本發(fā)明屬于醫(yī)藥
技術(shù)領(lǐng)域：
，具體涉及一種快速溶出的吉非替尼片劑及其制備方法。
背景技術(shù)：
：吉非替尼(化學(xué)名：n-(3-氯-4-氟苯基)-7-甲氧基-6-(3-嗎啉丙氧基)喹唑啉-4-胺)，是一種選擇性表皮生長因子受體(egfr)酪氨酸激酶抑制劑，適用于表皮生長因子受體酪氨酸激酶(egfrtk)基因具有敏感突變的局部晚期或轉(zhuǎn)移性非小細(xì)胞肺癌(nsclc)患者的三線、二線甚至一線治療。吉非替尼片(商品名“iressa”，易瑞沙)由英國阿斯利康制藥有限公司首先研制開發(fā)，2003年被美國、日本批準(zhǔn)作為治療非小細(xì)胞肺癌的三線藥物上市，其在亞裔人群中有效率較高。隨后的研究表明，其療效與egfr突變密切相關(guān)，并于2009年7月1日獲歐盟藥品管理局批準(zhǔn)上市為靶向治療藥物，用于成人的egfr基因突變的局部晚期或轉(zhuǎn)移性非小細(xì)胞肺癌一線、二線和三線治療。2004年12月份，“易瑞沙”進(jìn)入中國，用于既往接受過化療的局部晚期或轉(zhuǎn)移性非小細(xì)胞肺癌，2010年底，“易瑞沙”在我國又獲準(zhǔn)用于治療表皮生長因子受體酪氨酸激酶基因具有敏感突變的局部晚期或轉(zhuǎn)移性非小細(xì)胞肺癌患者的一線治療。目前，全世界范圍只有阿斯利康制藥有限公司和印度natcopharma公司生產(chǎn)銷售該品種，由于易瑞沙(阿斯利康產(chǎn)吉非替尼片，下同)價格昂貴(約600元/片)，許多患者不得不選擇使用相對便宜的印度natcopharma公司的吉非替尼片，但通過對比研究發(fā)現(xiàn)，印度natcopharma公司生產(chǎn)的吉非替尼片劑的體外溶出非常差。固體制劑口服給藥后，藥物的吸收取決于藥物從制劑中的溶出或釋放、藥物在生理條件下的溶解以及在胃腸道的滲透。由于藥物的溶出對吸收具有重要影響，因此，體外溶出度試驗可以在一定程度上預(yù)測其體內(nèi)行為。吉非替尼在bcs(生物藥劑分類系統(tǒng))中屬于低溶解性-高滲透性藥物，該類藥物的溶出是藥物吸收的限速步驟，具有較好的體內(nèi)外相關(guān)性；即通過體外不同介質(zhì)中測定的溶出曲線可以間接反映體內(nèi)藥物釋放過程；因此，吉非替尼制劑在不同溶出介質(zhì)中的體外溶出可以作為評價藥物療效的重要指標(biāo)。吉非替尼為難溶性藥物，其在水溶液中的溶解性呈ph依賴性，吉非替尼是一種弱堿 性化合物，含有兩個堿性基團(tuán)，其pka分別為5.3和7.2，所以吉非替尼可溶于ph為1的環(huán)境中，但隨著ph升高，溶解度在ph為4至ph為6之間急劇下降，在高于ph為7下則幾乎不能溶解。一項健康志愿者的實驗結(jié)果顯示，當(dāng)ph值維持在5以上時，吉非替尼的吸收減少47％。由于吉非替尼在ph為5以上時難溶于水，給吉非替尼的制劑研究帶來了很大困難。歐、美對于本品的體外溶出測定，均選用5％的吐溫-80水溶液為溶出介質(zhì)，該條件下印度natcopharma公司的吉非替尼片60分鐘僅溶出30％左右，90分鐘時溶出度沒有明顯上升，說明大量吉非替尼根本沒有釋放出來，也就無法達(dá)到治療有效濃度。此外，在對市場上的易瑞沙的試驗研究發(fā)現(xiàn)，其穩(wěn)定性并不理想，接近效期產(chǎn)品的溶出曲線發(fā)生了明顯改變，即使在非常容易釋放的鹽酸溶液中，45鐘溶出度也由99％下降為75％左右，已經(jīng)不能達(dá)到該藥品的質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)要求。也就是說，該藥品在體內(nèi)的釋放已經(jīng)不能很好的達(dá)到治療所需的速度，這無疑會導(dǎo)致療效的下降，輕則延長治愈周期，重則延誤治療最佳時期以致患者失去康復(fù)的機(jī)會。cn103006608a公開了一種含有吉非替尼的藥物組合物，吉非替尼片劑采用粒度分布為：d(0.1)＝2-6μm，d(0.5)＝11-20μm，d(0.9)＝35-50μm的吉非替尼制成。但即使控制粒徑，45min溶出也僅為92％，藥物并未完全溶出。cn102631347a公開了一種吉非替尼藥物組合物，由吉非替尼、稀釋劑、增溶劑、粘合劑、崩解劑和潤滑劑組成。吉非替尼還可以非結(jié)晶態(tài)存在，從而進(jìn)一步提高溶出效率。但無定形的吉非替尼，其穩(wěn)定性理論上較結(jié)晶態(tài)差，因此該發(fā)明解決了溶出慢的問題，但帶來的新問題是穩(wěn)定性差。cn201110196655.7公開了一種吉非替尼分散片及其制備方法和應(yīng)用，采用加入酸化劑的方法，提高吉非替尼的溶出速度。吉非替尼為堿性物質(zhì)，在酸性條件下溶解度提高是可以預(yù)見的，但經(jīng)試驗發(fā)現(xiàn)，該分散片及制備方法實際并不能達(dá)到改善藥物溶出的作用，經(jīng)分析認(rèn)為這是因為分散片的特點是快速釋放，因此按照該方法制備的吉非替尼分散片一經(jīng)服用即在胃部迅速釋放，而胃部本身就是酸性環(huán)境，并不需要額外增加酸化劑，吉非替尼在胃部吸收有限，而腸道才是該藥的主要吸收部位，因此該方法制得產(chǎn)品并不能有效提高藥物在胃腸道的吸收，并且過多的攝入酸性物質(zhì)可能會增加胃的負(fù)擔(dān)，引起患者不適。吉非替尼溶解度差，而現(xiàn)有技術(shù)中，即使將吉非替尼粉碎到d90為35微米，仍然難以快速溶出。發(fā)明人采用多次微粉化技術(shù)，粒徑粉碎到d90為500nm左右，對應(yīng)于制劑的30min溶出度為82％，溶出仍不完全。單獨靠粉碎技術(shù)，很難將藥物溶出度再提高。現(xiàn)有技術(shù)中，有將吉非替尼溶解在酸中，然后將此溶液在藥學(xué)上可用的輔料上制粒，可能會提 高溶出度，但是由于酸在片劑中含量較高，不但難以壓制成型，而且服用順應(yīng)性差。技術(shù)實現(xiàn)要素：鑒于現(xiàn)有技術(shù)的不足，發(fā)明人擬提供一種快速溶出的吉非替尼片劑，發(fā)明人之前的試驗中發(fā)現(xiàn)利用吉非替尼在冰醋酸中易溶，考慮可以在藥物的冰醋酸溶液中，加入堿性物質(zhì)，利用酸堿中和原理，將藥物析出，過濾，干燥即得到超細(xì)粉的吉非替尼，實驗結(jié)果測得，將該超細(xì)粉在輔料上制粒，然后再干燥，與潤滑劑混合，壓片，結(jié)果15min溶出度在94％。取得了較好的效果。但是，在放大實驗至1000片以上時，細(xì)粉粒徑明顯增加，發(fā)明人考慮可能是藥物聚集導(dǎo)致粒徑增加，因此，發(fā)明人擬選用一種載體材料以吸附吉非替尼細(xì)粉，經(jīng)過大量實驗，發(fā)明人選用介孔二氧化硅作為載體材料，得到了快速溶出的吉非替尼片劑。具體而言，本發(fā)明是通過如下技術(shù)實現(xiàn)的：本發(fā)明提供了一種快速溶出的吉非替尼片劑，含有吉非替尼和介孔硅膠。所述的吉非替尼與介孔二氧化硅的重量比為1:(0.4-0.6)；優(yōu)選地，重量比為1:0.5。本發(fā)明還提供了上述一種快速溶出的吉非替尼片劑的制備方法，步驟如下：將吉非替尼溶解在冰醋酸中，加入介孔二氧化硅，攪拌均勻，在攪拌條件下將堿液加在此溶液中，吉非替尼介孔二氧化硅復(fù)合物析出，過濾，干燥，然后再與粘合劑、填充劑、崩解劑混合，制粒，干燥，干顆粒中加入潤滑劑，壓片而成。所述的的吉非替尼與冰醋酸的重量比為1:(4-8)；優(yōu)選地，重量比為1:6。所述的堿液為氫氧化鈉水溶液、碳酸鈉水溶液、碳酸氫鈉水溶液中的一種或多種；堿的加入量為使得最終體系的ph為4到11之間。所述的吉非替尼片劑，填充劑為乳糖、甘露醇、微晶纖維素、淀粉、預(yù)膠化淀粉、淀粉乳糖復(fù)合物中的一種或多種。所述的崩解劑為羧甲基淀粉鈉、交聯(lián)羧甲基纖維素鈉、交聯(lián)聚維酮、低取代羥丙基纖維素中的一種或多種。所述的粘合劑為聚維酮、羥丙基纖維素、羥丙基甲基纖維素中的一種或多種。所述的潤滑劑為硬脂酸鎂、硬脂富馬酸鈉、硬脂酸鋅中的一種或多種。上述的藥用輔料粘合劑、填充劑、崩解劑均為常規(guī)用量。與現(xiàn)有技術(shù)相比，本發(fā)明具有如下優(yōu)勢：(1)本發(fā)明技術(shù)方案所得吉非替尼片劑在15min可以完全溶出；(2)本發(fā)明技術(shù)方案所得吉非替尼片劑不需要添加表面活性劑，避免了表面活性劑對胃腸道的刺激。(3)本發(fā)明技術(shù)方案所得吉非替尼片劑不需要復(fù)雜的微粉處理。具體實施方式現(xiàn)通過以下實施例來進(jìn)一步描述本發(fā)明的有益效果，實施例僅用于例證的目的，不限制本發(fā)明的范圍，同時本領(lǐng)域普通技術(shù)人員根據(jù)本發(fā)明所做的顯而易見的改變和修飾也包含在本發(fā)明范圍之內(nèi)。20％碳酸鈉溶液為質(zhì)量分?jǐn)?shù)為20％的碳酸鈉溶液。實施例1制備工藝：處方量吉非替尼溶解在冰醋酸中，加入介孔二氧化硅，攪拌均勻，在攪拌條件下將碳酸鈉溶液加在此溶液中，吉非替尼析出，過濾，60℃干燥，然后再與乳糖、微晶纖維素、羧甲基淀粉鈉、聚維酮混合均勻，加入適量純水制粒，60℃干燥，干顆粒中加入硬脂酸鎂，混合均勻，壓片而成。實施例2制備工藝：處方量吉非替尼溶解在冰醋酸中，加入介孔二氧化硅，攪拌均勻，攪拌條件下將氫氧化鈉溶液加在此溶液中，吉非替尼析出，過濾，60℃干燥，然后再與甘露醇、微晶纖維素、交聯(lián)聚維酮、聚維酮混合均勻，加入適量95％乙醇溶液制粒，45℃干燥，干顆粒中加入硬脂酸鎂，混合均勻，壓片而成。實施例3制備工藝：處方量吉非替尼溶解在冰醋酸中，加入介孔二氧化硅，攪拌均勻，攪拌條件下將碳酸氫鈉溶液加在此溶液中，吉非替尼析出，過濾，65℃干燥，然后再與乳糖、羥丙基纖維素、羧甲基淀粉鈉混合均勻，加入適量90％乙醇溶液制粒，45℃干燥，干顆粒中加入硬脂酸鎂，混合均勻，壓片而成。對比實施例1制備工藝：(1)將吉非替尼微粉化處理，d90＝6.5μm；(3)處方量稱取羧甲基淀粉鈉、聚維酮、乳糖、微晶纖維素和微粉化的吉非替尼，混合均勻，加入純水適量，制粒，干燥，整粒，然后加入處方量的硬脂酸鎂，混合均勻，壓片。對比實施例2其中吉非替尼的粒度分布為：d(0.1)＝3μm，d(0.5)＝13μm，d(0.9)＝40μm。制備工藝：先將輔料(即，吉非替尼以外的物料)分別過80目篩，備用；取處方量的吉非替尼、乳糖、微晶纖維素、十二烷基硫酸鈉和交聯(lián)羧甲基纖維素鈉，混合約15分鐘，使之均勻；將聚維酮k30溶于水，制成濃度為8％的粘合劑溶液，加入到上述混合粉末中，攪拌，制備軟材，14目篩制顆粒，濕顆粒于60℃±5℃干燥，至水分低于2％，干顆粒經(jīng)20目篩整粒，加入處方量硬脂酸鎂混勻，壓片。包衣：將胃溶型薄膜包衣預(yù)混劑加水制成濃度為18％的包衣液，該包衣液過100目篩對片芯進(jìn)行包衣，得本發(fā)明所述的吉非替尼片劑。對比實施例3制備工藝：聚維酮和十二烷基硫酸鈉溶于ph為1的鹽酸溶液中，成制粒溶液；按處方量稱取未經(jīng)粉碎的吉非替尼、乳糖、微晶纖維素、交聯(lián)羧甲基纖維素鈉粉末勻；加入制粒溶液制粒；將所得顆粒使用流化床干燥；整粒，加入硬脂酸鎂，混合均勻；壓制成片。對比實施例4制備工藝：處方量吉非替尼溶解在冰醋酸中，攪拌條件下將碳酸氫鈉溶液加到此溶液中，吉非替尼析出，過濾，65℃干燥，然后再與乳糖、羥丙基纖維素、羧甲基淀粉鈉混合均勻，加入適量90％乙醇溶液制粒，45℃干燥，干顆粒中加入硬脂酸鎂，混合均勻，壓片而成。驗證實施例1.溶出度測定法。照溶出度測定法(中國藥典2010年版二部附錄xc第二法)，以5％(吐溫-80)1000ml為溶出介質(zhì)，轉(zhuǎn)速為每分鐘50轉(zhuǎn)，依法操作，在15min時，取溶液10ml， 濾過，取續(xù)濾液適量，用5％(吐溫-80)稀釋成每1ml中含吉非替尼10μg的溶液，搖勻，作為供試品溶液，照分光光度法(中國藥典2010年版二部附錄ⅳa)，在334nm處分別測定吸光度，計算出每片的溶出量。限度為標(biāo)示量的85％，應(yīng)符合規(guī)定。各實施例測定結(jié)果實施例0天溶出度(％)40℃，75％rh加速6個月后溶出度(％)實施例198.697.9實施例299.699.3實施例399.499.4對比實施例120.420.1對比實施例241.339.8對比實施例337.235.4對比實施例492.590.4從上表中可知，本發(fā)明實施例1-3，溶出迅速，15min完全溶出，加速考察，仍溶出迅速；對比實施例1、對比實施例2，采用現(xiàn)有技術(shù)，微粉處理原料并控制粒度，溶出較本發(fā)明慢，原因是粒度較本發(fā)明大；對比實施例3，采用現(xiàn)有技術(shù)，但較本發(fā)明慢；對比實施例4，不加介孔硅膠，效果不如本發(fā)明。當(dāng)前第1頁12