本發(fā)明屬于藥物制劑領(lǐng)域，具體涉及一種無(wú)定型依帕列凈的固體分散體及其制備方法。本發(fā)明還涉及一種藥用組合物，該組合物包含無(wú)定形態(tài)依帕列凈的固體分散體和至少一種的藥學(xué)上可接受的輔料，用于治療糖尿病。

背景技術(shù)：

依帕列凈（Emagliflozin），商品名Jardiance，化學(xué)名稱為：(1S)-1,5-脫水-1-C-[4-氯-3-[[4-[[(3S)-四氫-3-呋喃基]氧基]苯基]甲基]苯基]-D-葡萄糖醇，其結(jié)構(gòu)如式（I）所示：

式I

依帕列凈是由德國(guó)勃林格英格翰公司和美國(guó)禮來(lái)公司聯(lián)合研發(fā)的II型糖尿病治療用藥。依帕列凈于2014年5月22日在歐盟獲批上市，并于2014年8月1日被美國(guó)FDA批準(zhǔn)上市。

據(jù)預(yù)測(cè)，未來(lái)10-20年糖尿病患病人數(shù)將居所有疾病之首，到2020年中國(guó)糖尿病患者人數(shù)將高達(dá)1.5億，為全球糖尿病患者最多的國(guó)家。全球糖尿病市場(chǎng)總銷售額已超過(guò)350億美元，中國(guó)糖尿病市場(chǎng)規(guī)模已達(dá)150億。依帕列凈是全球第3個(gè)上市的糖尿病治療新靶點(diǎn)鈉-葡萄糖協(xié)同轉(zhuǎn)運(yùn)蛋2（SGLT-2）抑制劑，有利于2 型糖尿病患者的血糖調(diào)控，并且不會(huì)造成低血糖，并有一定的減肥效果，為病人提供了更好的選擇。

依帕列凈存在多種晶型。中國(guó)專利CN101155794公開(kāi)了一種依帕列凈晶型。中國(guó)專利CN104788438頁(yè)公開(kāi)了一種依帕列凈的晶型Form B。印度專利IN 2013MU01985公開(kāi)了一種無(wú)定型態(tài)的依帕列凈以及一種含無(wú)定型態(tài)依帕列凈和一種高分子材料的固體分散體。

藥物的固體形態(tài)直接影響原料藥的溶解速率、制劑的溶出度和生物利用度，為了提高藥物的生物利用度，降低用量、降低毒副作用，通常會(huì)開(kāi)發(fā)藥物的新的固體形態(tài)，因此，開(kāi)發(fā)該藥物溶解性更好、生物利用度更高的固體形式就顯得很有必要。

藥物的固體形態(tài)除晶態(tài)外，還有無(wú)定型狀態(tài)，藥物的無(wú)定型狀態(tài)作為固體物質(zhì)的一種特殊形態(tài)，在藥物制備中有著重要的用途。一般由于晶態(tài)物質(zhì)分子的有序和周期性排列，降低了分子間相互作用的能量，能量較低，而無(wú)定型態(tài)的分子處于高度無(wú)序狀態(tài)，物質(zhì)的表面自由能更大，固體物質(zhì)中的分子較晶態(tài)固體物質(zhì)中的分子有更高的能量，更容易分散，增加其溶出度，提高藥物的生物利用度。無(wú)定型態(tài)藥物不僅可以廣泛應(yīng)用于藥物制劑中，而且可以通過(guò)多種技術(shù)手段和方法提高無(wú)定型態(tài)藥物的穩(wěn)定性，使之成為具有優(yōu)良品質(zhì)的藥物。

印度專利IN 2013MU01985公開(kāi)了一種無(wú)定型態(tài)的依帕列凈以及一種含無(wú)定型態(tài)依帕列凈和一種高分子材料的固體分散體。該固體分散體中只含有一種高分子藥用輔料。由于單一的高分子藥用輔料對(duì)藥物的分散作用并不是非常理想，通常所得固體分散體的化學(xué)穩(wěn)定性和物理穩(wěn)定性都會(huì)變差。所以要得到無(wú)定型藥物分子并使之穩(wěn)定在無(wú)定型狀態(tài)往往需要比較大的藥用輔料的量。藥物制劑須用到多種藥用輔料，且輔料總量也有一定限制，如某種單一輔料的用量較大時(shí)，也會(huì)對(duì)藥物制劑配方的開(kāi)發(fā)帶來(lái)一定困難。另外，對(duì)于只加入一種高分子輔料的固體分散體的分離得不到易分離的固體。如果使用兩種或兩種以上的藥用輔料，往往可以改善固體分散體的物理狀態(tài)，使之便于分離，更有利于大規(guī)模的工業(yè)化生產(chǎn)。

由于現(xiàn)有的無(wú)定形態(tài)依帕列凈的不足和無(wú)定型藥物活性成分在藥物制劑方面的良好的應(yīng)用前景，尋找新的無(wú)定型依帕列凈及其制備方法就顯得十分必要。

技術(shù)實(shí)現(xiàn)要素：

本發(fā)明的目的是提供一種依帕列凈與藥用輔料的固體分散體及其制備方法，得到穩(wěn)定性及分散性良好的無(wú)定型態(tài)的依帕列凈與藥用輔料的固體分散體，增加了依帕列凈的溶出度，該制備方法不受干燥過(guò)程的限制，也不受溶劑種類和溶劑量的限制，操作簡(jiǎn)便，成本低廉，易于實(shí)現(xiàn)，可實(shí)現(xiàn)工業(yè)化生產(chǎn)。

為了達(dá)到上述目的，本發(fā)明的技術(shù)方案如下：

一種依帕列凈與藥用輔料的固體分散體，該固體分散體包含依帕列凈與兩種或兩種以上的藥用輔料，依帕列凈與全部藥用輔料的重量比為1:0.1~100，其中，所述固體分散體中的依帕列凈為無(wú)定型態(tài)，所述固體分散體的X-射線粉末衍射光譜中，扣除藥用輔料的背景峰后無(wú)依帕列凈的晶體的特征峰。

進(jìn)一步，所述藥用輔料中的至少一種選自稀釋劑、潤(rùn)滑劑、粘合劑、崩解劑、表面活性劑、成膜材料、包衣材料和膠囊材料中的至少一種。

優(yōu)選地，所述藥用輔料中的至少一種選自羥丙甲基纖維素、羥丙基纖維素、聚維酮、聚乙二醇、乙基纖維素、微晶纖維素、脂質(zhì)體、甲基丙烯酸共聚物、聚醋酸乙烯、羧甲基乙基纖維素、羧甲基纖維素鄰苯二甲酸酯、羥丙甲基纖維素鄰苯二甲酸酯、羥丙甲基纖維素醋酸酯琥珀酸酯、聚丙烯酸樹(shù)脂、聚羧乙烯、藻酸鹽、卡拉膠、羧基乙酸內(nèi)酯、樹(shù)膠、聚乙烯醇、預(yù)膠化淀粉、交聯(lián)淀粉、羧甲基淀粉鈉、糊精、聚環(huán)氧乙烷、殼聚糖、幾丁聚糖、膠原蛋白和環(huán)糊精中的至少一種。

本發(fā)明的依帕列凈與藥用輔料的固體分散體的制備方法，包括如下步驟：

1)將依帕列凈和兩種或兩種以上的藥用輔料混合，加熱至藥用輔料熔融；其中，依帕列凈與全部藥用輔料的重量比為1:0.1~100；

2)混合均勻后冷卻，將混合物粉碎，得到無(wú)定型態(tài)的依帕列凈與藥用輔料的固體分散體。

進(jìn)一步，所述藥用輔料中的至少一種選自稀釋劑、潤(rùn)滑劑、粘合劑、崩解劑、表面活性劑、成膜材料、包衣材料和膠囊材料中的至少一種。

優(yōu)選地，步驟1）中所述的藥用輔料中的至少一種選自羥丙甲基纖維素、羥丙基纖維素、聚維酮、聚乙二醇、乙基纖維素、微晶纖維素、脂質(zhì)體、甲基丙烯酸共聚物、聚醋酸乙烯、羧甲基乙基纖維素、羧甲基纖維素鄰苯二甲酸酯、羥丙甲基纖維素鄰苯二甲酸酯、羥丙甲基纖維素醋酸酯琥珀酸酯、聚丙烯酸樹(shù)脂、聚羧乙烯、藻酸鹽、卡拉膠、羧基乙酸內(nèi)酯、樹(shù)膠、聚乙烯醇、預(yù)膠化淀粉、交聯(lián)淀粉、羧甲基淀粉鈉、糊精、聚環(huán)氧乙烷、殼聚糖、幾丁聚糖、膠原蛋白和環(huán)糊精中的至少一種。

本發(fā)明提供另一種依帕列凈與藥用輔料的固體分散體的制備方法，包括如下步驟：

1) 將依帕列凈和兩種或兩種以上的藥用輔料在溶劑中混合，混合溫度為-50~150℃，形成含依帕列凈和藥用輔料的溶液或懸浮液，其中，依帕列凈與溶劑的重量比為0.001~100:1，依帕列凈與全部藥用輔料的重量比為1:0.1~100；

2) 除去步驟1）得到的溶液或懸浮液中的溶劑，得到無(wú)定型態(tài)的依帕列凈與藥用輔料的固體分散體。

進(jìn)一步，所述藥用輔料中的至少一種選自稀釋劑、潤(rùn)滑劑、粘合劑、崩解劑、表面活性劑、成膜材料、包衣材料和膠囊材料中的至少一種。

優(yōu)選地，步驟1）中所述的藥用輔料中的至少一種選自羥丙甲基纖維素、羥丙基纖維素、聚維酮、聚乙二醇、乙基纖維素、脂質(zhì)體、甲基丙烯酸共聚物、聚醋酸乙烯、羧甲基乙基纖維素、羧甲基纖維素鄰苯二甲酸酯、羥丙甲基纖維素鄰苯二甲酸酯、羥丙甲基纖維素醋酸酯琥珀酸酯、聚丙烯酸樹(shù)脂、聚羧乙烯、藻酸鹽、卡拉膠、羧基乙酸內(nèi)酯、樹(shù)膠、聚乙烯醇、預(yù)膠化淀粉、交聯(lián)淀粉、羧甲基淀粉鈉、糊精、聚環(huán)氧乙烷、殼聚糖、幾丁聚糖、膠原蛋白和環(huán)糊精中的至少一種。

又，步驟1）所述溶劑選自含12個(gè)以下碳原子的醇類、酚類、醚類、鹵代烴、酮類、醛類、腈類、酰胺、砜、亞砜、羧酸和水中的至少一種，步驟2）除去溶劑的方法包括：蒸發(fā)、真空蒸發(fā)、噴霧干燥、冷凍干燥、熱熔擠出、過(guò)濾、離心或攪拌薄膜干燥。

本發(fā)明還提供了一種藥用組合物，所述藥用組合物含有無(wú)定型依帕列凈和兩種或兩種以上的藥學(xué)上可接受的輔料，所述藥用輔料中的至少一種選自稀釋劑、潤(rùn)滑劑、粘合劑、崩解劑、表面活性劑、成膜材料、包衣材料和膠囊材料中的至少一種。

進(jìn)一步，上述藥用組合物中的藥用輔料中的至少一種選自羥丙甲基纖維素、羥丙基纖維素、聚維酮、聚乙二醇、乙基纖維素、微晶纖維素、脂質(zhì)體、甲基丙烯酸共聚物、聚醋酸乙烯、羧甲基乙基纖維素、羧甲基纖維素鄰苯二甲酸酯、羥丙甲基纖維素鄰苯二甲酸酯、羥丙甲基纖維素醋酸酯琥珀酸酯、聚丙烯酸樹(shù)脂、聚羧乙烯、藻酸鹽、卡拉膠、羧基乙酸內(nèi)酯、樹(shù)膠、聚乙烯醇、預(yù)膠化淀粉、交聯(lián)淀粉、羧甲基淀粉鈉、糊精、聚環(huán)氧乙烷、殼聚糖、幾丁聚糖、膠原蛋白和環(huán)糊精中的至少一種。

本發(fā)明還提供一種藥用組合物，該組合物含有無(wú)定型依帕列凈固體分散體和至少一種藥學(xué)上可接受的輔料。該組合物中的固體分散體包含無(wú)定型依帕列凈和至少兩種藥學(xué)上可接受的輔料。

進(jìn)一步，該組合物用于制備抗糖尿病藥物。

本發(fā)明的依帕列凈與藥用輔料的固體分散體，使用Cu-Kα輻射，以度2θ表示的X-射線粉末衍射光譜中扣除藥用輔料的背景峰無(wú)依帕列凈結(jié)晶態(tài)的特征峰，表明依帕列凈為無(wú)定型狀態(tài)?，F(xiàn)有技術(shù)中一般使用依帕列凈的結(jié)晶態(tài)，未見(jiàn)其無(wú)定型態(tài)的報(bào)道。一般由于晶態(tài)物質(zhì)分子的有序和周期性排列，降低了分子間相互作用的能量，能量較低，而本發(fā)明的依帕列凈為無(wú)定型態(tài)，分子處于高度無(wú)序狀態(tài)，物質(zhì)的表面自由能更大，固體物質(zhì)中的分子較晶態(tài)固體物質(zhì)中的分子有更高的能量，更容易分散，增加其溶出度，提高依帕列凈的生物利用度。

本發(fā)明將依帕列凈和藥用輔料混合均勻后，使用“固體分散劑”法，通過(guò)藥用輔料的多聚體網(wǎng)狀結(jié)構(gòu)將藥物分子阻隔，抑制結(jié)晶的發(fā)生，使其保持分散和無(wú)定型狀態(tài)。本發(fā)明中的藥用輔料選用兩種或兩種以上的藥用輔料。與單一輔料相比，多種藥用輔料相互配伍，可以更好地發(fā)揮分散、阻隔藥物分子和抑制結(jié)晶的作用。例如，針對(duì)依帕列凈具有多個(gè)羥基的這一結(jié)構(gòu)特點(diǎn)，本發(fā)明在藥用輔料中引入多羥基的醇類，藥物分子和醇類的羥基之間易形成氫鍵，產(chǎn)生較強(qiáng)的相互作用，可增強(qiáng)藥物在輔料中的分散度，并能更好地抑制藥物分子的結(jié)晶。此外，多種藥用輔料也可以在藥物制劑中發(fā)揮不同的作用，有利于藥物制劑的開(kāi)發(fā)。本發(fā)明采用應(yīng)用廣泛、價(jià)格低廉、溶解性好的藥用輔料，這些藥用輔料與依帕列凈混合，配合蒸發(fā)、噴霧干燥、冷凍干燥和熱熔擠出等技術(shù)可以得到依帕列凈的無(wú)定型形式，增加本發(fā)明依帕列凈的固體分散體中的依帕列凈的無(wú)定型態(tài)的穩(wěn)定性。所得固體物理狀態(tài)良好，易于分離。

本發(fā)明選用在藥學(xué)上應(yīng)用廣泛的、價(jià)格低廉的輔料，得到依帕列凈與藥用輔料的固體分散體，易于開(kāi)發(fā)制劑配方，本發(fā)明的制備方法不受干燥過(guò)程的限制，也不受溶劑種類和溶劑量的限制，操作簡(jiǎn)便，便于分離，成本低廉，易于實(shí)現(xiàn)，可實(shí)現(xiàn)工業(yè)化生產(chǎn)。

與現(xiàn)有技術(shù)相比，本發(fā)明的有益效果是：

1) 本發(fā)明制備的無(wú)定型依帕列凈與兩種或兩種以上的藥用輔料的固體分散體具有高度分散性及穩(wěn)定性，各種藥用輔料可在藥物制劑中附會(huì)不同的作用，有利于制劑配方的開(kāi)發(fā)。在制成固體制劑后，經(jīng)過(guò)崩解可使藥物粒子的分散程度更好，分散及溶出速度更快，有利于藥物的吸收。因此，無(wú)定型狀態(tài)藥物的溶出度明顯增加，更有利于機(jī)體對(duì)藥物的吸收，提高藥物的生物利用度，使藥物能夠更好地發(fā)揮臨床疾病治療作用。

2) 本發(fā)明無(wú)定型狀態(tài)的依帕列凈與藥用輔料的固體分散體的制備方法不受干燥過(guò)程的限制，也不受溶劑種類和溶劑量的限制，操作簡(jiǎn)便，便于分離，成本低廉，易于實(shí)現(xiàn)，可實(shí)現(xiàn)工業(yè)化生產(chǎn)。

3) 本發(fā)明制備的無(wú)定型狀態(tài)的依帕列凈與藥用輔料的固體分散體在高溫、高濕條件下，有關(guān)物質(zhì)無(wú)顯著改變，無(wú)依帕列凈結(jié)晶析出；在加速試驗(yàn)條件下（40±2℃，濕度75%±5%），有關(guān)物質(zhì)無(wú)顯著改變，無(wú)依帕列凈結(jié)晶析出，本發(fā)明的無(wú)定型狀態(tài)的依帕列凈與藥用輔料的固體分散體能保持良好的物理穩(wěn)定性和化學(xué)穩(wěn)定性，將會(huì)有廣闊的應(yīng)用前景。

附圖說(shuō)明

圖1為本發(fā)明實(shí)施例1的無(wú)定型依帕列凈和羥丙基纖維素SSL及聚維酮K30的固體分散體的X-射線粉末衍射圖。

圖2為本發(fā)明實(shí)施例12的無(wú)定型依帕列凈和聚乙二醇4000及聚丙烯酸樹(shù)脂L100的固體分散體的X-射線粉末衍射圖。

具體實(shí)施方式

以下結(jié)合具體實(shí)施例對(duì)本發(fā)明作進(jìn)一步說(shuō)明，但本發(fā)明的保護(hù)范圍不受以下實(shí)施例的限制。

本發(fā)明所述的X-射線粉末衍射圖在Ultima IV X-射線衍射儀上采集。本發(fā)明所述的X-射線粉末衍射的方法參數(shù)如下：

X-射線粉末參數(shù)：Cu-Kα

Kα（）：1.5418

電壓：40千伏

電流：40毫安

發(fā)散狹縫：自動(dòng)

掃描模式：連續(xù)

掃描范圍：自2.0至60.0度

取樣步長(zhǎng)：0.0200度

掃描速率：60度/分鐘

實(shí)施例1

將依帕列凈（50毫克）、羥丙基纖維素SSL（50毫克）和聚維酮K30（50毫克）加入到甲醇（800微升）中，加熱到60℃攪拌溶清，真空蒸發(fā)除去溶劑，得到白色粉末狀固體，即無(wú)定型依帕列凈與羥丙基纖維素SSL及聚維酮K30的固體分散體。該固體分散體的X-射線粉末衍射圖如圖1所示，X-射線粉末衍射圖中扣除藥用輔料的背景峰后無(wú)依帕列凈晶型的特征峰。

實(shí)施例2

將依帕列凈（50毫克）、聚丙烯酸樹(shù)脂Eudragit L100（50毫克）和聚乙二醇4000（200毫克）溶于乙醇（600微升）和水（600微升）中，在-40℃下攪拌混合均勻，真空蒸發(fā)除去溶劑，得到白色粉末狀固體，即無(wú)定型依帕列凈與聚丙烯酸樹(shù)脂Eudragit L100及聚乙二醇4000的固體分散體。該固體分散體的X-射線粉末衍射圖中，扣除藥用輔料的背景峰后無(wú)依帕列凈晶型的特征峰。

實(shí)施例3

將依帕列凈（2克）、糊精（2克）和聚乙二醇8000（10克）加入水（300毫升）中，加熱到60℃攪拌溶清。將上述溶液用JISL微型噴霧干燥機(jī)LSD-48干燥，維持進(jìn)口溫度60℃、出口溫度50℃，收集出口物料，得到白色粉末狀固體，進(jìn)一步真空干燥得到無(wú)定型依帕列凈與糊精及聚乙二醇8000的固體分散體。該固體分散體的X-射線粉末衍射圖中，扣除藥用輔料的背景峰后無(wú)依帕列凈晶型的特征峰。

實(shí)施例4

將依帕列凈（1克）、β-環(huán)糊精（1克）和羥丙甲基纖維素E50（0.2克）加到水（10毫升）中，加熱到40℃攪拌溶清。將上述溶液冷凍干燥，得到白色固體，即無(wú)定型依帕列凈與β-環(huán)糊精及羥丙甲基纖維素E50的固體分散體。該固體分散體的X-射線粉末衍射圖中，扣除藥用輔料的背景峰后無(wú)依帕列凈晶型的特征峰。

實(shí)施例5

將依帕列凈（5克）、聚維酮K30（10克）和聚乙二醇8000（50克）加熱到熔融，攪拌下迅速冷卻到室溫，得到白色固體。將上述固體粉碎，得到白色粉末狀固體，即無(wú)定型依帕列凈與聚維酮K30及聚乙二醇8000的固體分散體。該固體分散體的X-射線粉末衍射圖中，扣除藥用輔料的背景峰后無(wú)依帕列凈晶型的特征峰。

實(shí)施例6

將依帕列凈（1克）、乙醇（0.1克）、聚維酮K90（1克）和聚乙二醇10000（20克）加熱到240℃，混合均勻，迅速冷卻到室溫，得到白色固體。將上述固體粉碎，得到白色粉末狀固體，即無(wú)定型依帕列凈與聚維酮K90及聚乙二醇10000的固體分散體。該固體分散體的X-射線粉末衍射圖中，扣除藥用輔料的背景峰后無(wú)依帕列凈晶型的特征峰。

實(shí)施例7

將依帕列凈（1克）、羥丙基纖維素SSL （2克）、四氫呋喃（10克）、乙醇（20克）和脂質(zhì)體（4克）的混合物加熱到60℃，攪拌，混合均勻，真空蒸發(fā)除去溶劑，冷卻到室溫得到白色粉末狀固體，即無(wú)定型依帕列凈與羥丙基纖維素SSL及脂質(zhì)體的固體分散體。該固體分散體的X-射線粉末衍射圖中，扣除藥用輔料的背景峰后無(wú)依帕列凈晶型的特征峰。

實(shí)施例8

將依帕列凈（1克）、甲醇（20克）、聚丙烯酸樹(shù)脂Eudragit L100（2克）和甲基丙烯酸共聚物A型（4克）的混合物加熱到50℃，攪拌，溶清，迅速冷卻到-30℃，得到白色粉末狀固體，即無(wú)定型依帕列凈與聚丙烯酸樹(shù)脂Eudragit L100及甲基丙烯酸共聚物A型的固體分散體。該固體分散體的X-射線粉末衍射圖中，扣除藥用輔料的背景峰后無(wú)依帕列凈晶型的特征峰。

實(shí)施例9

將依帕列凈（1克）、甲醇（20克）、預(yù)膠化淀粉（1克）和乙基纖維素（2克）的混合物加熱到30℃，攪拌，混合均勻，真空蒸發(fā)除去溶劑，冷卻到室溫得到白色粉末狀固體，即無(wú)定型依帕列凈與預(yù)膠化及乙基纖維素的固體分散體。該固體分散體的X-射線粉末衍射圖中，扣除藥用輔料的背景峰后無(wú)依帕列凈晶型的特征峰。

實(shí)施例10

將依帕列凈（1克）、甲醇（20克）、預(yù)膠化淀粉（2克）和羥丙基纖維素SSL（4克）的混合物加熱到30℃，攪拌溶清，真空蒸發(fā)除去溶劑，冷卻到室溫得到白色粉末狀固體，即無(wú)定型依帕列凈與預(yù)膠化淀粉及羥丙基纖維素SSL的固體分散體。該固體分散體的X-射線粉末衍射圖中，扣除藥用輔料的背景峰后無(wú)依帕列凈晶型的特征峰。

實(shí)施例11

將依帕列凈（1克）、甲醇（20克）、水（10克）、微晶纖維素（1克）和聚醋酸乙烯（4克）的混合物加熱到30℃，攪拌溶清，真空蒸發(fā)除去溶劑，冷卻到室溫得到白色粉末狀固體，即無(wú)定型依帕列凈與微晶纖維素及聚醋酸乙烯的固體分散體。該固體分散體的X-射線粉末衍射圖中，扣除藥用輔料的背景峰后無(wú)依帕列凈晶型的特征峰。

實(shí)施例12

將依帕列凈（50毫克）、聚乙二醇4000（100毫克）和聚丙烯酸樹(shù)脂Eudragit L100（100毫克）加入到甲醇（750微升），室溫下攪拌溶清，真空蒸發(fā)除去溶劑，得到白色粉末狀固體，即無(wú)定型依帕列凈與聚乙二醇4000及聚丙烯酸樹(shù)脂Eudragit L100的固體分散體。該固體分散體的X-射線粉末衍射圖如圖2所示，X-射線粉末衍射圖中扣除藥用輔料的背景峰后無(wú)依帕列凈晶型的特征峰。

實(shí)施例13

將依帕列凈（50毫克）羧甲基纖維素鄰苯二甲酸酯Agucoat CPD（2毫克）和聚丙烯酸樹(shù)脂Eudragit S100（3毫克）加入到甲醇（4毫升）和乙酸乙酯（1毫升），在-30℃下攪拌溶清。將上述溶液在旋轉(zhuǎn)蒸發(fā)其上濃縮除去溶劑，冷卻至室溫，得到白色粉末狀固體，即無(wú)定型依帕列凈與羧甲基纖維素鄰苯二甲酸酯Agucoat CPD及聚丙烯酸樹(shù)脂Eudragit S100的固體分散體。該固體分散體的X-射線粉末衍射圖中，扣除藥用輔料的背景峰后無(wú)依帕列凈晶型的特征峰。

實(shí)施例14

將依帕列凈（50毫克）、糊精（50毫克）和聚羧乙烯Carbomer 940（50毫克）加入到甲醇（4毫升）和四氫呋喃（1毫升），在-30℃下攪拌混合均勻。將上述溶液在旋轉(zhuǎn)蒸發(fā)其上濃縮除去溶劑，冷卻至室溫，得到白色粉末狀固體，即無(wú)定型依帕列凈與糊精及聚羧乙烯Carbomer 940的固體分散體。該固體分散體的X-射線粉末衍射圖中，扣除藥用輔料的背景峰后無(wú)依帕列凈晶型的特征峰。

實(shí)施例15

將依帕列凈（50毫克）、β-環(huán)糊精（100毫克）和預(yù)膠化淀粉Pharma-Gel（100毫克）加入到甲醇（4毫升）和水（1毫升），室溫下混合均勻。將上述溶液在旋轉(zhuǎn)蒸發(fā)器中緩慢濃縮除去溶劑，得到白色粉末狀固體，即無(wú)定型依帕列凈與β-環(huán)糊精及預(yù)膠化淀粉Pharma-Gel的固體分散體。該固體分散體的X-射線粉末衍射圖中，扣除藥用輔料的背景峰后無(wú)依帕列凈晶型的特征峰。

實(shí)施例16

將依帕列凈（50毫克）、β-環(huán)糊精（100毫克）和高支鏈交聯(lián)淀粉（50毫克）加入到甲醇（4毫升）和水（1毫升），室溫下攪拌溶清，將上述溶液在旋轉(zhuǎn)蒸發(fā)器中緩慢濃縮除去溶劑，得到白色粉末狀固體，即無(wú)定型依帕列凈與β-環(huán)糊精（100毫克）及高支鏈交聯(lián)淀粉的固體分散體。該固體分散體的X-射線粉末衍射圖中，扣除藥用輔料的背景峰后無(wú)依帕列凈晶型的特征峰。

實(shí)施例17

將依帕列凈（50毫克）、微晶纖維素（100毫克）和羧甲基纖維素鈉SCMC（500毫克）加入到二甲基亞砜（5毫升），室溫下攪拌溶清，真空蒸發(fā)除去溶劑，得到白色粉末狀固體，進(jìn)一步真空干燥，即無(wú)定型依帕列凈與微晶纖維素及羧甲基纖維素鈉SCMC的固體分散體，該固體分散體的X-射線粉末衍射圖中，扣除藥用輔料的背景峰后無(wú)依帕列凈晶型的特征峰。

實(shí)施例18

將依帕列凈（50毫克）、聚乙二醇4000（100毫克）和幾丁聚糖（400毫克）加入到乙醇（5毫升），室溫下攪拌溶清，將上述溶液在旋轉(zhuǎn)蒸發(fā)器中緩慢濃縮除去溶劑，得到白色粉末狀固體，即無(wú)定型依帕列凈與聚乙二醇4000及幾丁聚糖的固體分散體。該固體分散體的X-射線粉末衍射圖中，扣除藥用輔料的背景峰后無(wú)依帕列凈晶型的特征峰。

實(shí)施例19

將依帕列凈（50毫克）、微晶纖維素（50毫克）和羧甲基淀粉鈉Explotab（500毫克）加入到乙醇（5毫升），室溫下攪拌混合均勻，將上述溶液在旋轉(zhuǎn)蒸發(fā)器中緩慢濃縮除去溶劑，得到白色粉末狀固體，即無(wú)定型依帕列凈與D-微晶纖維素及羧甲基淀粉鈉Explotab的固體分散體。該固體分散體的X-射線粉末衍射圖中，扣除藥用輔料的背景峰后無(wú)依帕列凈晶型的特征峰。

實(shí)施例20

將依帕列凈（50毫克）、聚維酮K90（100毫克）和藻酸鹽E401（100毫克）加入到乙醇（5毫升），室溫下攪拌混合均勻。將上述溶液在旋轉(zhuǎn)蒸發(fā)器中緩慢濃縮除去溶劑，得到白色粉末狀固體，即無(wú)定型依帕列凈與聚維酮K90及藻酸鹽E401的固體分散體。該固體分散體的X-射線粉末衍射圖中，扣除藥用輔料的背景峰后無(wú)依帕列凈晶型的特征峰。

實(shí)施例21

將依帕列凈（50毫克）、微晶纖維素（100毫克）和羧甲基纖維素鄰苯二甲酸酯Agucoat CPD（1克）懸浮于甲醇（30毫升），加熱到50℃攪拌混合均勻。將上述溶液在旋轉(zhuǎn)蒸發(fā)器中緩慢濃縮除去大部分溶劑，過(guò)濾，干燥，得到白色粉末狀固體，即無(wú)定型依帕列凈與微晶纖維素及羧甲基纖維素鄰苯二甲酸酯Agucoat CPD的固體分散體。該固體分散體的X-射線粉末衍射圖中，扣除藥用輔料的背景峰后無(wú)依帕列凈晶型的特征峰。

實(shí)施例22

將依帕列凈（50毫克）、樹(shù)膠Galactosol（100毫克）和卡拉膠E407（100毫克）懸浮于甲醇（30毫升），加熱到50℃攪拌混合均勻，將上述溶液在旋轉(zhuǎn)蒸發(fā)器中緩慢濃縮除去大部分溶劑，過(guò)濾，干燥，得到白色粉末狀固體，即無(wú)定型依帕列凈與樹(shù)膠Galactosol及卡拉膠E407的固體分散體。該固體分散體的X-射線粉末衍射圖中，扣除藥用輔料的背景峰后無(wú)依帕列凈晶型的特征峰。

實(shí)施例23

將依帕列凈（50毫克）、微晶纖維素（100毫克）和殼聚糖（200毫克）懸浮于甲醇（50毫升），加熱到50℃攪拌混合均勻。將上述溶液在旋轉(zhuǎn)蒸發(fā)器中緩慢濃縮除去大部分溶劑，過(guò)濾，干燥，得到白色粉末狀固體，即無(wú)定型依帕列凈與微晶纖維素及殼聚糖的固體分散體。該固體分散體的X-射線粉末衍射圖中，扣除藥用輔料的背景峰后無(wú)依帕列凈晶型的特征峰。

實(shí)施例24

將依帕列凈（300毫克）、脂質(zhì)體（300毫克）和聚丙烯酸樹(shù)脂 Eudragit E100（300毫克）溶于乙醇（600微升）、四氫呋喃（900微升）和N,N-二甲基甲酰胺（600微升）中，加熱到50℃攪拌溶清，將上述溶液降溫到-30℃，析出白色粉末狀固體，過(guò)濾，干燥，得到無(wú)定型依帕列凈與脂質(zhì)體及聚丙烯酸樹(shù)脂 Eudragit E100的固體分散體。該固體分散體的X-射線粉末衍射圖中，扣除藥用輔料的背景峰后無(wú)依帕列凈晶型的特征峰。

實(shí)施例25

將依帕列凈（30毫克）、聚乙二醇8000（30毫克）和膠原蛋白Peptan（200毫克）溶于乙醇（600微升）和乙腈（600微升）中，加熱到50℃攪拌溶清。將上述溶液在旋轉(zhuǎn)蒸發(fā)器中緩慢濃縮除去大部分溶劑，析出白色粉末狀固體，過(guò)濾，干燥，得到無(wú)定型依帕列凈與聚乙二醇8000及膠原蛋白Peptan的固體分散體。該固體分散體的X-射線粉末衍射圖中，扣除藥用輔料的背景峰后無(wú)依帕列凈晶型的特征峰。

實(shí)施例26

將依帕列凈（30毫克）、聚乙二醇8000（30毫克）和樹(shù)膠Galactosol（150毫克）溶于甲醇（900微升）加熱到50℃攪拌溶清。將上述溶液在旋轉(zhuǎn)蒸發(fā)器中緩慢濃縮除去溶劑，得到白色粉末狀固體，即得到無(wú)定型依帕列凈與聚乙二醇8000及樹(shù)膠Galactosol的固體分散體。該固體分散體的X-射線粉末衍射圖中，扣除藥用輔料的背景峰后無(wú)依帕列凈晶型的特征峰。

實(shí)施例27

將依帕列凈（30毫克）、幾丁聚糖（30毫克）和羥丙甲基纖維素鄰苯二甲酸酯HPMCP（30毫克）加入到乙醇（750微升）和水（750微升），加熱到80℃攪拌混合均勻。將上述溶液在旋轉(zhuǎn)蒸發(fā)器中緩慢濃縮除去溶劑，得到白色粉末狀固體，即無(wú)定型依帕列凈與幾丁聚糖及羥丙甲基纖維素鄰苯二甲酸酯HPMCP的固體分散體。該固體分散體的X-射線粉末衍射圖中，扣除藥用輔料的背景峰后無(wú)依帕列凈晶型的特征峰。

實(shí)施例28

將依帕列凈（30毫克）、微晶纖維素（30毫克）和羧基乙酸內(nèi)酯（300毫克）加入到乙醇（750微升）和水（750微升），加熱到80℃攪拌混合均勻。將上述溶液在旋轉(zhuǎn)蒸發(fā)器中緩慢濃縮除去溶劑，得到白色粉末狀固體，即無(wú)定型依帕列凈與微晶纖維素及羧基乙酸內(nèi)酯的固體分散體。該固體分散體的X-射線粉末衍射圖中，扣除藥用輔料的背景峰后無(wú)依帕列凈晶型的特征峰。

實(shí)施例29

將依帕列凈（30毫克）、β-環(huán)糊精（60毫克）和糊精Maltrin M100（60毫克）加入到乙醇（750微升）和水（750微升），加熱到80℃攪拌混合均勻。將上述溶液在旋轉(zhuǎn)蒸發(fā)器中緩慢濃縮除去溶劑，得到白色粉末狀固體，即無(wú)定型依帕列凈與β-環(huán)糊精及糊精Maltrin M100的固體分散體。該固體分散體的X-射線粉末衍射圖中，扣除藥用輔料的背景峰后無(wú)依帕列凈晶型的特征峰。

實(shí)施例30

將依帕列凈（30毫克）、微晶纖維素（3毫克）和羧甲基纖維素鈉SCMS（3毫克）加入到水（30毫升），加熱到100℃攪拌混合均勻。將上述溶液在旋轉(zhuǎn)蒸發(fā)器中緩慢濃縮除去溶劑，得到白色粉末狀固體，即無(wú)定型依帕列凈與琥珀酸及羧甲基纖維素鈉SCMC的固體分散體。該固體分散體的X-射線粉末衍射圖中，扣除藥用輔料的背景峰后無(wú)依帕列凈晶型的特征峰。

實(shí)施例31

將依帕列凈（5毫克）、微晶纖維素（5毫克）和聚環(huán)氧乙烷Polyox WSR301（30毫克）加入到甲醇（300微升）和水（60微升），60℃下攪拌混合均勻。將上述溶液在旋轉(zhuǎn)蒸發(fā)器中緩慢濃縮除去溶劑，得到白色粉末狀固體，即無(wú)定型依帕列凈與微晶纖維素及聚環(huán)氧乙烷Polyox WSR301的固體分散體。該固體分散體的X-射線粉末衍射圖中，扣除藥用輔料的背景峰后無(wú)依帕列凈晶型的特征峰。

實(shí)施例32

將依帕列凈（30毫克）、微晶纖維素（20毫克、）聚乙二醇8000（20毫克）和聚乙烯醇EG-40（20毫克）加入到甲醇（300微升）和水（60微升），60℃下攪拌溶清，將上述溶液在旋轉(zhuǎn)蒸發(fā)器中緩慢濃縮除去溶劑，得到白色粉末狀固體，即無(wú)定型依帕列凈與微晶纖維素、聚乙二醇8000及聚乙烯醇EG-40的固體分散體。該固體分散體的X-射線粉末衍射圖中，扣除藥用輔料的背景峰后無(wú)依帕列凈晶型的特征峰。

實(shí)施例33

將依帕列凈（50毫克）、微晶纖維素（50毫克）和羥丙甲基纖維素醋酸酯琥珀酸酯Agoat MG（1克）加入到乙醇（10毫升）和水（2毫升），80℃下攪拌混合均勻，將上述溶液在旋轉(zhuǎn)蒸發(fā)器中緩慢濃縮除去溶劑，得到白色粉末狀固體，即無(wú)定型依帕列凈與微晶纖維素及羥丙甲基纖維素醋酸酯琥珀酸酯Agoat MG的固體分散體。該固體分散體的X-射線粉末衍射圖中，扣除藥用輔料的背景峰后無(wú)依帕列凈晶型的特征峰。

實(shí)施例34

將依帕列凈（50毫克）、藻酸鹽（100毫克）和羧甲基乙基纖維素（1克）加入到乙醇（10毫升）和水（1毫升），80℃下攪拌混合均勻，將上述溶液在旋轉(zhuǎn)蒸發(fā)器中緩慢濃縮除去溶劑，得到白色粉末狀固體，即無(wú)定型依帕列凈與藻酸鹽及羧甲基乙基纖維素的固體分散體。該固體分散體的X-射線粉末衍射圖中，扣除藥用輔料的背景峰后無(wú)依帕列凈晶型的特征峰。

實(shí)施例35：無(wú)定型依帕列凈與羥丙基纖維素SSL及聚維酮K30的固體分散體的影響因素試驗(yàn)

材料：實(shí)施例1所得無(wú)定型依帕列凈與羥丙基纖維素SSL及聚維酮K30的固體分散體

表1：

表1說(shuō)明：無(wú)定型依帕列凈與羥丙基纖維素SSL及聚維酮K30固體分散體在高溫、高濕條件下，放置10天，有關(guān)物質(zhì)無(wú)顯著改變，無(wú)依帕列凈結(jié)晶析出。

實(shí)施例36：無(wú)定型依帕列凈與羥丙基纖維素SSL及聚維酮K30固體分散體的加速試驗(yàn)

材料：實(shí)施例1所得無(wú)定型依帕列凈與羥丙基纖維素SSL及聚維酮K30的固體分散體

實(shí)驗(yàn)條件：溫度40℃±2℃，濕度75%±5%

表2：

表2說(shuō)明：無(wú)定型依帕列凈與羥丙基纖維素SSL及聚維酮K30固體分散體在加速試驗(yàn)條件下，放置6個(gè)月，有關(guān)物質(zhì)無(wú)顯著改變，無(wú)依帕列凈結(jié)晶析出。

本發(fā)明的依帕列凈與藥用輔料的無(wú)定型固體分散體，其溶出度明顯增加，更有利于提高藥物的生物利用度，使藥物能夠更好地發(fā)揮臨床疾病治療作用，該無(wú)定型物在加速試驗(yàn)條件下（40±2℃，濕度75%±5%），能保持良好的物理穩(wěn)定性和化學(xué)穩(wěn)定性。