本發(fā)明屬于醫(yī)藥制劑研究領(lǐng)域，具體涉及ddp-4抑制劑藥物口崩片及其制備方法。

背景技術(shù)：

糖尿病是一種以血糖升高為共同特征的內(nèi)分泌、代謝性疾病，是一種困擾全球的慢性病，目前全世界約有2.3億病人，估計(jì)到2025年糖尿病病人數(shù)目將增加到3億，ⅱ型糖尿病多在35～40歲之后發(fā)病，占糖尿病病人90％以上，隨著生活水平的提高兒童中的發(fā)病率近年也有升高的趨勢(shì)。ⅱ型糖尿病成為繼腫瘤、心腦血管病之后常見(jiàn)的多發(fā)病，其用藥市場(chǎng)逐年膨脹。

dpp-4是一種跨膜蛋白質(zhì)分子，在血漿和很多組織的細(xì)胞上廣泛存在，能夠通過(guò)水解胰高血糖素樣肽-1(glp-1)的n端第2位丙氨酸致使其降解失活，阿格列汀是一種用于治療ⅱ型糖尿病的絲氨酸蛋白酶二肽基肽酶iv(dpp-4)抑制劑。它能夠高度選擇性地抑制dpp-4，延緩glp-1的滅活，促使胰島細(xì)胞產(chǎn)生胰島素，同時(shí)降低胰高血糖素濃度。

目前，阿格列汀已有報(bào)道和使用，但僅涉及的是普通片劑，沒(méi)有該藥口崩片的報(bào)道。但是，由于普通片服用時(shí)必須借助飲水以幫助吞咽，來(lái)減少對(duì)消化道的損傷。因此，對(duì)于像老年人、兒童和吞咽困難的患者依從性較差，在如外出或缺乏飲水等特殊條件下使用也受到限制。

因此，我們?cè)赾n201410845140.9申請(qǐng)中公開(kāi)了阿格列汀的口崩片及其制備方法，采用濕法制粒將藥物活性成分和輔料進(jìn)行濕法制粒并壓片，所制得的口崩片能在2ml37℃的水中，1min內(nèi)完全崩解成小顆粒并形成均勻混懸液，與普通片劑相比，分散狀態(tài)好，崩解時(shí)間短，方便了患者，尤其是老年人、兒童、吞咽困難及不能得到水的特殊條件下的患者。

隨著研究的進(jìn)一步深入，我們發(fā)現(xiàn)此口崩片存在以下缺陷：

（1）在濕顆粒干燥過(guò)程中發(fā)生了可溶性藥物成分顆粒間的遷移導(dǎo)致藥物含量不均勻。

（2）此藥片在加速過(guò)程雜質(zhì)有增加趨勢(shì)，可能與濕法制粒的工藝有很大關(guān)系。

因此，進(jìn)一步優(yōu)化阿格列汀口崩片的處方，克服目前研究中存在的問(wèn)題成為發(fā)明人亟待解決的問(wèn)題。

技術(shù)實(shí)現(xiàn)要素：

針對(duì)目前阿格列汀口崩片濕顆粒干燥過(guò)程中發(fā)生了可溶性藥物成分顆粒間的遷移導(dǎo)致藥物含量不均勻，以及藥片在加速過(guò)程雜質(zhì)有增加的問(wèn)題，公開(kāi)了一種優(yōu)化的ddp-4抑制劑（阿格列汀）藥物口崩片及其制備方法。

本發(fā)明所提供的ddp-4抑制劑口崩片不含有粘合劑。

進(jìn)一步地，所述ddp-4抑制劑藥物口崩片包括ddp-4抑制劑和藥用輔料，所述藥用輔料包括稀釋劑、崩解劑、矯味劑、潤(rùn)滑劑和助流劑。

其中，所述ddp-4抑制劑占藥物總量的1%~45%；所述稀釋劑占藥物總量的1%~85%；所述崩解劑占藥物總量的1%~60%；所述矯味劑占藥物總量的0.01%~10%；所述潤(rùn)滑劑占藥物總量的0.01%~15%；所述助流劑占藥物總量的0.01%~12%。

所述的ddp-4抑制劑為苯甲酸阿格列汀，分子式為c18h21n5o2.c7h6o2，分子量為461.51。

所述的稀釋劑為預(yù)膠化淀粉、甘露醇、乳糖、交聯(lián)聚維酮中的一種或兩種以上混合物。

所述的崩解劑為微晶纖維素、預(yù)膠化淀粉、交聯(lián)聚維酮、l-羥丙基纖維素中的一種或兩種以上混合物。

所述的矯味劑為阿斯帕坦或甜蜜素中的一種或兩種混合物。

所述的潤(rùn)滑劑為硬脂酸鎂或滑石粉中的一種或兩種混合物。

所述的助流劑為微粉硅膠。

在本發(fā)明中，我們還公開(kāi)了一種優(yōu)選的ddp-4抑制劑藥物口崩片的制備方法，包括以下步驟：

（1）將活性成分ddp-4抑制劑過(guò)80目篩，其他所有輔料過(guò)40目篩，備用；

（2）將處方量的部分藥用輔料以等量遞加法混勻，得混合物a，所述的部分藥用輔料為稀釋劑、崩解劑、矯味劑和助流劑；

（3）將處方量的ddp-4抑制劑以等量遞加法直接與混合物a混勻,得混合物b；

（4）將處方量的潤(rùn)滑劑加入混合物b中，得到ddp-4抑制劑藥物組合物；

（5）將步驟（4）制得的ddp-4抑制劑藥物組合物采用粉末直接壓片法壓片，得到阿格列汀口崩片。

采用本發(fā)明所得的藥物口崩片含量均勻度好。將藥物組合物采用粉末直接壓片法壓片，所制備出的口崩片性質(zhì)穩(wěn)定，以加速條件下放置雜質(zhì)未有明顯變化。同時(shí)本發(fā)明所公開(kāi)的口崩片表面形態(tài)光滑，亮潔，無(wú)裂片和粘沖，在口腔內(nèi)能迅速崩解，無(wú)砂礫感，口感良好。在2ml水中1min內(nèi)完全崩解，并通過(guò)40目篩。15min在稀鹽酸溶液中的溶出度均能達(dá)到90%以上。

本發(fā)明所公開(kāi)的技術(shù)方案不僅有效解決了阿格列汀等采用濕法制粒的藥物在濕顆粒干燥過(guò)程中發(fā)生了可溶性藥物成分顆粒間的遷移導(dǎo)致藥物含量不均勻及長(zhǎng)期放置過(guò)程中雜質(zhì)增加問(wèn)題，同時(shí)也為具有類(lèi)似性質(zhì)的藥物提供了一種思路。

附圖說(shuō)明

圖1是本發(fā)明實(shí)施例1制備的阿格列汀口崩片在稀鹽酸溶液中的溶出曲線；

圖2是阿格列汀普通片在稀鹽酸溶液中的溶出曲線。

具體實(shí)施方式

為進(jìn)一步理解本發(fā)明，下面結(jié)合實(shí)施對(duì)本發(fā)明所公開(kāi)的技術(shù)方案進(jìn)行詳細(xì)說(shuō)明，本發(fā)明的保護(hù)范圍不受以下實(shí)施例的限制。

以下實(shí)施例中所述實(shí)驗(yàn)方法，如無(wú)特殊說(shuō)明，均為常規(guī)方法，所涉及試劑和材料，如無(wú)特殊說(shuō)明，均為商業(yè)途徑的市售產(chǎn)品。此外，所涉及的苯甲酸阿格列汀均已過(guò)80目篩，其他所有輔料均已過(guò)40目篩。

實(shí)施例1：

苯甲酸阿格列汀34g

乳糖48.5g

預(yù)膠化淀粉30g

微晶纖維素18g

l-羥丙基纖維素15g

甜蜜素1.5g

硬脂酸鎂1.5g

微粉硅膠1.5g

制成1000片

制備工藝：將處方量的乳糖、預(yù)膠化淀粉、微晶纖維素、l-羥丙基纖維素、甜蜜素及微粉硅膠以等量遞加法混勻，再將處方量的苯甲酸阿格列汀與上述已混勻的粉末以等量遞加法混勻，最后加入處方量的硬脂酸鎂混勻，確定片重和硬度，直接壓片，即得阿格列汀口崩片。

外觀：本法所制備的阿格列汀片口崩片為類(lèi)白色，表面形態(tài)光滑。

含量均勻度：符合要求。

體外崩解：取所制備的阿格列汀口崩片1片，置于2ml37℃的水中，靜置，37秒完全崩解，全部崩解并通過(guò)40目篩。

溶出度：取本阿格列汀口崩片12片以ph2.0的稀鹽酸為溶出介質(zhì)，15min的溶出度為95.4%。（中國(guó)藥典2010年版二部附錄ⅹc第二法）。

適口性：良好。

實(shí)施例2：

苯甲酸阿格列汀17g

乳糖65.5g

預(yù)膠化淀粉30g

微晶纖維素18g

l-羥丙基纖維素15g

甜蜜素1.5g

硬脂酸鎂1.5g

微粉硅膠1.5g

制成1000片

制備工藝：將處方量的乳糖、預(yù)膠化淀粉、微晶纖維素、l-羥丙基纖維素、甜蜜素及微粉硅膠以等量遞加法混勻，再將處方量的苯甲酸阿格列汀與上述已混勻的粉末以等量遞加法混勻，最后加入處方量的硬脂酸鎂混勻，確定片重和硬度，直接壓片，即得阿格列汀口崩片。

外觀：本法所制備的阿格列汀片口崩片為類(lèi)白色，表面形態(tài)光滑。

含量均勻度：符合要求。

體外崩解：取所制備的阿格列汀口崩片1片，置于2ml37℃的水中，靜置，37秒完全崩解，全部崩解并通過(guò)40目篩。

溶出度：取本阿格列汀口崩片12片以ph2.0的稀鹽酸為溶出介質(zhì)，15min的溶出度為95.4%。（中國(guó)藥典2010年版二部附錄ⅹc第二法）。

適口性：良好。

實(shí)施例3：

苯甲酸阿格列汀8.5g

乳糖74g

預(yù)膠化淀粉30g

微晶纖維素18g

l-羥丙基纖維素15g

甜蜜素1.5g

硬脂酸鎂1.5g

微粉硅膠1.5g

制成1000片

制備工藝：將處方量的乳糖、預(yù)膠化淀粉、微晶纖維素、l-羥丙基纖維素、甜蜜素及微粉硅膠以等量遞加法混勻，再將處方量的苯甲酸阿格列汀與上述已混勻的粉末以等量遞加法混勻，最后加入處方量的硬脂酸鎂混勻，確定片重和硬度，直接壓片，即得阿格列汀口崩片。

外觀：本法所制備的阿格列汀片口崩片為類(lèi)白色，表面形態(tài)光滑。

含量均勻度：符合要求。

體外崩解：取所制備的阿格列汀口崩片1片，置于2ml37℃的水中，靜置，37秒完全崩解，全部崩解并通過(guò)40目篩。

溶出度：取本阿格列汀口崩片12片以ph2.0的稀鹽酸為溶出介質(zhì)，15min的溶出度為96.1%。（中國(guó)藥典2010年版二部附錄ⅹc第二法）。

適口性：良好。

實(shí)施例4

按照實(shí)施例1中的方式，制備得到阿格列汀口崩片，并對(duì)其進(jìn)行片劑穩(wěn)定性考察。

方法：

按照《化學(xué)藥物穩(wěn)定性研究技術(shù)指導(dǎo)原則》進(jìn)行穩(wěn)定性考察，供試樣品分別供試樣品分別在溫度40℃±2℃、相對(duì)濕度75%±5%的條件下放置6個(gè)月，分別于第0、1、2、3及6月取樣品測(cè)定，按穩(wěn)定性重點(diǎn)考察項(xiàng)目（性狀、含量和有關(guān)物質(zhì)）進(jìn)行檢測(cè)，結(jié)果見(jiàn)表1。

表1阿格列汀口崩片穩(wěn)定性考察結(jié)果

對(duì)比例1

按照專(zhuān)利cn201410845140.9中公開(kāi)的方法制備得到阿格列汀口崩片，片劑表面光滑，但含量均勻度不能符合要求。

按照本發(fā)明實(shí)施例1中的方式獲得改進(jìn)型阿格列汀口崩片。片劑表面非常光滑，含量均勻度符合藥典要求。

分別將25mg規(guī)格的專(zhuān)利cn201410845140.9中的現(xiàn)有阿格列汀口崩片、實(shí)施例1-3制備的改進(jìn)型阿格列汀口崩片進(jìn)行加速試驗(yàn)考察，觀察外觀，并測(cè)定含量及有關(guān)物質(zhì)，發(fā)現(xiàn)現(xiàn)有阿格列汀口崩片含量變化不大，外觀由白色變?yōu)轭?lèi)白色，有關(guān)物質(zhì)有增加趨勢(shì)。改進(jìn)型阿格列汀口崩片含量，外觀均無(wú)變化，有關(guān)物質(zhì)未見(jiàn)增加。

按照實(shí)施例1~3中的方式，分別考察現(xiàn)有阿格列汀口崩片、改進(jìn)型羥阿格列汀口崩片在水中的崩解性，改進(jìn)型阿格列汀口崩片和現(xiàn)有阿格列汀口崩片均能在1min內(nèi)完全崩解。

按照實(shí)施例1~3中的方式，分別考察現(xiàn)有阿格列汀口崩片、改進(jìn)型羥阿格列汀口崩片在鹽酸中的溶出度，改進(jìn)型阿格列汀口崩片和現(xiàn)有阿格列汀口崩片均能在15min在稀鹽酸溶液中的溶出度達(dá)到90%以上。其中實(shí)施例1制備的阿格列汀口崩片和現(xiàn)有阿格列汀口崩片在ph2.0鹽酸溶液中的溶出曲線見(jiàn)圖1和圖2所示。