本發(fā)明屬于醫(yī)藥技術(shù)領(lǐng)域，具體涉及一種依維莫司片。
背景技術(shù)：
依維莫司是一種mTOR的抑制劑(雷帕霉素哺乳動(dòng)物靶點(diǎn))，PI3K/AKT通路下游的一種絲氨酸蘇氨酸激酶。依維莫司由瑞士諾華公司(Novartis)最先研制開發(fā)，商品名Certican，2003年首次在瑞典上市，在2006年已全面占領(lǐng)歐洲市場。
FDA批準(zhǔn)其用于舒尼替尼或索拉非尼治療晚期腎癌失敗的患者，根據(jù)諾華的研究，依維莫司可以減緩腎癌細(xì)胞的生長，降低67％的死亡率。通過抑制腫瘤細(xì)胞的生長和增殖，直接作用于腫瘤細(xì)胞；通過抑制血管發(fā)生，導(dǎo)致腫瘤血管分布減少而發(fā)揮間接作用(通過有效抑制腫瘤細(xì)胞VEGF的生成和VEGF誘導(dǎo)的內(nèi)皮細(xì)胞的增殖)。
2010年，依維莫司被批準(zhǔn)用于預(yù)防心臟和腎移植患者的器官排異。此外，除了腎細(xì)胞癌和器官移植后的排異，依維莫司也正在進(jìn)行對(duì)神經(jīng)內(nèi)分泌腫瘤、淋巴瘤、其他癌癥以及結(jié)節(jié)性硬化癥的研究，可作為單一制劑或者與現(xiàn)有的癌癥治療方法合用。
依維莫司，分子式：C53H83NO14，分子量：958.22，結(jié)構(gòu)式如下：
依維莫司為白色至微黃色粉末，親脂性，25℃時(shí)水中溶解度為10μg/mL左右，根據(jù)BCS系統(tǒng)分類判斷原則，依維莫司屬于低溶解性、高滲透性的BCSII類化合物。因此如何通過制 劑技術(shù)提高化合物溶解性以滿足溶出度及穩(wěn)定性要求，從而保證該產(chǎn)品有效地發(fā)揮其治療作用，最終達(dá)到與原研制劑相一致的品質(zhì)，具有十分重要的意義和價(jià)值。
中國專利CN102138903B公開了一種依維莫司固體口服藥物組合物，包括依維莫司或其衍生物和賦形劑組成的組合物，所述組合物的水溶液的pH值為4～7，所述依維莫司或其衍生物占所述組合物的重量百分比為0.05～5％，通過流化床包裹技術(shù)對(duì)主藥進(jìn)行均勻分散。其缺點(diǎn)在于制備工藝復(fù)雜，生產(chǎn)操作難度大，成本高；制備過程中用到水或其它溶劑且需要加熱，造成制備的藥物雜質(zhì)大，穩(wěn)定性差。
中國專利CN103585122A通過采用羥丙基纖維素、羥丙甲纖維素等為載體材料，將依維莫司制備成固體分散體。但固體分散體存儲(chǔ)過程中易于老化，導(dǎo)致溶出度降低；同時(shí)，該發(fā)明使用了二氯甲烷、氯仿、甲醇等有毒溶劑，存在安全隱患。
中國專利CN104721158A通過將依維莫司進(jìn)行微粉化處理，然后與其它輔料混合，通過干法制粒壓片或直接壓片制備而成。藥物微粉化后易于在聚集，影響混合均勻性及藥物的溶出度。
中國專利CN104666261A將依維莫司、羥丙基纖維素溶解在二乙二醇單乙基醚中，加入氣相二氧化硅吸附，然后和藥學(xué)上可接受的輔料混合均勻，采用直接壓片工藝壓制而成。由于制劑中存在有機(jī)溶劑二乙二醇單乙基醚，需大量氣相二氧化硅吸附造成片重較大，且存在粘沖問題。
技術(shù)實(shí)現(xiàn)要素：
鑒于現(xiàn)有技術(shù)的不足，發(fā)明人擬提供一種快速溶出、分散均勻、不添加表面活性劑的依維莫司片劑。
發(fā)明人首先考慮到由于依維莫司原料為晶型結(jié)構(gòu)，制備固體分散體的目的就是將其變?yōu)闊o定形?，F(xiàn)有技術(shù)拘泥于制備依維莫司固體分散體，而如果通過制劑技術(shù)將依維莫司制備成無定形，則達(dá)到同樣效果，且不存在固體分散體的老化現(xiàn)象。
發(fā)明人嘗試將依維莫司溶解在乙醇中，將此溶液作為粘合劑，在輔料上制粒，得到了同樣快速溶出的依維莫司片，但是依維莫司的乙醇溶液粘性較小，制備的顆粒流動(dòng)性差，裝量差異大；在此基礎(chǔ)上，發(fā)明人在上述溶液中加入多種粘合劑，雖然可以制備成較好的顆粒，但在貯存過程中，藥物溶出明顯變慢，可能是高能量的無定形藥物慢慢轉(zhuǎn)變成晶態(tài)藥物導(dǎo)致。
意外的，發(fā)明人考慮到是否可以聯(lián)合采用環(huán)糊精包合技術(shù)，在上述溶液中加入羥丙基 倍他環(huán)糊精，通過簡單的制粒、干燥制備無定形的依維莫司包合物，并且利用羥丙基倍他環(huán)糊精溶解在乙醇中具有一定粘度，將其作為粘合劑使用，得到的顆粒流動(dòng)性良好。但是，包合物在長時(shí)間放置中，也會(huì)出現(xiàn)依維莫司結(jié)晶析出的問題，導(dǎo)致藥物溶出變慢。
進(jìn)一步的，發(fā)明人考慮到如果在包合物制備過程中，加入一種材料，以抑制結(jié)晶析出，可能會(huì)有效果，經(jīng)過大量實(shí)驗(yàn)，發(fā)明人選用脫氧膽酸作為載體，不但抑制藥物結(jié)晶，而且可以提高溶出度。
具體而言，本發(fā)明是通過如下技術(shù)方案實(shí)現(xiàn)的：
一種依維莫司片劑，將依維莫司、羥丙基倍他環(huán)糊精、脫氧膽酸溶解在無水乙醇中，然后將此溶液在藥學(xué)上可接受的輔料上制粒，干燥，壓片而成。
所述的依維莫司片劑，依維莫司與羥丙基倍他環(huán)糊精的重量比為1:5-15。
優(yōu)選地，依維莫司與羥丙基倍他環(huán)糊精的重量比為1:10。
所述的依維莫司片劑，依維莫司與脫氧膽酸的重量比為1:3-5。
優(yōu)選地，依維莫司與脫氧膽酸的重量比為1:4。
所述的依維莫司片劑，藥學(xué)上可接受的輔料為填充劑、崩解劑和潤滑劑。
所述的填充劑為乳糖和甘露醇中的一種或兩種。
所述的崩解劑為交聯(lián)聚維酮、交聯(lián)羧甲基纖維素鈉和羧甲基淀粉鈉中的一種或多種。
所述的潤滑劑為硬脂酸鎂、硬脂酸富馬酸鈉和滑石粉中的一種或多種。
與現(xiàn)有技術(shù)相比，本發(fā)明制備工藝簡單，藥物分散均勻，無需大量表面活性劑，生產(chǎn)過程順利，藥物溶出迅速。
具體實(shí)施方式
以下實(shí)施例進(jìn)一步描述本發(fā)明的有益效果，實(shí)施例僅用于例證的目的，不限制本發(fā)明的范圍，同時(shí)本領(lǐng)域普通技術(shù)人員根據(jù)本發(fā)明所做的顯而易見的改變和修飾也包含在本發(fā)明范圍之內(nèi)。
實(shí)施例1
制備工藝：
將依維莫司、羥丙基倍他環(huán)糊精、脫氧膽酸溶解在無水乙醇中，然后將此溶液在乳糖和羧甲基淀粉鈉上制粒，40℃干燥，20目篩整粒，干顆粒中加入硬脂酸鎂，混合均勻，壓片而成。
實(shí)施例2
制備工藝：
將依維莫司、羥丙基倍他環(huán)糊精、脫氧膽酸溶解在無水乙醇中，然后將此溶液在乳糖和交聯(lián)羧甲基纖維素鈉上制粒，40℃干燥，20目篩整粒，干顆粒中加入硬脂酸鎂，混合均勻，壓片而成。
實(shí)施例3
制備工藝：
將依維莫司、羥丙基倍他環(huán)糊精、脫氧膽酸溶解在無水乙醇中，然后將此溶液在甘露醇和交聯(lián)聚維酮上制粒，40℃干燥，20目篩整粒，干顆粒中加入硬脂酸鎂，混合均勻，壓 片而成。
實(shí)施例4
制備工藝：
將依維莫司、羥丙基倍他環(huán)糊精、脫氧膽酸溶解在無水乙醇中，然后將此溶液在乳糖和交聯(lián)聚維酮上制粒，35℃干燥，18目篩整粒，干顆粒中加入硬脂酸鎂，混合均勻，壓片而成。
對(duì)比實(shí)施例1
制備工藝：
將依維莫司溶解在無水乙醇中，然后將此溶液在乳糖制粒，35℃干燥，18目篩整粒，干顆粒中加入硬脂酸鎂，混合均勻，壓片而成。
對(duì)比實(shí)施例2
制備工藝：
取處方量依維莫司，經(jīng)氣流粉碎處理，使中值粒徑D50不超過100μm，將依維莫司 和BHT、乳糖、HPMC、PVPP、硬脂酸鎂混合均勻，壓片，即得。
對(duì)比實(shí)施例3
(1)依維莫司固體分散體的制備
依維莫司 1份
無水乙醇 4份
羥丙基纖維素 0.3份
制備工藝：將依維莫司溶于無水乙醇后，加入羥丙基纖維素，攪拌溶解，然后利用超臨界流體技術(shù)制備，通過超臨界流體快速膨脹法，使溶液通過噴嘴、毛細(xì)管減壓，超臨界流體快速膨脹，生成極為細(xì)小的含依維莫司的固體分散體。
(2)依維莫司片的制備
制備工藝：將依維莫司固體分散體和乳糖、羧甲基淀粉鈉、硬脂酸鎂混勻，壓片即得。對(duì)比實(shí)施例4
制備工藝：
將依維莫司、羥丙基倍他環(huán)糊精溶解在無水乙醇中，然后將此溶液在乳糖和交聯(lián)聚維酮上制粒，35℃干燥，18目篩整粒，干顆粒中加入硬脂酸鎂，混合均勻，壓片而成。
對(duì)比實(shí)施例5
制備工藝：
將依維莫司、羥丙基倍他環(huán)糊精、聚維酮溶解在無水乙醇中，然后將此溶液在乳糖和交聯(lián)聚維酮上制粒，35℃干燥，18目篩整粒，干顆粒中加入硬脂酸鎂，混合均勻，壓片而成。
對(duì)比實(shí)施例6
制備工藝：
將依維莫司、羥丙基倍他環(huán)糊精、伯洛沙姆溶解在無水乙醇中，然后將此溶液在乳糖和交聯(lián)羧甲基纖維素鈉上制粒，35℃干燥，18目篩整粒，干顆粒中加入硬脂酸鎂，混合均勻，壓片而成。
對(duì)比實(shí)施例7
制備工藝：
依維莫司溶解在二乙二醇單乙基醚中，加入羥丙基纖維素，攪拌使溶解，再加入處方量的氣相二氧化硅吸附，然后和微晶纖維素、交聯(lián)聚維酮、硬脂酸鎂混合均勻，采用直接 壓片工藝壓制而成。
驗(yàn)證實(shí)施例
1、溶出度
色譜條件：用十八烷基硅烷鍵合硅膠為填充劑；以乙腈-5mmol/L磷酸二氫鉀溶液(70：30)為流動(dòng)相，柱溫50℃，檢測波長為277nm。
取上文所述的試驗(yàn)樣品，照溶出度測定法(中國藥典2010版二部附錄XC第二法)，以水500ml為溶出介質(zhì)，轉(zhuǎn)速為每分鐘50轉(zhuǎn)，依法操作，經(jīng)3分鐘時(shí)，取溶液適量，濾過，取續(xù)濾液作為供試品溶液。另精密稱取依維莫司對(duì)照品約12.5mg，置于50ml量瓶中，先加乙腈5ml使其溶解，再加溶出介質(zhì)稀釋至刻度，搖勻，精密量取1ml置于100ml量瓶中，加溶出介質(zhì)稀釋至刻度，搖勻，作為對(duì)照品溶液。精密量取上述兩種溶液各100μl，注入液相色譜儀，記錄色譜圖，按外標(biāo)法以主峰與異構(gòu)體峰面積之和計(jì)算每片的溶出量。限度為標(biāo)示量的80％，應(yīng)符合規(guī)定。
2、有關(guān)物質(zhì)
取本品細(xì)粉適量(約相當(dāng)于依維莫司2.5mg)，精密稱定，置10ml量瓶中，加乙腈溶解并稀釋至刻度，搖勻，離心，取上清液過濾，取續(xù)濾液作為供試品溶液；精密量取供試品溶液1ml，置100ml量瓶中，加乙腈稀釋至刻度，搖勻，作為對(duì)照溶液。照高效液相色譜法(中國藥典2010年版二部附錄ⅤD)測定，以十八烷基硅烷鍵合硅膠為填充劑；流動(dòng)相A為5mmol/L磷酸二氫鉀溶液，流動(dòng)相B為乙腈；流速為每分鐘1.0ml，線性梯度洗脫；柱溫55℃；檢測波長為277nm。依維莫司峰與異構(gòu)體峰(與主峰的相對(duì)保留時(shí)間約為1.05)的分離度應(yīng)符合規(guī)定，理論板數(shù)按依維莫司峰計(jì)算不低于5000。精密量取對(duì)照溶液20μl注入液相色譜儀，調(diào)節(jié)檢測靈敏度，使主成分峰的峰高約為滿量程的20％～25％；再精密量取供試品溶液和對(duì)照溶液各20μl，分別注入液相色譜儀，記錄色譜圖。供試品溶液色譜圖中如有雜質(zhì)峰，除溶劑峰和異構(gòu)體峰(與主峰的相對(duì)保留時(shí)間約為1.05)之外,單個(gè)雜質(zhì)峰面積不得大于對(duì)照溶液主峰面積的1/5(0.2％)，各雜質(zhì)峰面積的和不得大于對(duì)照溶液主峰面積的2倍(2.0％)。(供試品溶液中任何小于對(duì)照溶液主峰面積0.05倍的峰可忽略不計(jì))
3、含量均勻度
色譜條件：用十八烷基硅烷鍵合硅膠為填充劑；以乙腈-5mmol/L磷酸二氫鉀溶液(70：30)為流動(dòng)相，柱溫50℃，檢測波長為277nm。
取本品一片，置5ml量瓶中，加流動(dòng)相溶解并稀釋至刻度，搖勻，濾過，取續(xù)濾液作為供試品溶液，照含量測定項(xiàng)下方法測定，計(jì)算含量，應(yīng)符合規(guī)定(中國藥典2010年版二部附錄ⅩE)。
各實(shí)施例測定結(jié)果如下：
從表中可知，本發(fā)明實(shí)施例溶出迅速，含量均勻度較好，加速考察，有關(guān)物質(zhì)基本不變。對(duì)比實(shí)施例1，不添加羥丙基倍他環(huán)糊精，加速后，因原料向晶型轉(zhuǎn)變，導(dǎo)致溶出變慢；對(duì)比實(shí)施例2，采用現(xiàn)有技術(shù)，將原料微粉化處理，含量均勻度較差，溶出改善不明顯；對(duì)比實(shí)施例3，采用超臨界技術(shù)制備固體分散體，在穩(wěn)定性考察中，存在固體分散體老化，溶出變慢；對(duì)比實(shí)施例4，不添加脫氧膽酸，加速考察后，溶出度下降；對(duì)比實(shí)施例5采用聚維酮效果不如本發(fā)明；對(duì)比實(shí)施例6采用伯洛沙姆效果不如本發(fā)明；對(duì)比實(shí)施例7含量均勻度不好。