本發(fā)明涉及一種具有代煙作用的天然煙草提取物的外用劑型，具體涉及一種煙堿緩釋貼劑。
背景技術(shù)：
：天然煙草提取物的主要成分是煙堿，俗名尼古丁，是一種存在于茄科植物(茄屬)中的生物堿。尼古丁(nicotine)化學(xué)名稱為：n-甲基-2[α(β，γ)]-吡啶基四氫吡咯-1-甲基3-(3-氮雜苯基)氮雜環(huán)戊烷，英文化學(xué)名為(s)-3-(1-methyl-2-pyrroli-dinyl)pyridine。天然煙葉中尼古丁99％以上為s-(-)-尼古丁，結(jié)構(gòu)式如圖1所示。其分子式c10h14n2，分子量162.23g/mol，熔點-79℃，油狀液態(tài)物質(zhì)，可溶于水、乙醇、氯仿、乙醚、油類，尼古丁可滲入皮膚。在卷煙抽吸過程中，尼古丁大部分是經(jīng)由口腔吸入進入肺部，經(jīng)肺部吸收后進入血液循環(huán)。尼古丁入腦后與腦中獎賞區(qū)伏側(cè)核神經(jīng)細(xì)胞的n型乙酰膽堿接受器結(jié)合，誘導(dǎo)神經(jīng)傳遞物多巴胺的釋放增加，產(chǎn)生欣快感和放松感。因此，長期吸煙后很可能會有尼古丁成癮的現(xiàn)象。尼古丁結(jié)構(gòu)式中國是世界上最大的煙草消費國。目前，中國的吸煙人數(shù)達3.5億，占全球吸煙總?cè)藬?shù)的1/3。根據(jù)尼古丁具有脂溶性而易透過皮膚、黏膜和肺被人體吸收的特點，將天然煙草提取物——煙堿制成貼劑，貼于吸煙者的皮膚表面，通過皮膚將尼古丁吸收到體內(nèi)，既滿足了吸煙者對尼古丁的依賴，減少了卷煙在燃燒時所產(chǎn)生的有害物質(zhì)對呼吸系統(tǒng)的傷害，又使生活在同一環(huán)境中的其他人免受二手煙及三手煙的危害。故其是一種理想的代煙用品。自組裝多肽，是由氨基酸交替排列而成，在水中能夠形成穩(wěn)定的β折疊結(jié)構(gòu)的多肽。該β折疊結(jié)構(gòu)一側(cè)是非極性疏水端，另一側(cè)是由帶正負(fù)電氨基酸組成的親水端，故又稱為“離子 互補型自組裝多肽”。在水溶液中，多肽分子發(fā)生自組裝，疏水作用力使肽鏈的疏水端聚集在內(nèi)側(cè)，外側(cè)親水端的氨基酸通過互補的離子相互作用橫向交替排列，使自組裝的多肽分子延長并形成穩(wěn)定的直徑為10nm的納米纖維。在改變多肽溶液ph值或加入堿性陽離子情況下，自組裝多肽分子開始凝膠化，形成含水量99％(5-10g/l)以上的凝膠。從物理結(jié)構(gòu)角度講，該類多肽材料可以在生理環(huán)境中自組裝成具有納米級纖維和較高孔隙率的水凝膠，最大程度上模擬細(xì)胞外基質(zhì)的結(jié)構(gòu)，保障細(xì)胞生存在一個真正的三維環(huán)境中，因此自組裝多肽水凝膠多用于細(xì)胞的三維培養(yǎng)和組織再生的研究與應(yīng)用。如最早發(fā)現(xiàn)的自組裝多肽eak16-ii肽(aeaeakakaeaeakak)，它由丙氨酸(alanine，a)、谷氨酸(glutamate，e)和賴氨酸(lysine，k)交替排列而成，在水中能夠形成穩(wěn)定的β折疊結(jié)構(gòu)(gartys,kimelman-bleichn,hayoukaz,etal.peptide-modified"smart"hydrogelsandgeneticallyengineeredstemcellsforskeletaltissueengineering.biomacromolecules.2010；11(6):1516-1526)，在水中形成水凝膠后用于干細(xì)胞的培養(yǎng)和骨骼的再生。而作為自組裝多肽家族中的研究和應(yīng)用最為廣泛的rada16-i肽(acn-radaradaradarada-cnh2)(zhangs,holmestc,dipersiocm,etal.self-complementaryoligopeptidematricessupportmammaliancellattachment.biomaterials.1995；16(18):1385-1393)，目前已被商品化(puramatrixtm，bdbiosciences)，用于細(xì)胞的培養(yǎng)、組織的再生等諸多領(lǐng)域。雖然自組裝多肽水凝膠在細(xì)胞三維培養(yǎng)方面具有廣闊的應(yīng)用前景，但其在外用貼劑的研究應(yīng)用鮮有報告，主要原因在于：(1)自組裝多肽水凝膠體系與皮膚表面角質(zhì)層無親和力，不能粘合，難以制備貼劑；(2)大部分藥物在自組裝多肽水凝膠體系中緩釋效果不明顯。因此，將自組裝多肽進行功能化，通過延長c末端將自組裝多肽和功能多肽通過幾個甘氨酸連接起來，賦予自組裝多肽水凝膠一定的皮膚結(jié)合能力，可以促進自組裝多肽水凝膠在外用貼劑中的應(yīng)用。此外，相對于化合鍵合修飾多肽實現(xiàn)功能化，采用此方式將自組裝多肽功能化具有很多優(yōu)點：(1)可設(shè)計性好，在氨基酸分子水平上可以很容易地對材料進行改性；(2)生產(chǎn)穩(wěn)定性好，完全由已知的氨基酸序列構(gòu)成，不會因生產(chǎn)批次不同而質(zhì)量不同；(3)可控性好，可以根據(jù)功能需要設(shè)計材料的氨基酸序列；凝膠化過程溫和，凝膠化過程是通過改變離子間作用力完成，不需要改變溫度或添加化學(xué)交聯(lián)劑；(4)該類水凝膠材料含水量高，保濕性能好，能很快使皮膚角質(zhì)細(xì)胞水化，有利于藥物的經(jīng)皮吸收，起效快；對皮膚的生物相容性、親和性、透氣性好，使用舒適，對皮膚無刺激性及致敏性。插膜肽(membraneinsertionpeptide)是一類在酸性條件可插入細(xì)胞膜的短肽。在生理ph(7.2-7.5)條件下，這類肽主要結(jié)合在細(xì)胞膜的表面，當(dāng)細(xì)胞外面ph值降低時，其構(gòu)像 迅速發(fā)生改變，可快速插入穿過細(xì)胞膜，形成一個跨膜螺旋(transmembranehelix)結(jié)構(gòu)(y.k.reshetnyak,o.a.andreev,m.segala,v.s.markin,d.m.engelman,proc.natl.acad.sci.usa2008,105,15340-15345)。由于體內(nèi)炎癥部位或腫瘤部位細(xì)胞外呈弱酸性，因此，這類短肽主要用于腫瘤的靶向遞藥治療(m.an,d.wijesinghe,o.a.andreev,y.k.reshetnyak,d.m.engelman,proc.natl.acad.sci.usa2010,107,20246-20250)，在皮膚表面應(yīng)用極少。如短肽ggeqnpiywaryad(gla)wlfttplllld(aad)lallvdadegt，其可在ph6.8條件下，50％短肽即可迅速插入細(xì)胞膜(j.o.onyango,m.s.chung,c.h.eng,l.m.klees,r.langenbacher,l.yao,m.an,noncanonicalaminoacidstoimprovethephresponseofphlipinsertionattumoracidity,angewchemintedengl54(2015)3658-3663)?？紤]到插膜肽的這種特性和自組裝多肽的優(yōu)點，本專利將這類短肽與自組裝多肽相連，以這種功能化的自組裝多肽制備水凝膠，即可使自組裝多肽水凝膠具有結(jié)合皮膚表面角質(zhì)層的能力，有利于其在皮膚貼劑中的應(yīng)用。此外，由于煙堿是一種堿性較強的生物堿，在生理ph下和弱酸性(ph6.8)下呈現(xiàn)陽離子特征，可與自組裝多肽分子相互靜電作用，參與水凝膠的膠凝過程，釋放較慢，因此在水凝膠中具有較好的緩釋效果。將煙堿載入功能化自組裝多肽水凝膠制備煙堿貼劑，可望具有緩釋、起效快、保濕性能和透氣性能好、使用舒適等特點，相關(guān)的研究國內(nèi)外未見報道。技術(shù)實現(xiàn)要素：鑒于以上所述現(xiàn)有技術(shù)，本發(fā)明的目的在于提供一種緩釋能力好，安全、有效、副作用小、舒適、制備工藝簡單的新型煙堿緩釋貼劑。為實現(xiàn)上述目的及其他相關(guān)目的，本發(fā)明采用以下技術(shù)方案：本發(fā)明的第一方面，提供一種煙堿緩釋貼劑，所述煙堿緩釋貼劑由背襯層、含藥膏體和蓋襯層組成，所述含藥膏體的原料，含有如下重量份數(shù)的組分：煙堿10～25重量份；功能化自組裝多肽0.2～2.5重量份；保濕劑5～40重量份；凝膠劑0.05～2重量份；水20-100份；ph調(diào)節(jié)劑適量。優(yōu)選地，所述煙堿可通過市售途徑獲得，也可采用現(xiàn)有技術(shù)制備獲得，所述煙堿的純度在99％以上。優(yōu)選地，所述功能化自組裝多肽至少含有rada16-i肽和插膜肽修飾的rada16-i肽，所述插膜肽修飾的rada16-i肽中，插膜肽的n端與rada16-i肽的c端相連。進一步優(yōu)選地，所述插膜肽選自ggeqnpiywaryadwlfttplllldlallvdadegt (seqidno：1)或ggeqnpiywaryad(gla)wlfttplllld(aad)lallvdadegt(seqidno：2)之任一。更優(yōu)選，ggeqnpiywaryad(gla)wlfttplllld(aad)lallvdadegt(seqidno：2)。進一步優(yōu)選地，所述rada16-i肽和插膜肽修飾的rada16-i肽之間的摩爾比例為(10～100)：1。更優(yōu)選地，所述rada16-i肽和插膜肽修飾的rada16-i肽之間的摩爾比例為(20～50)：1。優(yōu)選地，所述保濕劑選自甘油、丙二醇、聚乙二醇、山梨醇等中的任一種或多種的組合。優(yōu)選地，所述凝膠劑選自hepes溶液、磷酸鹽緩沖液pbs之任一。所述水的用量無特別限定，只要能夠?qū)⒐δ芑越M裝多肽溶解即可。優(yōu)選地，所述含藥膏體的ph范圍是6.5-7.5。優(yōu)選地，所述ph調(diào)節(jié)劑選自鹽酸、氫氧化鈉、檸檬酸等中的任一種或多種的組合。所述ph調(diào)節(jié)劑的用量無特別限定只要能夠?qū)⒑幐囿w的ph調(diào)劑至6.5-7.5即可。在此ph條件下，所述煙堿緩釋貼劑中的主要成分煙堿部分以陽離子狀態(tài)存在，參與水凝膠的形成，提高了煙堿的緩釋效果。本發(fā)明所述煙堿緩釋貼劑中所述背襯層為是無紡布或紙；所述蓋襯層可以是防粘紙、塑料薄膜、鋁箔-聚乙烯復(fù)合膜中的一種。所述背襯層、蓋襯層的厚度采用常規(guī)；所述含藥膏體層的厚度一般為0.4-1.2mm，優(yōu)選為0.6-1.0mm。本發(fā)明的每一貼所述煙堿緩釋貼劑中，煙堿的含量為20mg-40mg，優(yōu)選為25mg-30mg。此規(guī)格設(shè)計，一貼即可滿足一天的劑量需求，方便臨床應(yīng)用和方便患者使用，并且便于生產(chǎn)。本發(fā)明的第二方面，還提供了一種制備前述煙堿緩釋貼劑的方法，包括如下步驟：(1)制備含藥膏體：按配方取功能化自組裝多肽，用適量的水溶解后，加入保濕劑和煙堿混合、攪拌均勻；加入膠凝劑使其凝膠化，ph調(diào)節(jié)劑調(diào)節(jié)ph至6.5-7.0，即得含藥膏體。(2)貼劑的制備：將步驟(1)所得含藥膏體均勻涂布于背襯層上，干燥，加上蓋襯層，切割裁剪成適宜大小，即得所述煙堿緩釋貼片。本發(fā)明的煙堿緩釋貼劑可作為代煙的理想用品。與現(xiàn)有的技術(shù)相比，本發(fā)明的煙堿緩釋貼劑具有以下優(yōu)點：(1)具有緩釋性能，能夠較長時間不斷通過皮膚釋放藥物進入全身血液循環(huán)而保持藥效， 延長貼劑的使用時間，減少使用次數(shù)；(2)對皮膚的生物相容性、親和性、透氣性、使用舒適，對皮膚無刺激性及致敏性；(3)保濕性能好，能很快使皮膚角質(zhì)細(xì)胞水化，有利于藥物的透皮吸收，具有起效快的優(yōu)點。附圖說明圖1為實施例1所得煙堿緩釋貼劑樣品中尼古丁及尼古丁外消旋合成標(biāo)樣的手性gc色譜圖。圖2為所得煙堿緩釋貼劑樣品中尼古丁累計透皮釋放曲線。具體實施方式以下通過特定的具體實例說明本發(fā)明的實施方式，本領(lǐng)域技術(shù)人員可由本說明書所揭露的內(nèi)容輕易地了解本發(fā)明的其他優(yōu)點與功效。本發(fā)明還可以通過另外不同的具體實施方式加以實施或應(yīng)用，本說明書中的各項細(xì)節(jié)也可以基于不同觀點與應(yīng)用，在沒有背離本發(fā)明的精神下進行各種修飾或改變。此外應(yīng)理解，本發(fā)明中提到的一個或多個方法步驟并不排斥在所述組合步驟前后還可以存在其他方法步驟或在這些明確提到的步驟之間還可以插入其他方法步驟，除非另有說明。本實施例部分的天然煙草提取物是通過以下方法制備獲得的：采用水蒸氣蒸餾法提取獲得高純度的天然煙堿。具體方法如下：取1000g煙草，加入3l0.1mol/l的naoh水溶液于60℃皂化4h，調(diào)節(jié)皂化液ph至11。蒸餾皂化液得到煙堿餾出液，加鹽酸調(diào)節(jié)餾出液ph小于3，加熱蒸發(fā)水份濃縮餾出液至到原體積的1/4，冷卻，加入氫氧化鈉溶液調(diào)ph至11。氯仿萃取，氯仿液用無水硫酸鈉脫水后，減壓濃縮得到高純度煙堿，制得的煙堿純度可達到99％以上。當(dāng)然，也可通過市售途徑購買獲得所述煙堿。實施例1本實施例中的煙堿緩釋貼劑由背襯層、蓋襯層和含藥膏體層組成，各層所用材料如下：背襯層：無紡布蓋襯層：聚酯膜含藥膏體層，按重量計，各組分構(gòu)成如下(1000貼)：煙堿25.0g；rada16-i肽2.0g；插膜肽修飾的rada16-i肽0.1g；甘油10.0g；水100.0g；1mpbs(ph7.0)0.05g；氫氧化鈉調(diào)節(jié)ph至7.0。本實施例所述插膜肽修飾的rada16-i肽中，插膜肽的n端與rada16-i肽的c端相連。所述插膜肽的氨基酸序列為ggeqnpiywaryad(gla)wlfttplllld(aad)lallvdadegt(seqidno：2)。制備方法：(1)高純度的天然煙堿的制備：采用水蒸氣蒸餾法：取1000g煙草，加入3l0.1mol/l的naoh水溶液于60℃皂化4h，調(diào)節(jié)皂化液ph至11。蒸餾皂化液得到煙堿餾出液，加鹽酸調(diào)節(jié)餾出液ph小于3，加熱蒸發(fā)水份濃縮餾出液至到原體積的1/4，冷卻，加入氫氧化鈉溶液調(diào)ph至11。氯仿萃取，氯仿液用無水硫酸鈉脫水后，減壓濃縮得到高純度煙堿，制得的煙堿純度可達到99％以上。(2)含藥膏體的制備：按配方將rada16-i肽、插膜肽修飾的rada16-i肽用適量的水溶解后；加入保濕劑和高純度煙堿混合、攪拌均勻；加入膠凝劑使其凝膠化，采用ph調(diào)節(jié)劑調(diào)節(jié)ph至7.0，即得含藥膏體。(3)貼劑的制備：將所述含藥膏體均勻涂布在無紡布上，37℃通風(fēng)干燥4h，蓋上聚酯膜，剪切成適宜大小，即得1000貼煙堿緩釋貼劑。實施例2本實施例中的煙堿緩釋貼劑由背襯層、蓋襯層和含藥膏體層組成，各層所用材料如下：背襯層：無紡布蓋襯層：聚酯膜含藥膏體層，按重量計，各組分構(gòu)成如下(1000貼)：煙堿20.0g；rada16-i肽0.15g；插膜肽修飾的rada16-i肽0.05g；丙二醇5.0g；水100.0g；1mhepes(ph6.5)1g；鹽酸調(diào)節(jié)ph至6.5。本實施例所述插膜肽修飾的rada16-i肽中，插膜肽的n端與rada16-i肽的c端相連。所述插膜肽的氨基酸序列為ggeqnpiywaryadwlfttplllldlallvdadegt(seqidno：1)。制備方法：(1)高純度的天然煙堿的制備：采用水蒸氣蒸餾法：取1000g煙草，加入3l0.1mol/l的naoh水溶液于60℃皂化4h，調(diào)節(jié)皂化液ph至11。蒸餾皂化液得到煙堿餾出液，加鹽酸調(diào)節(jié)餾出液ph小于3，加熱蒸發(fā)水份濃縮餾出液至到原體積的1/4，冷卻，加入氫氧化鈉溶液調(diào)ph至11。氯仿萃取，氯仿液用無水硫酸鈉脫水后，減壓濃縮得到高純度煙堿，制得的煙堿純度可達到99％以上。(2)含藥膏體的制備：按配方將rada16-i肽、插膜肽修飾的rada16-i肽用適量的水溶解后；加入保濕劑和高純度煙堿混合、攪拌均勻；加入膠凝劑使其凝膠化，采用ph調(diào)節(jié)劑調(diào)節(jié)ph至7.0，即得含藥膏體。(3)貼劑的制備：將所述含藥膏體均勻涂布在無紡布上，37℃通風(fēng)干燥4h，蓋上聚酯膜，剪切成適宜大小，即得1000貼煙堿緩釋貼劑。實施例3本實施例中的煙堿緩釋貼劑由背襯層、蓋襯層和含藥膏體層組成，各層所用材料如下：背襯層：無紡布蓋襯層：聚酯膜含藥膏體層，按重量計，各組分構(gòu)成如下(1000貼)：煙堿10.0g；rada16-i肽2.42g；插膜肽修飾的rada16-i肽0.08g；山梨醇10.0g；水20.0g；1mpbs(ph7.5)1g；氫氧化鈉調(diào)節(jié)ph至7.5。本實施例所述插膜肽修飾的rada16-i肽中，插膜肽的n端與rada16-i肽的c端相連。所述插膜肽的氨基酸序列為ggeqnpiywaryad(gla)wlfttplllld(aad)lallvdadegt(seqidno：2)。制備方法：(1)高純度的天然煙堿的制備：采用水蒸氣蒸餾法：取1000g煙草，加入3l0.1mol/l的naoh水溶液于60℃皂化4h，調(diào)節(jié)皂化液ph至11。蒸餾皂化液得到煙堿餾出液，加鹽酸調(diào)節(jié)餾出液ph小于3，加熱蒸發(fā)水份濃縮餾出液至到原體積的1/4，冷卻，加入氫氧化鈉溶液調(diào)ph至11。氯仿萃取，氯仿液用無水硫酸鈉脫水后，減壓濃縮得到高純度煙堿，制得的煙堿純度可達到99％以上。(2)含藥膏體的制備：按配方將rada16-i肽、插膜肽修飾的rada16-i肽用適量的水溶解后；加入保濕劑和 高純度煙堿混合、攪拌均勻；加入膠凝劑使其凝膠化，采用ph調(diào)節(jié)劑氫氧化鈉調(diào)節(jié)ph至7.0，即得含藥膏體。(3)貼劑的制備：將所述含藥膏體均勻涂布在無紡布上，37℃通風(fēng)干燥4h，蓋上聚酯膜，剪切成適宜大小，即得1000貼煙堿緩釋貼劑。實施例4本實施例中的煙堿緩釋貼劑由背襯層、蓋襯層和含藥膏體層組成，各層所用材料如下：背襯層：無紡布蓋襯層：聚酯膜含藥膏體層，按重量計，各組分構(gòu)成如下(1000貼)：煙堿20.0g；rada16-i肽0.7g；插膜肽修飾的rada16-i肽0.1g；聚乙二醇40.0g；水50.0g；1mpbs(ph7.0)1g；氫氧化鈉調(diào)節(jié)ph至7.0。本實施例所述插膜肽修飾的rada16-i肽中，插膜肽的n端與rada16-i肽的c端相連。所述插膜肽的氨基酸序列為ggeqnpiywaryadwlfttplllldlallvdadegt(seqidno：1)。制備方法：(4)高純度的天然煙堿的制備：采用水蒸氣蒸餾法：取1000g煙草，加入3l0.1mol/l的naoh水溶液于60℃皂化4h，調(diào)節(jié)皂化液ph至11。蒸餾皂化液得到煙堿餾出液，加鹽酸調(diào)節(jié)餾出液ph小于3，加熱蒸發(fā)水份濃縮餾出液至到原體積的1/4，冷卻，加入氫氧化鈉溶液調(diào)ph至11。氯仿萃取，氯仿液用無水硫酸鈉脫水后，減壓濃縮得到高純度煙堿，制得的煙堿純度可達到99％以上。(5)含藥膏體的制備：按配方將rada16-i肽、插膜肽修飾的rada16-i肽用適量的水溶解后；加入保濕劑和高純度煙堿混合、攪拌均勻；加入膠凝劑使其凝膠化，采用ph調(diào)節(jié)劑調(diào)節(jié)ph至7.0，即得含藥膏體。(6)貼劑的制備：將所述含藥膏體均勻涂布在無紡布上，37℃通風(fēng)干燥4h，蓋上聚酯膜，剪切成適宜大小，即得1000貼煙堿緩釋貼劑。實施例5本實施例中的煙堿緩釋貼劑由背襯層、蓋襯層和含藥膏體層組成，各層所用材料如下：背襯層：無紡布蓋襯層：聚酯膜含藥膏體層，按重量計，各組分構(gòu)成如下(1000貼)：煙堿20.0g；rada16-i肽1.6g；插膜肽修飾的rada16-i肽0.1g；甘油20.0g；水100.0g；1mpbs(ph7.0)2.0g；氫氧化鈉調(diào)節(jié)ph至7.0。本實施例所述插膜肽修飾的rada16-i肽中，插膜肽的n端與rada16-i肽的c端相連。所述插膜肽的氨基酸序列為ggeqnpiywaryad(gla)wlfttplllld(aad)lallvdadegt(seqidno：2)。制備方法：(7)高純度的天然煙堿的制備：采用水蒸氣蒸餾法：取1000g煙草，加入3l0.1mol/l的naoh水溶液于60℃皂化4h，調(diào)節(jié)皂化液ph至11。蒸餾皂化液得到煙堿餾出液，加鹽酸調(diào)節(jié)餾出液ph小于3，加熱蒸發(fā)水份濃縮餾出液至到原體積的1/4，冷卻，加入氫氧化鈉溶液調(diào)ph至11。氯仿萃取，氯仿液用無水硫酸鈉脫水后，減壓濃縮得到高純度煙堿，制得的煙堿純度可達到99％以上。(8)含藥膏體的制備：按配方將rada16-i肽、插膜肽修飾的rada16-i肽用適量的水溶解后；加入保濕劑和高純度煙堿混合、攪拌均勻；加入膠凝劑使其凝膠化，采用ph調(diào)節(jié)劑調(diào)節(jié)ph至7.0，即得含藥膏體。(9)貼劑的制備：將所述含藥膏體均勻涂布在無紡布上，37℃通風(fēng)干燥4h，蓋上聚酯膜，剪切成適宜大小，即得1000貼煙堿緩釋貼劑。實施例6煙堿貼劑的皮膚刺激性實驗將成型的煙堿緩釋貼劑貼于10名健康志愿受試者(男性，平均年齡34歲)手腕背部，對膜殘留性、皮膚追隨性、使用舒適性、皮膚不適癥狀，揭痛感等進行評價，結(jié)果如下表：具體的評分標(biāo)準(zhǔn)：膜殘留性：將成型貼劑反復(fù)揭開、粘貼于手腕背部，重復(fù)3次，揭開或粘貼的間隔時間為5min，最后一次揭貼，發(fā)現(xiàn)無基質(zhì)殘留為好，少量基質(zhì)殘留為中，大量基質(zhì)殘留為差。皮膚追隨性：將成型貼劑貼于手腕背部，用力甩10下不脫落，滿分為10分，脫落之前已甩的次數(shù)為得分。好：8-10分；中：5-7分；差：<5分。舒適性：將成型貼劑貼于手腕背部24小時，好：無騷癢、痛疼等不良感覺；中：輕微騷 癢、痛疼等不良感覺；差：有明顯輕微騷癢、痛疼等不良感覺。皮膚不適癥狀：將成型貼劑貼于手腕背部24小時，取下，檢查表面皮膚情況。好：無紅斑、水腫、滲出；中：有紅斑、無水腫、滲出；差：有紅斑、水腫、滲出。揭痛感：將成型貼劑反復(fù)揭開、粘貼于手腕背部，重復(fù)3次，揭開或粘貼的間隔時間為5min，記錄每次揭開時的痛感，1次痛感記1分。好：0-1分；中：2分；差：3分。具體結(jié)果如下，實施例1所制備的煙堿緩釋貼劑：實施例2所制備的煙堿緩釋貼劑：實施例3所制備的煙堿緩釋貼劑：實施例4所制備的煙堿緩釋貼劑：實施例5所制備的煙堿緩釋貼劑：以上結(jié)果表明：本發(fā)明產(chǎn)品的膜殘留性、皮膚追隨性、使用舒適性、皮膚不適癥狀，揭痛感均較好。結(jié)果表明本發(fā)明產(chǎn)品對皮膚的生物相容性、親和性、透氣性好，而且不容易過敏。實施例7煙堿貼劑的煙堿手性研究實驗實施例1煙堿貼劑樣品中尼古丁及尼古丁外消旋合成標(biāo)樣的手性gc色譜圖如圖1所示，樣品中尼古丁幾乎100％為s-(-)-尼古丁，表明其來源于天然煙葉(通常天然植物中提取的尼古丁為s-(-)-尼古丁，而人工合成尼古丁為外消旋體，因此通過測定尼古丁手性組成，可輔助判別其為天然或合成品)。實施例2～5所得實驗結(jié)果類似，再次不再一一展示。實施例8煙堿緩釋貼劑的力學(xué)指標(biāo)的考察利用wd-50型號的電子萬能試驗機測定本發(fā)明實施例1-5所得煙堿緩釋貼劑的粘附性、內(nèi)聚力及剝離強度，結(jié)果如下表所示：平均粘附性平均內(nèi)聚力平均剝離強度是否符合標(biāo)準(zhǔn)實施例19.6036010.0是實施例29.613599.9是實施例39.603589.8是實施例49.5936010.0是實施例59.603599.9是實施例9體外透皮釋放實驗將乳豬皮膚脫毛，待其恢復(fù)12h后取其皮膚，用生理鹽水沖洗干凈后，除去脂肪組織，浸泡于生理鹽水中，放置4℃環(huán)境中冷卻，備用。采用fanz擴散池，取制備好的離體皮膚放入fanz擴散池中，皮膚角質(zhì)層朝上，固定。將實施例1貼劑貼于豬皮上。以37℃生理氯化鈉溶液作為擴散介質(zhì)。在接受池中加接受液5ml，液面與皮膚剛好接觸，水浴(37.5℃)，用磁力攪拌器不斷攪拌(200rpm)，使藥物自然釋放。分別于加樣后1h、2h、4h、6h、8h、10h、12h，24h取樣，每次吸取4ml接受液，隨即補加4ml備用接受液。樣品高速離心后用0.45μm 的微孔濾膜過濾，高效液相法測定尼古丁的濃度，計算尼古丁的累積釋放量。色譜條件：色譜柱：dikmatechnologiesdiamonsiltmc18(250×4.6mm，5μm，)；流動相：甲醇:0.02m醋酸銨水溶液(含0.06％三乙胺)＝35:65(v/v)；流速：1.0ml·min-1；柱溫：30℃；檢測波長：260nm；進樣量：10μl。以時間t(h)對經(jīng)皮累積釋放率(％)作圖。如圖2所示，尼古丁溶液6小時內(nèi)釋放完全，而尼古丁貼劑24h藥物基本釋放完全，其累積釋放率為78.2％；由此可見，經(jīng)尼古丁貼劑具有一定的緩釋效果。采用如上實驗方法，考查實施例2～5各自所制備的緩釋貼劑的緩釋效果，得到與實施例1所述緩釋貼劑類似的效果。以上所述，僅為本發(fā)明的較佳實施例，上述實施例僅例示性說明本發(fā)明的原理及其功效，而并非對本發(fā)明任何形式上和實質(zhì)上的限制，應(yīng)當(dāng)指出，對于本
技術(shù)領(lǐng)域：
的普通技術(shù)人員，在不脫離本發(fā)明方法的前提下，還將可以做出若干改進和補充，這些改進和補充也應(yīng)視為本發(fā)明的保護范圍。凡熟悉本專業(yè)的技術(shù)人員，在不脫離本發(fā)明的精神和范圍的情況下，當(dāng)可利用以上所揭示的技術(shù)內(nèi)容而做出的些許更動、修飾與演變的等同變化，均為本發(fā)明的等效實施例；同時，凡依據(jù)本發(fā)明的實質(zhì)技術(shù)對上述實施例所作的任何等同變化的更動、修飾與演變，均仍屬于本發(fā)明的技術(shù)方案的范圍內(nèi)。當(dāng)前第1頁12