本發(fā)明涉及奧拉西坦，具體涉及一種制備奧拉西坦口腔分散膜劑的方法。
背景技術(shù)：
奧拉西坦(Oxiracetam)，化學(xué)名為4-羥基-2-氧代-1-吡咯烷乙酰胺，是由意大利史克比切姆公司于1974年首次合成的促智藥，是一種羥基氨基丁酸(GABOB)衍生物，能促進(jìn)學(xué)習(xí)，增強(qiáng)記憶力，保護(hù)受損神經(jīng)細(xì)胞的中樞神經(jīng)系統(tǒng)藥物。其結(jié)構(gòu)如下：
自其投放市場(chǎng)以來(lái)，由于其效果良好、安全性高、適應(yīng)癥范圍廣、藥物相互作用少以及毒性低等特點(diǎn)，一直是治療癡呆藥物中的主導(dǎo)產(chǎn)品，注射劑、膠囊劑、片劑等劑型相繼開(kāi)發(fā)上市。
CN104069074A公開(kāi)了一種奧拉西坦注射凍干制劑，該制劑為先將奧拉西坦形成一定濃度的水溶液，然后加入乙醇凍干制得；該凍干制劑基本不含輔料，復(fù)溶迅速、質(zhì)量好、貯存穩(wěn)定。該類(lèi)制劑直接注入組織或血管，無(wú)吸收過(guò)程或吸收過(guò)程很短，因而血液濃度可迅速到達(dá)高峰發(fā)揮作用；但是其研制和生產(chǎn)過(guò)程復(fù)雜，由于注射劑要求無(wú)菌無(wú)熱原，生產(chǎn)過(guò)程嚴(yán)格，步驟較多需要較高的設(shè)備條件，而且注射劑中藥物一般均以分子狀態(tài)微米級(jí)的固體小粒子分散在水中，分散度很大，且要經(jīng)過(guò)高溫滅菌往往產(chǎn)生藥物水解、氧化、固體粒子聚結(jié)變大等穩(wěn)定性問(wèn)題。同時(shí)由于注射劑直接迅速進(jìn)入人體，無(wú)人體正常生理屏障的保護(hù)，因此若劑量不當(dāng)或注射過(guò)快，或藥品質(zhì)量存在問(wèn)題，均有可能給患者帶來(lái)危害，甚至造成無(wú)法挽回的后果。此外注射疼痛、不能由患者自己給藥、注射局部產(chǎn)生硬結(jié)以及靜脈注射引起血管炎癥都是臨床應(yīng)用時(shí)存在的問(wèn)題。
CN101732251A公開(kāi)了一種奧拉西坦脂質(zhì)體，由奧拉西坦、磷脂、膽固醇、吐溫80以及適量的滲透壓調(diào)節(jié)劑和緩沖溶液制得；該脂質(zhì)體穩(wěn)定性好、包封率高、毒副作用??；但是脂質(zhì)體制備工藝復(fù)雜，不適合大規(guī)模生產(chǎn)；更為重要的是脂質(zhì)體在人體內(nèi)的療效還有待進(jìn)一步研究，目前國(guó)內(nèi)鮮有脂質(zhì)體制劑用于臨床。
CN103494790A公開(kāi)了一種奧拉西坦膠囊，由木糖醇、潤(rùn)滑劑和結(jié)晶形式的奧拉西坦制得；制得的奧拉西坦膠囊質(zhì)量穩(wěn)定性顯著提高、制備工藝簡(jiǎn)單、生產(chǎn)成本降低。CN104739796A公開(kāi)了一種奧拉西坦片劑，由一定量的奧拉西坦、填充劑、崩解劑、黏合劑和潤(rùn)滑劑制得；該片劑服用，攜帶，運(yùn)輸和貯存都比較方便。然而實(shí)際臨床中，膠囊劑、片劑時(shí)常發(fā)生嗆咳事件，而且智力低下的患者以老年人居多，這類(lèi)病人常常對(duì)于藥物吞咽困難，服用奧拉西坦膠囊劑、片劑十分不便。
CN1555794A公開(kāi)了一種奧拉西坦分散片，由奧拉西坦,崩解劑,潤(rùn)滑劑及助流劑和粘合劑制得，該藥口服后能迅速地崩解成均勻分散的細(xì)微顆粒,有利于藥物溶出吸收；服用方便,可加水分散后口服,也可將其含于口中吮服或吞服?？诜稚⑵瑯哟嬖趩芸鹊膯?wèn)題，而吮服分散片，其起效十分緩慢，而且存在砂礫感及苦味，不利于服用。
口腔分散膜劑是一種近年來(lái)在國(guó)外日益廣泛應(yīng)用的口服固體速釋新劑型，由于其具有無(wú)需飲水,可以在口腔迅速溶解的獨(dú)特之處,使其具備了多種優(yōu)勢(shì),尤其適用于老年患者。盡管口腔分散膜劑具有很多優(yōu)勢(shì)，但其成膜材料與制劑技術(shù)的限制而導(dǎo)致載藥量低，崩解時(shí)間與抗張立強(qiáng)度不易控制，且多數(shù)時(shí)候需要掩味等問(wèn)題，制約了口腔分散膜劑的發(fā)展與應(yīng)用。
技術(shù)實(shí)現(xiàn)要素：
本發(fā)明的目的在于提供一種制備奧拉西坦口腔分散膜劑的方法，該方法操作簡(jiǎn)便，可控性高，適合工業(yè)化生產(chǎn)。
本發(fā)明所述份數(shù)除特殊說(shuō)明外，均為重量份。
本發(fā)明的目的是這樣實(shí)現(xiàn)的：
一種制備奧拉西坦口腔分散膜劑的方法，其特征在于，采用以下步驟：
將1-15份奧拉西坦、80-95份成膜材料、5-10份增塑劑、2-5份唾液刺激劑和1-3份甜味劑充分研磨、混合均勻，通過(guò)熱熔壓膜機(jī)的進(jìn)料區(qū)送到熱熔區(qū)，在70-95℃熱熔，熔化的混合物持續(xù)通過(guò)配量區(qū)輸出，澆入模具，冷卻后形成膜劑。
根據(jù)本發(fā)明的一個(gè)實(shí)施方案，上述成膜材料選自乙基纖維素、羥丙甲基纖維素、聚氧乙烯、果膠、羧甲基纖維素鈉或支鏈淀粉中的一種或幾種組合。
根據(jù)本發(fā)明的一個(gè)實(shí)施方案，上述增塑劑選自丙二醇、甘油、枸櫞酸三乙酯、PEG400和PEG600中的一種或幾種組合。
根據(jù)本發(fā)明的一個(gè)實(shí)施方案，上述唾液刺激劑為檸檬酸、蘋(píng)果酸、乳酸、抗壞血酸中的一種。
根據(jù)本發(fā)明的一個(gè)實(shí)施方案，上述甜味劑選自糖精、阿巴斯坦、蔗糖、葡萄糖、果糖中的一種或幾種組合。
發(fā)明人在研發(fā)過(guò)程中發(fā)現(xiàn)，制備的奧拉西坦口腔分散膜劑有的強(qiáng)度和/或韌性不好，容易斷裂，有的崩解遲緩，溶化時(shí)間較長(zhǎng)，不利于藥物的吸收。
根據(jù)本發(fā)明的一個(gè)實(shí)施方案，一種制備奧拉西坦口腔分散膜劑的方法，其特征在于，采用以下步驟：
將包括5-12份奧拉西坦、90-95份成膜材料、5-8份增塑劑、2-5份唾液刺激劑在內(nèi)的原料充分研磨、混合均勻，通過(guò)熱熔壓膜機(jī)的進(jìn)料區(qū)送到熱熔區(qū)，在70-95℃熱熔，熔化的混合物持續(xù)通過(guò)配量區(qū)輸出，澆入模具，冷卻后形成膜劑；上述成膜材料選自羥丙甲基纖維素或聚氧乙烯；上述增塑劑選自丙二醇或枸櫞酸三乙酯。
根據(jù)本發(fā)明的一個(gè)實(shí)施方案，一種制備奧拉西坦口腔分散膜劑的方法，其特征在于，采用以下步驟：
將包括5-10份奧拉西坦、90-94份聚氧乙烯、5-8份丙二醇、3-5份唾液刺激劑，2-3份甜味劑在內(nèi)的原料充分研磨、混合均勻后，通過(guò)熱熔壓膜機(jī)的進(jìn)料區(qū)送到熱熔區(qū)，在70-95℃熱熔，熔化的混合物持續(xù)通過(guò)配量區(qū)輸出，澆入模具，冷卻后形成膜劑。
根據(jù)本發(fā)明的一個(gè)實(shí)施方案，一種制備奧拉西坦口腔分散膜劑的方法，其特征在于，采用以下步驟：
將包括8-12份奧拉西坦、92-95份羥丙甲基纖維素、5-8份枸櫞酸三乙酯、2-4份唾液刺激劑，1-3份甜味劑在內(nèi)的原料充分研磨、混合均勻后，加入到熱熔壓膜機(jī)中，在80-90℃熱熔擠壓成膜。
上述熱熔擠壓成膜實(shí)質(zhì)為藥物與高分子聚合物成膜材料及其他輔料通過(guò)熱熔壓膜機(jī)的進(jìn)料區(qū)送到熱熔區(qū)，在特定的溫度的控制下，原料逐漸熔化混勻，熔化的混合物持續(xù)通過(guò)配量區(qū)輸出，澆入選定性狀的模具，冷卻后形成膜劑。
為了兼顧崩解時(shí)間與患者適應(yīng)性，本發(fā)明制備的奧拉西坦口腔分散膜劑的厚度優(yōu)選100～110μm。
本發(fā)明熱熔擠壓時(shí)原料混合后的加料速度，模具，輸出速度由本領(lǐng)域技術(shù)人員根據(jù)實(shí)際需要選擇或調(diào)整；膜劑的厚度與大小根據(jù)實(shí)際的需要進(jìn)行設(shè)定與切割。
本發(fā)明具有以下有益效果：
本發(fā)明制備的奧拉西坦口腔分散膜劑外觀均勻完整，色澤均勻，厚薄一致，物理和化學(xué)性質(zhì)穩(wěn)定，在口腔內(nèi)用少量唾液即可溶解，不需用水送服即可用藥，用藥方便；在舌上粘附后不易吐出，適合吞咽困難的老人，而且通過(guò)黏膜吸收，避免了首過(guò)消除效應(yīng)，提高了生物利用度，減少了藥用劑量，從而降低了藥物副作用。本發(fā)明制備方法簡(jiǎn)單，制備過(guò)程中沒(méi)有水或有機(jī)溶劑的參與，避免了由于溶劑存在而導(dǎo)致的氣泡問(wèn)題及膜劑中水分含量高的問(wèn)題，有效的保證了奧拉西坦口腔分散膜劑的均一性。本發(fā)明以兼顧口腔分散膜劑的成膜性能、外觀和崩解時(shí)間，精心選擇特定用量的羥丙甲基纖維素或聚氧乙烯作為成膜材料，使制得的奧拉西坦口腔分散膜劑厚度適中、機(jī)械性能良好且崩解時(shí)間較短。本發(fā)明以特定的成膜材料與特定種類(lèi)和用量的增塑劑結(jié)合，從而有效的解決了膜劑容易斷裂，強(qiáng)度和韌性不好及崩解遲緩，溶化時(shí)間較長(zhǎng)，不利于藥物的吸收等技術(shù)問(wèn)題，實(shí)現(xiàn)了使制得的奧拉西坦口腔分散膜劑脫模性能好，藥膜柔軟，不以斷裂，溶化時(shí)間短的優(yōu)良效果。本發(fā)明原料中唾液刺激劑以及調(diào)味劑，有效的提高了奧拉西坦口腔膜劑在口腔中的溶化速度，并解決了膜劑存在的砂礫感的的技術(shù)問(wèn)題，有效的提高了膜劑的順應(yīng)性。
實(shí)施例
為了使本發(fā)明的目的和技術(shù)方案更加清楚，下面對(duì)本發(fā)明的優(yōu)選實(shí)施例進(jìn)行詳細(xì)的描述。要說(shuō)明的是：以下實(shí)施例只用于對(duì)本發(fā)明進(jìn)行進(jìn)一步的說(shuō)明，而不能理解為對(duì)本發(fā)明保護(hù)范圍的限制。本領(lǐng)域的技術(shù)人員根據(jù)本發(fā)明的上述內(nèi)容做出的一些非本質(zhì)的改進(jìn)和調(diào)整均屬于本發(fā)明的保護(hù)范圍。
本發(fā)明所用原料與試劑均為市售產(chǎn)品。其中奧拉西坦原料(含量99.8％，重慶東澤醫(yī)藥科技發(fā)展有限公司提供，批號(hào)為：20140917)；羥丙甲纖維素(HPMC，美國(guó)陶氏化學(xué)公司，規(guī)格E5)；聚氧乙烯(PEO，美國(guó)陶氏化學(xué)公司，規(guī)格N10)；聚乙二醇(PEG)400(湖南華日制藥有限公司)；甘油、無(wú)水乙醇(湖南爾康制藥股份有限公司)；枸櫞酸三乙酯(TEC，蚌埠豐原醫(yī)藥科技發(fā)展有限公司)；乙腈、甲醇為色譜純，其他試劑為分析純。實(shí)施例中n為測(cè)定的奧拉西坦口腔分散膜劑枚數(shù)。
實(shí)施例1
將8份奧拉西坦、93份聚氧乙烯、8份丙二醇、5份檸檬酸，2份果糖混合，充分研磨、混合均勻后，通過(guò)熱熔壓膜機(jī)的進(jìn)料區(qū)送到熱熔區(qū)，在80-85℃熱熔，熔化的混合物持續(xù)通過(guò)配量區(qū)輸出，澆入模具，冷卻后形成膜劑。
實(shí)施例2
將10份奧拉西坦、94份聚氧乙烯、8份丙二醇、5份蘋(píng)果酸，3份葡萄糖混合，充分研磨、混合均勻后，通過(guò)熱熔壓膜機(jī)的進(jìn)料區(qū)送到熱熔區(qū)，在85-90℃熱熔，熔化的混合物持續(xù)通過(guò)配量區(qū)輸出，澆入模具，冷卻后形成膜劑。
熱熔壓膜工藝可以參照以下文獻(xiàn)進(jìn)行:Repka MA,Battu SK,Upadhye SB,et al.Pharmaceutical applications ofhot-melt extrusion:part II[J].Drug Dev Ind Pharm,2007,33(10):1043-1057.
實(shí)施例3
將12份奧拉西坦、95份羥丙甲基纖維素、8份枸櫞酸三乙酯、4份唾液刺激劑，3份木糖醇混合，充分研磨、混合均勻后，通過(guò)熱熔壓膜機(jī)的進(jìn)料區(qū)送到熱熔區(qū)，在85-90℃熱熔，熔化的混合物持續(xù)通過(guò)配量區(qū)輸出，澆入模具，冷卻后形成膜劑。
參照實(shí)施例1-3，制備以下實(shí)施例：(下表中用量均為重量份)
實(shí)施例13
口腔分散膜劑性質(zhì)測(cè)定
測(cè)定方法
厚度和質(zhì)量
用測(cè)厚儀在膜劑不同的位置進(jìn)行厚度測(cè)定(4個(gè)角和中心)，并精密稱(chēng)定每枚膜劑質(zhì)量，計(jì)算均值和標(biāo)準(zhǔn)偏差。
機(jī)械性能
衡量膜劑機(jī)械性能主要有3個(gè)指標(biāo)：抗張強(qiáng)度、伸長(zhǎng)率和耐折度。將膜劑切割成2.0cm×3.0cm大小，每枚膜劑采用拉力試驗(yàn)機(jī)(拉伸速度為25mm/min)縱向拉伸，直至膜劑斷裂為止，記錄讀數(shù)，計(jì)算抗張強(qiáng)度和伸長(zhǎng)率。在膜劑同一部位反復(fù)折疊至其斷裂以測(cè)定膜劑的耐折度，用斷裂前雙折疊次數(shù)的對(duì)數(shù)來(lái)表示耐折度。
含量
采用HPLC法測(cè)定奧拉西坦口腔分散膜劑的含量。色譜條件：色譜柱InertSustain C18柱(4.6mm×250mm，5μm)；0.02mol/L磷酸二氫鈉溶液為流動(dòng)相，檢測(cè)波長(zhǎng)210nm；柱溫30℃；流速0.6ml/min；進(jìn)樣量20μl。奧拉西坦?jié)舛萩在0.5～100μg/ml范圍內(nèi)與峰面積A線(xiàn)性關(guān)系良好，線(xiàn)性方程為A＝3.7381×104c+3.7513×103，R2＝0.9998。本法日內(nèi)RSD為0.60％(n＝6)，平均回收率為100.4％(n＝9)，可直接用于奧拉西坦口腔分散膜劑的分析測(cè)定。
實(shí)施例1-7測(cè)試結(jié)果具體如下表：
注：1)厚度、質(zhì)量和機(jī)械性能的n＝6，含量和含量均勻度的n＝10
所制備的奧拉西坦膜劑厚度均勻性較好，具備適宜的柔韌度和拉伸性能，重量差異和含量均勻度符合中國(guó)藥典2010年版二部的規(guī)定。實(shí)施例1-7制得的膜劑A+1.80×S均小于5。
崩解時(shí)間
將膜劑放入裝有37℃純化水50ml的燒杯中，渦旋。肉眼觀察，記錄膜劑的崩散時(shí)間，每個(gè)實(shí)施例取3枚膜劑進(jìn)行測(cè)定。
結(jié)果實(shí)施例1-7的平均崩解時(shí)間為：
實(shí)施例1-7制得的奧拉西坦口腔分散膜劑崩解時(shí)間在40s以下。
體外溶出度試驗(yàn)
溶出度測(cè)定采用漿法，測(cè)定實(shí)施例1-7的奧拉西坦口腔分散膜劑的溶出度，溶出介質(zhì)為水，溶出體積為1000mL，溫度為37℃，轉(zhuǎn)速100rpm。結(jié)果具體見(jiàn)下表。
試驗(yàn)顯示：實(shí)施例1-7的奧拉西坦口腔分散膜劑在10s內(nèi)即開(kāi)始崩解，釋藥迅速，5min內(nèi)溶出超過(guò)85％，10min基本溶出完全。
參照上述方法測(cè)量實(shí)施例8-12制得的口腔分散膜劑的性質(zhì)。
厚度、質(zhì)量、機(jī)械性能、含量和含量均勻度檢測(cè)如下表：
注：1)厚度、質(zhì)量和機(jī)械性能的n＝6，含量和含量均勻度的n＝10
實(shí)驗(yàn)顯示，實(shí)施例8、9的厚度均勻，表面光滑，具備適宜的柔韌度和拉伸性能，重量差異和含量均勻度較好，A+1.80×S不大于3.5。實(shí)施例10/11為對(duì)比實(shí)施例，其表面光滑，力學(xué)性稍差，A+1.80×S明顯高于實(shí)施例8。實(shí)施例12重量差異和含量均勻度較好。
崩解時(shí)間，具體見(jiàn)下表：
實(shí)施例10/11的崩解時(shí)間最長(zhǎng)，實(shí)施例12崩解時(shí)間比實(shí)施例10短，實(shí)施例8/9崩解時(shí)間不大于30s。
體外溶出度試驗(yàn)，具體見(jiàn)下表
試驗(yàn)顯示實(shí)施例8/9溶解性良好，實(shí)施例10-12較差。
上述試驗(yàn)中，實(shí)施例10-12為對(duì)比實(shí)施例，實(shí)施例10考察了增塑劑對(duì)制備奧拉西坦口腔分散膜劑的影響，實(shí)驗(yàn)顯示以PEG400為增塑劑時(shí)，制備的奧拉西坦口腔分散膜劑的含量均勻度較差，崩解時(shí)間以及累計(jì)溶出度都會(huì)比聚氧乙烯為成膜材料，丙二醇為增塑劑制得的膜劑差。實(shí)施例11考察了成膜材料對(duì)本發(fā)明的影響，實(shí)驗(yàn)顯示以支鏈淀粉為成膜材料時(shí)，制備的奧拉西坦口腔分散膜劑的含量均勻度較差，崩解時(shí)間以及累計(jì)溶出度都會(huì)比聚氧乙烯為成膜材料，丙二醇為增塑劑或羥丙甲基纖維素為成膜材料，枸櫞酸三乙酯作為增塑劑制得的膜劑差。同時(shí)發(fā)明人還考察了其他增塑劑(丙二醇、甘油、枸櫞酸三乙酯、PEG400或PEG600)與成膜材料(乙基纖維素、羥丙甲基纖維素、聚氧乙烯、果膠、羧甲基纖維素鈉或支鏈淀粉)制備奧拉西坦口腔分散膜劑；當(dāng)成膜材料為聚氧乙烯的時(shí)候，增塑劑為丙二醇最好，制得的奧拉西坦口腔分散膜劑藥膜柔軟、不易破碎；當(dāng)羥丙甲基纖維素為成膜材料，枸櫞酸三乙酯作為增塑劑最好，制得的奧拉西坦口腔分散膜劑藥膜溶化時(shí)間最短。
綜上，本發(fā)明奧拉西坦口腔分散膜劑外觀均勻完整，色澤均勻，厚薄一致，物理和化學(xué)性質(zhì)穩(wěn)定，崩解時(shí)間短，溶出速度快，起效迅速。