本發(fā)明涉及癌癥治療領(lǐng)域，具體涉及膀胱原位癌治療和用于其治療用途的藥物組合物的提供。本發(fā)明進(jìn)一步涉及治療原位癌的方法，以及給予本發(fā)明藥物組合物的方法。
發(fā)明背景
膀胱癌(BC)是尿路最常見的惡性腫瘤，并且是男性第7常見的癌癥和女性第17常見的癌癥。世界年齡標(biāo)準(zhǔn)化發(fā)病率為男性9/100,000和女性2/100,000(2008數(shù)據(jù))。在歐盟(EU)中，年齡標(biāo)準(zhǔn)化發(fā)病率為男性27/100,000和女性6/100,000。地區(qū)和國家之間發(fā)病率不同；在歐洲，西班牙已報(bào)告最高年齡標(biāo)準(zhǔn)化發(fā)病率(男性41.5和女性4.8)并且芬蘭報(bào)告了最低年齡標(biāo)準(zhǔn)化發(fā)病率(男性18.1和女性4.3)(參見Guidelines on Non-muscle-invasive Bladder Cancer(TaT1 and CIS)；European Association of Urology(EAU)，2013)。世界全球年齡標(biāo)準(zhǔn)化死亡率為男性3/100,000對女性1/100,000。在2008，膀胱癌是歐洲癌癥特異性死亡的第8最常見病因。在US，早期(非肌肉浸潤性)膀胱癌(NMIBC)感染大約500,000人。
原位癌(CIS，也被稱為Tis)總體上描述了通過不存在腫瘤細(xì)胞到周圍組織中的浸潤——通常在穿過基膜前——來定義的癌癥早期形式。因此，一般在原位癌中，瘤細(xì)胞在其正常細(xì)胞環(huán)境中增殖。例如，在Bowen病(皮膚原位癌)中，瘤表皮細(xì)胞僅在表皮內(nèi)積累，而不穿透到較深的真皮中。因此，CIS通常不形成腫瘤并且病變頗為平坦(例如，在皮膚、頸部)或追隨器官的現(xiàn)有細(xì)胞結(jié)構(gòu)(例如，在胸部、肺部)。膀胱的原位癌癌癥因此被定義為平坦(例如，非乳頭狀)、高級別、尚未非肌肉浸潤性的泌尿道上皮癌。因此，CIS膀胱癌已相當(dāng)于實(shí)際的惡性腫瘤。膀胱CIS因此不是惡性腫瘤的前體，而是實(shí)際的惡性腫瘤。分子生物學(xué)技術(shù)和臨床經(jīng)驗(yàn)已經(jīng)證實(shí)CIS膀胱癌的高惡性潛力。在不經(jīng)任何治療的情況下，多于50％的CIS膀胱癌患者發(fā)展成肌肉浸潤性疾病。
根據(jù)腫瘤、結(jié)節(jié)、轉(zhuǎn)移(TNM)分類系統(tǒng)，局限于粘膜的乳頭狀腫瘤通常被歸類為Ta階段，已經(jīng)浸潤固有層的腫瘤被歸類為T1階段。大約75％的膀胱癌患者呈現(xiàn)局限于粘膜的疾病(階段Ta)，包括局限于粘膜下層的高級別腫瘤(階段T1)。局限于粘膜的膀胱癌被歸類為原位癌膀胱癌(膀胱癌CIS)。
根據(jù)國際膀胱癌組織(IBCG)的癌癥分階也認(rèn)識到和反映出CIS膀胱癌的高惡性潛力：IBCG基于NMIBC當(dāng)前實(shí)踐指導(dǎo)的評論提出下列風(fēng)險(xiǎn)實(shí)踐定義：“低風(fēng)險(xiǎn)”：單獨(dú)性、原發(fā)性、低級別(Ta)腫瘤；“中等風(fēng)險(xiǎn)”：多發(fā)性或復(fù)發(fā)性低級別腫瘤；和“高風(fēng)險(xiǎn)”：任何T1和/或高級別和/或CIS(參見Brausi等，J.Urol 2011；186：2185-67)。后者腫瘤具有高復(fù)發(fā)和進(jìn)展風(fēng)險(xiǎn)，其中進(jìn)展成例如肌肉浸潤性疾病是主要顧慮。
CIS膀胱癌的治療大體上涉及膀胱腫瘤經(jīng)尿道切除術(shù)(TURB)、單獨(dú)術(shù)后立即灌注化療、膀胱內(nèi)化療和卡介苗(BCG)治療——一般膀胱內(nèi)給予(參見，例如，“Guidelines on non-muscle invasive bladder cancer(TaT1 and CIS)”，European Association of Urology，2013)。
根據(jù)患者數(shù)據(jù)，男性(具體地，超過60歲的男性)罹患CIS的風(fēng)險(xiǎn)高于同齡女性：大約75％的呈現(xiàn)中等風(fēng)險(xiǎn)膀胱癌的患者是男性，并且約80％的呈現(xiàn)高風(fēng)險(xiǎn)膀胱癌的患者是男性(參見Witjes等，BJU Int.2013，10月；112(6)：742-50)。具體地，被診斷患有呈現(xiàn)2-7個腫瘤的中等風(fēng)險(xiǎn)癌癥(中等風(fēng)險(xiǎn)被定義為多發(fā)性或復(fù)發(fā)性低級別腫瘤(TaG1，TaG2))并且年長于45歲的男性罹患CIS的風(fēng)險(xiǎn)最高。其次是年長于74歲呈現(xiàn)相同病理的患者。
如果發(fā)現(xiàn)并發(fā)性CIS膀胱癌與肌肉浸潤性膀胱癌(MIBC)有關(guān)，根據(jù)浸潤性腫瘤來確定癌癥療法。CIS帶有TaT1腫瘤的檢測增加了TaT1腫瘤的復(fù)發(fā)和進(jìn)展風(fēng)險(xiǎn)并且必須進(jìn)一步治療。患者數(shù)據(jù)表明，在第一次切除術(shù)時呈現(xiàn)CIS和隨后陽性尿液細(xì)胞學(xué)的患者顯現(xiàn)具有較高復(fù)發(fā)風(fēng)險(xiǎn)，需要第二次TURB。
總體而言，CIS膀胱癌無法單獨(dú)通過內(nèi)窺鏡程序被治愈，因?yàn)閮?nèi)窺鏡程序，即乳頭狀癌的一般治療選擇，在CIS膀胱癌治療中不是充分有效。CIS膀胱癌通常以彌漫性表觀為特征，因此難以視覺化，使得癌癥的外科治療和/或移除不足以作為移除患病細(xì)胞和/或組織的治療選擇。因此，CIS膀胱癌的組織學(xué)診斷必須跟進(jìn)進(jìn)一步治療，例如，膀胱內(nèi)BCG灌注或根治性膀胱切除術(shù)。關(guān)于應(yīng)當(dāng)優(yōu)選保守治療(膀胱內(nèi)BCG灌注)還是積極治療(根治性膀胱切除術(shù))沒有共識。缺少灌注治療和早期根治性膀胱切除術(shù)作為主要立即治療的隨機(jī)化試驗(yàn)。CIS膀胱癌早期根治性膀胱切除術(shù)后的腫瘤特異性存活率是優(yōu)異的，但多達(dá)40-50％的患者可能被過度治療。
一般用于膀胱癌治療的BCG源自在1904年被轉(zhuǎn)移至Albert Calmette和Camille Guerin的牛分枝桿菌(Mycobacterium bovis)。該菌株，最初極具毒性，隨后在膽汁-馬鈴薯介質(zhì)上經(jīng)歷了多于230次傳代并且被證實(shí)無毒，允許其用作疫苗。Old和Clarke在1950年代的研究(Old等，Nature 1959；184：291)能夠證明，BCG給予對小鼠的移植腫瘤具有抑制效果。
患者通常耐受BCG良好，但嚴(yán)重和可能致命的毒性可能出現(xiàn)(Lamm，Clin Infect Dis 2000；31(Suppl.3)：S86-90)。BCG治療可導(dǎo)致刺激性膀胱癥狀，其一般在第二次或第三次灌注后開始并且持續(xù)1-2天。因此很多患者(多達(dá)上至近60％)因其副作用而中斷BCG治療，其副作用大體上包括低級別發(fā)熱和局部(膀胱相關(guān))刺激性癥狀，如例如，輕度膀胱疼痛、尿漏或失禁。
BCG嚴(yán)重反應(yīng)或感染源于生物體的i.v.吸收，最常見源于創(chuàng)傷性套管術(shù)。困難布置的導(dǎo)管產(chǎn)生的出血因此對于BCG灌注是絕對禁忌癥。在經(jīng)歷BCG治療帶來的持續(xù)副作用的患者中，考慮BCG的對數(shù)劑量減少?；加蠦CG膿毒病或局部感染的患者除革蘭陰性和抗結(jié)核抗生素治療外還需要類固醇。此外，BCG不應(yīng)當(dāng)用作術(shù)后立即膀胱內(nèi)灌注，因?yàn)榧?xì)菌膿毒病并且可能死亡的風(fēng)險(xiǎn)很高。對于BCG應(yīng)用的其他禁忌癥包括例如諸如尿路感染和免疫抑制的狀況(Sylvester，International Journal of Urology(2011)，113-120)。
除在患者中觀察到的副作用外，BCG的應(yīng)用還給操作BCG的健康護(hù)理工作人員和醫(yī)生以及與接受BCG的患者接觸的患者帶來健康風(fēng)險(xiǎn)：健康護(hù)理工作人員和醫(yī)生的BCG感染已有報(bào)告，主要來源于給予BCG準(zhǔn)備過程中的意外針刺或皮膚撕裂導(dǎo)致的暴露。接受胃腸外藥物的患者的醫(yī)院BCG感染已有報(bào)告。在這些情況下，藥物在重構(gòu)BCG的區(qū)域被準(zhǔn)備并且導(dǎo)致藥物污染。
已進(jìn)行BCG和干擾素治療的患者有60％-70％的機(jī)會有完全和持久響應(yīng)——如果其之前從未經(jīng)過BCG治療或如果其僅有一次在前誘導(dǎo)(induction)失敗或距誘導(dǎo)超過一年復(fù)發(fā)(Grossmann等，Rev.Urol.(2008)，第10卷，第4期，第281-289頁)。然而，上至40％的患者最終膀胱內(nèi)BCG治療失敗。這些患者通常具有不良預(yù)后，膀胱癌結(jié)果進(jìn)展至浸潤性疾病和死亡的風(fēng)險(xiǎn)高。因此，通過例如手術(shù)(TURB)、已建立的化療和/或通過膀胱內(nèi)BCG給予被常規(guī)治療的CIS膀胱癌患者由于這些治療選擇的成功有限而具有不良預(yù)后。
因此非常需要治療高惡性CIS膀胱癌的新治療選擇的開發(fā)。因此本發(fā)明的一個目的是提供藥物組合物，其允許治療CIS膀胱癌患者，并且安全性提高和效力情況良好。
技術(shù)實(shí)現(xiàn)要素：
本發(fā)明人已經(jīng)確定，包括免疫響應(yīng)改性劑咪喹莫特(imiquimod)的藥物組合物在治療原位癌(CIS)(膀胱癌的最具攻擊性形式)時具有意外好的效力。發(fā)明人發(fā)現(xiàn)，包括咪喹莫特的本發(fā)明藥物組合物在原位癌膀胱癌中具有抗瘤活性。
因此，本發(fā)明提供包括咪喹莫特的藥物組合物，用于治療原位癌膀胱癌用途——例如，通過膀胱內(nèi)給予。
根據(jù)一個實(shí)施方式，本發(fā)明的藥物組合物包括咪喹莫特和至少一種藥學(xué)上可接受的賦形劑和任選地載體。
更具體地，上文限定的本發(fā)明藥物組合物包括的咪喹莫特量為約0.005％(w/v)至約2％(w/v)。
根據(jù)進(jìn)一步實(shí)施方式，本發(fā)明藥物組合物可包括至少一種有機(jī)酸，以提高咪喹莫特在水溶液中的溶解性質(zhì)。因此，本發(fā)明藥物組合物可進(jìn)一步包括乙酸和/或乳酸，例如，本發(fā)明藥物組合物可包括乙酸、或乳酸、或二者——乳酸和乙酸。
根據(jù)更具體的實(shí)施方式，用于治療CIS膀胱癌用途的本發(fā)明藥物組合物可進(jìn)一步包括至少一種熱敏劑。更具體地，本發(fā)明藥物組合物可包括至少一種熱敏劑，該熱敏劑呈現(xiàn)的具體低臨界溶解溫度”(LCST)在約15℃至約35℃范圍內(nèi)，更優(yōu)選在約15℃至約30℃范圍內(nèi)，還更優(yōu)選在約15或20℃或25℃至約30℃范圍內(nèi)，最優(yōu)選在約15或20℃至約25℃范圍內(nèi)。更具體地，本發(fā)明藥物組合物包括的至少一種熱敏劑量為約0.1％(w/v)至約40％(w/v)。
因此，本發(fā)明藥物組合物包括至少一種熱敏劑，該熱敏劑選自聚(環(huán)氧乙烷)-聚(環(huán)氧丙烷)-聚(環(huán)氧乙烷)共聚物(也稱作PEO-PPO-PEO或泊洛沙姆)或殼聚糖或其衍生物。
根據(jù)更優(yōu)選的實(shí)施方式，本發(fā)明藥物組合物包括至少一種熱敏劑，該熱敏劑選自聚(環(huán)氧乙烷)-聚(環(huán)氧丙烷)-聚(環(huán)氧乙烷)共聚物(也稱作PEO-PPO-PEO或泊洛沙姆)。因此，本發(fā)明藥物組合物的至少一種熱敏劑可以是泊洛沙姆407和/或泊洛沙姆188或泊洛沙姆407和泊洛沙姆188的混合物。
根據(jù)更優(yōu)選的實(shí)施方式，本發(fā)明藥物組合物進(jìn)一步包括一種或多種環(huán)糊精，該環(huán)糊精選自α-環(huán)糊精、β-環(huán)糊精、γ-環(huán)糊精、δ-環(huán)糊精和ε-環(huán)糊精，優(yōu)選β-環(huán)糊精，包括羥丙基-β-環(huán)糊精(HP-β-CD)。
更具體地，上文限定的本發(fā)明藥物組合物是水溶液，其中溶液的pH在約pH 4.0-5.0范圍內(nèi)，優(yōu)選在約pH 4.1-4.7范圍內(nèi)。
根據(jù)進(jìn)一步方面，本發(fā)明提供上文限定的本發(fā)明藥物組合物對于制備用于治療原位癌(CIS)的藥物的應(yīng)用。
根據(jù)另一方面，本發(fā)明提供治療原位癌的方法，包括給予有其需要的人治療活性量的上文限定的藥物組合物。方法可包括膀胱內(nèi)給予上文限定的本發(fā)明藥物組合物。
更具體地，本發(fā)明提供上文限定的本發(fā)明藥物組合物對于膀胱內(nèi)給予的應(yīng)用。不考慮給予途徑，本發(fā)明藥物組合物可以約2-7天時間間隔被給予，優(yōu)選2、3、4、5、或6天的時間間隔，更優(yōu)選本發(fā)明藥物組合物以3-6天的時間間隔或7天的時間間隔(例如，一周一次)被給予。本發(fā)明藥物組合物可被給予至少3周、至少4周、至少5周、至少6周、至少7周、至少8周，優(yōu)選約4-12周、約4-8周、約6-12周，還更優(yōu)選約6-8周。因此，上文限定的本發(fā)明藥物組合物可通過總共至少3、4、5、6、7或至少8劑或通過例如4-36劑被給予。
更具體地，本發(fā)明藥物組合物可被提供，使得其在膀胱中保留(膀胱內(nèi)保留時間)至少約0.5h、1h、1.5h、2h、2.5h、3h、3.5h或約4h，優(yōu)選約0.5h-2h、或約1h。最終，本發(fā)明藥物組合物可以約10-100ml的體積被給予。
因此，本發(fā)明還提供治療CIS膀胱癌的方法，其中方法包括向有其需要的人給予上文限定的本發(fā)明藥物組合物。
具體實(shí)施方式
雖然下文詳細(xì)描述本發(fā)明，但要理解，本發(fā)明不限于本文描述的具體方法、方案和試劑，因?yàn)檫@些是可做出改變。還要理解，本文使用的命名是僅僅為了描述具體實(shí)施方式，而非意圖限制本發(fā)明的范圍，本發(fā)明的范圍僅由所附權(quán)利要求限制。除非另外說明，本文使用的所有技術(shù)和科學(xué)術(shù)語都與本領(lǐng)域普通技術(shù)人員的普遍理解具有相同的含義。
下文將描述本發(fā)明的要素。這些要素在具體實(shí)施方式中被列出，然而，應(yīng)理解，其可以任何方式和任何數(shù)量組合，以產(chǎn)生另外的實(shí)施方式。描述的各種實(shí)施例和優(yōu)選實(shí)施方式不應(yīng)被解釋為將本發(fā)明限制在明確描述的實(shí)施方式。這種描述應(yīng)被理解為支持和包括將明確描述的實(shí)施方式與任何數(shù)量的公開和/或優(yōu)選要素組合的實(shí)施方式。此外，本申請描述的所有要素的任何排列和組合應(yīng)被認(rèn)為已被本申請的描述公開，除非上下文另外指明。
貫穿說明書和所附權(quán)利要求書，除非上下文另外規(guī)定，術(shù)語“包括”和變型如“包含”和“含有”會被理解為隱含包括所述成員，整數(shù)或步驟，但不排除任何其他未陳述的成員、整數(shù)或步驟。術(shù)語“由……組成”是術(shù)語“包括”的具體實(shí)施方式，其中不包括任何其他未陳述的成員、整數(shù)或步驟。在本發(fā)明的語境中，術(shù)語“包括”包括術(shù)語“由……組成”。
在描述本發(fā)明的語境中(特別是在權(quán)利要求的語境中)使用的術(shù)語“一個”、“一種”和“所述”以及類似指代將被解釋為涵蓋單數(shù)和復(fù)數(shù)，除非本文另外指明或上下文明確否認(rèn)。本文數(shù)值范圍的記載僅僅意圖作為分別指代落入該范圍內(nèi)的各個單獨(dú)數(shù)值的速記方法。除非本文另外指明，每個個體數(shù)值均被引入說明書，如同其被單獨(dú)記載在本文中。說明書的表述將不被解釋為暗示任何未聲明的、本發(fā)明實(shí)踐必需的要素。
本說明書全文引用了若干文件。本文無論上文還是下文引用的每個文件(包括所有專利、專利申請、科學(xué)出版物、制造商規(guī)格、說明等)其全部內(nèi)容均被引入本文作為參考。本文不被解釋為承認(rèn)本發(fā)明不先于這些公開定名是因?yàn)槠涫窃谙劝l(fā)明。
在本發(fā)明的藥物組合物的環(huán)境下，術(shù)語咪喹莫特指代具有下列結(jié)構(gòu)的化合物1-異丁基-1H-咪唑并[4，5-c]喹啉-4-胺：
或其任何藥學(xué)上可接受的鹽。
在根據(jù)本發(fā)明的藥物組合物的環(huán)境下，藥學(xué)上可接受的鹽意為保留咪喹莫特的生物學(xué)有效性和性質(zhì)并且不是生物學(xué)或其他方面不期望的那些鹽，該鹽由下列形成：無機(jī)酸，如氫氯酸、氫溴酸、硫酸、氨基磺酸、硝酸、磷酸、及類似物；和有機(jī)酸，如乙酸、三氟乙酸、己二酸、抗壞血酸、天冬氨酸、苯磺酸、苯甲酸、丁酸、樟腦酸、樟腦磺酸、肉桂酸、檸檬酸、二葡糖酸、乙磺酸、谷氨酸、乙醇酸、甘油磷酸、半硫酸、己酸、甲酸、富馬酸、2-羥基乙烷-磺酸(羥基乙磺酸)、乳酸、羥基馬來酸、蘋果酸、丙二酸、扁桃酸、均三甲苯磺酸、甲磺酸、萘磺酸、煙酸、2-萘磺酸、草酸、撲酸、果膠酯酸、苯基乙酸、3-苯基丙酸、特戊酸、丙酸、丙酮酸、水楊酸、硬脂酸、琥珀酸、磺胺酸、酒石酸、p-甲苯磺酸、十一烷酸。
驚訝地發(fā)現(xiàn)，不易治療的CIS膀胱癌可通過給予咪喹莫特(優(yōu)選通過其膀胱內(nèi)灌注)被成功治療。因此，本文關(guān)于藥物組合物(具體地，包括咪喹莫特的藥物組合物)公開的所有內(nèi)容也適用于咪喹莫特(本身)。例如，其適用于待治療CIS膀胱癌患者，具體地優(yōu)選待治療患者群，例如患有并發(fā)性CIS膀胱癌的患者，以及適用于藥物組合物的進(jìn)一步實(shí)施方式，根據(jù)本發(fā)明的藥物組合物的應(yīng)用和包括給予根據(jù)本發(fā)明的藥物組合物的治療膀胱CIS的方法。
術(shù)語“膀胱癌”指代產(chǎn)生于泌尿道上皮的膀胱(惡性或非惡性)瘤疾病的若干類型中的任一種。根據(jù)本發(fā)明所要治療的術(shù)語“原位癌”(CIS)優(yōu)選指代局限于粘膜的平坦(例如，非乳頭狀)、高級別非肌肉浸潤性膀胱腫瘤。
原位癌可顯示為與炎癥難區(qū)分的絨樣淡紅色區(qū)域。在很多情況下，其可以完全不可見。然而，CIS膀胱癌患者通常顯示尿血(hematoria)作為早期癥狀。而且，CIS患者通常訴說疼痛癥狀。為診斷CIS膀胱癌，具體地為區(qū)分CIS膀胱癌與非肌肉浸潤性膀胱癌的其他形式，成像技術(shù)，具體地超聲圖像檢查和靜脈內(nèi)尿路造影術(shù)以及CT尿路造影術(shù)，通常是非決定性的并且在CIS診斷中沒有任何作用。不論何時看到泌尿道上皮的異常區(qū)域，均優(yōu)選采取活組織檢查，例如，利用異常區(qū)域切除環(huán)的活組織檢查。CIS診斷優(yōu)選通過細(xì)胞檢查、尿液細(xì)胞檢查和膀胱活組織檢查組織學(xué)檢查進(jìn)行。細(xì)胞檢查在CIS檢測中特別靈敏，因?yàn)榇蠖鄶?shù)患者呈現(xiàn)CIS膀胱區(qū)域上皮層細(xì)胞凝集損失。因此，更大量的細(xì)胞漂浮在尿液中?？蛇x地或另外地，通過熒光膀胱鏡檢查(fluorescent cystoscopy)進(jìn)行的光動力診斷可有效用于CIS檢測，具體地用于細(xì)胞檢查陽性的患者。
一般，CIS膀胱癌患者不呈現(xiàn)T1階段腫瘤浸潤固有層。在某些情況下，患者還可部分呈現(xiàn)分離的癌癥細(xì)胞，該分離的癌癥細(xì)胞不局限于粘膜，但可位于粘膜下層區(qū)域中。在這種過渡階段中，沒有T1階段腫瘤跡象可以是通過常規(guī)方法(如例如，組織學(xué))可檢測的。
CIS膀胱癌患者可以是任何年齡的任何女性或男性。CIS膀胱癌一般在男性中比女性中更常觀察到，其中男性和女性CIS膀胱癌患者通過咪喹莫特被同等治療，待治療患者一般是任何種族的男性，優(yōu)選至少40歲的男性，更優(yōu)選至少50歲的男性，最優(yōu)選至少60歲的男性，例如，年齡在60-80歲、年齡在60-70歲的男性。因此，根據(jù)本發(fā)明所要治療的CIS膀胱癌患者優(yōu)選是年齡在40-80歲、年齡在40-70歲、年齡在50-70歲、年齡在40-60歲、年齡在60-80歲、年齡在45-70歲、年齡在50-75歲、年齡在55-80歲、年齡在65-80歲的男性，更優(yōu)選年齡在50-75歲的男性，例如年齡在55-75歲、年齡在60-75歲、年齡在65-75歲的男性。
被診斷有高風(fēng)險(xiǎn)腫瘤的男性或女性患者群可呈現(xiàn)至少一個，例如，1到上至7個，根據(jù)本發(fā)明通過咪喹莫特治療的腫瘤位點(diǎn)。優(yōu)選地，待治療患者一般可以是年長于60歲的男性。因此，一般，呈現(xiàn)高風(fēng)險(xiǎn)膀胱癌(被診斷帶有CIS)的患者群是男性并且年長于60歲，并且可例如呈現(xiàn)至少2個CIS腫瘤位點(diǎn)。
待治療患者可顯示上尿路、前列腺管和/或尿道中的CIS膀胱癌病灶。一般的患者群顯示在上述身體部位中的任一個中多病灶癌癥發(fā)生。
待治療原位癌患者可選自下文限定的亞群中的任一種：原發(fā)性CIS膀胱癌患者，呈現(xiàn)分離的CIS，并且無在前或并發(fā)性外生腫瘤，具體地?zé)o在前或并發(fā)性乳頭狀泌尿道上皮腫瘤；繼發(fā)性CIS膀胱癌患者，顯示在前腫瘤病史，具體地在前乳頭狀泌尿道上皮腫瘤；或并發(fā)性CIS膀胱癌患者，在外生腫瘤存在的情況下，具體地在乳頭狀泌尿道上皮腫瘤存在的情況下顯示CIS。
因此，優(yōu)選根據(jù)本發(fā)明的男性或女性(優(yōu)選男性)CIS膀胱患者群患有選自下列的CIS膀胱癌：原發(fā)性CIS膀胱癌、繼發(fā)性CIS膀胱癌和并發(fā)性CIS膀胱癌。換句話說，優(yōu)選膀胱的原位癌(CIS)選自原發(fā)性膀胱原位癌(CIS)、繼發(fā)性膀胱原位癌(CIS)、和并發(fā)性膀胱原位癌(CIS)。
因此，根據(jù)本發(fā)明特別優(yōu)選患有并發(fā)性CIS膀胱癌的CIS膀胱患者。換句話說，特別優(yōu)選膀胱原位癌(CIS)是并發(fā)性膀胱原位癌(CIS)。
進(jìn)一步，根據(jù)本發(fā)明所要治療的男性或女性患者群(一般是男性)包括在前接受過膀胱內(nèi)BCG治療并且其中CIS膀胱癌仍存留的患者，作為優(yōu)選的具體亞群。該亞群可占CIS膀胱癌患者的約40％。
總體而言，根據(jù)本發(fā)明所要治療的CIS膀胱癌患者可在前、重疊或同時接受過/接受BCG治療。利用BCG治療的CIS膀胱患者可根據(jù)本發(fā)明來進(jìn)行治療，無論患者對BCG治療有無響應(yīng)。換句話說，可根據(jù)本發(fā)明來治療BCG響應(yīng)者和BCG不響應(yīng)者。然而，優(yōu)選地，根據(jù)本發(fā)明治療這種BCG不響應(yīng)者CIS膀胱癌患者(即接收過/接收BCG治療，但對其不響應(yīng)的患者)。
本發(fā)明人驚訝地發(fā)現(xiàn)，包括咪喹莫特的本發(fā)明藥物組合物特別有效治療CIS膀胱癌，例如，呈現(xiàn)被證實(shí)的、復(fù)發(fā)的、原發(fā)性、繼發(fā)性或并發(fā)性CIS膀胱癌的患者，該CIS膀胱癌被定義為單單CIS膀胱癌或CIS的Ta階段或T1階段，優(yōu)選地條件是Ta T1階段腫瘤在治療前被完全切除。
因此，本發(fā)明提供用于治療膀胱原位癌用途的藥物組合物。
根據(jù)一方面，本發(fā)明藥物組合物可包括至少一種藥學(xué)上可接受的賦形劑和任選地稀釋劑。因此，本發(fā)明藥物組合物可包括至少1種、或2、3或4或更多種藥物賦形劑和任選地稀釋劑。本發(fā)明藥物組合物的環(huán)境下使用的術(shù)語“藥學(xué)上可接受的賦形劑”指代本領(lǐng)域技術(shù)人員已知的、與根據(jù)本發(fā)明的藥物組合物的物理和化學(xué)特征相容并且不干擾其目的用途(如例如，膀胱內(nèi)灌注)的任何生理學(xué)惰性、藥理學(xué)無活性材料。藥學(xué)上可接受的賦形劑包括但不限于，聚合物、樹脂、增塑劑、填充劑、粘合劑、潤滑劑、助流劑、溶劑、共溶劑、緩沖系統(tǒng)、表面活性劑、防腐劑、甜味劑、調(diào)味劑、制藥級染料或顏料、和粘性劑。
本發(fā)明藥物組合物中的制藥級染料還可包括這樣的染料：例如，附著和/或標(biāo)記被本發(fā)明藥物組合物接觸的泌尿道上皮，從而允許識別本發(fā)明藥物組合物接觸的區(qū)域。這些區(qū)域可通過例如內(nèi)窺鏡技術(shù)或適于成像泌尿道上皮其他成像技術(shù)來視覺化。優(yōu)選地，熒光染料在暴露于輻射能(例如，光)時是無毒染料和熒光?？捎糜诒景l(fā)明藥物組合物的染料可包括例如，丹酰氯、異硫氰酸若丹明、Alexa 350、Alexa 430、AMCA、氨基吖啶、BODIPY 630/650、BODIPY 650/665、BODIPY-FL、BODIPY-R6G、BODIPY-TMR、BODIPY-TRX、5-羧基-4′，5′-二氯-2′，7′-二甲氧基熒光素、5-羧基-2′，4′，5′，7′-四氯熒光素、5-羧基熒光素、5-羧基若丹明、6-羧基若丹明、6-羧基四甲基氨基、Cascade Blue、Cy2、Cy3、Cy5、6-FAM、丹酰氯、熒光素、HEX、6-JOE、NBD(7-硝基苯-2-惡-1，3-二唑)、Oregon Green 488、Oregon Green 500、Oregon Green 514、Pacific Blue、酞酸、對酞酸、異酞酸、甲酚永固紫、甲酚藍(lán)紫、亮甲酚藍(lán)、對氨基苯甲酸、赤蘚紅、酞菁染料、偶氮甲堿、花青類、黃嘌呤類、琥珀酰熒光素、稀土金屬穴狀化合物、二胺三雙吡啶銪、銪穴狀化合物或螯合物、二胺、二氰、La Jolla藍(lán)染料、別藻藍(lán)蛋白(allopycocyanin)、allococyanin B、藻藍(lán)蛋白C、藻藍(lán)蛋白R、硫胺、藻紅藍(lán)蛋白(phycoerythrocyanin)、藻紅蛋白R、REG、若丹明綠、異硫氰酸若丹明、若丹明紅、ROX、TAMRA、TET、TRIT(四甲基若丹明異硫醇)、四甲基若丹明、和Texas Red。
在根據(jù)本發(fā)明的藥物組合物的環(huán)境下，藥學(xué)上可接受的載體一般包括本發(fā)明藥物組合物的液體基質(zhì)，例如，無熱原水；自由水溶液(free water solution)可以任何適當(dāng)?shù)谋壤c水可混溶的藥學(xué)上可接受的有機(jī)溶劑(例如，醇(例如，乙醇或異丙醇))組合；還可使用下列：等滲鹽水或緩沖(水性)溶液，例如磷酸鹽、檸檬酸鹽等緩沖溶液，如下緩沖水溶液——包含例如鈉鹽，優(yōu)選至少50mM鈉鹽，鈣鹽，優(yōu)選至少0.01mM鈣鹽，和/或鉀鹽，優(yōu)選至少3mM鉀鹽。根據(jù)優(yōu)選實(shí)施方式，鈉鹽、鈣鹽和/或鉀鹽可以其鹵化物(例如，氯化物、碘化物、或溴化物)形式，以其氫氧化物、碳酸鹽、碳酸氫鹽、或硫酸鹽等形式存在。不限于以下，鈉鹽的實(shí)例包括，例如，NaCl、NaI、NaBr、Na2CO3、NaHCO3、Na2SO4，任選的鉀鹽的實(shí)例包括，例如，KCl、KI、KBr、K2CO3、KHCO3、K2SO4，和鈣鹽的實(shí)例包括，例如，CaCl2、CaI2、CaBr2、CaCO3、CaSO4、Ca(OH)2。此外，本發(fā)明的組合物可包含上述陽離子的有機(jī)陰離子。根據(jù)更優(yōu)選的實(shí)施方式，上文限定的適于注射目的的本發(fā)明組合物可包含選自氯化鈉(NaCl)、氯化鈣(CaCl2)和任選地氯化鉀(KCl)的鹽，其中除氯離子外還可存在更多陰離子。CaCl2也可被諸如KCl的另一種鹽替代。本發(fā)明的組合物相對于具體參考介質(zhì)可以是高滲，等滲或低滲的，即，本發(fā)明的組合物相對于具體參考介質(zhì)可具有較高、相同或較低鹽含量，其中優(yōu)選地可采用上述鹽的這種濃度：不因滲透或其他濃度效應(yīng)而導(dǎo)致細(xì)胞損傷。參考介質(zhì)例如是出現(xiàn)在“體內(nèi)”方法中的液體，如血液、淋巴液、細(xì)胞溶質(zhì)液、或其他體液、或例如可用作“體外”方法中的參考介質(zhì)的液體，如普通緩沖液或液體。這種普通緩沖液或液體是本領(lǐng)域技術(shù)人員已知的。
根據(jù)優(yōu)選實(shí)施方式，根據(jù)本發(fā)明的藥物組合物一般包括以下含量的咪喹莫特：約0.005％(w/v)至約2％(w/v)、約0.01％(w/v)至約2％(w/v)、約0.1％(w/v)至約1.5％(w/v)、約0.1％(w/v)至約1.25％(w/v)、約0.1％(w/v)至約1％(w/v)、約0.2％(w/v)至約2％(w/v)、約0.2％(w/v)至約1.5％(w/v)、約0.2％(w/v)至約1.25％(w/v)、約0.2％(w/v)至約1％(w/v)、約0.2％(w/v)至約0.9％(w/v)、約0.3％(w/v)至約1％(w/v)、約0.3％(w/v)至約0.9％(w/v)、約0.4％(w/v)至約1％(w/v)、約0.4％(w/v)至約0.8％(w/v)、約0.1％(w/v)至約0.8％(w/v)、約0.2％(w/v)至約0.8％(w/v)、約0.1％(w/v)至約0.5(w/v)，優(yōu)選約0.2％(w/v)至約0.5％(w/v)。以上數(shù)值也可相應(yīng)地適用于％(w/w)。
根據(jù)一個實(shí)施方式，本發(fā)明藥物組合物包括至少一種有機(jī)酸。用于本發(fā)明藥物組合物用途的至少一種有機(jī)酸可以是羧酸和/或磺酸，優(yōu)選至少一種有機(jī)酸是選自乳酸、乙酸、甲酸、檸檬酸、草酸、尿酸、苯甲酸、辛酸、二十烷酸、十八烷酸、十六烷酸或十二烷酸的羧酸。
根據(jù)本發(fā)明的優(yōu)選實(shí)施方式，上文限定的本發(fā)明藥物組合物包括選自乙酸和/或乳酸或其混合物的有機(jī)酸，其濃度為約0.025M至約0.200M，優(yōu)選約0.025M至約0.100M的濃度、或約0.035M至約0.1M的濃度、或約0.045M至約0.1M的濃度、或約0.055M至約0.1M的濃度、或約0.065M至約0.1M的濃度、或約0.075M至約0.1M的濃度、或約0.085M至約0.1M的濃度、或約0.100M至約0.200M的濃度、或約0.100M至0.150M的濃度、或約0.020M至約0.200M的濃度，例如，下列濃度：約0.025M至約0.200M、約0.030M至約0.200M、約0.035M至約0.200M、約0.040M至約0.200M、約0.045M至約0.200M、約0.050M至約0.200M、約0.055M至約0.200M、約0.060M至約0.200M、約0.065M至約0.200M、約0.070M至約0.200M、約0.075M至約0.200M、約0.080M至約0.200M、約0.085至約0.200M、約0.090M至約0.200M、約0.095M至約0.200M、約0.100M至約0.200M、約0.125M至約0.200M、約0.130M至約0.200M、約0.135M至約0.200M、約0.140M至約0.200M、約0.145M至約0.200M、約0.0150M至約0.200M、約0.155M至約0.200M、約0.160M至約0.200M、約0.165M至約0.200M、約0.170M至約0.200M、約0.175M至約0.200M、約0.180M至約0.200M、約0.185M至約0.200M、約0.190M至約0.200M、或約0.195M至約0.200M、或優(yōu)選約0.030M至約0.100M的濃度，例如，約0.035M至約0.100M、約0.040M至約0.100M、約0.045M至約0.100M、約0.050M至約0.100M、約0.055M至約0.100M、約0.060M至約0.100M、約0.065M至約0.100M、約0.070M至約0.100M、或約0.075M至約0.100M的濃度、或約0.080M至約0.100M、約0.085至約0.100M、約0.090M至約0.100M、約0.095M至約0.100M、約0.095M至約0.200M的濃度。
因此，上文限定的本發(fā)明藥物組合物可包括乙酸和/或乳酸或其混合物，例如，本發(fā)明藥物組合物可包括任何上述總濃度的乙酸、或乳酸、或乙酸和乳酸。因此本發(fā)明藥物組合物可包括，例如，乳酸，其濃度為約0.225％(w/v)至約1.81％(w/v)，優(yōu)選約0.27％(w/v)至約1.81％(w/v)、約0.36％(w/v)至約1.35％(w/v)、約0.45％(w/v)至約1.35％(w/v)、約0.54％(w/v)至約1.13％(w/v)、約0.63％(w/v)至約0.9％(w/v)、約0.72％(w/v)至約0.9％(w/v)的濃度，更優(yōu)選約0.45％(w/v)至約0.9％(w/v)的濃度，最優(yōu)選約0.51％(w/v)至約0.9％(w/v)的濃度，或由上文限定的這些數(shù)值中的任意兩個形成的任何范圍。上述數(shù)值也可相應(yīng)地適用于％(w/w)。在本發(fā)明藥物組合物的環(huán)境下，術(shù)語“乳酸”指代2-羥基丙酸，并且包括(R)-和(S)-2-羥基丙酸兩者及其任何消旋混合物。至少一種上文限定的有機(jī)酸提高咪喹莫特在水溶液中的溶解性質(zhì)。
根據(jù)具體實(shí)施方式，本發(fā)明藥物組合物可包括一種或多種環(huán)糊精——也被稱為環(huán)直鏈淀粉。環(huán)糊精可用于增強(qiáng)溶解度和有利地增強(qiáng)本發(fā)明藥物組合物中的咪喹莫特的膜穿透，即使咪喹莫特可以不僅僅通過環(huán)糊精而充分溶解。在這種情況下，咪喹莫特的溶解度不僅在最終本發(fā)明藥物組合物中利用環(huán)糊精而增強(qiáng)，而且在形成的中間溶液(原液)中通過咪喹莫特和上文限定的有機(jī)酸(例如，乳酸、乙酸或其混合物)而增強(qiáng)。
本發(fā)明藥物組合物中至少一種環(huán)糊精與乳酸和/或乙酸組合應(yīng)用導(dǎo)致，與僅與乳酸組合的咪喹莫特的溶解度相比，咪喹莫特溶解度的少量但有意義的增加，該增加為至少10％，更優(yōu)選至少15％或至少約18％。
因此，環(huán)糊精可在藥物組合物制備中的任何階段中被用來增強(qiáng)咪喹莫特的溶解度。在本發(fā)明的環(huán)境下，環(huán)糊精優(yōu)選被理解成環(huán)狀寡糖家族的成員，由連接在第1和4位之間的5個或更多個α-D-吡喃葡萄糖苷單元組成，如關(guān)于直鏈淀粉(淀粉的片段)已知。在本發(fā)明的環(huán)境下，環(huán)糊精具體包括α-環(huán)糊精——構(gòu)成六元糖環(huán)分子、β-環(huán)糊精——構(gòu)成七元糖環(huán)分子、γ-環(huán)糊精——構(gòu)成八元糖環(huán)分子、δ-環(huán)糊精和ε-環(huán)糊精。特別優(yōu)選地，本發(fā)明藥物組合物包括α-環(huán)糊精、δ-環(huán)糊精、和/或γ-環(huán)糊精，還更優(yōu)選δ-環(huán)糊精，如羥丙基-δ-環(huán)糊精(HP-δ-CD)。
因此，上文限定的本發(fā)明藥物組合物可包括上文限定的環(huán)糊精，其含量為約0.1％(w/v)至約30％(w/v)，一般約1％(w/v)至約20％(w/v)的含量，優(yōu)選約2％(w/v)至約20％(w/v)的含量，更優(yōu)選約5％(w/v)至約20％(w/v)的含量，還更優(yōu)選約5％(w/v)至約15％(w/v)的含量，和最優(yōu)選約5％(w/v)至約10％(w/v)的含量、或約2％(w/v)至約6％(w/v)的含量、或約0.1％(w/v)至約4％(w/v)的含量、或約0.5％至5％的含量，更優(yōu)選2％至5％的含量，或可選地，約4％(w/v)至約8％(w/v)的含量、或約6％(w/v)至約10％(w/v)的含量、或約8％(w/v)至約12％(w/v)的含量，其中以％(w/v)限定的含量可被理解為基于相對于本發(fā)明藥物組合物或中間原液的總體積的環(huán)糊精重量(在例如作為液體或半液體制劑被提供時)。可選地，上述含量可以％(w/w)限定，其中以％(w/w)限定的含量可在相對于本發(fā)明藥物組合物總重量的環(huán)糊精重量的基礎(chǔ)上或在中間原液的基礎(chǔ)上確定。
因此，上文限定的本發(fā)明藥物組合物可包括上文限定的環(huán)糊精，其含量為約2％(w/v)至約6％(w/v)，例如，約2.5％(w/v)至約6％(w/v)、約3％(w/v)至約6％(w/v)、約3.5％(w/v)至約6％(w/v)、或約4.5％(w/v)至約6％(w/v)、或約2.5％(w/v)至約5.5％(w/v)，約3％(w/v)至約5.5％(w/v)、約3.5％(w/v)至約5.5％(w/v)、約4％(w/v)至約5.5％(w/v)、約4.5％(w/v)至約5.5％(w/v)、或約5％(w/v)，優(yōu)選約4％(w/v)至約6％(w/v)。
根據(jù)更優(yōu)選的實(shí)施方式，具體地關(guān)于特定給予形式，如例如膀胱內(nèi)給予，根據(jù)本發(fā)明的藥物組合物進(jìn)一步包括至少一種熱敏劑。在本發(fā)明的環(huán)境下，術(shù)語“熱敏劑”一般指代能夠在從液體或半液體狀態(tài)變成固體或半固體狀態(tài)，優(yōu)選變成固體狀態(tài)的限定轉(zhuǎn)變點(diǎn)(共作用轉(zhuǎn)變)改變其聚集狀態(tài)或其粘度的化合物，優(yōu)選聚合物。更優(yōu)選術(shù)語“熱敏劑”一般指代能夠在具體轉(zhuǎn)變點(diǎn)(也稱作“低臨界溶解溫度”(LCST)或“凝膠轉(zhuǎn)變溫度”)將其聚集狀態(tài)從液體或半液體狀態(tài)變成固體或半固體狀態(tài)(例如，從液體變成凝膠樣狀態(tài)或變成固體狀態(tài))的化合物，優(yōu)選(有機(jī))聚合物，其中具體轉(zhuǎn)變點(diǎn)優(yōu)選通過如下具體轉(zhuǎn)變溫度來限定：在約15℃至約35℃范圍內(nèi)，更優(yōu)選在約15℃至約30℃范圍內(nèi)，還更優(yōu)選在約15或20℃至約30℃范圍內(nèi)，最優(yōu)選在約15或20℃至約25℃范圍內(nèi)。根據(jù)本發(fā)明的“低臨界溶解溫度”在環(huán)境壓力下測量，并且取決于熱敏劑的摩爾質(zhì)量分布。
優(yōu)選地，上文限定的這種熱敏劑允許熱敏劑和用其配制的任何化合物或組合物(例如，本發(fā)明藥物組合物)在體溫下原位凝膠形成，而藥物組合物一般會顯示(半)液體性質(zhì)。在這種情況下，熱敏劑和用其配制的任何化合物或組合物的原位凝膠形成一般在緊隨本發(fā)明藥物組合物給予至待治療患者的患病位點(diǎn)(如例如，膀胱中(膀胱內(nèi)給予))之時或之后發(fā)生——即，不在給予本發(fā)明藥物組合物之前。
這種原位凝膠形成特別有利于具體應(yīng)用，例如，諸如本文限定的本發(fā)明藥物組合物的膀胱內(nèi)給予，用于咪喹莫特在膀胱內(nèi)經(jīng)過長時期釋放(例如，0.5h至約2小時，優(yōu)選1小時)，因此特別適于治療膀胱原位癌。
包括熱敏劑的本發(fā)明藥物組合物的一個具體優(yōu)勢是由于上文限定的溫度范圍的轉(zhuǎn)變點(diǎn)選擇方便其給予。更具體地，上文限定的溫度范圍的轉(zhuǎn)變點(diǎn)選擇不僅允許本發(fā)明藥物組合物以液體或半液體聚集物狀態(tài)制備或儲存——例如，在室溫下。其還允許通過例如借助于導(dǎo)管注射給予本發(fā)明藥物組合物(優(yōu)選液體)，因?yàn)楸景l(fā)明藥物組合物在被給予后立即固化或進(jìn)行凝膠化——因?yàn)橹車螂捉M織溫度增加，周圍膀胱組織溫度優(yōu)選高于轉(zhuǎn)變點(diǎn)溫度。因此，在膀胱內(nèi)引起凝膠形成。因此，上文限定的本發(fā)明藥物組合物的給予可利用非浸潤性方法(無手術(shù))進(jìn)行，如通過具有適當(dāng)直徑的套管的注射針、注射管、內(nèi)窺鏡方法、經(jīng)尿道導(dǎo)管及類似物。
凝膠形成另外造成本發(fā)明的發(fā)明藥物組合物的生物粘性性質(zhì)增加，導(dǎo)致咪喹莫特對于TLR7表達(dá)細(xì)胞的暴露延長和全身藥物穿透減少。以這種方式，TLR7表達(dá)細(xì)胞在本發(fā)明藥物組合物灌注期間長時期暴露于咪喹莫特，如例如，0.5h-2h、一般約1小時，這足以引起免疫學(xué)響應(yīng)，發(fā)揮期望的治療作用。
另外，包括至少一種熱敏劑(例如，下文限定的泊洛沙姆407)的本發(fā)明藥物組合物有利地避免或至少顯著減少一般由咪喹莫特引起的全身性副作用。全身性副作用的減少是緣于咪喹莫特在患病位點(diǎn)(即，膀胱)的局部限制給予——基于本發(fā)明藥物組合物的體內(nèi)粘度增加和造成的生物學(xué)活性劑向周圍膀胱組織(例如，泌尿道上皮)的擴(kuò)散減少和/或減緩。另外，本發(fā)明藥物組合物的生物粘性性質(zhì)增加可有助于咪喹莫特對泌尿道上皮和從而對原位癌的局部限制作用。
此外，包括至少一種熱敏劑的本發(fā)明藥物組合物有利地允許其中包含的咪喹莫特的所謂“延長釋放”(或有時被稱為“長期釋放”)。具體地，本發(fā)明藥物組合物的凝膠形成導(dǎo)致咪喹莫特以零級動力學(xué)的持續(xù)藥物釋放，增強(qiáng)治療作用的持續(xù)時間。本發(fā)明藥物組合物包含的咪喹莫特的這種延長的治療作用還避免本發(fā)明藥物組合物的反復(fù)給予——具體地以短時間間隔——這在施用不呈現(xiàn)持續(xù)藥物釋放的藥物組合物時一般無法避免。
另外地，本發(fā)明藥物組合物的LCST被乙酸和乳酸不同程度地影響。兩種酸總體上均增加組合物的LCST。然而，例如咪喹莫特完全不影響僅包括乙酸的本發(fā)明藥物組合物的凝膠轉(zhuǎn)變溫度，但增強(qiáng)包括乳酸的組合物的LCST。因此，本文限定的熱敏劑的最終百分比可取決于所用酸和是否存在環(huán)糊精。
本發(fā)明藥物組合物可包括下列作為至少一種熱敏劑：殼聚糖或其衍生物、或聚(環(huán)氧乙烷)-聚(環(huán)氧丙烷)-聚(環(huán)氧乙烷)共聚物(也稱作PEO-PPO-PEO或泊洛沙姆)。
在本發(fā)明藥物組合物的環(huán)境下，殼聚糖一般是由無規(guī)分布的β-(1-4)-連接的D-葡萄糖胺和N-乙?；?D-葡萄糖胺單元組成的線性多糖。殼聚糖可通過用(熱)氫氧化鈉溶液而使殼質(zhì)去乙酰化獲得。用于本發(fā)明藥物組合物用途的殼聚糖衍生物可包括例如，N-三甲基-殼聚糖(TMC)、殼聚糖酯(例如，谷氨酸酯、琥珀酸酯、酞酸酯)或殼聚糖綴合物，如例如，殼聚糖-4-硫丁基脒。
在本發(fā)明的環(huán)境下，泊洛沙姆一般被理解為聚(環(huán)氧乙烷)-聚(環(huán)氧丙烷)-聚(環(huán)氧乙烷)共聚物，也簡稱為“PEO-PPO-PEO”。因此這種泊洛沙姆是由側(cè)接兩個聚氧乙烯(聚(環(huán)氧乙烷))親水鏈的聚氧丙烯(聚(環(huán)氧丙烷))中央疏水鏈組成的非離子型三嵌段共聚物。這種泊洛沙姆的分子量總體上不具體限定，并且可針對各具體目的適當(dāng)?shù)刈兓?。由于可定制聚合物嵌段的長度，可提供多種具有略微不同性質(zhì)的泊洛沙姆。關(guān)于上位概念″泊洛沙姆″，這些共聚物通過字母″P″(泊洛沙姆)后接三個數(shù)字統(tǒng)一命名，前兩個數(shù)字x100給出聚氧丙烯核的近似分子質(zhì)量，最后一個數(shù)字x10給出聚氧乙烯百分比含量(例如，P407＝聚氧丙烯分子質(zhì)量為4,000g/mol并且70％聚氧乙烯含量的泊洛沙姆)。關(guān)于普朗尼克(Pluronic)/Lutrol商品名，這些共聚物的編碼始于一個字母——限定其在室溫下的物理形式(L＝液體，P＝糊劑，F(xiàn)＝碎片(固體))，后接兩個或三個數(shù)字。數(shù)字番號中的第一個數(shù)字(三數(shù)字編號中的前兩個數(shù)字)乘以300表示疏水物的近似分子量；并且最后一個數(shù)字x10給出聚氧乙烯百分比含量(例如，L61＝聚氧丙烯分子質(zhì)量為1,800g/mol和10％聚氧乙烯含量的普朗尼克)。在給出的實(shí)例中，泊洛沙姆181(P181)＝普朗尼克L61。
適于本發(fā)明藥物組合物、作為熱敏劑的泊洛沙姆優(yōu)選包括適于本發(fā)明目的的任何聚(環(huán)氧乙烷)-聚(環(huán)氧丙烷)-聚(環(huán)氧乙烷)共聚物或這種共聚物的混合物，即，呈現(xiàn)上文限定的熱敏性質(zhì)的任何PEO-PPO-PEO聚合物或這種共聚物的混合物。這種PEO-PPO-PEO聚合物還包括市售PEO-PPO-PEO聚合物和其混合物，例如，普朗尼克F 108Cast Solid Surfacta；普朗尼克F 108Pastille；普朗尼克F 108Prill；普朗尼克F 108NF Prill(泊洛沙姆338)；普朗尼克F 127；普朗尼克F 127Prill；普朗尼克F 127NF；普朗尼克F 127NF 500BHT Prill；普朗尼克F 127NF Prill(泊洛沙姆407)；普朗尼克F 38；普朗尼克F 38Pastille；普朗尼克F 68；普朗尼克F 68Pastille；普朗尼克F 68LF Pastille；普朗尼克F 68NF Prill(泊洛沙姆188)；普朗尼克F 68Prill；普朗尼克F 77；普朗尼克F 77Micropastille；普朗尼克F 87；普朗尼克F 87NF Prill(泊洛沙姆237)；普朗尼克F 87Prill；普朗尼克F 88Pastille；普朗尼克F 88Prill；普朗尼克F 98；普朗尼克F 98Prill；普朗尼克L 10；普朗尼克L 101；普朗尼克L 121；普朗尼克L 31；普朗尼克L 35；普朗尼克L 43；普朗尼克L 44；普朗尼克L 44NF(泊洛沙姆124)；普朗尼克L 61；普朗尼克L 62；普朗尼克L 62LF；普朗尼克L 62D；普朗尼克L 64；普朗尼克L 81；普朗尼克L 92；普朗尼克L44NF INH表面活性劑(泊洛沙姆124)；普朗尼克N 3；普朗尼克P 103；普朗尼克P 104；普朗尼克P 105；普朗尼克P 123表面活性劑；普朗尼克P 65；普朗尼克P 84；普朗尼克P 85；和泊洛沙姆403。此外，這種PEO-PPO-PEO聚合物包括由這些PEO-PPO-PEO聚合物中的任意兩種或更多種(3、4、5、6等)形成的混合物。
更優(yōu)選地，適于本發(fā)明藥物組合物、作為熱敏劑的泊洛沙姆包括泊洛沙姆或其混合物，該泊洛沙姆選自泊洛沙姆124、泊洛沙姆188、泊洛沙姆237、泊洛沙姆338、泊洛沙姆403、和泊洛沙姆407。因此，利用BASF的泊洛沙姆編碼符號，適當(dāng)?shù)牟绰迳衬愤x自普朗尼克/Lutrol F 44(泊洛沙姆124)、普朗尼克/Lutrol F 68(泊洛沙姆188)、普朗尼克/Lutrol F 87(泊洛沙姆237)、普朗尼克/Lutrol F 108(泊洛沙姆338)、普朗尼克/Lutrol F 123(泊洛沙姆403)、普朗尼克/Lutrol F 127(泊洛沙姆407)。
根據(jù)還更優(yōu)選的實(shí)施方式，適于本發(fā)明藥物組合物、作為熱敏劑的泊洛沙姆包括泊洛沙姆或其混合物，該泊洛沙姆選自泊洛沙姆188、泊洛沙姆403、和泊洛沙姆407。
還更優(yōu)選地，這種比例選自泊洛沙姆407：泊洛沙姆188的如下比例：約1∶20、1∶19、2∶18∶、3∶17、4∶16、5∶15、6∶14、7∶13、8∶12、9∶11、10∶10(1∶1)、11∶9、12∶8、13∶7、14∶6、15∶5、16∶4、17∶3、18∶2、19∶1或20∶1、或通過上文限定的數(shù)值中的任意兩個形成的比例，例如、1∶18、1∶17、1∶16、1∶15、1∶14、1∶13、1∶12、1∶11、1∶10、1∶8、1∶7、1∶6、1∶5、1∶2、或2∶17、2∶15、2∶13、2∶11、2∶9、2∶7、2∶5、2∶3、2∶1、或3∶16、3∶14、3∶13、3∶11、3∶10、3∶8、3∶7、3∶5、3∶4、或4∶15、4∶13、4∶11、4∶9、4∶7、4∶5、或5∶15、5∶13、5∶12、5∶11、5∶9、5∶8、5∶7、5∶6、5∶2、5∶1、或6∶13、6∶11、6∶9、6∶7、6∶5、6∶1、或7∶12、7∶11、7∶10、7∶9、7∶8、7∶6、7∶5、7∶4、7∶3、7∶2、7∶1、或8∶11、8∶9、8∶7、8∶5、8∶3、8∶1、或9∶10、9∶8、9∶7、9∶5、9∶4、9∶2、9∶1、或10∶1、10∶3、10∶7、10∶9、或11∶8、11∶7、11∶6、11∶5、11∶4、11∶3、11∶2、11∶1、或12∶7、12∶5、12∶1、或13∶6、13∶5、13∶4、13∶3、13∶2、13∶1、或14∶5、14∶3、14∶2、14∶1、或15∶4、15∶2、15∶1、或16∶3、16∶1、或17∶2、17∶1、或18∶1，最優(yōu)選地，這種比例選自泊洛沙姆407∶泊洛沙姆188的如下比例：約7∶3、7.5∶2.5、8∶2、8.5∶1.5、9∶1、或9.5∶0.5、或通過這些數(shù)值中的任意兩個形成的比例，例如，7∶0.5、7∶1、7∶1.5、7∶2、7∶2.5、或7.5∶0.5、7.5∶1、7.5∶1.5、7.5∶2、或8∶2.5、8∶1.5、8∶1。8∶0.5、或8.5∶0.5、8.5∶1.0、或9.0∶0.5。因此，泊洛沙姆188和泊洛沙姆407在本發(fā)明藥物組合物中的絕對含量可基于總量和兩種泊洛沙姆在本發(fā)明藥物組合物中的具體比例來確定。
例如，本發(fā)明藥物組合物可包括泊洛沙姆407和泊洛沙姆188的混合物作為熱敏劑，其總量為約15％(w/v)/(w/w)至約27.5％(w/v)/(w/w)，更優(yōu)選約15％(w/v)/(w/w)、約20％(w/v)/(w/w)、約25％(w/v)/(w/w)的總量，并且優(yōu)選泊洛沙姆407∶泊洛沙姆188的比例為約15∶5、16∶4、17∶3、18∶2、19∶1或20∶1、或通過這些數(shù)值中的任意兩個形成的比例，更優(yōu)選約9.5∶0.5、約9∶1、約8.5∶1.5、或約8∶2的比例、或通過這些數(shù)值中的任意兩個形成的比例。因此，當(dāng)本發(fā)明藥物組合物包括泊洛沙姆407和泊洛沙姆188的混合物，泊洛沙姆407可在本發(fā)明藥物組合物中的存在量為約15％(w/v)/(w/w)至約22.5％(w/v)/(w/w)、約15.5％(w/v)/(w/w)至約26.5％(w/v)/(w/w)，優(yōu)選約17.5％(w/v)/(w/w)至約22.5％(w/v)/(w/w)，而泊洛沙姆188可在藥物組合物中的存在量為約1.0％(w/v)/(w/w)至約6.0％(w/v)/(w/w)，優(yōu)選約2.5％(w/v)/(w/w)至約4.5％(w/v)/(w/w)。術(shù)語(w/v)/(w/w)意為(w/v)或(w/w)。
在適于本發(fā)明藥物組合物、作為熱敏劑的不同PEO-PPO-PEO聚合物中，泊洛沙姆407被最優(yōu)先選擇，并且是在本發(fā)明的環(huán)境下生產(chǎn)熱響應(yīng)凝膠的首選聚合物。泊洛沙姆407作為熱敏劑可單獨(dú)使用或與上述其他泊洛沙姆(優(yōu)選與泊洛沙姆188)共混使用，從而生成在選定溫度下，優(yōu)選在略高于室溫(＞20℃)但低于體溫(＜37℃)下，“成膠”的熱敏劑混合物。
包括熱敏劑的根據(jù)本發(fā)明的藥物組合物特別有利。例如，包括熱敏劑(如例如，泊洛沙姆407)的根據(jù)本發(fā)明的藥物組合物的膀胱內(nèi)施用避免了全身性吸收，另外還使咪喹莫特與泌尿道上皮的局部接觸增加。因此，熱敏劑的添加減少了咪喹莫特從膀胱泌尿道上皮的全身性吸收，并且持續(xù)局部浸潤免疫細(xì)胞。
根據(jù)特別優(yōu)選的實(shí)施方式，本發(fā)明藥物組合物包括上文總體上關(guān)于熱敏劑限定含量的泊洛沙姆407作為熱敏劑，更優(yōu)選約0.1、1、2、3、4、5、6、7、8、9或10％(w/v)至約40％(w/v)的含量、或約2％(w/v)至約35％(w/v)的含量，還更優(yōu)選約2％(w/v)至約30％(w/v)的含量，最優(yōu)選約10％(w/v)至約25％(w/v)的含量，例如，約10.5％(w/v)至約25％(w/v)的含量、約11％(w/v)至約25％(w/v)的含量、約11.5％(w/v)至約25％(w/v)的含量、約12％(w/v)至約25％(w/v)的含量、約12.5％(w/v)至約25％(w/v)的含量、約13％(w/v)至約25％(w/v)的含量、約13.5％(w/v)至約25％(w/v)的含量、約14％(w/v)至約25％(w/v)的含量、約14.5％(w/v)至約25％(w/v)的含量、約15％(w/v)至約25％(w/v)的含量、約15.5％(w/v)至約25％(w/v)的含量、約16％(w/v)至約25％(w/v)的含量、約16.5％(w/v)至約25％(w/v)的含量、約17％(w/v)至約25％(w/v)的含量、約17.5％(w/v)至約25％(w/v)的含量、約18％(w/v)至約25％(w/v)的含量、約18.5％(w/v)至約25％(w/v)的含量、約19％(w/v)至約25％(w/v)的含量、約19.5％(w/v)至約25％(w/v)的含量、約20％(w/v)至約25％(w/v)的含量、約20.5％(w/v)至約25％(w/v)的含量、約21％(w/v)至約25％(w/v)的含量、約21.5％(w/v)至約25％(w/v)的含量、約22％(w/v)至約25％(w/v)的含量、約22.5％(w/v)至約25％(w/v)的含量、約23％(w/v)至約25％(w/v)的含量、約23.5％(w/v)至約25％(w/v)的含量、約24％(w/v)至約25％(w/v)的含量、或約24.5％(w/v)至約25％(w/v)的含量，或更具體地約12％(w/v)至約24％(w/v)的含量、約12％(w/v)至約23％(w/v)的含量、約12％(w/v)至約22％(w/v)的含量、約12％(w/v)至約21％(w/v)的含量、約12％(w/v)至約20％(w/v)的含量、約12％(w/v)至約19％(w/v)的含量、約12％(w/v)至約18％(w/v)的含量、約12％(w/v)至約17％(w/v)的含量、約12％(w/v)至約16％(w/v)，或更具體地約13％(w/v)至約24％(w/v)的含量、約13％(w/v)至約23％(w/v)的含量、約13％(w/v)至約22％(w/v)的含量、約13％(w/v)至約21％(w/v)的含量、約13％(w/v)至約20％(w/v)的含量、約13％(w/v)至約19％(w/v)的含量、約13％(w/v)至約18％(w/v)的含量、約13％(w/v)至約17％(w/v)的含量、約13％(w/v)至約16％(w/v)的含量、或更具體地約14％(w/v)至約24％(w/v)的含量、約14％(w/v)至約23％(w/v)的含量、約14％(w/v)至約22％(w/v)的含量、約14％(w/v)至約21％(w/v)的含量、約14％(w/v)至約20％(w/v)的含量、約14％(w/v)至約19％(w/v)的含量、約14％(w/v)至約18％(w/v)的含量、約14％(w/v)至約17％(w/v)的含量、約14％(w/v)至約16％(w/v)的含量，或更具體地約15％(w/v)至約24％(w/v)的含量、約15％(w/v)至約23％(w/v)的含量、約15％(w/v)至約22％(w/v)的含量、約15％(w/v)至約21％(w/v)的含量、約15％(w/v)至約20％(w/v)的含量、約15％(w/v)至約19％(w/v)的含量、約15％(w/v)至約18％(w/v)的含量、16％(w/v)至約18％(w/v)的含量、約15％(w/v)至約17％(w/v)的含量，最優(yōu)選約15％(w/v)至約16％(w/v)的含量，其中以％(w/v)限定的含量可被理解為基于，相對于本發(fā)明藥物組合物或中間原液(在例如作為液體或半液體制劑被提供時)的總體積的本文限定的熱敏劑的重量?？蛇x地，上述含量可以％(w/w)限定，其中以％(w/w)限定的含量可被理解為基于，相對于本發(fā)明藥物組合物的總重量的本文限定的熱敏劑的重量。
據(jù)此，本發(fā)明藥物組合物可因此包括如下(總)量的泊洛沙姆407作為熱敏劑：約10％(w/v)/(w/w)至約25.0％(w/v)/(w/w)，更優(yōu)選如下總量：約11％(w/v)/(w/w)至約22.5％(w/v)/(w/w)、約12.0％(w/v)/(w/w)至約25.0％(w/v)/(w/w)、約12.0％(w/v)/(w/w)至約22.5％(w/v)/(w/w)、約13％(w/v)/(w/w)至約22.5％(w/v)/(w/w)、約14.0％(w/v)/(w/w)至約22.5％(w/v)/(w/w)、約15.0％(w/v)/(w/w)至約25.0％(w/v)/(w/w)、約15.0％(w/v)/(w/w)至約22.5％(w/v)/(w/w)、約15.5％(w/v)/(w/w)至約22.5％(w/v)/(w/w)、約16.0％(w/v)/(w/w)至約22.5％(w/v)/(w/w)、或約11％(w/v)/(w/w)至約20.0％(w/v)/(w/w)、約12.0％(w/v)/(w/w)至約20.0％(w/v)/(w/w)、約13％(w/v)/(w/w)至約20.0％(w/v)/(w/w)、約14.0％(w/v)/(w/w)至約20.0％(w/v)/(w/w)、約15.0％(w/v)/(w/w)至約20.0％(w/v)/(w/w)、約15.5％(w/v)/(w/w)至約20.0％(w/v)/(w/w)、約16.0％(w/v)/(w/w)至約20.0％(w/v)/(w/w)、或約11％(w/v)/(w/w)至約19.0％(w/v)/(w/w)、約12.0％(w/v)/(w/w)至約19.0％(w/v)/(w/w)、約13％(w/v)/(w/w)至約19.0％(w/v)/(w/w)、約14.0％(w/v)/(w/w)至約19.0％(w/v)/(w/w)、約15.0％(w/v)/(w/w)至約19.0％(w/v)/(w/w)、約15.5％(w/v)/(w/w)至約19.0％(w/v)/(w/w)、約16.0％(w/v)/(w/w)至約19.0％(w/v)/(w/w)、或約11％(w/v)/(w/w)至約18.0％(w/v)/(w/w)、約12.0％(w/v)/(w/w)至約18.0％(w/v)/(w/w)、約13％(w/v)/(w/w)至約18.0％(w/v)/(w/w)、約14.0％(w/v)/(w/w)至約18.0％(w/v)/(w/w)、約15.0％(w/v)/(w/w)至約18.0％(w/v)/(w/w)、約15.5％(w/v)/(w/w)至約18.0％(w/v)/(w/w)、約16.0％(w/v)/(w/w)至約18.0％(w/v)/(w/w)、或約11％(w/v)/(w/w)至約17.0％(w/v)/(w/w)、約12.0％(w/v)/(w/w)至約17.0％(w/v)/(w/w)、約13％(w/v)/(w/w)至約17.0％(w/v)/(w/w)、約14.0％(w/v)/(w/w)至約17.0％(w/v)/(w/w)、約15.0％(w/v)/(w/w)至約17.0％(w/v)/(w/w)、約15.5％(w/v)/(w/w)至約17.0％(w/v)/(w/w)、約16.0％(w/v)/(w/w)至約17.0％(w/v)/(w/w)、或約11％(w/v)/(w/w)至約16.5％(w/v)/(w/w)、約12.0％(w/v)/(w/w)至約16.5％(w/v)/(w/w)、約13％(w/v)/(w/w)至約16.5％(w/v)/(w/w)、約14.0％(w/v)/(w/w)至約16.5％(w/v)/(w/w)、約15.0％(w/v)/(w/w)至約16.5％(w/v)/(w/w)、約15.5％(w/v)/(w/w)至約16.5％(w/v)/(w/w)。術(shù)語(w/v)/(w/w)意為(w/v)或(w/w))或由上文限定的這些數(shù)值中的任意兩個形成的任何范圍。
根據(jù)一個特別優(yōu)選的實(shí)施方式，上文限定的本發(fā)明藥物組合物包括乙酸和/或乳酸，其濃度為約0.025M至約0.2M，優(yōu)選濃度為0.05M至約0.150M；咪喹莫特，其含量為約0.1％(w/v)至約1％(w/v)；環(huán)糊精，其含量為約2％(w/v)至約8％(w/v)；和泊洛沙姆407，其含量為10％(w/v)至約25％(w/v)，優(yōu)選含量為約12％(w/v)至約25％(w/v)。
根據(jù)進(jìn)一步特別優(yōu)選的實(shí)施方式，上文限定的本發(fā)明藥物組合物可包括乳酸，其濃度為約0.025M(相當(dāng)于0.225％(w/v))至約0.2M(相當(dāng)于1.81％(w/v))，優(yōu)選濃度為約0.03M(相當(dāng)于0.27％(w/v))至約0.15M(相當(dāng)于1.36％(w/v))、約0.035M(相當(dāng)于0.315％(w/v))至約0.15M(相當(dāng)于1.36％(w/v))、約0.04M(相當(dāng)于0.36％(w/v))至約0.125M(相當(dāng)于1.125％(w/v))、約0.05M(相當(dāng)于0.45％(w/v))至約0.100M(相當(dāng)于0.9％(w/v))；咪喹莫特，其濃度為約0.1％(w/v)至約1％(w/v)，優(yōu)選含量為約0.2％(w/v)至約1％(w/v)、約0.3％(w/v)至約0.9％(w/v)、約0.4％(w/v)至約0.8％(w/v)、約0.5％(w/v)至約0.7％(w/v)；泊洛沙姆407，其含量為約12％(w/w)至約18％(w/w)，優(yōu)選含量為約13％(w/w)至約17％(w/w)、約14％(w/w)至約16％(w/w)、約15％(w/w)至約16％(w/w)、約16％(w/w)至約18％(w/w)；羥丙基-β-環(huán)糊精，其含量為約2％(w/v)至約8％(w/v)，優(yōu)選含量為約3％(w/v)至約8％、約3.5％(w/v)至約7％(w/v)、約4％(w/v)至約6％(w/v)、約4.5％(w/v)至約6％/w/v)、約5％(w/v)至約7％(w/v)、約5％/w/v)至約6％(w/v)。
在最優(yōu)選的實(shí)施方式中，上文限定的本發(fā)明藥物組合物包括約0.4％(w/w)咪喹莫特，約16％(w/w)含量的泊洛沙姆407、約5％(w/w)含量的羥丙基-β-環(huán)糊精和約0.51％(w/w)含量的乳酸。本發(fā)明藥物組合物可任選地進(jìn)一步包括載體。
因此，上文限定的本發(fā)明藥物組合物是水溶液，其pH值為約3至約8，優(yōu)選約3至約7，更優(yōu)選約3至約6，還更優(yōu)選約3至約5，和最優(yōu)選pH值為約3.5至約5——包括下列范圍的pH值：約3.8至約4.9、約3.8至約4.8、約3.9至約4.7、約3.9至約4.6、約4.0至約4.8、約4.0至約4.7、約4.0至約4.6、約4.0至約4.5、約4.0至約4.4、或4.1至約5.0、約4.1至約4.9、約4.1至約4.8、約4.1至約4.3、約4.1至約4.2，或最優(yōu)選約4.1至約4.7。本發(fā)明藥物組合物可在上文限定的pH值下制備和給予。如需，pH值可針對具體治療和給予要求被進(jìn)一步調(diào)節(jié)，例如，調(diào)節(jié)至更中性的pH值——約5，6、或7(pH 5至7)，只要咪喹莫特的溶解度不受影響，例如，咪喹莫特不析出或形成任何種類的聚集物——聚集物將干擾本發(fā)明藥物組合物的預(yù)期治療作用。本發(fā)明的水性藥物組合物的pH可通過堿(如例如，氫氧化鈉(NaOH)或任何其他適當(dāng)?shù)腛H-供體)滴定來調(diào)節(jié)。
根據(jù)一個進(jìn)一步實(shí)施方式，本發(fā)明涉及上文限定的本發(fā)明藥物組合物在制備用于治療原位癌膀胱癌和/或用于輔助治療原位癌膀胱癌用途的藥物中的應(yīng)用。
本發(fā)明藥物組合物可被給予至少一周一次，例如，一周一次、兩次或三次。
更具體地，本發(fā)明藥物組合物可被給予例如，至少3周、至少4周、至少5周、至少6周、至少7周、至少8周，優(yōu)選約3-12周、約4-12周、約4-8周、約6-12周，還更優(yōu)選約6-8周。因此，本發(fā)明藥物組合物可被給予大約例如，4周(例如，一周一次、兩次或三次)、約5周(例如，一周一次、兩次或三次)、約6周(例如，一周一次、兩次或三次)、約7周(例如，一周一次、兩次或三次)、約8周(例如，一周一次、兩次或三次)、約9周(例如，一周一次、兩次或三次)、約10周(例如，一周一次、兩次或三次)、約11周(例如，一周一次、兩次或三次)或約12周(例如，一周一次、兩次或三次)、或約例如5-12周、或約7-11周、或約8-12周、或約9-12周、或約10-12周、或約11-12周或約3-10周、或約4-9周、或約5-8周。治療方案將例如取決于腫瘤疾病嚴(yán)重程度、患者健康狀況、性別、年齡、副作用等。
根據(jù)本發(fā)明的藥物組合物可優(yōu)選以如下時間間隔被給予：約2-7天，例如，2、3、4、5、6或7天，優(yōu)選7天。因此，上文限定的本發(fā)明藥物組合物可在例如第0、2、4、6、8天等等、或在第0、3、6、9、12、15天等等、或在第0、4、8、12、16、20天等等、或在第0、5、10、15天等等、或第0、6、12、18、24天等等、或第0、7、14、21、28天等等被給予，直到上文限定的給藥時間間隔結(jié)束。在此，“第0天”表示第一次治療那天，例如，進(jìn)行本發(fā)明藥物組合物的第一次給予(例如，第一次膀胱內(nèi)灌注)的那天。上文限定的本發(fā)明藥物組合物的膀胱內(nèi)灌注可通過適于具體目的的、本領(lǐng)域技術(shù)人員已知的任何手段來進(jìn)行，例如，通過經(jīng)尿道導(dǎo)管。
因此，本發(fā)明藥物組合物可被給予共計(jì)例如，至少3劑、至少4劑，優(yōu)選至少5劑、至少6劑、至少7劑或至少8劑、或例如，3-12劑、4-11劑、5-10劑、6-9劑、7-8劑、或例如，10劑，12劑，14劑、16劑、18劑、20劑、22劑、24劑、26劑、28劑、30劑、32劑、34劑、36劑、或例如約3-36劑、約4-32劑、約6-30劑、約8-28劑、約10-26劑、約12-24劑、約14-20劑、約16-22劑、約18-20劑、或例如，4劑、5劑、6劑、7劑、8劑、9劑、10劑、11劑、12劑、13劑、14劑、15劑、16劑、17劑、18劑、19劑、20劑、21劑、22劑、23劑、24劑、25劑、26劑、27劑、28劑、29劑、30劑、31劑、32劑、33劑、34劑、35劑、36劑。
根據(jù)更具體的實(shí)施方式，本發(fā)明藥物組合物(例如，根據(jù)選擇的咪喹莫特濃度、或例如患者膀胱容積)可以如下體積被給予：例如，約10-100ml，優(yōu)選如下體積：例如，約20ml、約30ml、約40ml、約50ml、約60ml、約70ml、約80ml、約90，或如下體積：約25ml-100ml、約30ml-100ml、約35ml-100ml、約40ml-100ml、約45ml-100ml、約50ml-100ml、約55ml-100ml、約60ml-100ml、約65ml-100ml、約70ml-100ml、約75ml-100ml、約80ml-100ml、約85ml-100ml、約90ml-100ml、約95ml-100ml，或如下體積：例如，約25-50ml、約30-55ml、約35-60ml、約40ml-65ml、約45ml-70ml、約50ml-75ml、約55ml-80ml、約60ml-85ml、約65ml-90ml、約70ml-95ml，更優(yōu)選約40ml-70ml的體積、或例如約50ml的體積。
根據(jù)本發(fā)明的藥物組合物被配制使得上文限定的本發(fā)明藥物組合物的膀胱內(nèi)保留時間可以為例如，至少約0.5h、至少約1h、至少約1.5h、至少約2h、至少約2.5h、至少約3h、至少約3.5h、或約4h，優(yōu)選例如0.5h至約2h之間、約0.75h至約2h之間、約1h至約1.5h之間、約1.5h至約2h之間、約2h至約4h之間、約2.5至約3h之間、約2.5h至約3.5h之間、或例如，約0.6h、約0.7h、約0.8h、約0.9h、約1h、約1.1h、約1.2h、約1.3h、約1.4h、約1.5h、約1.6h、約1.7h、約1.8h、約1.9h、約2h。在上文限定的本發(fā)明藥物組合物的環(huán)境下使用的保留時間將指代本發(fā)明藥物組合物的膀胱內(nèi)保留時間，或例如也可指代例如藥物組合物的至少50％(例如，60％、70％)的咪喹莫特被泌尿道上皮吸收的時間。
不受下文限制，本發(fā)明藥物組合物將包含或釋放足量活性咪喹莫特，以向?qū)ο筇峁┤缦聞┝康倪溧鼗蚱潲}：約10、20、50、或100納克/千克(ng/kg)至約50毫克/千克(mg/kg)，優(yōu)選約10微克/千克(μg/kg)至約5mg/kg。因此，本發(fā)明藥物組合物將包含或釋放足量咪喹莫特，以提供如下劑量：例如，約0.0001、0.001、0.01或0.01mg/m2至約5.0mg/m2(按照Dubois法計(jì)算)，其中對象體表面積(m2)利用對象體重來計(jì)算：m2＝(wtkg0.425x高cm0.725)x 0.007184——雖然在一些實(shí)施方式中方法可通過給予此范圍外的劑量的化合物或鹽或組合物來實(shí)施。在這些實(shí)施方式中的一些中，方法包括給予足量咪喹莫特，以向?qū)ο筇峁┘s0.0001、0.001、0.01、或0.1mg/m2至約2.0mg/m2的劑量，例如，約0.004、0.04、或0.4mg/m2至約1.2mg/m2的劑量。
關(guān)于本發(fā)明的一些實(shí)施方式，下列項(xiàng)目中的一個或多個適用：
本發(fā)明藥物組合物的局部(topical)使用優(yōu)選不被包括在本發(fā)明范圍內(nèi)。此外，包括油的組合物，例如乳液，優(yōu)選不被包括在本發(fā)明內(nèi)，配制成w/o(油包水)或o/w(水包油)制劑的藥物組合物也優(yōu)選不被包括。配制成包括油相中4％(w/w)咪喹莫特和水相中按重量計(jì)1％(w/w)乳酸(85％)的乳膏的藥物組合物也優(yōu)選不被包括。胃腸外給予的藥物組合物優(yōu)選不被包括。包括1％(w/w)咪喹莫特和/或1％或2％(w/w)乳酸(85％)或0.6％(w/w)乙酸的胃腸外給予的藥物組合物優(yōu)選不被包括。此外，包括乙酸和脫水山梨糖醇單油酸酯20肉豆蔻酸酯或肉豆蔻酸異丙酯的藥物組合物不被包括，和/或包括通過混合殼聚糖乙酸溶液與咪喹莫特獲得的咪喹莫特殼聚糖納米顆粒的藥物組合物不被包括。US 2004/0265351 A1公開的長效制劑也優(yōu)選從本發(fā)明范圍排除，例如，在人體之中或之上保留超過4小時的長效制劑。
根據(jù)一個實(shí)施方式，本發(fā)明涉及治療原位癌膀胱癌的方法，其中方法包括步驟：向有其需要的人給予治療有效量的上文限定的本發(fā)明藥物組合物。
因此，方法包括膀胱內(nèi)給予上文限定的本發(fā)明藥物組合物，其中本發(fā)明藥物組合物可被如下給予：例如，經(jīng)過1min-60min、經(jīng)過2min-50min、經(jīng)過3min-45min、經(jīng)過4min-40min、經(jīng)過5min-35min、經(jīng)過10min-30min、經(jīng)過15min-20min，優(yōu)選例如、經(jīng)過2min-15min、或經(jīng)過3min-15min、或經(jīng)過4min-12min、或經(jīng)過5min-10min，更優(yōu)選經(jīng)過3min-9min、或經(jīng)過3min-8min、或4min-8min，最優(yōu)選經(jīng)過3min-5min。方法進(jìn)一步包括經(jīng)過以下過程給予本發(fā)明藥物組合物：例如，至少4周、至少5周、至少6周、至少7周、至少8周，優(yōu)選約3-12周、約4-12周、約4-8周、約6-12周，還更優(yōu)選例如約6-8周。因此，本發(fā)明的治療方法可包括給予本發(fā)明藥物組合物，例如約4周、約5周、約6周、約7周、約8周、約9周、約10周、約11周、約12周、或大約例如5-12周、或約7-11周、或約8-12周、或約9-12周、或約10-12周、或約11-12周或約3-10周、或約4-9周、或約5-8周。
因此，根據(jù)本發(fā)明的治療CIS膀胱癌的方法可包括在第0天開始以上文限定的任何時間間隔(如例如，上文限定的第0、7、14、21、28天等等)膀胱內(nèi)灌注上文限定的本發(fā)明藥物組合物，例如灌注至少4周、或至少5周、或至少6周、或至少7周、或至少8周、或上文限定的任何時段。
根據(jù)更具體的實(shí)施方式，本發(fā)明的治療CIS膀胱癌的方法可包括本發(fā)明藥物組合物的如下膀胱內(nèi)保留時間：例如，至少約0.5h、至少約1h、至少約1.5h、至少約2h、至少約2.5h、至少約3h、至少約3.5h、至少約4h，優(yōu)選例如0.5h至約2h之間、約0.75h至約2h之間、約1h至約1.5h之間、約1.5h至約2h之間、約2h至約4h之間、約2.5至約3h之間、約2.5h至約3.5h之間、或例如約0.6h、約0.7h、約0.8h、約0.9h、約1h、約1.1h、約1.2h、約1.3h、約1.4h、約1.5h、約1.6h、約1.7h、約1.8h、約1.9h、約2h。
根據(jù)CIS膀胱癌的嚴(yán)重程度，可相應(yīng)調(diào)整治療方案，例如，可影響治療選擇的因素可以是患者年齡、CIS膀胱癌嚴(yán)重程度(階段)和癌癥治療過程中的不利效果。例如，可減少或延長癌癥治療的持續(xù)時間，同時增加本發(fā)明藥物組合物的各個灌注之間的時間間隔，例如，從第0、3、6、9天等等的給予間隔增至例如，第0、5、10、15、20天等等、或增至例如第0、7、14、21、28天等等。同樣，可根據(jù)CIS膀胱癌嚴(yán)重程度減少或增加上文限定的膀胱內(nèi)保留時間。因此，本發(fā)明藥物組合物中咪喹莫特的濃度可根據(jù)疾病嚴(yán)重程度而變化，例如，本發(fā)明藥物組合物可包括上文限定或附加實(shí)施例中示例的咪喹莫特含量中的任一種。
根據(jù)CIS膀胱癌的嚴(yán)重程度，需要根據(jù)本發(fā)明的CIS膀胱癌治療的患者可需要多于一個治療周期，例如，患者可需要反復(fù)上文限定的本發(fā)明CIS膀胱癌治療方法，例如，至少2、3、4、5或6次。
優(yōu)選地，根據(jù)本發(fā)明的藥物組合物在組合治療中被給予，其中(i)向患者給予根據(jù)本發(fā)明的藥物組合物以治療CIS膀胱癌，和(ii)同時治療并發(fā)性外生腫瘤。因此，如果CIS膀胱癌是并發(fā)性CIS膀胱癌，則這種組合治療特別有用。在這種組合治療中，可如上所述給予根據(jù)本發(fā)明的藥物組合物，并且可同時治療并發(fā)性外生腫瘤，具體地乳頭狀泌尿道上皮腫瘤——具體地通過手術(shù)和/或藥物，例如，通過化療。優(yōu)選地，外科移除并發(fā)性外生腫瘤。
在根據(jù)本發(fā)明的組合治療中，“同時治療”意為根據(jù)本發(fā)明的藥物組合物可在并發(fā)性外生腫瘤治療之前、期間或之后被給予。例如，可在上述根據(jù)本發(fā)明的藥物組合物治療周期之前、期間或之后進(jìn)行并發(fā)性外生腫瘤的藥物治療(例如，化療)和/或手術(shù)。
因此，在并發(fā)性外生腫瘤治療之前的給予指代任何這樣的治療周期：其中根據(jù)本發(fā)明的藥物組合物的最后一次治療在并發(fā)性外生腫瘤治療開始之前完成。優(yōu)選地，根據(jù)本發(fā)明的藥物組合物的最后一次治療不晚于并發(fā)性外生腫瘤治療開始前7、6、5、4、3、2、或1天完成，更優(yōu)選地，根據(jù)本發(fā)明的藥物組合物的最后一次治療不晚于并發(fā)性外生腫瘤治療開始前48h、36h、24h、20h、16h、12h、8h、或4h完成，還更優(yōu)選地，根據(jù)本發(fā)明的藥物組合物的最后一次治療不晚于并發(fā)性外生腫瘤治療開始前180min、120min、90min、60min、45min、30min、20min、10min、9min、8min、7min、6min、5min、4min、3min、2min、或1min完成。
因此，在并發(fā)性外生腫瘤治療之后的給予指代任何這樣的治療周期：其中根據(jù)本發(fā)明的藥物組合物的第一次治療在并發(fā)性外生腫瘤治療完成之后開始。優(yōu)選地，根據(jù)本發(fā)明的藥物組合物的第一次治療不晚于并發(fā)性外生腫瘤治療完成后7、6、5、4、3、2、或1天開始，更優(yōu)選地，根據(jù)本發(fā)明的藥物組合物的第一次治療不晚于并發(fā)性外生腫瘤治療完成后48h、36h、24h、20h、16h、12h、8h、或4h開始，還更優(yōu)選地，根據(jù)本發(fā)明的藥物組合物的第一次治療不晚于并發(fā)性外生腫瘤治療完成后180min、120min、90min、60min、45min、30min、20min、10min 9min、8min、7min、6min、5min、4min、3min、2min、或1min開始。
因此，在并發(fā)性外生腫瘤治療期間的給予指代任何與并發(fā)性外生腫瘤治療重疊的根據(jù)本發(fā)明藥物組合物的治療周期。因此，在并發(fā)性外生腫瘤治療期間給予(根據(jù)本發(fā)明的藥物組合物)是在根據(jù)本發(fā)明的組合治療中特別優(yōu)選的。
要理解，本發(fā)明不限于本文描述的具體方法、方案和試劑，因?yàn)檫@些可改變。還要理解，本文采用的命名僅僅是為了描述具體實(shí)施方式，而非意圖限制本發(fā)明的范圍，本發(fā)明的范圍將僅通過所附權(quán)利要求來限制。除非另外限定，本文使用的所有技術(shù)和科學(xué)術(shù)語均與本領(lǐng)域普通技術(shù)人員的普遍理解具有相同含義。
實(shí)施例
實(shí)施例1
用于治療膀胱原位癌用途的包括咪喹莫特的根據(jù)本發(fā)明的藥物組合物的液體制劑實(shí)施例：
上述液體制劑用于膀胱內(nèi)給予，其中各劑一般具有大約例如50ml的體積。液體制劑通過導(dǎo)管經(jīng)過一般約3-5分鐘的時段被給予到患者的膀胱中。(半)液體制劑在患者膀胱中的保留時間一般為約1小時。
上述藥物組合物被給予總共6周，其中治療方案包括在6周區(qū)間內(nèi)的第0、7、14、21、28和35天給予藥物組合物。“第0天”表示第一次膀胱內(nèi)灌注本發(fā)明藥物組合物的那天。
實(shí)施例2
咪喹莫特在原位癌(CIS)膀胱癌患者內(nèi)的II期試點(diǎn)研究
研究目的是通過經(jīng)歷完全響應(yīng)(CR)的患者數(shù)量評估CIS膀胱癌治療中的咪喹莫特活性。在此，CR被定義為在最后一次咪喹莫特灌注后5至7周無疾病跡象(組織學(xué)陰性，細(xì)胞檢查陰性)。此外，評估一周一次被給予6周的咪喹莫特的安全性和耐受性——通過尿液的藥效學(xué)指標(biāo)和用藥前和用藥后腫瘤活組織檢查來測量。
研究設(shè)計(jì)：
本研究是開放標(biāo)記式、試點(diǎn)II期研究，考察CIS膀胱癌患者對膀胱內(nèi)咪喹莫特的響應(yīng)。在美國多個(4個)研究中心招收12名患者，以獲得6名可評價(jià)的患者。一旦第六名患者是可評價(jià)的或在總共12名患者被確認(rèn)進(jìn)入研究時(無論先發(fā)生哪個)，招收結(jié)束。這時招收的所有患者將被允許完成研究。
已被診斷患有CIS膀胱癌的患者是本研究的潛在候選者。CIS病變(一個或多個)可以是原發(fā)性、繼發(fā)性、或復(fù)發(fā)性的，并且可與Ta或T1病變并存，條件是Ta或T1病變已被完全切除。
在提供書面知情同意書后，在第0天(即，研究藥物給予的第一天)之前的28天(4周)內(nèi)的篩選期期間評價(jià)患者的研究適格性。所要進(jìn)行的篩選評價(jià)包括病史、體檢、生命征、東部腫瘤協(xié)作組(Eastern Cooperative Oncology Group，ECOG)體力狀態(tài)、血液學(xué)和臨床化學(xué)、以及尿分析和培養(yǎng)(urinalysis with culture)。篩選評價(jià)還包括膀胱的膀胱鏡檢查——其中第-28天和第-14天之間所有疑似區(qū)域進(jìn)行映像和活組織檢查，然后膀胱清洗以進(jìn)行細(xì)胞檢查。已經(jīng)過這種檢查(作為診斷過程一部分，在本研究之外)的患者不需要再次進(jìn)行該程序，條件是該檢查在指定時間框內(nèi)發(fā)生并且陽性玻片可被獲得用于中心病理和細(xì)胞檢查復(fù)查。
通過組織學(xué)確認(rèn)CIS膀胱癌并且滿足所有其他適格標(biāo)準(zhǔn)的患者將被在第0天(研究藥物給予的第一天)招收在本研究中。所有患者將每周一次接受體積50mL(200mg在50mL中)的咪喹莫特0.4％(w/w)，6周(在第0、7、14、21、28、和35天)總共6劑。在治療期間，患者將在研究中心接受咪喹莫特，并且在7、14、21、28、和35天進(jìn)行研究評價(jià)。
患者將在最后一劑咪喹莫特后5至7周出席研究中心復(fù)查，以進(jìn)行細(xì)胞檢查和采集活組織檢查。在無可視病變的情況下，在之前陽性位點(diǎn)進(jìn)行至少一次活組織檢查，并且另外進(jìn)行至少1次隨機(jī)活組織檢查?；谀蛞杭?xì)胞檢查和組織樣本組織學(xué)結(jié)果來確定治療響應(yīng)。
患者數(shù)量
招收12名患者以獲得6名可評價(jià)的患者(即，在篩選期間具有陽性膀胱CIS組織學(xué)，接受了全6劑咪喹莫特，并且在最后一劑咪喹莫特后5至7周接受了膀胱膀胱鏡檢查和膀胱清洗，并獲得了可讀組織學(xué)和細(xì)胞檢查樣本的患者)。
診斷和主要入選標(biāo)準(zhǔn)
滿足全部下列標(biāo)準(zhǔn)的患者被認(rèn)為適格入選研究：
1.男性或女性患者年齡≥18歲。
2.患者患有病理證實(shí)的復(fù)發(fā)性、原發(fā)性、繼發(fā)性、或并發(fā)性原位癌疾病(通過患有單單CIS或患有CIS的Ta或T1限定)，條件是Ta或T1病變(一個或多個)已被完全切除。在帶有T1腫瘤病變的情況下，固有肌層組織應(yīng)在切除樣本中，以確認(rèn)其是無腫瘤的。
3.患者已進(jìn)行在第-28天和第-14天之間的膀胱映像，其中至少一次活組織檢查提供膀胱CIS的病理確認(rèn)。
4.患者已進(jìn)行在第-28天和第-1天之間的膀胱清洗以進(jìn)行細(xì)胞檢查。Ta或T1病變(一個或多個)被切除的患者的膀胱清洗必須在切除后進(jìn)行。
5.患者具有0-2的ECOG體力狀態(tài)。
6.患者在第0天前4周內(nèi)具有足夠的骨髓、肝和腎功能。
顯示例如肌肉浸潤性疾病跡象(即，T2或更高級別膀胱癌)或據(jù)報(bào)告不能耐受至少1小時灌注的患者、或疑似對咪唑并喹啉化合物、泊洛沙姆407、羥丙基β環(huán)糊精、或乳酸過敏的患者不入選本研究。
測試產(chǎn)品、用藥和給藥模式
咪喹莫特在包含50mL在室溫下穩(wěn)定并且準(zhǔn)備在膀胱中灌注的無菌無色液體溶液的塑料袋中供應(yīng)。塑料袋配置有泌尿系統(tǒng)連接器，并且被鋁四箔(aluminum quadruplex foil)包裹。所有患者接受50mL的相同體積和0.4％(w/v)咪喹莫特(200mg咪喹莫特在50mL中)的相同劑量。在需要劑量減少的情況下，也供應(yīng)包含咪喹莫特0.2％的袋子。
經(jīng)由標(biāo)準(zhǔn)導(dǎo)管通過重力經(jīng)3至5分鐘膀胱內(nèi)給予咪喹莫特。如果重力不足以適當(dāng)灌注，允許研究人員輕輕壓迫袋子以經(jīng)3至5分鐘灌注咪喹莫特。支持保留時間為1小時。患者每周一次接受膀胱內(nèi)咪喹莫特0.4％，6周。
安全性
安全性通過記錄不利事件(AE)、臨床實(shí)驗(yàn)室測試(血液學(xué)、臨床化學(xué)、尿分析、和尿培養(yǎng))、體檢、和生命征測量來確定。
效力
通過確定對于患者的臨床效益(定義為在咪喹莫特劑后5至7周對于治療的完全響應(yīng)(CR))來評價(jià)效力?；谀蛞杭?xì)胞檢查和組織樣本組織學(xué)結(jié)果來進(jìn)行CR的確定。
結(jié)果
研究招收了12名患者，代表未經(jīng)治療患者和經(jīng)過大量在前治療患者的異基因CIS患者群。在招收的12名患者中，8名完成了治療，同時4名患者仍在進(jìn)行治療。5名患者經(jīng)過評價(jià)，另外7名患者還未進(jìn)行后續(xù)評價(jià)，其結(jié)果如下：
患者1
在2012年11月呈現(xiàn)CIS/高級別乳頭狀膀胱癌和在2013年3月呈現(xiàn)CIS的患者1從2012年12月至2013年1月接受了BCG治療。在咪喹莫特治療前，患者在組織學(xué)方面呈現(xiàn)局部和中心CIS。在根據(jù)研究設(shè)計(jì)的咪喹莫特治療方案后，通過組織學(xué)檢測不到腫瘤。初步結(jié)果表明，在后續(xù)評價(jià)中該患者檢測不到腫瘤。
患者2
患者2自2008年呈現(xiàn)低級別乳頭狀膀胱癌以及高級別階段癌癥并在2011年呈現(xiàn)原位癌。該患者接受了化療、BCG和9x TURBT。在組織學(xué)方面，對局部CIS進(jìn)行檢測。在根據(jù)研究設(shè)計(jì)的咪喹莫特治療后，仍檢測到CIS，然而，惡性與非惡性細(xì)胞的比例似乎得到改善。該患者可被認(rèn)為是部分響應(yīng)者。進(jìn)一步評價(jià)仍在進(jìn)行。
患者3
患者3在2013年2月被診斷患有膀胱癌，并且在研究入選前還未接受過任何在前癌癥治療。在組織學(xué)方面，患者3呈現(xiàn)TIS、乳頭狀高級別和低級別癌癥以及CIS和乳頭狀低級別和高級別癌癥。在根據(jù)研究設(shè)計(jì)的咪喹莫特治療后，通過細(xì)胞檢查或組織學(xué)再也檢測不到腫瘤。
患者5
患者5在2011年呈現(xiàn)CIS和在2013年呈現(xiàn)CIS。在前抗癌癥治療包括BCG和絲裂霉素治療。在組織學(xué)方面，患者呈現(xiàn)CIS膀胱癌。在根據(jù)研究設(shè)計(jì)的咪喹莫特治療后，通過組織學(xué)檢測不到腫瘤。
總而言之，結(jié)果顯示，上述研究的顯著男性CIS膀胱癌患者，在接受根據(jù)實(shí)施例1的本發(fā)明藥物組合物的治療(參見上文)時，呈現(xiàn)顯著健康改善，即，腫瘤衰退：在被分析的5名患者中，4名不成功地經(jīng)歷了在前癌癥治療(參見表2，患者1、2、4、5)。通過組織學(xué)評估(參見：表2，患者1、3、4、5)，這組的4名患者的確呈現(xiàn)CIS膀胱癌完全緩解。表2總結(jié)了咪喹莫特研究的結(jié)果。