本發(fā)明屬于醫(yī)藥制劑領(lǐng)域，尤其涉及一種含有鈣受體活性化合物的皮膚外用制劑。
背景技術(shù)：
：繼發(fā)性甲狀旁腺功能亢進(jìn)癥（SHPT）是慢性腎臟病（CKD）常見的并發(fā)癥，慢性腎臟病導(dǎo)致患者礦物質(zhì)和骨代謝異常，其嚴(yán)重性主要是導(dǎo)致心血管鈣化，與透析患者的生存預(yù)后密切相關(guān)?；钚跃S生素D類藥物用于臨床治療繼發(fā)性甲狀旁腺功能亢進(jìn)癥常常伴發(fā)高血鈣、高血磷而增加心血管鈣化危險(xiǎn)。多數(shù)藥物治療無效的繼發(fā)性甲狀旁腺功能亢進(jìn)癥患者只能接受甲狀旁腺切除術(shù)的治療。鈣受體活性化合物的問世改變了繼發(fā)性甲狀旁腺功能亢進(jìn)癥患者的手術(shù)風(fēng)險(xiǎn)，使多數(shù)重癥繼發(fā)性甲狀旁腺功能亢進(jìn)癥患者避免了手術(shù)風(fēng)險(xiǎn)。鈣受體活性化合物屬于苯烷基胺類化合物，能模仿甚至增強(qiáng)細(xì)胞外鈣離子對甲狀旁腺細(xì)胞的作用。其中第一代鈣受體活性化合物以NPSR-467和NPSR-568為代表，第二代以鹽酸西那卡塞為代表，鹽酸西那卡塞比第一代具有更高的生物活性。鹽酸西那卡塞是安進(jìn)公司（它是NPS制藥公司這個產(chǎn)品的許可受讓人）的第一個小分子治療藥，同時也是自90年代初發(fā)現(xiàn)擬鈣劑（calcimimetic）化合物以來第一個這類使甲狀旁腺患者得益的藥物，主要用于治療繼發(fā)性甲狀旁腺功能亢進(jìn)癥。經(jīng)過6個月1000多例接受血透治療的慢性腎衰患者臨床試驗(yàn)蒸饃能夠，該藥最主要的副作用為惡心嘔吐。使用本藥的患者惡心發(fā)生率31%，嘔吐發(fā)生率27%，而使用安慰劑的患者其發(fā)生率分別為19%和15%。同時使用本藥對腎衰患者的高血鈣癥也有明顯作用。該藥于2004年3月獲FDA批準(zhǔn)，通用名為cinacalcet，在美國以商品名Sensipar上市，是第一種被FDA批準(zhǔn)的此類藥物。目前，市場上銷售的產(chǎn)品均為鹽酸西那卡塞的口服固體制劑，口服制劑服用方便，臨床應(yīng)用廣泛，但是鹽酸西那卡塞對胃腸具有嚴(yán)重的刺激作用，使患者常出現(xiàn)惡心嘔吐的不良反應(yīng)，同時服用該藥物還會出現(xiàn)低血鈣的副作用，這些嚴(yán)重的不良反應(yīng)限制了鹽酸西那卡塞的臨床應(yīng)用。在臨床使用時醫(yī)生常常通過使用低劑量的活性維生素D類藥物或降低藥物服用劑量的方法來控制低血鈣癥狀的出現(xiàn)，但該藥對胃腸道的不良反應(yīng)目前還沒有有效的治療方法。經(jīng)皮給藥可以有效避免肝臟和胃腸的首過效應(yīng)，避免了藥物對胃腸道的刺激作用。最常用的經(jīng)皮給藥制劑的劑型為貼劑，貼劑使用方便，制備工藝相對簡便，但貼劑載藥量小，透氣性差，患者多數(shù)會出現(xiàn)過敏反應(yīng)。隨著制劑工藝的不斷發(fā)展，凝膠膏劑越來越受到人們的關(guān)注，凝膠膏劑載藥量大，其含水量高達(dá)40%-70%，透氣性良好，長期使用不會出現(xiàn)過敏，患者的順應(yīng)性好，但由于其技術(shù)難度較大，迄今為止關(guān)于鹽酸西安卡塞凝膠膏的相關(guān)信息還未有報(bào)道。技術(shù)實(shí)現(xiàn)要素：本發(fā)明人員經(jīng)過大量的試驗(yàn)研究，開發(fā)了一種穩(wěn)定性高、安全、有效的鈣受體活性化合物的皮膚外用制劑。本發(fā)明所制備的制劑不僅載藥量大，無刺激過敏性，而且本發(fā)明的制劑無析晶現(xiàn)象出現(xiàn)，穩(wěn)定性更高。凝膠膏劑由于其使用特殊的材料制備，常常會出現(xiàn)凝膠膏易于皮膚剝離的現(xiàn)象，本發(fā)明人員通過不懈的努力，克服了這一難點(diǎn)，在增加該凝膠膏劑粘性的基礎(chǔ)上不改變其他性質(zhì)，使其更方便患者使用，是凝膠膏劑與皮膚的粘附性增強(qiáng)，提高了患者的順應(yīng)性。常用凝膠膏劑由于其載藥量大，常出現(xiàn)析晶現(xiàn)象，同時由于藥物經(jīng)皮給藥需通過皮膚角質(zhì)層的屏障作用，使得用藥之后仍有大量藥物存在于貼膏中，造成原料藥的極度浪費(fèi)，也使得藥物治療效果大大降低，本發(fā)明人員經(jīng)過大量的試驗(yàn)研究與探索，嚴(yán)格控制配方組成及制劑工藝，有效的控制了制劑析晶的產(chǎn)生，增強(qiáng)了藥物的皮膚通過性，顯著提高了藥物的生物利用度，增強(qiáng)了藥物的治療效果。凝膠膏劑由于其區(qū)別于普通貼劑所使用特殊的制劑材料及工藝，所制得的膏劑含水量大，因此該膏劑成型性較差，在使用中容易導(dǎo)致膏體難與保護(hù)層剝離，將膏體使用后剝離皮膚時，膏體易殘留，造成患者使用及其不便，本發(fā)明針對以上不足，均做出相應(yīng)的改進(jìn)，確保了膏劑在使用過程中更方便，更易達(dá)到治療效果。為了到達(dá)上述目的，本發(fā)明開發(fā)了一種穩(wěn)定性高、安全有效、粘附性強(qiáng)的鈣受體活性化合物的皮膚外用制劑，
發(fā)明內(nèi)容如下：含有鈣受體活性化合物的皮膚外用制劑，該制劑中含有藥物活性成分、高分子凝膠骨架、增粘劑、保濕劑及其他藥學(xué)上可接受的賦形劑，其中藥物活性成分為鈣受體活性化合物，高分子凝膠骨架材料選自聚丙烯酸及其鈉鹽或者卡波姆，凝膠骨架材料的用量為3%-15%。上述所述的制劑，藥物儲庫中的藥物活性成分還可以含有活性維生素D或者維生素D類藥物，例如骨化三醇、阿法骨化醇、帕里骨化醇或者馬沙骨化醇，活性維生素D類藥物用于臨床治療SHPT有近30年的歷史，但其在治療中常常伴發(fā)高血鈣、高血磷而增加心血管鈣化的危險(xiǎn)，而鈣受體活性化合物在治療SHPT時，有時會出現(xiàn)低血鈣癥的不良反應(yīng)，在鈣受體活性化合物制劑中加入低劑量的維生素D類藥物，能有效降低不良反應(yīng)的發(fā)生率，同時二者起到協(xié)同的作用，能夠顯著提高藥物治療效果。上述所述的皮膚外用制劑，鈣受體活性化合物可選自西那卡塞及其鹽，其中鈣受體活性化合物可以鹽酸西那卡塞，其中活性藥物成分的用量為0.1%-20%，優(yōu)選為1%-15%，進(jìn)一步優(yōu)化為1.25%-10%。上述所述的皮膚外用制劑，高分子凝膠骨架、增粘劑、保濕劑、填充劑、透皮吸收促進(jìn)劑及其他藥學(xué)上可接受的賦形劑組成了該制劑的凝膠基質(zhì)層。凝膠基質(zhì)的組成對膏劑的含水量、生物利用度、舒適性及透氣性等因素起主導(dǎo)作用，基質(zhì)的組成和配比隨著藥物及其用量的不同而進(jìn)行調(diào)整，使凝膠膏劑既有很好的黏著力，又有很好的延展性、保濕型和一定的強(qiáng)度。當(dāng)凝膠基質(zhì)的材料選擇或用量配比不當(dāng)時，常常會出現(xiàn)膏體的成型性差，在使用時膏體與保護(hù)層難剝離，使用完制劑將其剝離皮膚時，皮膚表層會有膏體殘留，同時凝膠基質(zhì)的選擇不當(dāng)也會影響藥物的療效，使得藥物皮膚透過率及累積率都顯著降低，嚴(yán)重影響藥物的生物利用度。本發(fā)明中增粘劑選用的材料可以是天然的、合成的高分子材料，也可以是天然高分子材料衍生物，天然高分子材料可以是明膠、西黃膠、阿拉伯膠，天然高分子材料衍生物可以是海藻酸鈉、羥乙基纖維素、羥丙基纖維素、羥丙基纖維素鈉、羥甲基纖維素鈉或者羥丙基纖維素鈉，合成高分子材料選自共聚物，例如聚維酮、聚醋酸乙烯、聚乙烯醇、聚乙烯吡咯烷酮、聚乙二醇、聚異丁烯、甲丙烯酸共聚物等，本發(fā)明中增粘劑可以選自其中的一種也可以是幾種材料的組合物，例如組合物可以是天然高分子材料、天然高分子材料衍生物與合成高分子材料中的任一種的組合，也可以是天然高分子材料與合成高分子材料的組合或者是天然高分子材料衍生物與合成高分子材料的組合物，其用量一般為20%-65%，優(yōu)選21.3%-58.5%。該基質(zhì)中的保濕劑可以選自甘油、丙二醇、山梨醇或者聚乙二醇，亦可以使用其混合物，改善凝膠膏劑的粘稠度，避免貼敷后膏面干燥而結(jié)成硬膜，其用量為20%-55%，優(yōu)選20.15%-50.05%。填充劑的選擇對凝膠膏劑的成型起著重要的作用，本發(fā)明中的填充劑可以選自高嶺土、氧化鋅、微粉硅膠、碳酸鈣、白陶土、硅藻土或者二氧化鈦，其用量為1%-5%。本發(fā)明的皮膚外用制劑中的透皮促進(jìn)劑可以選自天然促透劑，萜類、精油及內(nèi)酯等，例如油酸、薄荷腦、桉油、丁香酚等，也可以選自合成促透劑，可以選自二甲亞砜、二甲基亞酰胺、吡咯烷酮類、磷脂及磷酸鹽類、有機(jī)酸及酯類、酰胺類等，例如肉豆蔻酸異丙酯、氮酮、N-甲基吡絡(luò)烷酮，本發(fā)明中促透劑也可使用上述物質(zhì)的組合物質(zhì)，其用量為1%-10%。本發(fā)明所制備的皮膚外用制劑中基質(zhì)中還可以含有表面活性劑，例如聚氧乙烯山梨酸單油酸酯、聚氧乙烯脫水山梨醇單硬脂酸脂等，交聯(lián)劑可以選自鋁鹽、鈣鹽、鎂鹽，例如甘氨酸鋁、甘羥鋁、氫氧化鈣、鋁酸鎂等，交聯(lián)調(diào)節(jié)劑，例如乙二胺四乙酸（EDTA），除此之外，還可以含有pH調(diào)節(jié)劑、防腐劑、抗氧化劑等其他藥學(xué)上可接受的賦形劑。凝膠膏劑的制備工藝主要包括基質(zhì)成型工藝和制劑成型工藝，本發(fā)明中的含有鈣受體活性化合物的皮膚外用制劑，其制備方法如下：1.制備主藥溶液：將主藥溶解，制備得主藥溶液；2.制備膏體：將高分子凝膠骨架材料、增粘劑、保濕劑、填充劑、交聯(lián)劑等賦形劑分散均勻后，加入到上述主藥溶液中，繼續(xù)攪拌；3.涂布、剪裁：將上述所制備的膏體均勻涂于背襯層，覆蓋保護(hù)層，按需切割到指定大小。本發(fā)明所制備的皮膚外用制劑減與傳統(tǒng)口服給藥相比，具有明顯的優(yōu)勢。首先，減少了給藥次數(shù)，提高治療效能，能夠長時間穩(wěn)定持續(xù)給藥，避免多劑量了給藥，使大多數(shù)病人易于接受；其次，避免了肝臟的首過效應(yīng)和藥物對胃腸道的刺激，不僅降低了胃腸不良反應(yīng)的發(fā)生，同時由于藥物的吸收不受胃腸道因素的影響，減少了用藥的個體差異；再次，與口服制劑相比，本發(fā)明所制備的制劑能夠維持恒定有效的血藥濃度或生理效應(yīng)，避免了口服給藥引起的血藥濃度峰谷現(xiàn)象，降低毒副作用；最后，本發(fā)明所制備的制劑，載藥量大，靶向性強(qiáng)，可最大限度的發(fā)揮藥物治療效果，同時本發(fā)明制劑保濕透氣耐老化，無刺激過敏現(xiàn)象產(chǎn)生，患者可以自主用藥，也可以隨時撤銷用藥，極大的提高了患者的用藥順應(yīng)性。附圖說明圖1實(shí)施例1-7所制備的制劑的累計(jì)透皮曲線。圖2實(shí)施例1-7所制備的制劑的累計(jì)釋放曲線。圖3實(shí)施例1、7所制備的制劑與口服片劑血藥濃度比較曲線。圖4實(shí)施例1、7所制備的制劑與口服片劑甲狀旁腺激素比較曲線。具體實(shí)施方式實(shí)施例1處方組成：物料重量（g）比重%鹽酸西那卡塞2.51.25聚丙烯酸6.03.00聚維酮61.030.50羥甲基纖維素鈉40.620.30明膠19.09.50甘油30.015.00山梨醇10.55.25氮酮14.07.00薄荷醇6.03.00高嶺土10.05.00甘羥鋁0.40.20純化水適量批量100貼制備工藝：將處方量的鹽酸西那卡塞、氮酮、薄荷醇混合，攪拌、分散均勻；將聚丙烯酸、聚維酮、羥甲基纖維素鈉、高嶺土、甘羥鋁、山梨醇用甘油分散，攪拌均勻；將明膠與適量水混合，形成明膠水溶液；將上述三種混合液混合，繼續(xù)攪拌均勻，將上述所制備的膏體均勻涂于背襯層，覆蓋保護(hù)層，按需切割到指定大小。實(shí)施例2處方組成：物料重量（g）比重%鹽酸西那卡塞5.02.50聚丙烯酸20.010.00聚乙烯吡咯烷酮38.519.25聚維酮22.511.25明膠28.014.00甘油71.035.50氮酮8.04.00油酸4.02.00白陶土2.81.40甘羥鋁0.20.10純化水適量批量100貼制備工藝：將處方量的鹽酸西那卡塞、氮酮、油酸混合均勻，得主藥混合液；將聚乙烯吡咯烷酮、聚維酮、白陶土、甘羥鋁用甘油分散，攪拌均勻；將明膠與水混合均勻，得明膠水溶液；將上述三種混合液混合，繼續(xù)攪拌均勻，將上述所制備的膏體均勻涂于背襯層，覆蓋保護(hù)層，按需切割到指定大小。實(shí)施例3處方組成：物料重量（g）比重%鹽酸西那卡塞7.53.75卡波姆14.07.00聚乙二醇20.010.00明膠20.010.00海藻酸鈉20.010.00甘油100.150.05N-甲基吡絡(luò)烷酮10.05.00白陶土7.83.90甘氨酸鋁0.60.30純化水適量批量100貼制備工藝：將處方量的鹽酸西那卡塞、N-甲基吡咯烷酮混合，得主藥溶液；將卡波姆、聚乙二醇、海藻酸鈉、白陶土、甘氨酸鋁用甘油分散均勻；將明膠與水混合均勻，得明膠水溶液；將上述三種混合液混合，攪拌均勻，將上述所制備的膏體均勻涂于背襯層，覆蓋保護(hù)層，按需切割到指定大小。實(shí)施例4處方組成：物料重量（g）比重%鹽酸西那卡塞10.05.00聚丙烯酸16.08.00聚乙烯吡咯烷酮20.010.00羥丙基纖維素23.011.50羥丙基纖維素鈉23.011.50甘油54.027.00山梨醇40.620.30油酸4.02.00N-甲基吡絡(luò)烷酮4.02.00微粉硅膠5.02.50甘羥鋁0.40.20純化水適量批量100貼制備工藝：將處方量的鹽酸西那卡塞、油酸、N-甲基吡咯烷酮混合均勻，得主藥溶液；將聚丙乙烯、聚乙烯吡咯烷酮、羥丙基纖維素、羥丙基纖維素鈉、山梨醇、微粉硅膠、甘羥鋁用甘油分散，攪拌均勻；將主藥溶液加入到上述混合溶液，加入適量的水，繼續(xù)攪拌均勻，將上述所制備的膏體均勻涂于背襯層，覆蓋保護(hù)層，按需切割到指定大小。實(shí)施例5處方組成：物料重量（g）比重%鹽酸西那卡塞157.50聚丙烯酸鈉16.08.00聚乙烯吡咯烷酮64.032.00羥乙基纖維素24.012.00甘油12.024.00山梨醇24.412.20N-甲基吡絡(luò)烷酮4.02.00薄荷腦2.01.00高嶺土2.01.00甘羥鋁0.20.10EDTA0.40.20純化水*適量批量100貼制備工藝：將處方量的鹽酸西那卡塞、N-甲基吡咯烷酮、薄荷腦混合均勻，得主藥溶液；將聚丙烯酸鈉、聚乙烯吡咯烷酮、羥乙基纖維素、山梨醇、高嶺土、甘羥鋁、EDTA用甘油分散均勻；將主藥溶液加入到上述混合液中，加入適量的水，繼續(xù)攪拌均勻，將上述所制備的膏體均勻涂于背襯層，覆蓋保護(hù)層，按需切割到指定大小。實(shí)施例6處方組成：物料重量（g）比重%鹽酸西那卡塞20.010.00卡波姆10.05.00聚丙烯酸20.010.00聚乙二醇76.738.35甘油68.034.00氮酮1.00.50N-甲基吡絡(luò)烷酮1.00.50氧化鋅3.01.50甘羥鋁0.30.15純化水適量批量100貼制備工藝：將處方量的鹽酸西那卡塞、氮酮、N-甲基吡絡(luò)烷酮混合，得主藥溶液；將卡波姆、聚丙烯酸、聚乙二醇、氧化鋅、甘羥鋁用甘油分散，攪拌均勻；將主藥溶液加入到上述混合溶液中，加入適量的水，將上述所制備的膏體均勻涂于背襯層，覆蓋保護(hù)層，按需切割到指定大小。實(shí)施例7處方組成：物料重量（g）比重%鹽酸西那卡塞10.05.00活性維生素D1.00.50聚丙烯酸60.030.00聚乙二醇42.621.30甘油70.035.00山梨醇40.020.00N-甲基吡絡(luò)烷酮6.03.00薄荷醇4.02.00高嶺土6.03.00甘羥鋁0.40.20純化水適量批量100貼制備工藝：將處方量的鹽酸西那卡塞、活性維生素D、N-甲基吡咯烷酮、薄荷醇混合均勻，得主藥溶液；將聚丙烯酸、聚乙二醇、山梨醇、高嶺土甘羥鋁用甘油分散，攪拌均勻；將主藥溶液加入到上述混合溶液中，加入適量的水，繼續(xù)攪拌均勻，將上述所制備的膏體均勻涂于背襯層，覆蓋保護(hù)層，按需切割到指定大小。比較例1處方組成：物料重量（g）比重%鹽酸西那卡塞10.05.00聚丙烯酸4.02.00聚乙烯吡咯烷酮60.030.00羥丙基纖維素40.020.00羥丙基纖維素鈉40.020.00甘油20.010.00山梨醇10.05.00油酸6.63.30N-甲基吡絡(luò)烷酮5.02.50微粉硅膠4.02.00甘羥鋁0.40.20純化水適量批量100貼制備工藝：將處方量的鹽酸西那卡塞、油酸、N-甲基吡咯烷酮混合均勻，得主藥溶液；將聚丙乙烯、聚乙烯吡咯烷酮、羥丙基纖維素、羥丙基纖維素鈉、山梨醇、微粉硅膠、甘羥鋁用甘油分散，攪拌均勻；將主藥溶液加入到上述混合溶液，加入適量的水，繼續(xù)攪拌均勻，將上述所制備的膏體均勻涂于背襯層，覆蓋保護(hù)層，按需切割到指定大小。比較例2處方組成：物料重量（g）比重%鹽酸西那卡塞8.04.00活性維生素D0.20.10聚丙烯酸36.018.00聚乙二醇32.016.00甘油64.032.00山梨醇52.026.00N-甲基吡絡(luò)烷酮3.01.50薄荷腦2.41.20高嶺土2.01.00甘羥鋁0.40.20純化水適量批量100貼制備工藝：將處方量的鹽酸西那卡塞、活性維生素D、N-甲基吡咯烷酮、薄荷腦混合均勻，得主藥溶液；將聚丙烯酸、聚乙二醇、山梨醇、高嶺土甘羥鋁用甘油分散，攪拌均勻；將主藥溶液加入到上述混合溶液中，加入適量的水，繼續(xù)攪拌均勻，將上述所制備的膏體均勻涂于背襯層，覆蓋保護(hù)層，按需切割到指定大小。實(shí)施例8體外透皮實(shí)驗(yàn)實(shí)驗(yàn)方法：豬皮：巴馬小型豬皮豬皮的處理過程如下：將豬皮的處理過程如下：將巴馬小型豬處死，迅速將背部及兩側(cè)毛刮去，用水沖洗皮膚表面，取皮。采用專門的機(jī)械裝置刮除皮下脂肪并使豬皮厚度均一，-20℃冷凍保存，使用前自然解凍至常溫，用pH=7.4的等滲磷酸鹽緩沖液沖洗浸泡。介質(zhì)采用pH=7.4的等滲磷酸鹽緩沖液，將膏體和豬皮裁剪成合適大小，將貼膏除去離型膜粘附于豬皮的外側(cè)（有角質(zhì)層的一側(cè)），將豬皮和貼膏覆于釋放池，用夾具夾緊，充滿釋放介質(zhì)，按照規(guī)定的時間點(diǎn)取樣檢測，并補(bǔ)充同樣體積的新鮮釋放介質(zhì)計(jì)算樣品液中藥物的濃度，計(jì)算單位面積累積透過量Q（μg/cm2），結(jié)果見表1。表1實(shí)施例1-7所制備的制劑的累計(jì)透皮度時間（h）累計(jì)透皮%124681012實(shí)施例10.260.581.783.645.458.7610.98實(shí)施例20.230.521.743.565.768.2410.02實(shí)施例30.290.611.863.476.029.0511.96實(shí)施例40.310.641.693.675.848.6411.23實(shí)施例50.250.551.813.545.698.7110.69實(shí)施例60.280.621.763.595.729.0111.11實(shí)施例70.270.541.733.615.818.8910.87比較例10.130.250.972.853.675.497.08比較例20.170.311.032.563.896.127.34由以上結(jié)果顯示，本發(fā)明實(shí)施例中所制備的制劑累計(jì)透皮率均超過10%，有效提高了藥物的生物利用度，達(dá)到有效的治療效果，比較例中所制備的制劑因其所使用的輔料用量差異，導(dǎo)致藥物的透皮率顯著降低。實(shí)施例9體外釋放曲線使用本發(fā)明將實(shí)施例1~7制得的制劑按照下述方法進(jìn)行試驗(yàn)。取本品1片，除去防粘層，用雙面膠粘與網(wǎng)碟上，膠面朝上，照釋放度測定法（中國藥典2010年版二部），采用pH5.8磷酸鹽緩沖溶液900ml作為釋放介質(zhì)，轉(zhuǎn)速為每分鐘50轉(zhuǎn)，水浴溫度37℃，分別于0.5、1、2、3、4、5、6、8、10、12、18、24h取樣10ml，并同時補(bǔ)充相同溫度、相同體積的釋放介質(zhì)，取出樣品釋放溶液用0.45μm微孔濾膜濾過，取續(xù)濾液作為測試樣品溶液。通過HPLC法測定鹽酸西那卡塞的累計(jì)釋放度，結(jié)果如表2：表2實(shí)施例1~7制得的制劑的累計(jì)釋放度釋放度%時間(h)實(shí)施例1實(shí)施例2實(shí)施例3實(shí)施例4實(shí)施例5實(shí)施例6實(shí)施例7比較例1比較例20.530.1330.4331.7629.4631.8927.3430.1622.5420.06147.0943.8542.3643.6845.1246.1445.3731.6929.34258.4359.2357.2958.0761.3858.7855.7845.4635.43369.2168.7965.9864.4970.0163.5570.4151.1242.31474.4673.2272.5175.5476.8971.8877.4058.9450.06586.2984.1584.3482.2985.7384.4483.0464.2555.21688.8486.5487.5786.1590.7288.6589.8769.3460.46990.8989.4689.6990.2492.1993.5893.2072.0566.211293.5890.3591.0492.3494.1694.8594.8975.0369.381895.8594.5894.8693.6597.2695.6395.3877.1472.452497.7696.6895.0696.8798.7697.9897.2978.4575.34結(jié)果顯示，本發(fā)明實(shí)施例中所制備的膏劑藥物能快速起效，之后藥物持續(xù)平穩(wěn)釋放，使得藥效更持久，同時本發(fā)明所制備的膏劑累計(jì)釋放度高，有效避免了藥物在膏體中的殘留，大大提高了原料藥的利用率，降低了原料藥的浪費(fèi)，比較例中所制備的膏劑由于其所有制劑配方的配比發(fā)生變化，導(dǎo)致膏體中藥物難于釋放，釋放度顯著降低。實(shí)施例10穩(wěn)定性試驗(yàn)對實(shí)施例1~7的貼劑，進(jìn)行可酷試驗(yàn)（60℃，RH75%），保存2個月的穩(wěn)定性試驗(yàn)，測定殘存藥物量，結(jié)果如表3所示：表3穩(wěn)定性試驗(yàn)結(jié)果實(shí)施例殘存藥物量（%）實(shí)施例198.94實(shí)施例299.12實(shí)施例3101.06實(shí)施例499.38實(shí)施例5102.15實(shí)施例698.34實(shí)施例799.87比較例173.26比較例269.85由上述結(jié)果可知，本發(fā)明實(shí)施例中所制備的膏劑，在經(jīng)過可酷試驗(yàn)后，其膏體中含藥量高，無析晶現(xiàn)象產(chǎn)生，比較例中所制備的膏劑經(jīng)過可酷試驗(yàn)，膏體顏色加深，同時藥物含量顯著降低，有晶體析出，同時膏體不易于保護(hù)層剝離，剝離后保護(hù)層上殘留部分膏體，由此證明本發(fā)明實(shí)施例中所制備的膏劑更安全、穩(wěn)定。實(shí)施例11凝膠膏劑與口服片劑血藥濃度比較試驗(yàn)40只活體大鼠，隨機(jī)分為4組，第一組與第二組分別進(jìn)行口服給藥，第一組劑量10mg/kg，每日一次給藥，第二組劑量為30mg/kg，每日一次給藥，第三、四組的大鼠背部去毛，分別給與實(shí)施例1、7組所制備的貼劑，4組大鼠同時給藥，檢測0.5、1、2.5、5、10、15、20、25、30、35、40小時時大鼠體內(nèi)的血藥濃度。檢測結(jié)果顯示，口服片劑在給藥2.5小時時會出現(xiàn)血藥濃度峰谷，之后，血藥濃度快速下降，在給藥20小時后，血藥濃度下降至10%以下，而貼劑給藥沒有出現(xiàn)血藥濃度峰谷現(xiàn)象，在5小時后血藥濃度到達(dá)20%左右，隨后藥物持續(xù)釋放，血藥濃度長時間維持在平穩(wěn)狀態(tài)，貼劑的有效血藥濃度時間明顯長于口服片劑，同時給藥后不會出現(xiàn)血藥濃度的極大波動，減輕了患者的身體負(fù)擔(dān)，用藥更為安全。實(shí)施例12凝膠膏劑與口服片劑甲狀旁腺激素比較試驗(yàn)30只活體大鼠，隨機(jī)分為5組，第一組為空白對照試驗(yàn)，第二組與第三組分別進(jìn)行口服給藥，第二組劑量10mg/kg，每日一次給藥，第三組劑量為30mg/kg，每日一次給藥，第四、五組的大鼠背部去毛，分別給與實(shí)施例1、7組所制備的貼劑，5組大鼠同時給藥，檢測0、0.5、1、2.5、5、10、15、20、25、30、35小時時大鼠體內(nèi)的甲狀旁腺激素。檢測結(jié)果顯示，口服片劑在給藥0.5小時后甲狀旁腺激素快速下降，在5.0小時之后，甲狀旁腺激素開始明顯上升，而貼劑給藥后1小時，甲狀旁腺激素顯著降低，之后激素水平都維持在一定的低濃度，在25小時后激素水平開始緩慢上升，貼劑能有效降低甲狀旁腺激素的水平，同時使其長時間維持在低濃度狀態(tài)下，效果明顯優(yōu)于片劑，貼劑與口服片劑相比，藥效更加的持久有效。當(dāng)前第1頁1 2 3