本申請涉及藥物制劑領域。具體而言，本發(fā)明涉及一種復方達格列凈二甲雙胍緩釋片及其制備方法。
背景技術：
：目前，治療ii型糖尿病的常用藥物有雙胍類、磺酰脲類、a-葡萄糖甘酶抑制劑、噻唑烷二酮類等傳統(tǒng)藥物以及鈉-葡萄糖同向轉運體-2(sglt-2)抑制劑類、二肽基肽酶-iv(ddp-iv)抑制劑等新型降糖藥。鈉-葡萄糖同向轉運體-2(sglt-2)為主要表達在腎臟近端小管中的蛋白質，主要作用為在腎小管對尿液中濾過的葡萄糖進行重吸收。鹽酸二甲雙胍分子式為c4h11n5·hcl，分子量為165.62，結構如式(i)所示。鹽酸二甲雙胍為bcsiii類的高溶解性、低滲透性藥物，主要作用于胰島外組織，抑制腸吸收葡萄糖，增加外周組織對葡萄糖的利用，減少肝糖原異生，從而達到降低血糖的目的。由于鹽酸二甲雙胍降糖作用明顯，不引起低血糖，可明顯降低餐后高血糖，適合ii型糖尿病患者，是治療ii型糖尿病的一線藥物；同時它還改善胰島素抗性等，因此在臨床得到廣泛應用。達格列凈分子式為c21h25clo6·c3h8o2·h2o，分子量為502.98，結構如式(ii)所示。達格列凈為bcsiii類的高溶解性、低滲透性藥物。達格列凈為sglt-2抑制劑，通過抑制sglt-2來減少濾過葡萄糖的重吸收，降低腎(葡萄)糖閾值，增加尿液中葡萄糖的排泄。然而，鹽酸二甲雙胍作為口服降血糖藥的缺點在于：半衰期短(2～6h)、生物利用度低(40％～60％)、給藥劑量大(1000～2550mg/d)、每日服藥次數(shù)多、胃腸道不良反應發(fā)生率高等。因此需要開發(fā)二甲雙胍的緩釋制劑，以提高其在患者體內的半衰期和生物利用度、減少給藥次數(shù)、減小血糖濃度波動、降低不良反應發(fā)生率。此外，就物理性質而言，二甲雙胍的可壓縮性差，如何得到具有可接受的機械強度的片劑，是制劑開發(fā)的重要問題。本發(fā)明涉及的兩種口服降糖藥達格列凈和鹽酸二甲雙胍分別屬于鈉-葡萄糖同向轉運體-2(sglt-2)抑制劑類和雙胍類，二者降糖機制不同，聯(lián)合用藥具有協(xié)同作用，還能夠減少不良反應，因此可以開發(fā)復方制劑。目前上市的復方達格列凈二甲雙胍緩釋片，商品名為xigduoxr，用于治療成人ii型糖尿病。該制劑為雙層片劑，包括：包含二甲雙胍延長釋放制劑的第一層；包含達格列凈的第二層；和任選的包衣膜。然而，制備雙層片劑的方法對輔料的要求高、壓制難度大、需要專門的設備，不利于產業(yè)化。因此，本發(fā)明提供一種制備工藝簡單、易于大規(guī)模生產的達格列凈二甲雙胍緩釋片。技術實現(xiàn)要素：本發(fā)明的發(fā)明人經(jīng)過研究，發(fā)明了一種新的復方達格列凈二甲雙胍緩釋片。因此，本發(fā)明提供一種新的復方達格列凈二甲雙胍緩釋片，包含：(a)含有鹽酸二甲雙胍的片芯；(b)達格列凈速釋層；和(c)薄膜衣層。相應地，本發(fā)明還提供制備上述制劑的方法，包括以下步驟：1)將鹽酸二甲雙胍粉碎過篩，加入粘合劑后混合均勻，用潤濕劑以濕法制粒，干燥，研磨整粒，加入緩釋材料、潤滑劑、助流劑和/或填充劑，混合均勻后壓片，制得鹽酸二甲雙胍緩釋片芯；2)將粘合劑用水溶解后，加入達格列凈攪拌或勻質，得到達格列凈-粘合劑水溶液/混懸液作為上藥溶液，包制達格列凈速釋層；c)用溶劑將胃溶型薄膜衣材料配制成包衣液，包制薄膜衣層。與市售制劑相比，本發(fā)明的復方達格列凈二甲雙胍緩釋制劑的優(yōu)點在于制備工藝簡單、易于大規(guī)模生產。附圖說明圖1示出了實施例1-3的復方達格列凈二甲雙胍緩釋片中二甲雙胍的釋放度曲線。圖2示出了實施例1-3的復方達格列凈二甲雙胍緩釋片中達格列凈的釋放度曲線。具體實施方式本發(fā)明提供一種復方達格列凈二甲雙胍緩釋片。根據(jù)本發(fā)明的復方達格列凈二甲雙胍緩釋片，包含：(a)含有鹽酸二甲雙胍的片芯；(b)達格列凈速釋層；和(c)薄膜衣層。在一個優(yōu)選實施方案中，所述鹽酸二甲雙胍片芯包含：鹽酸二甲雙胍、粘合劑、緩釋材料、潤滑劑，任選地還包含填充劑和助流劑。在一個優(yōu)選實施方案中，所述鹽酸二甲雙胍片芯包含：鹽酸二甲雙胍20-90％，優(yōu)選30-85％，最優(yōu)選40-80％；粘合劑0.01-10％，優(yōu)選0.5-7％，最優(yōu)選1-5％；緩釋材料5-60％，優(yōu)選10-50％，最優(yōu)選15-45％；潤滑劑0.01-2％，優(yōu)選0.05-1.5％，最優(yōu)選0.1-1％。任選地，所述鹽酸二甲雙胍片芯還包含填充劑0-20％，優(yōu)選0-15％，最優(yōu)選0-10％；和助流劑0-3％，優(yōu)選0-1.5％，最優(yōu)選0-1.2％；以上均為質量百分數(shù)。在一個優(yōu)選實施方案中，所述粘合劑選自于羥丙甲基纖維素、羥丙基纖維素、聚維酮、羧甲基纖維素鈉中的一種或幾種；所述緩釋材料選自羥丙甲基纖維素2208或羥丙甲基纖維素2208和羥丙甲基纖維素2910的混合物，其中，所述羥丙甲基纖維素2208為k4m、k15m或k100m，最優(yōu)選羥丙甲基纖維素k100m；所述羥丙甲基纖維素2910為e3lv、e5lv、e6lv、e15lv、e50lv、e4m、e10m，最優(yōu)選羥丙甲基纖維素e15lv；所述潤滑劑選自硬脂酸鎂、硬脂酸鈣、硬脂酸富馬酸鈉、硬脂酸、滑石粉中的一種或幾種，優(yōu)選硬脂酸鎂；所述填充劑選自微晶纖維素、乳糖、甘露醇中的一種或幾種，優(yōu)選微晶纖維素；所述助流劑選自二氧化硅或膠態(tài)二氧化硅。在一個優(yōu)選實施方案中，所述達格列凈速釋層包含：達格列凈和粘合劑；其中，所述粘合劑選自羥丙甲基纖維素、羥丙基纖維素、聚維酮中的一種或幾種。在一個優(yōu)選實施方案中，所述達格列凈速釋層包含達格列凈2-40％，優(yōu)選4-35％，最優(yōu)選5-30％；和粘合劑60-98％，優(yōu)選65-96％，最優(yōu)選70-95％；以上均為質量百分數(shù)。在一個優(yōu)選實施方案中，本發(fā)明的復方達格列凈二甲雙胍緩釋片包含薄膜衣層，所述薄膜衣層為胃溶型包衣材料，選自主要由羥丙甲基纖維素、聚乙烯醇或羥丙基纖維素中的一種或幾種組成的胃溶型包衣粉，其中還包含其他輔料，例如但不限于抗粘劑、遮光劑、增塑劑。優(yōu)選預混型“歐巴代”系列胃溶型包衣粉或“易釋麗”系列胃溶型包衣粉，優(yōu)選“歐巴代”系列胃溶型包衣粉，最優(yōu)選歐巴代ii。相應地，本發(fā)明還提供一種制備所述復方達格列凈二甲雙胍緩釋片的方法。具體地，本發(fā)明的制備所述復方達格列凈二甲雙胍緩釋片的方法包括1)制備包含二甲雙胍的片芯；2)包制達格列凈速釋層和3)包制薄膜衣層。在一個優(yōu)選實施方案中，制備本發(fā)明的緩釋片的方法包括以下步驟：1)將鹽酸二甲雙胍粉碎過篩，加入粘合劑后混合均勻，用潤濕劑以濕法制粒，干燥，研磨整粒，加入緩釋材料、潤滑劑、助流劑和/或填充劑，混合均勻后壓片，制得鹽酸二甲雙胍緩釋片芯；2)將粘合劑用水溶解后，加入達格列凈攪拌或勻質，得到達格列凈-粘合劑水溶液/混懸液作為上藥溶液，包制達格列凈速釋層；3)用溶劑將胃溶型薄膜衣材料配制成包衣液，包制薄膜衣層。在一個優(yōu)選實施方案中，所述的濕法制粒包括但不限于采用流化床制粒或高剪切濕法混合制粒。在一個優(yōu)選實施方案中，所述潤濕劑選自水或乙醇-水混合溶劑。在一個優(yōu)選實施方案中，所述達格列凈速釋層的包衣增重為0.01-10％，優(yōu)選0.05-7％，最優(yōu)選0.1-5％。在一個優(yōu)選實施方案中，在步驟3)中使用水作為溶劑配制包衣液。在一個優(yōu)選實施方案中，所述包衣液的固含量為5-20％。在一個優(yōu)選實施方案中，所述薄膜衣層的包衣增重為0.01-10％，優(yōu)選0.05-7％，最優(yōu)選0.1-5％。以下實施例用以進一步說明本發(fā)明，但以下實施例不應被解釋為對本發(fā)明的限制。實施例實施例1：復方達格列凈二甲雙胍緩釋片的制備(1)鹽酸二甲雙胍1000mg片芯的制備表1：鹽酸二甲雙胍片芯組成片芯組分mg/片組成百分比(％)鹽酸二甲雙胍100068.63羧甲基纖維素鈉503.43羥丙甲基纖維素k100m38526.42二氧化硅151.03硬脂酸鎂70.48片重1457100將鹽酸二甲雙胍粉碎過篩，加入羧甲基纖維素鈉，用水作為潤濕劑高剪切濕法制粒，干燥，研磨整粒，加入羥丙甲基纖維素k100m和膠態(tài)二氧化硅，混合均勻后加入硬脂酸鎂壓片，制得鹽酸二甲雙胍緩釋片芯。(2)達格列凈速釋層的制備表2：達格列凈速釋層組成速釋層組分mg/片組成百分比(％)達格列凈6.1513.33羥丙基纖維素4086.67增重總量46.15100按表2的比例分別稱取達格列凈和羥丙基纖維素，將羥丙基纖維素溶于水后，加入達格列凈，勻質分散，制得上藥溶液，控制上藥增重，包制含達格列凈的速釋層；(3)薄膜衣層的包制以水為溶劑將歐巴代ii配制成固含量為18％的包衣液，包制薄膜衣層，包衣增重2.0％，制得復方達格列凈二甲雙胍緩釋片。實施例2：復方達格列凈二甲雙胍緩釋片的制備(1)鹽酸二甲雙胍1000mg片芯的制備表3：鹽酸二甲雙胍片芯組成片芯組分mg/片組成百分比(％)鹽酸二甲雙胍100076.22羧甲基纖維素鈉503.81羥丙甲基纖維素k100m24018.29二氧化硅151.14硬脂酸鎂70.53片重1312100將鹽酸二甲雙胍粉碎過篩，加入羧甲基纖維素鈉，用70％乙醇-水溶液作為潤濕劑流化床制粒，干燥，研磨整粒，加入羥丙甲基纖維素k100m、膠態(tài)二氧化硅混合，加入硬脂酸鎂壓片，制得鹽酸二甲雙胍緩釋片芯。(2)達格列凈速釋層的制備表4：達格列凈速釋層組成速釋層組分mg/片組成百分比(％)達格列凈12.323.52羥丙基纖維素4076.48增重總量52.3100按表4的比例稱取達格列凈和羥丙基纖維素，將羥丙基纖維素溶于水，加入達格列凈，勻質分散，制得上藥溶液，控制上藥增重，包制含達格列凈的速釋層；(3)薄膜衣層的包制以水為溶劑將歐巴代i配制成固含量為6％的包衣液，包制薄膜衣層，包衣增重4.0％，制得復方達格列凈二甲雙胍緩釋片。實施例3：復方達格列凈二甲雙胍緩釋片的制備(a)鹽酸二甲雙胍500mg片芯表5：鹽酸二甲雙胍片芯組成片芯組分mg/片組成百分比(％)鹽酸二甲雙胍50048.24聚維酮504.82羥丙甲基纖維素k100m38537.14羥丙甲基纖維素e15lv100.96微晶纖維素888.49硬脂酸鎂3.50.34片重1036.5100將鹽酸二甲雙胍粉碎過篩，加入聚維酮，用水作為潤濕劑高剪切濕法制粒，干燥，研磨整粒，加入羥丙甲基纖維素k100m、羥丙甲基纖維素e15lv和微晶纖維素，混合，加入硬脂酸鎂壓片，制得鹽酸二甲雙胍緩釋片芯。(b)達格列凈速釋層的制備表6：達格列凈速釋層組成按表6的比例稱取達格列凈和羥丙基纖維素，將羥丙基纖維素溶于水，加入達格列凈，勻質分散，制得上藥溶液，控制上藥增重，包制含達格列凈的速釋層；(c)薄膜衣層的包制以水為溶劑將歐巴代ii配制成固含量為14％的包衣液，包制薄膜衣層，包衣增重1.5％，制得復方達格列凈二甲雙胍緩釋片。實施例4：含量均勻度及脆碎度的測量分別根據(jù)中國藥典2010版附錄xe含量均勻度檢查法和xg片劑脆碎度檢查法檢查實施例1-3的復方達格列凈二甲雙胍緩釋片中達格列凈含量均勻度和片劑的脆碎度。結果如表7所示。表7：實施例1-3的含量均勻度和脆碎度實施例5：體外釋放度的測定以實施例1-3的復方達格列凈二甲雙胍緩釋片為樣品，依據(jù)中國藥典2010版附錄xc溶出度測定法第二法(槳法)，以50rpm、37℃、ph1.2釋放介質檢測，分別在預定的時間點取樣，采用高效液相色譜法測定釋放介質中達格列凈和二甲雙胍的釋放量，繪制釋放曲線(圖1和圖2)。顯然，根據(jù)本發(fā)明的上述內容，按照本領域的普通技術知識和慣用手段，在不脫離本發(fā)明上述基本技術思想前提下，還可以進行其它多種形式的修改、替換或變更。本領域人員能夠理解，本申請所描述的本發(fā)明技術方案的各個特征均可根據(jù)需要進行適當?shù)慕M合。當前第1頁12