本發(fā)明涉及醫(yī)藥
技術(shù)領(lǐng)域：
，具體涉及一種高生物利用度的達(dá)比加群酯藥物組合物。
背景技術(shù)：
：達(dá)比加群酯是一種新型的、合成的直接凝血酶抑制劑，是達(dá)比加群的前體藥物，屬于非肽類凝血酶抑制劑。達(dá)比加群酯和達(dá)比加群的結(jié)構(gòu)式如下所示：2008年4月達(dá)比加群酯首先在德國和英國上市，隨后在40多個(gè)國家獲準(zhǔn)上市并廣泛應(yīng)用。2010年經(jīng)美國FDA批準(zhǔn)上市。2013年達(dá)比加群酯獲得CFDA進(jìn)口批準(zhǔn)。達(dá)比加群酯口服吸收迅速，在體內(nèi)被非特異性酯酶催化水解快速轉(zhuǎn)化為具有直接抗凝血活性的達(dá)比加群。達(dá)比加群酯的口服絕對(duì)生物利用度為3-7％，主要經(jīng)腎臟排泄。為解決達(dá)比加群口服吸收問題，上市制劑是含有甲磺酸達(dá)比加群酯的含酸微丸膠囊，在特定有機(jī)酸芯核材料表面包隔離層和活性藥物層。專利CN101632668A中公開了該藥物組合物，其中，有機(jī)酸包含酒石酸、富馬酸、琥 珀酸、檸檬酸、谷氨酸等作為達(dá)比加群酯溶解和溶出的促進(jìn)劑。除此之外，專利CN102793699A公開了使用維生素C作為達(dá)比加群酯溶解和溶出的促進(jìn)劑。除了吸收問題，達(dá)比加群酯臨床使用中存在的另外一個(gè)問題就是胃腸道不良反應(yīng)。在FDA的四項(xiàng)關(guān)鍵臨床研究中，患者服用達(dá)比加群酯胃腸道不良反應(yīng)發(fā)生率為24.7％，其中消化不良的發(fā)生率為7.5％，胃炎樣癥狀(包括胃炎，胃食管反流病，食管炎，糜爛性胃炎和消化道出血)發(fā)生率為3.0％。因此，有必要在解決達(dá)比加群酯吸收問題的基礎(chǔ)上減少胃腸道不良反應(yīng)的發(fā)生率。技術(shù)實(shí)現(xiàn)要素：本發(fā)明提供一種高生物利用度的達(dá)比加群酯藥物組合物。本發(fā)明的技術(shù)方案如下：一種高生物利用度的達(dá)比加群酯藥物組合物，包含以下活性成分：成分1：達(dá)比加群酯及其鹽；成分2：甜菜堿及其鹽。所述的達(dá)比加群酯用量為50-400重量份，甜菜堿用量為200-2000重量份。所述的達(dá)比加群酯用量為75重量份時(shí)，甜菜堿用量為750重量份；所述的達(dá)比加群酯用量為150重量份時(shí)，甜菜堿用量為1500重量份。所述的達(dá)比加群酯及其鹽為達(dá)比加群酯甲磺酸鹽。所述的甜菜堿及其鹽選自鹽酸甜菜堿，檸檬酸甜菜堿。所述的達(dá)比加群酯藥物組合物可制成口服制劑，包括顆粒劑、普通片劑、咀嚼片、分散片、口崩片、口含片、膠囊劑、緩釋制劑等。所述的達(dá)比加群酯藥物組合物在制備用于治療伴隨胃腸道不良反應(yīng)的以下疾病中的藥物中的應(yīng)用：(1)減少非瓣膜性房顫患者的卒中和全身性栓塞；(2)治療深靜脈血栓以及肺栓塞；(3)減少患者深靜脈血栓和肺栓塞的復(fù)發(fā)風(fēng)險(xiǎn)；(4)預(yù)防/治療髖關(guān)節(jié)置換術(shù)之后的深靜脈血栓和肺栓塞。本發(fā)明所提供得達(dá)比加群酯和甜菜堿藥物組合物，不僅能夠促進(jìn)達(dá)比加群的 溶解和溶出，提高其生物利用度，并且能夠保護(hù)胃腸道黏膜，降低了達(dá)比加群酯的胃腸道不良反應(yīng)。具體實(shí)施方式對(duì)比例1甲磺酸達(dá)比加群酯、酒石酸微丸按照上表處方，采用專利CN101632668A實(shí)施例1的方法制備甲磺酸達(dá)比加群酯酒石酸微丸。該微丸可以裝入膠囊后包裝也可以直接包裝，臨床給藥劑量以達(dá)比加群酯計(jì)為75mg～300mg，以此來調(diào)整不同的裝量。實(shí)施例1甲磺酸達(dá)比加群酯、鹽酸甜菜堿微丸膠囊按照上表處方，采用專利CN101632668A實(shí)施例1的方法制備甲磺酸達(dá)比加群酯鹽酸甜菜堿微丸(將方法中的酒石酸替換為鹽酸甜菜堿)。該微丸可以裝入膠囊后包裝也可以直接包裝，臨床給藥劑量以達(dá)比加群酯計(jì)為75mg～300mg，以此來調(diào)整不同的裝量。例如每次服用劑量可以為達(dá)比加群酯75mg(對(duì)應(yīng)鹽酸甜菜堿的量為750mg)，達(dá)比加群酯150mg(對(duì)應(yīng)鹽酸甜菜堿的量為1500mg)。測(cè)試?yán)?大鼠胃粘膜損傷試驗(yàn)受試動(dòng)物健康雄性Wistar大鼠，體重200g±10g，共36只。將大鼠放入溫度24-26℃，濕度60-70％飼育箱中，對(duì)其進(jìn)行飼育。經(jīng)7天預(yù)備飼育后，按照20mg/kg給予吲哚美辛灌胃，每天2次，共2天，獲得胃黏膜損傷模型。實(shí)驗(yàn)樣品實(shí)施例1制得樣品，實(shí)施例2制得樣品，生理鹽水。實(shí)驗(yàn)設(shè)計(jì)取胃黏膜損傷模型大鼠36只禁食不禁水24h后隨機(jī)分為3組，每組12只。分別為受試組、對(duì)照組和模型組。其中受試組給予實(shí)施例1制得樣品，對(duì)照組給予對(duì)比例1制得樣品，模型組給予等量生理鹽水，給藥時(shí)將膠囊打開制為適宜濃度的混懸液灌胃。按照藥理實(shí)驗(yàn)中的標(biāo)準(zhǔn)體重大鼠(200g)與人體間的等效劑量換算關(guān)系，將受試藥品所對(duì)應(yīng)的大鼠劑量進(jìn)行換算。人體給藥劑量采取目前達(dá)比加群酯上市制劑的最高給藥劑量300mg/b.i.d.。標(biāo)準(zhǔn)體重大鼠的每日給藥劑量為300mg×0.02＝6mg/d，每日給藥兩次，每次劑量為3mg，按照體重折算為15mg/kg。大鼠的給藥劑量如下表所示：按照上表給藥，每日給藥兩次，共給藥15天。末次給藥后，大鼠禁食不禁水24小時(shí)。5小時(shí)后處死大鼠，剖腹將胃取出，結(jié)扎幽門和賁門，從十二指腸與幽門部結(jié)合處注入10％甲醛溶液5mL，固定20分鐘后，沿胃大彎剪開，洗凈胃內(nèi)容物，展開胃粘膜，用紙吸干，觀察胃粘膜損傷情況，測(cè)量損傷指數(shù)。損傷程度用胃粘膜損傷指數(shù)表示，粘膜條索狀損傷長度大于1mm者測(cè)其長度(mm)，每毫米計(jì)1分；若其寬度大于1mm者將其計(jì)分加倍；若其長度與寬度均小于1mm者(即小潰瘍點(diǎn))計(jì)0.5分，將計(jì)分相加即為該動(dòng)物的損傷指數(shù)。檢查完畢后，將每只動(dòng)物胃粘膜損傷最嚴(yán)重的部位切下各約7.0mm×4.0mm 組織，光鏡下觀察胃粘膜的病理組織學(xué)變化。實(shí)驗(yàn)結(jié)果胃粘膜損傷情況肉眼可見各組胃粘膜均沒有形成潰瘍，模型組和對(duì)照組可見粘膜淺糜爛，受試組未見。光鏡下可見模型組與對(duì)照組大鼠胃粘膜有明顯損傷，呈暗紅色充血、水中、大量散在出血點(diǎn)、條索狀糜爛，以胃體部為主，整個(gè)粘膜層細(xì)胞有明顯變性、壞死或脫落，固有膜有灶性出血或急性炎癥反應(yīng)，其中對(duì)照組大鼠胃粘膜受損更加嚴(yán)重。受試組可見出血點(diǎn)及糜爛，鏡下胃粘膜表面有炎性滲出物、粘膜淺層細(xì)胞有變性、壞死。胃粘膜損傷指數(shù)比較胃粘膜損傷指數(shù)對(duì)照組大鼠最高，其次是模型組，受試組較低。胃粘膜損傷指數(shù)比較組別損傷指數(shù)受試組75.612±3.124對(duì)照組168.162±5.219模型組121.278±4.167根據(jù)上述結(jié)果可以發(fā)現(xiàn)，將處方中有機(jī)酸替換為甜菜堿之后，可以對(duì)胃粘膜產(chǎn)生明顯的保護(hù)作用，從而降低胃腸道不良反應(yīng)。測(cè)試?yán)?大鼠體內(nèi)生物利用度試驗(yàn)受試動(dòng)物健康Wistar大鼠24只，雌雄各半，體重180-220g。預(yù)備飼養(yǎng)7天，實(shí)驗(yàn)前禁食不禁水12小時(shí)。實(shí)驗(yàn)樣品實(shí)施例1制得的甲磺酸達(dá)比加群酯鹽酸甜菜堿微丸膠囊，對(duì)比例1制得的甲磺酸達(dá)比加群酯酒石酸微丸膠囊。實(shí)驗(yàn)設(shè)計(jì)將試驗(yàn)動(dòng)物隨機(jī)分為兩組，每組12只，雌雄各半。分別為受試組和對(duì)照組。其中受試組給予實(shí)施例1制得樣品，對(duì)照組給予對(duì)比例1制得樣品，給藥時(shí)將膠囊打開制為適宜濃度的混懸液灌胃。大鼠的給藥劑量如下表所示：按照上表給藥后分別于15min、30min、45min、1h、、2h、3h、4h、6h、8h、12h用乙醚將大鼠麻醉后眼底靜脈取血0.3mL，置于含肝素鈉的離心管中，3000rpm離心10min，取上層血漿置凍存管內(nèi)，-70℃保存，待測(cè)。測(cè)定方法采用高效液相色譜法(HPLC)檢測(cè)大鼠血漿中達(dá)比加群的含量。取大鼠血5漿樣品100μL置離心管中，加入甲醇300μL，渦旋30s，10000rpm離心5min，取上清液40℃水浴下氮?dú)獯蹈?，殘留物加?00μL流動(dòng)相溶解，渦旋90s，10000rpm離心5min，取上清液20μL進(jìn)行HPLC分析。實(shí)驗(yàn)結(jié)果用梯形法計(jì)算兩組樣品中達(dá)比加群的AUC0-t項(xiàng)目受試組對(duì)照組Tmax(h)1.8±0.21.9±0.3Cmax(μg·mL-1)4.468±0.1644.024±0.157AUC0-t(μg·h·mL-1)10.478±0.3789.876±0.289以AUC0-t計(jì)算受試組藥物相對(duì)對(duì)照組藥物中達(dá)比加群酯的相對(duì)生物利用度，結(jié)果為106.1％±7.3％。由此可見甲磺酸達(dá)比加群酯鹽酸甜菜堿膠囊的生物利用度跟加入有機(jī)酸的甲磺酸達(dá)比加群酯制劑相當(dāng)，加入鹽酸甜菜堿可以提高達(dá)比加群酯的生物利用度。實(shí)施例2甲磺酸達(dá)比加群酯、檸檬酸甜菜堿微丸膠囊成分用量/g用途甲磺酸達(dá)比加群酯57.7(相當(dāng)于達(dá)比加群酯50g)活性成分檸檬酸甜菜堿200活性成分微晶纖維素100填充劑微粉硅膠10潤滑劑羥丙基纖維素35黏合劑1，檸檬酸甜菜堿丸芯制備取處方量檸檬酸甜菜堿粉碎、過篩；取微晶纖維素過80目篩；將鹽酸甜菜堿和微晶纖維素混合均勻，加水制備軟材，用擠出滾圓法制得微丸，干燥。2，包隔離衣取步驟1所制備的鹽酸甜菜堿微丸置于流化床中，以3％HMPC水溶液為包衣液，底噴包衣，包衣增重3％-5％。3，甲磺酸達(dá)比加群酯層制備將羥丙纖維素?cái)嚢枞苡谝掖既芤褐?，然后將甲磺酸達(dá)比加群酯和微粉硅膠在攪拌下分散在該溶液中。取步驟2所得微丸，在底噴式流化床中，將該分散液噴灑在微丸上。4，填入膠囊通過膠囊填充機(jī)將含50mg達(dá)比加群酯以及含200mg鹽酸甜菜堿的微丸劑裝入膠囊。實(shí)施例3甲磺酸達(dá)比加群酯、鹽酸甜菜堿壓制包衣片處方(1000片)：片芯成分用量/g甲磺酸達(dá)比加群酯86.5(相當(dāng)于達(dá)比加群酯75g)乳糖一水合物80微晶纖維素55.5硬脂酸鎂3.5聚乙烯吡咯烷酮4.5制備工藝：(1)將甲磺酸達(dá)比加群酯、乳糖一水合物和微晶纖維素混合均勻。(2)將聚乙烯吡咯烷酮制成10％的聚乙烯吡咯烷酮乙醇溶液，作為黏合劑。(3)在步驟(1)中加入步驟(2)制得的10％聚乙烯吡咯烷酮乙醇溶液，制軟材。(4)將步驟(3)制得的軟材過20目篩濕法制粒。(5)將步驟(4)制得的顆粒于60℃下干燥0.5h。(6)將步驟(5)中的顆粒過18目篩網(wǎng)整粒。(7)將硬脂酸鎂加入到步驟(6)中制得的顆粒中，混勻。(8)將步驟(7)制得的材料進(jìn)行壓片，即得片芯。壓制包衣層成分用量/g鹽酸甜菜堿750微晶纖維素500淀粉80硬脂酸鎂10(9)將鹽酸甜菜堿和微晶纖維素照等量遞加的方法混合均勻。(10)將淀粉制成10％的淀粉漿，作為黏合劑。(11)在步驟(9)中加入步驟(10)制得的10％淀粉漿，制軟材。(12)將步驟(11)制得的軟材過20目篩濕法制粒。(13)將步驟(12)制得的顆粒于60℃下干燥0.5h。(14)將步驟(13)中的顆粒過16目篩網(wǎng)整粒。(15)將硬脂酸鎂加入到步驟(14)制得的顆粒中，混勻，作為壓制用包衣顆粒。(16)將步驟(8)制得的片芯和步驟(15)制得的壓制用包衣顆粒進(jìn)行壓制包衣，即得壓制包衣片。實(shí)施例4甲磺酸達(dá)比加群酯、檸檬酸甜菜堿顆粒劑1、甲磺酸達(dá)比加群酯顆粒的制備處方用量/g功能甲磺酸達(dá)比加群酯461.2(相當(dāng)于達(dá)比加群酯400g)活性成分蔗糖200填充劑糊精100填充劑聚乙烯吡咯烷酮50黏合劑(1)將甲磺酸達(dá)比加群酯粉碎、過篩(2)將蔗糖、糊精粉碎，過篩(3)將甲磺酸達(dá)比加群酯和蔗糖、糊精混合均勻，用聚乙烯吡咯烷酮水溶 液制軟材，用18目篩制粒，干燥后整粒，即得。2、檸檬酸甜菜堿顆粒的制備處方用量/g功能檸檬酸甜菜堿2000活性成分蔗糖400填充劑糊精100填充劑聚乙烯吡咯烷酮100黏合劑(1)將檸檬酸甜菜堿粉碎、過篩(2)將蔗糖、糊精粉碎，過篩(3)將甲磺酸達(dá)比加群酯和蔗糖、糊精混合均勻，用聚乙烯吡咯烷酮水溶液制軟材，用18目篩制粒，干燥后整粒，即得。3、甲磺酸達(dá)比加群酯、檸檬酸甜菜堿顆粒劑將步驟1的顆粒和步驟2的顆粒按照一定比例混合(例如達(dá)比加群酯400重量份，檸檬酸甜菜堿2000重量份)，即得。實(shí)施例4甲磺酸達(dá)比加群酯、鹽酸甜菜堿顆粒劑1、甲磺酸達(dá)比加群酯顆粒的制備處方用量/g功能甲磺酸達(dá)比加群酯172.95(相當(dāng)于達(dá)比加群酯150g)活性成分蔗糖150填充劑糊精100填充劑聚乙烯吡咯烷酮50黏合劑(1)將甲磺酸達(dá)比加群酯粉碎、過篩；(2)將蔗糖、糊精粉碎，過篩；(3)將甲磺酸達(dá)比加群酯和蔗糖、糊精混合均勻，用聚乙烯吡咯烷酮水溶液制軟材，用18目篩制粒，干燥后整粒，即得。2、鹽酸甜菜堿顆粒的制備(1)將鹽酸甜菜堿粉碎、過篩；(2)將蔗糖、糊精粉碎，過篩；(3)將甲磺酸達(dá)比加群酯和蔗糖、糊精混合均勻，用聚乙烯吡咯烷酮水溶液制軟材，用18目篩制粒，干燥后整粒，即得。3、甲磺酸達(dá)比加群酯、鹽酸甜菜堿顆粒劑。將步驟1的顆粒和步驟2的顆粒按照一定比例混合(例如達(dá)比加群酯400重量份，鹽酸甜菜堿2000重量份)，即得。以上詳細(xì)描述了本發(fā)明的優(yōu)選實(shí)施方式。但是，本發(fā)明并不限于上述實(shí)施方式中的具體細(xì)節(jié)，在本發(fā)明的技術(shù)構(gòu)思范圍內(nèi)，可以對(duì)本發(fā)明的技術(shù)方案進(jìn)行多種簡(jiǎn)單變型。這些簡(jiǎn)單變型均屬于本發(fā)明的保護(hù)范圍，如甲磺酸達(dá)比加群酯可以以達(dá)比加群酯等量換算為其他藥學(xué)上可接受的鹽。另外需要說明的是，在上述具體實(shí)施方式中所描述的各個(gè)具體技術(shù)特征，在不矛盾的情況下，可以通過任何方式進(jìn)行組合。為了避免不必要的重復(fù)，本發(fā)明對(duì)各種可能的組合方式不再另行說明。此外，本發(fā)明的各種不同的實(shí)施方式之間也可以進(jìn)行任意組合，只要不違背本發(fā)明的思想，其同樣應(yīng)當(dāng)視為本發(fā)明所公開的內(nèi)容。當(dāng)前第1頁1 2 3