本發(fā)明涉及一種藥物組合物，其含有藥學(xué)上可接受的表面被改性的酸性藥用輔料。特別的，本發(fā)明涉及一種藥物組合物，其含有達(dá)比加群酯(活性物質(zhì))或其藥學(xué)上可接受的鹽、水合物以及藥學(xué)上可接受的表面被改性的酸性藥用輔料。

背景技術(shù)：

許多藥物遇酸性或堿性物料會(huì)發(fā)生化學(xué)反應(yīng)，從而使得藥物發(fā)生化學(xué)降解。一般的情況下，這些遇酸或遇堿分解的藥物在制劑產(chǎn)品中會(huì)盡量避免使用這些酸性或堿性物料。然而，在一些特殊的情況下，這些不穩(wěn)定的藥物可能需要一些酸性或堿性物料，使得這些藥物的制劑產(chǎn)品達(dá)到一定的要求。

達(dá)比加群酯(dabigatranetexilate)就是其中一例，其化學(xué)結(jié)構(gòu)為3-[(2-{4-(己氧羰基氨基-亞氨基-甲基)-苯基氨基]-甲基}-1-甲基-1h-苯并咪唑-5-羰基)-吡啶-2-基-氨基]-丙酸乙酯，該化合物的分子式如下式(i)所示：

達(dá)比加群酯由德國勃林格殷格翰公司開發(fā)，于2008年4月在德國和英國率先上市，于2010年10月19日在美國批準(zhǔn)上市。該藥的英文商品名為pradaxa，該藥的英文通用名為dabigatranetexilatemesylate，中文通用名為甲磺酸達(dá)比加群酯。

該分子是一個(gè)雙元前體藥。該分子的兩邊都是酯。進(jìn)入體內(nèi)后兩邊的酯都會(huì)被酶水解后形成二元酸，即達(dá)比加群(dabigatran)，其是真正起藥效的藥物分子。但達(dá)比加群分子結(jié)構(gòu)的極性太強(qiáng)，無法透過腸壁細(xì)胞，因而口服后的生物利用度極低，須成酯后才能透過腸壁細(xì)胞，從而可以口服。

達(dá)比加群酯是一種新型的且是唯一口服的直接凝血酶抑制劑，是達(dá)比加群的前體藥物，屬非肽類的凝血酶抑制劑?？诜?jīng)胃腸吸收后，在體內(nèi)轉(zhuǎn)化為具有直接抗凝血活性的達(dá)比加群。達(dá)比加群結(jié)合于凝血酶的纖維蛋白特異結(jié)合位點(diǎn)，阻止纖維蛋白原裂解為纖維蛋白，從而阻斷了凝血瀑布網(wǎng)絡(luò)的最后步驟及血栓形成。達(dá)比加群可以從纖維蛋白一凝血酶結(jié)合體上解離，發(fā)揮可逆的抗凝作用。與現(xiàn)有其他抗凝血藥和血小板抑制劑的靶點(diǎn)比較，此藥的作用靶點(diǎn)更接近于反應(yīng)鏈的末端，因而作用機(jī)理更明確，選擇性更好。

達(dá)比加群酯的溶解性差，為了增加其溶解性，故以鹽的形式開發(fā)成制劑在臨床上使用(甲磺酸達(dá)比加群酯)。甲磺酸達(dá)比加群酯的溶解性具有強(qiáng)烈的ph依賴性，在酸性介質(zhì)中具有高溶解度，在中性和堿性介質(zhì)中具有非常差的溶解度，在生理?xiàng)l件下，即接近ph7.0的腸道中，實(shí)質(zhì)上不溶，則導(dǎo)致生物利用度較差。

由于甲磺酸達(dá)比加群酯的這些物理化學(xué)和生物藥學(xué)特性，所以進(jìn)行了一些努力以獲得穩(wěn)定的甲磺酸達(dá)比加群酯組合物，并提供期望的生物利用度。

專利號(hào)zl03805473.6公開了一種制劑配方和工藝方法，其特點(diǎn)是在醫(yī)藥上可接受的有機(jī)酸構(gòu)成或含有該有機(jī)酸的近似球形的酸芯材料上涂覆隔離層和活性物質(zhì)(包含達(dá)比加群酯或其藥學(xué)上可接受的鹽，優(yōu)選甲磺酸達(dá)比加群酯)層，其中酸芯材料中包含的有機(jī)酸在20℃的水中溶解度大于1g/250ml，有機(jī)酸芯材料和活性物質(zhì)層通過隔離層彼此分開。通過該方法制備的制劑(含有機(jī)酸)比傳統(tǒng)制劑(不含有機(jī)酸)具有顯著提高的生物利用度，這是由于在傳統(tǒng)制劑中添加有機(jī)酸可在胃腸道的水溶液中產(chǎn)生一種可溶解甲磺酸達(dá)比加群酯的酸性微環(huán)境(也可稱酸性小氣候)，從而使甲磺酸達(dá)比加群酯被溶解后在體內(nèi)吸收。

如在此專利中所提出的，甲磺酸達(dá)比加群酯遇酸非常不穩(wěn)定，但是在其制劑產(chǎn)品中又必須需要添加有機(jī)酸，從而提高其制劑產(chǎn)品的生物利用度。在此專利中使用高分子聚合物在做成微丸的外表包裹一層薄膜，形成隔離層，然后在隔離層的外表再涂上甲磺酸達(dá)比加群酯。該工藝通過在有機(jī)酸芯材料表面流化上藥，即將藥物配制成混懸液進(jìn)行上藥，該工藝方法具有上藥率低、藥物損失量大、上藥不均勻、上藥量不確定、工藝操作復(fù)雜等缺點(diǎn)，而且對(duì)所制備的有機(jī)酸丸芯的球形程度、分離層涂膜的完善程度、活性藥物與分離層的結(jié)合程度等都需要嚴(yán)格控制，因此生產(chǎn)成本高，生產(chǎn)周期長。

技術(shù)實(shí)現(xiàn)要素：

本發(fā)明是鑒于現(xiàn)有技術(shù)中存在的上述問題而做出的，本發(fā)明的目的在于提供一種用于口服的達(dá)比加群酯或其鹽或水合物的藥物組合物，其含有藥學(xué)上可接受的表面被改性的酸性藥用輔料。該藥物組合物是化學(xué)穩(wěn)定的，并獲得了較高的溶解度，提供了期望的生物利用度。同時(shí)，該藥物組合物的制備工藝簡(jiǎn)單、生產(chǎn)成本低，解決了現(xiàn)有技術(shù)工藝方法中的諸多問題。本發(fā)明的藥學(xué)上可接受的表面被改性的酸性藥用輔料也可應(yīng)用于其他對(duì)酸或堿不穩(wěn)定而在制劑中又需要使用酸性輔料或堿性輔料的藥物組合物中。

具體地，本發(fā)明提供了一種藥學(xué)上可接受的表面被改性的酸性藥用輔料或堿性藥用輔料，其可應(yīng)用于對(duì)酸或堿不穩(wěn)定而在制劑中又需要使用酸性藥用輔料或堿性藥用輔料的藥物組合物中。

更具體地，本發(fā)明提供了一種用于口服的藥物組合物，其包含：a)藥學(xué)上可接受的其表面被改性的酸性藥用輔料，b)3-[(2-{4-(己氧羰基氨基-亞氨基-甲基)-苯基氨基]-甲基}-1-甲基-1h-苯并咪唑-5-羰基)-吡啶-2-基-氨基]-丙酸乙酯，其也被稱為達(dá)比加群酯，或其藥學(xué)上可接受的鹽或水合物。

優(yōu)選的，所述達(dá)比加群酯的藥學(xué)上可接受的鹽為甲磺酸達(dá)比加群酯。

在一個(gè)實(shí)施方案中，所述藥學(xué)上可接受的表面被改性的酸性藥用輔料或堿性藥用輔料是通過使用改性用堿性物質(zhì)或改性用酸性物質(zhì)的水溶液處理的。具體地，配制藥學(xué)上可接受的改性用堿性物質(zhì)或藥學(xué)上可接受的改性用酸性物質(zhì)的水溶液，將酸性藥用輔料或堿性藥用輔料粉末顆粒添加到所述改性用堿性物質(zhì)或改性用酸性物質(zhì)的水溶液，使所述酸性藥用輔料或堿性藥用輔料粉末顆粒的表面形成中性鹽層。

在一個(gè)實(shí)施方案中，所述酸性藥用輔料為藥學(xué)上可接受的水溶性酸性固體。在一個(gè)優(yōu)選實(shí)施方案中，所述酸性藥用輔料為藥學(xué)上可接受的20℃水中溶解度大于1％的有機(jī)酸。進(jìn)一步地，使用所述酸性藥用輔料配制的1％的水溶液的ph值應(yīng)小于或等于5。在一個(gè)優(yōu)選實(shí)施方案中，所述酸性藥用輔料包括但不限于藥學(xué)上可接受的水溶性有機(jī)酸如酒石酸、富馬酸、琥珀酸、檸檬酸、乳酸和蘋果酸等其中的一種或其水合物或酸性鹽。在一個(gè)優(yōu)選實(shí)施方案中，所述酸性藥用輔料還包括但不限于藥學(xué)上可接受的水溶性酸性氨基酸如谷氨酸及天冬氨酸等其中的一種或其水合物或酸性鹽，或其它藥學(xué)上可接受的水溶性氨基酸的酸性鹽如甘氨酸、丙氨酸及絲氨酸等的酸性鹽。在一個(gè)優(yōu)選實(shí)施方案中，所述酸性藥用輔料還包括但不限于藥學(xué)上可接受的水溶性無機(jī)酸的酸性鹽如磷酸二氫鹽和硫酸氫鹽等其中的一種或其水合物。

在一個(gè)實(shí)施方案中，所述堿性藥用輔料為藥學(xué)上可接受的水溶性堿性固體。在一個(gè)優(yōu)選實(shí)施方案中，所述堿性藥用輔料為藥學(xué)上可接受的20℃水中溶解度大于1％的堿性物質(zhì)。進(jìn)一步地，使用所述堿性藥用輔料配制的1％的水溶液的ph值應(yīng)大于或等于9。在一個(gè)優(yōu)選實(shí)施方案中，所述堿性藥用輔料包括但不限于藥學(xué)上可接受的水溶性有機(jī)堿如葡甲胺及三羥基甲基氨基甲烷等其中的一種或其水合物。在一個(gè)優(yōu)選實(shí)施方案中，所述堿性藥用輔料包括但不限于藥學(xué)上可接受的水溶性的堿性氨基酸如賴氨酸、精氨酸及組氨酸等其中的一種或其水合物或堿性鹽，或其它藥學(xué)上可接受的水溶性氨基酸的堿性鹽如甘氨酸、丙氨酸及絲氨酸等的堿性鹽。在一個(gè)優(yōu)選實(shí)施方案中，所述堿性藥用輔料包括但不限于藥學(xué)上可接受的水溶性的無機(jī)酸的堿性鹽如碳酸和磷酸等堿性鹽中的一種或其水合物。

在一個(gè)實(shí)施方案中，所述改性用堿性物質(zhì)為藥學(xué)上可接受的水溶性的堿性固體或液體。在一個(gè)優(yōu)選實(shí)施方案中，所述改性用堿性物質(zhì)為藥學(xué)上可接受的20℃水中溶解度大于1％的堿性物質(zhì)。進(jìn)一步地，使用所述改性用堿性物質(zhì)配制的1％的水溶液的ph值應(yīng)大于或等于9。在一個(gè)優(yōu)選實(shí)施方案中，所述改性用堿性物質(zhì)包括但不限于藥學(xué)上可接受的水溶性的無機(jī)堿性物質(zhì)如氫氧化物的鹽、水溶性的碳酸的堿性鹽及水溶性的磷酸的堿性鹽等其中的一種或其水合物。在一個(gè)優(yōu)選實(shí)施方案中，所述改性用堿性物質(zhì)，包括但不僅限于藥學(xué)上可接受的水溶性的有機(jī)堿性物質(zhì)如氨水、葡甲胺及三羥甲基氨基甲烷等其中的一種或其水合物。在一個(gè)優(yōu)選實(shí)施方案中，所述改性用堿性物質(zhì)，包括但不僅限于藥學(xué)上可接受的水溶性的有機(jī)弱酸的堿性鹽如醋酸、酒石酸、富馬酸、琥珀酸、檸檬酸、蘋果酸及乳酸等的堿性鹽中的一種或其水合物。在一個(gè)優(yōu)選實(shí)施方案中，改性用堿性物質(zhì)，包括但不僅限于一些藥學(xué)上可接受的堿性氨基酸如賴氨酸、精氨酸及組氨酸等中的一種或其水合物或堿性鹽，或其它水溶性氨基酸的堿性鹽如甘氨酸、丙氨酸及絲氨酸等的堿性鹽。

在一個(gè)實(shí)施方案中，所述改性用酸性物質(zhì)是藥學(xué)上可接受的水溶性的酸性固體或液體。在一個(gè)優(yōu)選實(shí)施方案中，所述改性用酸性物質(zhì)為藥學(xué)上可接受的20℃水中溶解度大于1％的酸性物質(zhì)。進(jìn)一步地，使用所述改性用酸性物質(zhì)配制的1％水溶液的ph值應(yīng)小于或等于5。在一個(gè)優(yōu)選實(shí)施方案中，所述改性用酸性物質(zhì)，包括但不限于藥學(xué)上可接受的水溶性有機(jī)酸如酒石酸、富馬酸、琥珀酸、檸檬酸及蘋果酸等中的一種或其水合物。在一個(gè)優(yōu)選實(shí)施方案中，所述改性用酸性物質(zhì)，包括但不限于藥學(xué)上可接受的酸性氨基酸如谷氨酸及天冬氨酸中的一種或其水合物或酸性鹽，或其它水溶性氨基酸的酸性鹽如甘氨酸、丙氨酸及絲氨酸等的酸性鹽。在一個(gè)優(yōu)選實(shí)施方案中，所述改性用酸性物質(zhì)，包括但不限于藥學(xué)上可接受的水溶性無機(jī)酸或其酸性鹽如鹽酸、硫酸、硫酸氫鹽、磷酸、磷酸二氫鹽及溴酸等中的一種或其水合物。在一個(gè)優(yōu)選實(shí)施方案中，所述改性用酸性物質(zhì)，包括但不限于藥學(xué)上可接受的水溶性有機(jī)堿的酸性鹽如葡甲胺及三羥甲基氨基甲烷的酸性鹽等中的一種或其水合物。

在一個(gè)實(shí)施方案中，所述改性用堿性物質(zhì)或改性用酸性物質(zhì)的水溶液的濃度范圍為1wt％至其飽和濃度，優(yōu)選5-40wt％，更優(yōu)選為20wt％。所述改性用堿性物質(zhì)或改性用酸性物質(zhì)的水溶液的飽和濃度取決于用于表面改性的堿性物質(zhì)或酸性物質(zhì)在水中的溶解度。

在一個(gè)實(shí)施方案中，所述酸性藥用輔料或堿性藥用輔料粉末顆粒的粒徑為0.4-1.5mm，經(jīng)過40目～60目篩。

在一個(gè)實(shí)施方案中，所述藥物組合物裝入羥丙基甲基纖維素膠囊中。

在一個(gè)實(shí)施方案中，所加入的改性用堿性或酸性物質(zhì)與需改性的酸性或堿性藥用輔料固體的重量之比為0.1％至10％。，固體之比優(yōu)選為0.67％～4％，更優(yōu)選為2％。

可引入到本發(fā)明的組合物中的可藥用賦形劑包括但不限于：粘合劑、崩解劑、稀釋劑、表面活性劑、助流劑、潤滑劑等或其組合。

下面具體舉例粘合劑、崩解劑、稀釋劑、表面活性劑、助流劑、潤滑劑等需要在此處公開一些藥用賦形劑，因?yàn)楹竺娴膶?shí)施例中公開了部分賦形劑。

本發(fā)明中所使用的術(shù)語“藥學(xué)上可接受的鹽”指的是根據(jù)醫(yī)學(xué)判斷，適合于人和其它哺乳動(dòng)物的組織接觸使用而無過度毒性、刺激、變態(tài)反應(yīng)等的那些鹽。這些藥學(xué)上可接受的鹽是本領(lǐng)域公知的。

另一方面，本發(fā)明還提供了制備含有達(dá)比加群酯或其藥學(xué)上可接受的鹽、水合物的藥物組合物的方法，其包括將藥學(xué)上可接受的表面被改性的酸性藥用輔料與達(dá)比加群酯、或其藥學(xué)上可接受的鹽或水合物以及任選的至少一種藥學(xué)上可接受的賦形劑混合的步驟。進(jìn)一步，所述藥學(xué)上可接受的表面被改性的酸性藥用輔料通過下述方法制備：根據(jù)改性用堿性物質(zhì)在水中的溶解度，配制濃度為1wt％至其飽和濃度(優(yōu)選5-40wt％，更優(yōu)選20wt％)的藥學(xué)上可接受的改性用堿性物質(zhì)的水溶液，取一定體積的上述配制好的藥學(xué)上可接受的改性用堿性物質(zhì)的水溶液，將粒徑為0.4-1.5mm，優(yōu)選0.5mm的酸性藥用輔料添加至其中，采用上述改性用堿性物質(zhì)的水溶液對(duì)酸性藥用輔料料粉末顆粒的表面進(jìn)行堿化，使酸性藥用輔料粉末顆粒的表面形成中性鹽層。所述酸性藥用輔料為藥學(xué)上可接受的20℃水中溶解度大于1％的有機(jī)酸，作為酸性藥用輔料的有機(jī)酸選自酒石酸、富馬酸、琥珀酸、檸檬酸、蘋果酸、谷氨酸及天冬氨酸中的一種或其水合物或酸鹽，優(yōu)選酒石酸。進(jìn)行堿化的該藥學(xué)上可接受的改性用堿性物質(zhì)為藥學(xué)上可接受的改性用堿性物質(zhì)，藥學(xué)上可接受的改性用藥學(xué)上可接受的改性用堿性物質(zhì)為碳酸鈉、碳酸鉀、醋酸鈉、醋酸鉀、硬脂酸鈉、硬脂酸鉀、賴氨酸、精氨酸及組氨酸中的一種或其水合物，優(yōu)選碳酸鈉。在本發(fā)明中，除了碳酸鈉之外，只要是在水溶液中呈堿性的弱酸強(qiáng)堿型鹽均可使用，并沒有特別限定。

具體地，可按照下列方法制備藥學(xué)上可接受的表面被改性的酸性藥用輔料：首先配制濃度約為20％(質(zhì)量百分?jǐn)?shù))的碳酸鈉水溶液，在攪拌情況下，向酒石酸粉末顆粒中添加10％的上述配制的濃度約為20％的碳酸鈉水溶液，酒石酸粉末顆粒的粒徑經(jīng)40～60目篩得到，經(jīng)過攪拌后，將酒石酸粉末顆粒置入干燥箱或流化床等干燥設(shè)備進(jìn)行干燥，獲得改性后的酒石酸粉末顆粒。

如上所述，本發(fā)明的藥物組合物通過在酸性藥用輔料或堿性藥用輔料表面化學(xué)形成中性鹽層來將酸性藥用輔料或堿性藥用輔料與遇酸或遇堿不穩(wěn)定但在制劑中又需要酸性藥用輔料或堿性藥用輔料的藥物活性成分隔離開，從而提高了藥物的儲(chǔ)存穩(wěn)定性。而且該工藝方法僅通過一步反應(yīng)對(duì)酸性藥用輔料或堿性藥用輔料表面進(jìn)行改性，工藝操作簡(jiǎn)單、生產(chǎn)成本低。

如上制備的含達(dá)比加群酯的藥物組合物可用于下列臨床適應(yīng)癥：1)人工(膝或股)關(guān)節(jié)置換術(shù)后防止深靜脈血栓形成和肺動(dòng)脈栓塞，為此術(shù)后需常規(guī)使用抗凝血藥物；2)用于預(yù)防心節(jié)律異常(心房顫動(dòng))患者中風(fēng)和血栓的發(fā)生。

附圖說明

圖1示出實(shí)施例2得到的藥品的溶出與現(xiàn)有產(chǎn)品的溶出達(dá)到了相同的效果。

圖2示出實(shí)施例3的甲磺酸達(dá)比加群酯原料藥與經(jīng)過改性的酒石酸不同比例制備膠囊后的溶出結(jié)果。

具體實(shí)施方式

為使本發(fā)明的目的、技術(shù)方案和優(yōu)點(diǎn)更加清楚，下面，結(jié)合附圖對(duì)本發(fā)明的具體實(shí)施方式進(jìn)行詳細(xì)描述。

下面，將結(jié)合本發(fā)明實(shí)施例，對(duì)本發(fā)明實(shí)施例中的技術(shù)方案進(jìn)行詳細(xì)的描述，顯然，所描述的實(shí)施例僅僅是本發(fā)明一部分實(shí)施例，而不是全部的實(shí)施例?；诒景l(fā)明中的實(shí)施例，本領(lǐng)域普通技術(shù)人員在沒有做出創(chuàng)造性勞動(dòng)的前提下所獲得的所有其他實(shí)施例，都屬于本發(fā)明保護(hù)的范圍。

需要說明的是，在本文中，術(shù)語“包括”、“包含”或者其任何其他變體意在涵蓋非排他性的包含，從而使得包括一系列要素的過程、方法、物品或者設(shè)備不僅包括那些要素，而且還包括沒有明確列出的其他要素，或者是還包括為這種過程、方法、物品或者設(shè)備所固有的要素。同時(shí)，在本發(fā)明中溶出使用藥典中規(guī)定的籃法100轉(zhuǎn)，溶劑為水，溫度為37℃。

圖1，配方二得到的藥品的溶出與現(xiàn)有產(chǎn)品的溶出達(dá)到了相同的效果。圖2為甲磺酸達(dá)比加群酯原料藥與經(jīng)過改性的酒石酸不同比例制備膠囊后的溶出結(jié)果。

第一實(shí)施例

配方一

對(duì)照組配方：

甲磺酸達(dá)比加群酯173.0mg

酒石酸177mg

總量350mg

甲磺酸達(dá)比加群酯、酒石酸、碳酸鈉均為市售原料藥。

按照配方一中所示，將定量的碳酸鈉溶于20ml水中，在攪拌情況下，將粒徑為0.4-1.5mm的酒石酸粉末顆粒添加到碳酸鈉的水溶液中，經(jīng)過攪拌后，將酒石酸粉末顆粒置入干燥箱或流化床等干燥設(shè)備進(jìn)行干燥，得到改性后的酒石酸粉末顆粒。

將改性后的酒石酸粉末顆粒與配方一中的甲磺酸達(dá)比加群酯混合均勻后裝入羥丙基甲基纖維素(hpmc)膠囊，將膠囊裝入高密度聚乙烯(hdpe)瓶，hdpe內(nèi)裝干燥劑，在75℃和75％rh的儲(chǔ)存條件下儲(chǔ)存1周和2周后，膠囊樣品經(jīng)hplc測(cè)試，結(jié)果如下表。

按照對(duì)照組配方，將酒石酸粉末顆粒與對(duì)照組配方中的甲磺酸達(dá)比加群酯混合均勻后裝入羥丙基甲基纖維素(hpmc)膠囊，將膠囊裝入高密度聚乙烯(hdpe)瓶，hdpe內(nèi)裝干燥劑，在75℃和75％rh的儲(chǔ)存條件下儲(chǔ)存1周和2周后，膠囊樣品經(jīng)hplc測(cè)試，結(jié)果如下表。

表1

從上述結(jié)果可以看出，添加經(jīng)過改性的酒石酸的制劑的儲(chǔ)存穩(wěn)定性大大的提高。如表1所示那樣，可以看出，隨著存儲(chǔ)時(shí)間的變化，相比于沒有被改性的對(duì)照組，其穩(wěn)定性為200％以上。

第二實(shí)施例

配方二

按照配方二中所示，將定量的碳酸鈉溶于20ml水中，在攪拌情況下，將粒徑為0.4-1.5mm的酒石酸粉末顆粒添加到碳酸鈉的水溶液中，經(jīng)過攪拌后，將酒石酸粉末顆粒置入干燥箱或流化床等干燥設(shè)備進(jìn)行干燥，得到改性后的酒石酸粉末顆粒。

然后再將甲磺酸達(dá)比加群酯與上述經(jīng)過改性的酒石酸粉末顆?；旌?，進(jìn)一步混入其它藥用賦形劑后裝入hpmc膠囊，制成藥物制劑產(chǎn)品。

第三實(shí)施例

將甲磺酸達(dá)比加群酯與經(jīng)過改性的酒石酸粉末顆?；旌?，進(jìn)一步混入其它藥用賦形劑后裝入hpmc膠囊，制成藥物制劑產(chǎn)品。圖2為甲磺酸達(dá)比加群酯原料藥與經(jīng)過改性的酒石酸不同比例制備膠囊后的溶出結(jié)果。溶出使用藥典中規(guī)定的籃法100轉(zhuǎn)，溶劑為水，溫度為37℃。

結(jié)果顯示添加經(jīng)過改性的酒石酸后的甲磺酸達(dá)比加群酯制劑產(chǎn)品的溶出比沒有添加經(jīng)過改性的酒石酸的制劑的溶出顯著提高。

綜上所述，本發(fā)明的藥物組合物具有優(yōu)異的儲(chǔ)存穩(wěn)定性，并獲得了較高的溶解度，提供了期望的生物利用度。同時(shí)，所述藥用輔料表面改性方法僅通過一步反應(yīng)對(duì)酸性藥用輔料表面進(jìn)行改性，工藝簡(jiǎn)單、生產(chǎn)成本低。

以上所述的具體實(shí)施方式僅用于具體說明本發(fā)明的精神，本發(fā)明的保護(hù)范圍并不局限于此，對(duì)于本技術(shù)領(lǐng)域的技術(shù)人員來說，當(dāng)然可根據(jù)本說明書中所公開的技術(shù)內(nèi)容，通過變更、置換或變型的方式輕易做出其它的實(shí)施方式，這些其它的實(shí)施方式都應(yīng)涵蓋在本發(fā)明的保護(hù)范圍之內(nèi)。