本發(fā)明涉及兩種化學藥物聯(lián)合治療糖尿病及其并發(fā)癥的用途，以及由這兩種藥物組成的藥物組合物，屬于化學藥物領域。
背景技術：
糖尿病分主要為1型糖尿病、2型糖尿病(非胰島素依賴性糖尿病，NIDDM)和妊娠等其他原因引起的糖尿病。其中2型糖尿病占患者總數(shù)的90％以上。2型糖尿病是因胰島素抵抗為主，伴胰島素分泌絕對或相對不足而引起的以高血糖和多發(fā)并發(fā)癥并存等為特征的內(nèi)分泌代謝性疾病,胰島素抵抗是2型糖尿病的主要病理及生理的特征。
據(jù)世界衛(wèi)生組織(WHO)統(tǒng)計,目前全球糖尿病患者約為1.94億,到2030年還將翻一番。中國的糖尿病患者已達4000萬左右,僅次于印度居世界第二位。我國的糖尿病人群中2型糖尿病患者約占糖尿病患者總數(shù)的90％～95％。2型糖尿病已成為威脅我國國民健康的主要疾病之一。中華醫(yī)學會糖尿病學分會最新完成的中國糖尿病流行病學調(diào)查顯示：目前，在我國城鎮(zhèn)人口中，糖尿病患者大概有4100萬人，患病率已達3.2％，年平均增長率已接近10％。在經(jīng)濟相對發(fā)達的北京上海等大城市，糖尿病的發(fā)病率更是達到8％左右。
從目前的總體臨床用藥情況來看化學藥物仍是治療糖尿病的主力軍。
噻唑烷二酮類藥物的特點是能明顯增強機體組織對胰島素的敏感性，改善胰島β細胞功能，實現(xiàn)對血糖的長期控制，降低糖尿病并發(fā)癥發(fā)生的危險。由于其同時具有良好的耐受性與安全性，因此具有延緩糖尿病進展的作用。臨床上作為胰島素增敏劑，增加機體對胰島素的敏感性，減輕胰島素抵抗。噻唑烷二酮類藥物可直接降低胰島素抵抗，顯著改善β細胞功能，實現(xiàn)血糖的長期控制，以此減低糖尿病并發(fā)癥發(fā)生的風險，同時具有良好的耐受性與安全性，因此具有延緩糖尿病進展的作用。
噻唑烷二酮類藥物因其減輕胰島素抵抗，同時改善并保護β細胞功能，改善糖、脂代謝，因而具有減少心血管危險因素及延緩疾病進程的作用。因此，在臨床診療中，對于肥胖或超重的2型糖尿病患者，以及不肥胖但伴有代謝綜合征的2型糖尿病患者，應優(yōu)先并盡早給予噻唑烷二酮類藥物。早期使用噻唑烷二酮類藥物，決不僅僅意味著血糖、糖化血紅蛋白水平和血脂水平的下降和達標，更重要的潛在益處在于對β細胞功能的保護和改善，進而延緩糖尿病患者病情進展，改善諸多心血管危險因素，預防慢性并發(fā)癥及心血管事件的發(fā)生及發(fā)展， 提高患者生存質量，減少患者的致殘率和致死率。
羅格列酮，英文名Rosiglitazone。羅格列酮為噻唑烷二酮類抗糖尿病藥物，屬胰島素增敏劑，作用機制與胰島素的存在有關，可減少外周組織和肝臟的胰島素抵抗，增加依賴胰島素的葡萄糖的處理，并減少肝糖的輸出。與磺酰脲類不同，羅格列酮不促進胰島素分泌，其作用機制是高選擇性的激動過氧化物酶小體生長因子活化受體-γ[PPAR-γ]，PPAR-γ的活化可調(diào)節(jié)許多控制葡萄糖及脂類代謝的胰島素相關基因的轉錄。
動物實驗表明，羅格列酮可減少胰島素抵抗的高血糖、高胰島素因癥及高三酰甘油。羅格列酮引起的代謝變化導致了依賴胰島素的組織應答的增加。臨床研究表明，羅格列酮可改善胰島素抵抗患者的胰島素敏感性，提高胰島素對細胞的反應性，并改善體內(nèi)葡萄糖代謝障礙。
膽汁酸螯合劑為樹脂類物質，在腸道不被吸收卻與膽酸呈不可逆的結合并隨糞便排出，使腸道膽汁酸重吸收減少。一方面加速肝內(nèi)利用膽固醇降解成更多的膽汁酸，另一方面也使腸道吸收膽固醇減少從而降低了體內(nèi)膽固醇水平；這樣通過反饋調(diào)節(jié)增強了肝細胞表面LDL受體活性，攝取更多的LDL進行分解代謝。這類藥物可使血清TC降低20％-30％，HDL-C也有不等程度的升高，適合于除純合子家族性高膽固醇癥外的任何類型的高膽固醇血癥患者。膽汁酸螯合劑的具體實例為考來烯胺、司維拉姆。
司維拉姆為磷酸鹽結合劑，國外上市用于控制透析慢性腎衰患者的血磷含量，具有非吸收性，可以避免胃腸道吸收及降解的特點；所攜帶的多個胺基在小腸內(nèi)質子化而帶正電荷，通過離子交換和氫鍵與小腸中的磷酸根結合，導致糞便中排泄磷增多，從而降低血磷及甲狀腺旁亢的水平。
我們在動物實驗中發(fā)現(xiàn)，將司維拉姆灌胃給予腎功能不全模型大鼠，大鼠血磷降低的同時，膽酸、甘油三酯、低密度脂蛋白膽固醇、脂溶性維生素水平也降低，啟示我們，口服灌胃給予大鼠司維拉姆可以降脂，減肥，但同時人體必需的脂溶性維生素水平下降。針對這一實驗發(fā)現(xiàn)，我們又設計了不同劑量、不同配比的司維拉姆和維生素口服給予大鼠，觀察其體重、外觀狀態(tài)、行為及血脂、維生素水平等變化。通過實驗發(fā)現(xiàn)了司維拉姆與維生素最佳配比的組合物可以減少大鼠食量、抑制大鼠體重增長，降低大鼠血脂、而其脂溶性維生素水平基本保持不變，大鼠精神良好，行為正常。
司維拉姆用途方面有多篇專利，除開現(xiàn)在應用得治療高磷血癥外，美國專利US2002187120A，說明鹽酸司維拉姆和考來維綸有降低尿酸或治療痛風的可能；美國專利 US2002187121A說明鹽酸司維拉姆和考來維綸有降低葡萄糖或有治療高血糖的可能。
本發(fā)明所設計的復方制劑配方科學，司維拉姆口服到達體內(nèi)后溶脹，既達到飽腹感降低食量，同時又可通過吸附腸道的膽酸及油脂而降低血脂，達到減肥效果，配合維生素服用，補充維生素，發(fā)揮抗氧化作用，可防止不飽和脂肪酸過氧化，阻止脂褐質的形成達到增強體質，抗衰老的作用。
技術實現(xiàn)要素：
本發(fā)明人通過大量研究驚奇的發(fā)現(xiàn)，噻唑烷二酮類胰島素增敏劑和膽汁酸螯合劑聯(lián)合藥物形式可提供特別有益的血糖血脂控制效果，并且沒有發(fā)現(xiàn)副反應。這種聯(lián)合藥物形式能特別好的應用于治療糖尿病，尤其是2型糖尿病和與糖尿病相關的疾病，達到降低血糖、血脂，改善糖尿病的目的，其效果顯著優(yōu)于任意單一成分。
其中，特別優(yōu)選羅格列酮與司維拉姆的聯(lián)合藥物形式。
本發(fā)明提供一種噻唑烷二酮類胰島素增敏劑和膽汁酸螯合劑在制備用于治療糖尿病、糖尿病并發(fā)癥、與糖尿病有關的疾病的藥物中的用途。
其中噻唑烷二酮類胰島素增敏劑選自下列化合物或其藥學上可接受的鹽：環(huán)格列酮(Ciglitazone)、恩格列酮(Englitazone)、曲格列酮(Troglitazone)、羅格列酮(Rosiglitazone)、吡格列酮(Pioglitazone)、法格列酮(Farglitazar)、達格列酮(Darglitazoan)。
羅格列酮類的例如：馬來酸羅格列酮、羅格列酮鈉、羅格列酮、鹽酸羅格列酮。
進一步優(yōu)選為羅格列酮，或其藥學上可接受的鹽，例如鹽酸鹽。
膽汁酸螯合劑選自考來烯胺、司維拉姆。
膽汁酸螯合劑優(yōu)選非吸收型膽汁酸螯合劑，進一步優(yōu)選為司維拉姆，或其藥學上可接受的鹽，例如鹽酸鹽。
進一步的，本發(fā)明提供一種噻唑烷二酮類胰島素增敏劑與司維拉姆在制備用于治療糖尿病、糖尿病并發(fā)癥、與糖尿病有關的疾病的藥物中的用途。
更進一步的，本發(fā)明提供羅格列酮與司維拉姆在制備用于治療糖尿病、糖尿病并發(fā)癥、與糖尿病有關的疾病的藥物中的用途。
所述用途包含將胰島素增敏劑如羅格列酮，和司維拉姆類抗高血糖高血脂藥物同時給藥或二者順序給藥。
同時給藥包括給予一種包含胰島素增敏劑如羅格列酮，和司維拉姆類抗高血糖高血脂制 劑，或者將每種活性劑的單獨制劑基本上同時給藥。
本發(fā)明還提供一種治療糖尿病、糖尿病并發(fā)癥、與糖尿病有關的疾病的藥物組合物，其中該組合物中含有噻唑烷二酮類胰島素增敏劑、膽汁酸螯合劑。根據(jù)需要，該組合物中還含有適量的藥學上可接受的輔料。
該組合物中的噻唑烷二酮類胰島素增敏劑選自下列化合物或其藥學上可接受的鹽：環(huán)格列酮(Ciglitazone)、恩格列酮(Englitazone)、曲格列酮(Troglitazone)、羅格列酮(Rosiglitazone)、吡格列酮(Pioglitazone)、法格列酮(Farglitazar)、達格列酮(Darglitazoan)。優(yōu)選為羅格列酮，或其藥學上可接受的鹽，例如鹽酸鹽。
膽汁酸螯合劑選自考來烯胺、司維拉姆.
膽汁酸螯合劑優(yōu)選非吸收型膽汁酸螯合劑，進一步優(yōu)選為司維拉姆，或其藥學上可接受的鹽，例如鹽酸鹽。
進一步的，本發(fā)明提供一種治療糖尿病、糖尿病并發(fā)癥、與糖尿病有關的疾病的藥物組合物，其中含有噻唑烷二酮類胰島素增敏劑、膽汁酸螯合劑。
進一步的，本發(fā)明提供一種治療糖尿病、糖尿病并發(fā)癥、與糖尿病有關的疾病的藥物組合物，其中含有噻唑烷二酮類胰島素增敏劑、非吸收型膽汁酸螯合劑。
更進一步的，本發(fā)明提供一種治療糖尿病、糖尿病并發(fā)癥、與糖尿病有關的疾病的藥物組合物，其中含有噻唑烷二酮類胰島素增敏劑、司維拉姆。
更進一步的，本發(fā)明提供一種治療糖尿病、糖尿病并發(fā)癥、與糖尿病有關的疾病的藥物組合物，其中含有羅格列酮、司維拉姆。
本發(fā)明人通過大量的研究發(fā)現(xiàn)，噻唑烷二酮類胰島素增敏劑和膽汁酸螯合劑聯(lián)合藥物形式可提供特別有益的血糖血脂控制效果，并且沒有發(fā)現(xiàn)副反應。這種聯(lián)合藥物形式能特別好的應用于治療糖尿病，尤其是2型糖尿病和與糖尿病相關的疾病，達到降低血糖、血脂，改善糖尿病的目的，其效果顯著優(yōu)于任意單一成分。
其中，特別優(yōu)選羅格列酮與司維拉姆的聯(lián)合藥物形式。特別優(yōu)選含有羅格列酮、司維拉姆作為有效成分，和適量藥學上可接受的輔料組成的藥物組合物。
本發(fā)明聯(lián)合用藥形式和藥物組合物一方面利用噻唑烷二酮類(TZDs)類藥物改善Ⅱ型糖尿病患者的胰島素抵抗，從而改善高胰島素血癥和高糖血癥代謝紊亂；另一方面利用膽汁酸螯合劑與膽酸呈不可逆的結合，使腸道膽汁酸回吸收減少，加速肝內(nèi)利用膽固醇，從而降低了體內(nèi)膽固醇水平。兩者結合在一起，通過減少脂肪吸收，改善胰島素抵抗達到降糖降脂的效 果。聯(lián)合用藥從減少吸收，加強代謝兩方面起作用，藥效顯著強于單藥。
本發(fā)明藥物組合物由于含有羅格列酮，所以降血糖的同時不改變胰島素分泌狀態(tài)，也不影響糖類的吸收，可以充分的保護胰β細胞的壽命，同時由于含有司維拉姆可以減少脂肪的吸收，利用了糖類和脂類的代謝的相互作用，達到了降血糖降血脂的協(xié)同增效的目的。
本發(fā)明藥物組合物的聯(lián)合用藥可以減少羅格列酮用量，減少了由于羅格列酮用量過大引起的低血糖發(fā)生的幾率。
羅格列酮本身有一定的的心臟副作用，羅格列酮可增加血漿容積，引起心臟前負荷增大并誘導心臟肥大，本發(fā)明藥物組合物中司維拉姆減少低密度脂肪的同時，還可以增加高密度脂蛋白含量，從而有益于心臟保護。因此本發(fā)明藥物組合物可以顯著改善羅格列酮的心臟副反應。
糖尿病人在高血糖的同時，大多伴有高血脂、肥胖。本發(fā)明藥物組合物既能降糖，又能降脂，從而更有效的，并且是長效持續(xù)的改善糖尿病。
本發(fā)明的一個優(yōu)勢在于當根據(jù)本發(fā)明方法使用時，所用的各種活性劑量水平將小于達到單純加和的血糖血脂控制作用可能需要的劑量。
還有指標表明，相對于個單獨組分，本發(fā)明的治療方法將改善血清脂質包括總膽固醇、HDL-膽固醇、LDL-膽固醇的水平，包括改善其比例。
本發(fā)明組合物適用于治療糖尿病，尤其是2型糖尿病，進一步特別適用于治療伴隨高血脂的2型糖尿病。
本發(fā)明的藥物組合物，按照重量的比例，含有15-45重量份的羅格列酮和1875-4375重量份司維拉姆。
范圍15-45重量份包括15-30重量份，20-35重量份，或30-45重量份。
范圍1875-4375重量份包括1875-3750重量份，2200-4100重量份，或3750-4375重量份。
優(yōu)選羅格列酮的特定劑量為15重量份、或30重量份、或45重量份。
優(yōu)選司維拉姆的特定劑量為1875重量份、或3750重量份、或4375重量份。
本發(fā)明人發(fā)現(xiàn)，下述的實施方式是特別優(yōu)選的：按照重量的比例，含有30重量份的羅格列酮和3750重量份司維拉姆。
根據(jù)患者的個體需求，其它優(yōu)選的實施方式包括：按照重量的比例，含有15重量份的羅格列酮和1875重量份司維拉姆。
按照重量的比例，含有30重量份的羅格列酮和1875重量份司維拉姆。
按照重量的比例，含有45重量份的羅格列酮和1875重量份司維拉姆。
按照重量的比例，含有15重量份的羅格列酮和3750重量份司維拉姆。
按照重量的比例，含有45重量份的羅格列酮和3750重量份司維拉姆。
按照重量的比例，含有15重量份的羅格列酮和4375重量份司維拉姆。
按照重量的比例，含有30重量份的羅格列酮和4375重量份司維拉姆。
按照重量的比例，含有45重量份的羅格列酮和4375重量份司維拉姆。
這些組合物優(yōu)選以與相關日劑量適宜的量制成單位劑型，例如5mg羅格列酮和625mg司維拉姆制成1個單位劑型。
本發(fā)明的組合物可以每天給藥1-7次，優(yōu)選每天給藥1或2次,最優(yōu)選每天給藥2次。每次給藥1-10個單位劑量，優(yōu)選1-7個單位劑量。
本發(fā)明組合物通常適于口服給藥，但是，它們也適合其他的給藥方式，如胃腸外給藥、舌下給藥或經(jīng)皮給藥。
該組合物可以是片劑、膠囊、粉劑、顆粒、栓劑、口腔崩解片、分散片，或諸如口服或無菌胃腸外溶液或懸液等液體制劑形式。
為了達到給藥的一致性，本發(fā)明組合物優(yōu)選為單劑形式。
用于口服給藥的單劑表示形式可以是片劑和膠囊，并可含有常規(guī)賦形劑諸如粘合劑，例如糖漿、阿拉伯膠、明膠、山梨醇或聚乙烯吡咯烷酮；填充劑，例如乳糖、玉米淀粉、磷酸鈣、甘氨酸；壓片潤滑劑，例如硬脂酸鎂；崩解劑，例如淀粉淀粉乙醇酸鈉；或藥學上可接受的濕潤劑，如十二烷基磺酸鈉。
固體口服組合物可以用常規(guī)的混合、填充或壓片法制備。重復混合操作可以用于將活性劑充分分布到使用大量填充劑的組合物中。片劑可以按照常規(guī)藥物制備中眾所周知的方法包衣，特別是包腸溶衣。
口服液體制劑可以是例如乳劑、糖漿的形式，或則可以作為干燥產(chǎn)品存在，使用前再用水或其他合適的載體重新構成。這種液體可以有常規(guī)添加劑，諸如懸浮劑，例如山梨醇、糖漿、甲基纖維素、明膠、羥乙基纖維素、羧甲基纖維素、硬脂酸鋁凝膠、氫化食用脂；乳化劑，例如卵磷脂或阿拉伯膠；無水載體，如杏仁油、溜化椰子油、丙二醇。如果需要還可以加入常規(guī)調(diào)味劑或著色劑。
對于胃腸外給藥，可利用該化合物與無菌載體制備液體單位劑型，并且根據(jù)所用的濃度， 可以懸浮或溶解于載體中。在制備溶液時，可以將該化合物溶解于注射用水并過濾滅菌，之后灌注到小瓶或安瓶中密封。為了增強穩(wěn)定性，可以將該組合物冷凍后填充到小瓶中，并在真空下除去水分。胃腸外懸液使用實質相同的方式制備的，只是化合物不是溶于載體中，而是懸浮于載體中，且滅菌不是通過過濾完成。該組合物中可包含表面活性劑或濕潤劑以促進該化合物均有分布。
根據(jù)不同的給藥方法組合物可以含有0.1％至99％重量、優(yōu)選為10-60％重量的活性物質。
這些組合物按照常規(guī)方法配制，諸如在標準參考書中，例如在英國和美國藥典、Remington’s藥物科學、馬丁代爾藥典和Harry’s化妝品學中公開的那些。
本文中使用的術語“與糖尿病相關的疾病”包括與前驅糖尿病狀態(tài)有關的那些疾病，與糖尿病自身有關的疾病和與糖尿病相關的并發(fā)癥；包括諸如胰島素抗性疾病，包括遺傳性胰島素抗性、葡萄糖耐量削弱和高胰島素血癥；包括高血糖，胰島素抗性，包括后天胰島素抗性和肥胖和高血脂；其他與糖尿病自身有關的疾病包括高血壓和心血管疾病，尤其是動脈粥樣硬化和高血脂。
本文中使用的術語“與糖尿病有關的并發(fā)癥“包括腎臟疾病，尤其是與II型糖尿病有關的腎臟疾病，神經(jīng)病和視網(wǎng)膜病。
本文中的術語“藥學上可接受的”包含人和獸醫(yī)用途，例如術語“藥學上可接受的”包含獸醫(yī)學尚可接受的化合物。
在本發(fā)明中，活性藥物優(yōu)選為一藥物組合物的形式給藥，例如藥物組合物同時包括羅格列酮和司維拉姆及其藥學上可接受的載體、衍生物。
通過本發(fā)明的治療提供特別有意的血糖血脂控制作用指示為相對于對照的協(xié)同作用，該對照預期為單獨的活性藥劑的作用總和。
血糖控制可以利用常規(guī)方法來描述其特征，例如通過測量常用的血糖控制指數(shù)，例如禁食血漿葡萄糖或糖化血紅蛋白(HbA1c)。這些指標可以利用標準方法測定。
血脂控制可以利用常規(guī)方法來描述其特征，例如通過測量常用的血脂控制指數(shù)，如血漿中低密度脂蛋白LDL含量。這些指標可以利用標準方法測定。
羅格列酮或其藥學上可接受的鹽或酯，或其藥學上可接受的溶劑化物，可以利用已知方法制備，例如EP0306228、WO9405659、CN1114404中公開的那些。EP0306228、WO9405659、CN1114404結合與此作為參考。
化合物司維拉姆或其藥學上可接受的鹽或酯，或其藥學上可接受的溶劑化物，可以利用 已知方法制備，例如WO9534588、WO9427620、WO9534585等出版物公開的那些。WO9534588、WO9427620、WO9534585結合與此作為參考。
為避免疑問，本文中給出的化合物標量，包括g、mg量，是關于化合物本身給出的。如1mg馬來酸鹽形式的化合物是指：含有1mg該化合物的馬來酸鹽。
本發(fā)明藥物制劑的優(yōu)選制備方法是：
配方：
片芯配方：羅格列酮2.5-7.5重量份，司維拉姆312.5-730.0重量份，乳糖30-70重量份，淀粉10-30重量份，微晶纖維素30-70重量份，L-HPC 3-10重量份，5％PVP水溶液適量，硬脂酸鎂2-5重量份，微粉硅膠3-10重量份。包衣配方：HPMC 10-30重量份、乙酰單酸甘油乙酯3-5重量份。
進一步優(yōu)選的配方：
片芯配方：鹽酸羅格列酮5.0g，司維拉姆625.0g，乳糖55.0g，淀粉16.0g，微晶纖維素56.0g，L-HPC4.60g，硬脂酸鎂3.80g，微粉硅膠6.10g，5％PVP水溶液適量；包衣配方：HPMC 23.1g，乙酰單酸甘油乙酯2.31g；制成1000單位。
制備方法(羅格列酮濕法制粒、司維拉姆干法制粒)：
將鹽酸羅格列酮、司維拉姆及輔料分別過80目篩備用,照配方稱取鹽酸羅格列酮、乳糖、淀粉、L-HPC，以等量遞增法混勻后，加入5％PVP水溶液制軟材，過24目篩制粒，于60-65℃干燥后，過24目篩整粒；將司維拉姆與微晶纖維素混合均勻，采用干法制粒，過24目篩制粒。將以上兩種顆粒與硬脂酸鎂、微粉硅膠混合均勻后，直接分裝，制成顆粒劑；或者裝入膠囊，制成膠囊劑；或者壓片，壓片后，以20％乙醇為溶劑，配制HPMC和乙酰單酸甘油乙酯溶液做為包衣溶液，包衣，包衣增重3％-5％。
具體實施方式
以下通過具體實施例，對本發(fā)明的上述內(nèi)容作進一步的詳細說明：
實施例1：顆粒劑
配方：
制備方法：
將鹽酸羅格列酮、司維拉姆及輔料分別過80目篩備用。照處方稱取鹽酸羅格列酮、乳糖、淀粉、L-HPC，以等量遞增法混勻后，加入5％PVP水溶液制軟材，過24目篩制粒，于60-65℃干燥后，過24目篩整粒。將司維拉姆與微晶纖維素混合均勻，采用干法制粒，過24目篩制粒。將以上兩種顆粒與硬脂酸鎂、微粉硅膠混合均勻后，直接分裝，制成顆粒劑。
實施例2：顆粒劑
配方：
制備方法：
將鹽酸羅格列酮、司維拉姆及輔料分別過80目篩備用。照處方稱取鹽酸羅格列酮、乳糖、淀粉、L-HPC，以等量遞增法混勻后，加入5％PVP水溶液制軟材，過24目篩制粒，于60-65℃干燥后，過24目篩整粒。將司維拉姆與微晶纖維素混合均勻，采用干法制粒，過24目篩制粒。將以上兩種顆粒與硬脂酸鎂、微粉硅膠混合均勻后，直接分裝，制成顆粒劑。
實施例3：片劑
片芯配方：
包衣配方：
HPMC 23.1g
乙酰單酸甘油乙酯 2.31g
制備方法：
將鹽酸羅格列酮、司維拉姆及輔料分別過80目篩備用。照處方稱取鹽酸羅格列酮、乳糖、淀粉、L-HPC，以等量遞增法混勻后，加入5％PVP水溶液制軟材，過24目篩制粒，于60-65℃干燥后，過24目篩整粒。將司維拉姆與微晶纖維素混合均勻，采用干法制粒，過24目篩制粒。將以上兩種顆粒與硬脂酸鎂、微粉硅膠混合均勻后，制成顆粒，壓片，壓片后，以20％乙醇為溶劑，照以上處方配制HPMC和乙酰單酸甘油乙酯溶液，包衣，包衣增重3％-5％。
實施例4：片劑
片芯配方：
包衣配方：
HPMC 23.1g
乙酰單酸甘油乙酯 2.31g
制備方法：
將鹽酸羅格列酮、司維拉姆及輔料分別過80目篩備用。照處方稱取鹽酸羅格列酮、乳糖、淀粉、L-HPC，以等量遞增法混勻后，加入5％PVP水溶液制軟材，過24目篩制粒，于60-65℃干燥后，過24目篩整粒。將司維拉姆與微晶纖維素混合均勻，采用干法制粒，過24目篩制粒。將以上兩種顆粒與硬脂酸鎂、微粉硅膠混合均勻后，制成顆粒，壓片，壓片后，以20％乙醇為溶劑，照以上處方配制HPMC和乙酰單酸甘油乙酯溶液，包衣，包衣增重3％-5％。
實施例5：膠囊劑
配方：
制備方法：
將鹽酸羅格列酮、司維拉姆及輔料分別過80目篩備用。照處方稱取鹽酸羅格列酮、乳糖、淀粉、L-HPC，以等量遞增法混勻后，加入5％PVP水溶液制軟材，過24目篩制粒，于60-65℃干燥后，過24目篩整粒。將司維拉姆與微晶纖維素混合均勻，采用干法制粒，過24目篩制粒。將以上兩種顆粒與硬脂酸鎂、微粉硅膠混合均勻后，制成顆粒，裝入膠囊，制成膠囊劑。
實施例6：膠囊劑
配方：
制備方法：
將鹽酸羅格列酮、司維拉姆及輔料分別過80目篩備用。照處方稱取鹽酸羅格列酮、乳糖、淀粉、L-HPC，以等量遞增法混勻后，加入5％PVP水溶液制軟材，過24目篩制粒，于60-65℃干燥后，過24目篩整粒。將司維拉姆與微晶纖維素混合均勻，采用干法制粒，過24目篩制粒。將以上兩種顆粒與硬脂酸鎂、微粉硅膠混合均勻后，制成顆粒，裝入膠囊，制成膠囊劑。
實施例7：片劑
片芯配方：
包衣配方：
制備方法：
將鹽酸羅格列酮、司維拉姆及輔料分別過80目篩備用。照處方稱取鹽酸羅格列酮、乳糖、淀粉、L-HPC，以等量遞增法混勻后，加入5％PVP水溶液制軟材，過24目篩制粒，于60-65℃干燥后，過24目篩整粒。將司維拉姆與微晶纖維素混合均勻，采用干法制粒，過24目篩制粒。將以上兩種顆粒與硬脂酸鎂、微粉硅膠混合均勻后，制成顆粒，壓片，壓片后，以20％乙醇為溶劑，照以上處方配制HPMC和乙酰單酸甘油乙酯溶液，包衣，包衣增重3％-5％。
實施例8：膠囊劑
配方：
制備方法：
將鹽酸羅格列酮、司維拉姆及輔料分別過80目篩備用。照處方稱取鹽酸羅格列酮、乳糖、淀粉、L-HPC，以等量遞增法混勻后，加入5％PVP水溶液制軟材，過24目篩制粒，于60-65℃干燥后，過24目篩整粒。將司維拉姆與微晶纖維素混合均勻，采用干法制粒，過24目篩制粒。將以上兩種顆粒與硬脂酸鎂、微粉硅膠混合均勻后，制成顆粒，裝入膠囊，制成膠囊劑。
實施例9：膠囊劑
配方：
制備方法：
將鹽酸羅格列酮、司維拉姆及輔料分別過80目篩備用。照處方稱取鹽酸羅格列酮、乳糖、淀粉、L-HPC，以等量遞增法混勻后，加入5％PVP水溶液制軟材，過24目篩制粒，于60-65℃干燥后，過24目篩整粒。將司維拉姆與微晶纖維素混合均勻，采用干法制粒，過24目篩制粒。將以上兩種顆粒與硬脂酸鎂、微粉硅膠混合均勻后，制成顆粒，裝入膠囊，制成膠囊劑。