為成膜材料制得的口腔速溶膜劑成膜性和外觀較好，但其崩解時(shí)間較長；果膠或聚維酮-乙酸乙烯制得的口腔速溶膜劑機(jī)械性能較差，且脫模性能比不及麥芽糖糊精或羥丙基纖維素制得的口腔速 溶膜劑。

對(duì)比例2考察增塑劑對(duì)口腔速溶膜劑的影響(參照實(shí)施例3)，試驗(yàn)顯示三乙酸甘油酯作為增塑劑時(shí)，制備的口腔速溶膜劑的品質(zhì)的柔軟程度與制備過程的脫模性比鄰苯二甲酸二丁酯或枸櫞酸三乙酯作為增塑劑的口腔速溶膜劑差。發(fā)明人還用其他增塑劑(丙二醇、甘油、PEG400和PEG600)參照對(duì)比例3進(jìn)行試驗(yàn)，結(jié)果顯示在麥芽糖糊精為成膜材料時(shí)，丙二醇、甘油、PEG400和PEG600作為增塑劑制得的口腔速溶膜劑崩解時(shí)間相差不大，但是成膜性較差(與實(shí)施例3比較)。

綜上，本發(fā)明口腔速溶膜劑外觀均勻完整，色澤均勻，厚薄一致，物理和化學(xué)性質(zhì)穩(wěn)定，崩解時(shí)間短，溶出速度快，起效迅速。