本發(fā)明涉及抗腫瘤藥瑞戈非尼速釋微丸及其制備方法，其可用于治療治療既往已經(jīng)各種標(biāo)準(zhǔn)方案治療失敗的轉(zhuǎn)移性結(jié)腸直腸癌患者。
背景技術(shù)：
瑞戈非尼是一種有效的抗癌和抗血管生成劑，其具有各種活性，包括對vegfr、pdgfr、raf、p38和/或flt-3激酶信號分子的抑制活性，并且其可用于治療各種疾病和病癥，如過度增殖疾病，例如癌癥、腫瘤、淋巴癌、肉瘤和白血病。瑞戈非尼由美國bayer醫(yī)療保健制藥公司和onyx制藥有限公司共同研制，其固分散體于2013年8月被美國食品藥品管理局(fda)批準(zhǔn)上市，其化學(xué)名為4{4-[3-(4-氯-3-三氟甲基苯基)-脲基]-3-氟苯氧基}-吡啶-2-羧酸甲酰胺，即式(i)的化合物，具有如下結(jié)構(gòu)式：
wo2005/009961中提及了式(i)的化合物的鹽，如其鹽酸鹽、甲磺酸鹽和苯磺酸鹽
wo2008/043446中提到了式(1)的化合物的一水合物。wo2011/128261中描述了一種制備高純度瑞戈非尼的改進的方法。
此外，瑞戈非尼是難溶性藥物，其口服生物利用度低。眾所周知，活性藥物迅速溶出通常導(dǎo)致其較快起效和較高生物利用度，cn201380049461公布了一種包衣的藥物組合物、其制備方法及其用于治療疾病的用途，所述包衣的藥物組合物包含：瑞戈非尼(regorafenib)，其水合物、溶劑合物、代謝物或藥學(xué)上可接受的鹽或其多晶型物。目前在美國上市銷售的瑞戈非尼固體分散包衣片就是采用該專利中的處方制備，其輔料包括：聚維酮、羧甲基淀粉鈉、微晶纖維素、二氧化硅、硬脂酸鎂等，該制劑處方復(fù)雜，工藝繁瑣，對設(shè)備要求較高，且存在制劑穩(wěn)定性較差等缺陷。因此，制備適合工藝大生產(chǎn)的瑞戈非尼速釋制劑，以改善其難溶性舊是亟需解決的技術(shù)問題。
技術(shù)實現(xiàn)要素：
本發(fā)明的目的是提供一種瑞戈非尼速釋微丸及其制備方法，該制劑臨床上用于治療先前 接受過伊馬替尼和舒尼替尼治療的局部晚期，不能手術(shù)切除或轉(zhuǎn)移性胃腸道間質(zhì)瘤(gist)患者。
藥物活性成分本身的療效固然是主要的，而劑型對療效的發(fā)揮，也起著至關(guān)重要的作用。在設(shè)計藥物劑型時，須同時對活性成分(主藥)的性質(zhì)、制劑的穩(wěn)定性、生物利用度、質(zhì)量控制等方面均加以全面考慮。瑞戈非尼以晶體形式存在，溶于有機溶劑丙酮(溶解度為20.59g/l)，微溶于乙醇(溶解度為6.41g/l)。但是，瑞戈非尼在水和ph1-13的水性介質(zhì)中的溶解度很低，嚴(yán)重影響了生物利用度。因此，有必要研發(fā)一種瑞戈非尼的速釋制劑，加快其溶出速度，改善溶出度從而提高生物利用度。
本發(fā)明提供了一種主要由空白丸芯和包裹在該丸芯外的含藥層組成的瑞戈非尼速釋微丸，其特征在于所述含藥層含有主藥瑞戈非尼、黏合劑，其中瑞戈非尼、黏合劑、空白丸芯的質(zhì)量比為1:1～3:2～6。
本發(fā)明所述的瑞戈非尼可以是無水的，也可以是一水合的。
所述瑞戈非尼速釋微丸，瑞戈非尼、黏合劑、空白丸芯的質(zhì)量比為1:1:4、1:3:6、1:1:1:3:3、1:3:2。
所述的瑞戈非尼速釋微丸，其微丸中水分占微丸總質(zhì)量的1.0-3.0％
本發(fā)明還提供了微丸的制備方法，主要比較研究了擠出滾圓法和粉末層積上藥法制備瑞戈非尼速釋微丸的可行性。實驗結(jié)果表明，擠出滾圓法制備的瑞戈非尼微丸成型不理想，且溶出較差；離心造粒法由于瑞戈非尼本身的疏水性，粘合劑溶液在其表面難以潤濕，導(dǎo)致粉末難以成丸；溶液上藥法采用大量的有機溶劑，雖上藥效率較高，微丸成形型較好，但存在一定的安全隱患；混懸液上藥法避免了原料藥潤濕性和流動性不佳對微丸質(zhì)量的影響，制備的微丸圓整度高，脆碎度好，溶出迅速，可作為難溶性藥物微丸的制備方法之一。
本發(fā)明所述的空白丸芯是指不含藥物成分的供制備微丸必需的起模母核，本發(fā)明所述的瑞戈非尼微丸采用本領(lǐng)域常用的制備微丸的各類空白丸芯，可以選自微晶纖維素球、蔗糖-淀粉球或乳糖球，優(yōu)選微晶纖維素球。
本發(fā)明所述的微粉化的瑞戈非尼，是指經(jīng)微粉化技術(shù)處理后，90％的瑞戈非尼微粒的粒徑小于或等于50微米，優(yōu)選90％的微粒粒徑小于或等于10微米，最優(yōu)選90％的微粒粒徑小于或等于5微米。其中，微粒的粒徑可以采用激光衍射粒徑分析儀(sympatecgmbh)測定。
所述的微粉化技術(shù)包括球磨粉碎、振動膜粉碎或氣流粉碎等制藥領(lǐng)域常規(guī)的微粉化技術(shù)。
本發(fā)明所述的黏合劑是指對無黏性或黏性不足的物料給予黏性，從而使物料聚結(jié)成粒的藥用輔料。本發(fā)明所述的黏合劑可以選自淀粉漿、蔗糖漿、、聚乙烯吡咯烷酮(pvp)，優(yōu)選 hpmc、pvp，最優(yōu)選pvp。所述的黏合劑可以選自
需特別注意的是，所述瑞戈非尼微丸的含藥層還可以進一步含有藥學(xué)上可接受的其他輔料，所述的藥學(xué)上可接受的其他輔料可以選自助懸劑等藥學(xué)常規(guī)輔料中的一種或一種以上的組合，這些藥學(xué)可接受的輔料的用量均為藥學(xué)常規(guī)的用量。
所述的助懸劑是指能增加分散介質(zhì)的黏度以降低微粒的沉降速度或增加微粒親水性的附加劑。本發(fā)明所述的助懸劑可以選自十二烷基硫酸鈉、羥丙基纖維素(hpc)、卡波姆、吐溫、泊洛沙姆等，優(yōu)選十二烷基硫酸鈉、吐溫，最優(yōu)選十二烷基硫酸鈉；所述的助懸劑與瑞戈非尼的質(zhì)量比為0.5～3:10，優(yōu)選為1:10。
本發(fā)明所述的瑞戈非尼微丸可以制成任何適當(dāng)?shù)膭┬停ㄆ瑒?、膠囊等，其中優(yōu)選膠囊。
為了降低微丸顆粒之間的摩擦力，從而改善其流動性、減少重量差異，可在片劑壓片之前或膠囊灌裝之前加入適量藥學(xué)上可接受的助流劑。
所述的助流劑可以選自微粉硅膠、滑石粉、硬脂酸鎂，優(yōu)選微粉硅膠和硬脂酸鎂。
本發(fā)明還提供了一種瑞戈非尼微丸的制備方法，包括以下步驟：
(1)含藥混懸液的制備：向去離子水中加入處方量微粉化的瑞戈非尼、黏合劑和/或其他藥學(xué)上可接受的輔料，持續(xù)攪拌，得含瑞戈非尼的藥物混懸液；
(2)將含藥混懸液加載至空白丸芯上，形成含藥層；
(3)干燥，即得。
步驟(2)述的本領(lǐng)域常用的丸芯上藥方法，包括流化床上藥、包衣鍋滾制法等，優(yōu)選流化床上藥
所述的流化床上藥法是指采用底噴裝置，將空白丸芯在流化床床體中央的圓形導(dǎo)向筒內(nèi)由氣體加速上升，形成拋物線式的流化狀態(tài)，噴入含藥混懸液，同時流化干燥。這種方法制備的含藥微丸成形型好，工藝簡單易行，生產(chǎn)成本低。
所述的包衣鍋滾制法是指將空白丸芯置包衣鍋中，在旋轉(zhuǎn)中噴入含藥混懸液，相比流化床上藥法該法干燥效率較低，微丸容易粘連。
步驟(3)所述的本領(lǐng)域常用的干燥方法，包括烘干、真空干燥、流化干燥，優(yōu)選流化干燥。
本發(fā)明提供的瑞戈非尼微丸，微丸表面光潔度高、外觀圓整、粒徑均一、硬度適中，存儲穩(wěn)定性高，并且所述的瑞戈非尼微丸具有較高的溶出度，生物利用度也得到了極大的提高。
具體實施方式
以下通過實施例進一步闡述本發(fā)明，但本發(fā)明并不局限于這些實施例。所用原料瑞戈非 尼優(yōu)選為一水瑞戈非尼。
實施例1制備瑞戈非尼微丸膠囊
將瑞戈非尼原料過60目篩去塊后，氣流粉碎至其90％的顆粒粒徑小于10微米；稱取處方量的聚乙烯吡咯烷酮攪拌至溶解于乙醇水溶液中形成粘合劑溶液；再加入瑞戈非尼形成含藥溶液，采用流化床底噴將含藥混懸液噴至微晶纖維素丸芯上得含藥微丸，后測定藥物含量，根據(jù)所需規(guī)格，稱量，灌裝膠囊。
實施例2制備瑞戈非尼微丸膠囊
將瑞戈非尼原料過60目篩去塊后，氣流粉碎至其90％的顆粒粒徑小于10微米；稱取處方量的羥丙甲纖維素e5攪拌至溶解于乙醇水溶液中形成粘合劑溶液；再加入瑞戈非尼分散均勻形成含藥混懸液，采用流化床底噴將含藥混懸液噴至微晶纖維素丸芯上得含藥微丸，后測定藥物含量，根據(jù)所需規(guī)格，稱量，灌裝膠囊。
實施例3制備瑞戈非尼微丸膠囊
將瑞戈非尼原料過60目篩去塊后，氣流粉碎至其90％的顆粒粒徑小于10微米；稱取處方量的聚乙烯吡咯烷酮攪拌至溶解于乙醇水溶液中形成粘合劑溶液；再加入瑞戈非尼分散均勻形成含藥混懸液，采用流化床底噴將含藥混懸液噴至微晶纖維素丸芯上得含藥微丸，后測定藥物含量，根據(jù)所需規(guī)格，稱量，灌裝膠囊。
實施例4制備瑞戈非尼微丸膠囊
將瑞戈非尼原料過60目篩去塊后，氣流粉碎至其90％的顆粒粒徑小于10微米；稱取處方量的聚乙烯吡咯烷酮攪拌至溶解于乙醇水溶液中形成粘合劑溶液；再加入瑞戈非尼分散均勻形成含藥混懸液，采用流化床底噴將含藥混懸液噴至微晶纖維素丸芯上得含藥微丸，后測定藥物含量，根據(jù)所需規(guī)格，稱量，灌裝膠囊。
實施例5制備瑞戈非尼微丸膠囊
將瑞戈非尼原料過60目篩去塊后，氣流粉碎至其90％的顆粒粒徑小于10微米；稱取處方量的聚乙烯吡咯烷酮攪拌至溶解于乙醇水溶液中形成粘合劑溶液；再加入瑞戈非尼分散均勻形成含藥混懸液，采用流化床底噴將含藥混懸液噴至微晶纖維素丸芯上得含藥微丸，后測定藥物含量，根據(jù)所需規(guī)格，稱量，灌裝膠囊。
實施例6制備瑞戈非尼微丸膠囊
將瑞戈非尼原料過60目篩去塊后，氣流粉碎至其90％的顆粒粒徑小于10微米；稱取處方量的聚乙烯吡咯烷酮攪拌至溶解于乙醇水溶液中形成粘合劑溶液；再加入瑞戈非尼分散均勻形成含藥混懸液，采用流化床底噴將含藥混懸液噴至蔗糖丸芯上得含藥微丸，后測定藥物含量，根據(jù)所需規(guī)格，稱量，灌裝膠囊。
實施例7制備瑞戈非尼微丸膠囊
將瑞戈非尼原料過60目篩去塊后，氣流粉碎至其90％的顆粒粒徑小于10微米；稱取處方量的聚乙烯吡咯烷酮攪拌至溶解于乙醇水溶液中形成粘合劑溶液；再加入瑞戈非尼分散均 勻形成含藥混懸液，采用流化床底噴將含藥混懸液噴至淀粉丸芯上得含藥微丸，后測定藥物含量，根據(jù)所需規(guī)格，稱量，灌裝膠囊。
實施例8制備瑞戈非尼微丸膠囊
將瑞戈非尼原料過60目篩去塊后，氣流粉碎至其90％的顆粒粒徑小于10微米；稱取處方量的聚乙烯吡咯烷酮攪拌至溶解于乙醇水溶液中形成粘合劑溶液；再加入瑞戈非尼、十二烷基硫酸鈉，分散均勻形成含藥混懸液，采用流化床底噴將含藥混懸液噴至淀粉丸芯上得含藥微丸，后測定藥物含量，根據(jù)所需規(guī)格，稱量，灌裝膠囊。
實施例9制備瑞戈非尼微丸膠囊
將瑞戈非尼原料過60目篩去塊后，氣流粉碎至其90％的顆粒粒徑小于10微米；稱取處方量的聚乙烯吡咯烷酮攪拌至溶解于乙醇水溶液中形成粘合劑溶液；再加入瑞戈非尼、吐溫-80，分散均勻形成含藥混懸液，采用流化床底噴將含藥混懸液噴至淀粉丸芯上得含藥微丸，后測定藥物含量，根據(jù)所需規(guī)格，稱量，灌裝膠囊。
實施例10uv法測定瑞戈非尼微丸的溶出度
以含0.1％十二烷基硫酸鈉900ml的ph4.5醋酸鹽緩沖液為溶出介質(zhì)，轉(zhuǎn)速為每分鐘100轉(zhuǎn)，溫度37±0.5℃，溶出時間60min，按照溶出度測定法(中國藥典2010年版二部附錄ⅹc)第二法操作，瑞戈非尼在262nm波長處有最大吸收，根據(jù)準(zhǔn)確、簡便、快速的原則，選擇紫外分光光度法，在262nm的波長處測定不同時間點微丸樣品中瑞戈非尼的溶出度。其中微丸樣品來自實施例1～9，按照實施例10所述方法測定進行溶出實驗，結(jié)果如表1所示。
表1實施例1～9微丸樣品中瑞戈非尼的溶出度(n＝6粒)
實例1結(jié)果顯示，制備過程中為溶液狀態(tài)，其溶出較慢，實例2采用羥丙甲纖維素為粘合劑含藥混懸液時，上藥時易堵塞噴槍，且溶出后期丸子粘連，溶出較慢。實例3～5結(jié)果顯示含藥量越大，或者粘合劑用量越大，最大溶出不完全。實例6～7結(jié)果顯示蔗糖和淀粉丸芯的溶出較微晶纖維素丸芯較快。實例8～9結(jié)果顯示，加入十二烷基硫酸鈉和吐溫可以使混懸液分散更均勻，助懸劑由于其潤濕性可以降低輕質(zhì)疏水性藥物與液體介質(zhì)的表面張力，兩者之間sds的潤濕性較吐溫更好，溶出更完全。