本申請(qǐng)案根據(jù)35U.S.C.§119(e)主張對(duì)2014年1月24日提出申請(qǐng)的美國(guó)臨時(shí)申請(qǐng)案第61/931,506號(hào)、2014年9月11日提出申請(qǐng)的第62/049,326號(hào)和2015年1月22日提出申請(qǐng)的第62/106,301號(hào)的優(yōu)先權(quán)，其整體內(nèi)容以其整體引用的方式并入本文中。
技術(shù)領(lǐng)域：
本發(fā)明涉及某些二芳基巨環(huán)衍生物、含有其的醫(yī)藥組合物和使用其治療癌癥、疼痛、神經(jīng)疾病、自體免疫疾病和炎癥的用途。
背景技術(shù)：
：蛋白質(zhì)激酶是細(xì)胞生長(zhǎng)、增殖和存活的關(guān)鍵調(diào)控劑。遺傳和表觀遺傳改變?cè)诎┌Y細(xì)胞中累積，此導(dǎo)致驅(qū)動(dòng)惡性過(guò)程的信號(hào)轉(zhuǎn)導(dǎo)途徑的異常活化。曼寧G.(Manning,G)等人，科學(xué)(Science)2002,298,1912-1934。這些信號(hào)傳導(dǎo)途徑的藥理學(xué)抑制代表靶向癌癥療法的有前景干預(yù)機(jī)會(huì)。索耶斯C.(Sawyers,C.),自然(Nature)2004,432,294-297。MET以及RON屬于獨(dú)特的受體酪氨酸激酶子族，并且主要在上皮或內(nèi)皮起源的細(xì)胞中產(chǎn)生。帕克M.(Park,M.)等人，細(xì)胞(Cell)1986,45,895-904。肝細(xì)胞生長(zhǎng)因子(HGF)(也稱(chēng)為分散因子(SF))是MET的唯一已知天然高親和力配體，并且主要表達(dá)于間質(zhì)起源的細(xì)胞中。博塔羅D.P.(Bottaro,D.P.)等人，科學(xué)1991,251,802-804。HGF/MET信號(hào)傳導(dǎo)控制MET依賴(lài)性細(xì)胞增殖、存活和遷移過(guò)程，這些過(guò)程對(duì)胚胎發(fā)育和出生后器官再生期間的侵襲性生長(zhǎng)極為關(guān)鍵，并且在成年人中僅對(duì)于傷口愈合和組織再生過(guò)程來(lái)說(shuō)完全活化。塔索利諾L.(Trusolino,L.)等人，自然綜述-分子細(xì)胞生物學(xué)(NatureRev.Mol.CellBiol.)2010,11,834-848。HGF/MET軸在許多癌癥中經(jīng)常借助激活突變、基因擴(kuò)增、異常旁分泌或自分泌配體產(chǎn)生而上調(diào)，并且強(qiáng)烈地與腫瘤發(fā)生、侵襲性生長(zhǎng)和轉(zhuǎn)移相關(guān)聯(lián)。蓋拉爾迪E.(Gherardi,E.)等人，自然綜述-癌癥(NatureRev.Cancer)2012,12,89-103。此外，HGF/MET信號(hào)傳導(dǎo)的活化正逐漸成為經(jīng)由MET擴(kuò)增和/或基質(zhì)HGF的上調(diào)來(lái)對(duì)抗EGFR和BRAF抑制劑治療的重要機(jī)制。恩格爾曼J.A.(Engelman,J.A.)等人，科學(xué)2007,316,1039-1043；威爾遜T.R.(Wilson,T.R.)等人，自然2012,487,505-509。由于異常HGF/MET信號(hào)傳導(dǎo)在人類(lèi)腫瘤發(fā)生、侵襲/轉(zhuǎn)移和抗性中的作用，HGF/MET信號(hào)傳導(dǎo)途徑的抑制已在癌癥療法中具有極大潛力。ALK以及白細(xì)胞酪氨酸激酶(LTK)被分組于受體酪氨酸激酶的胰島素受體(IR)超家族內(nèi)。ALK主要表達(dá)于中樞和周邊神經(jīng)系統(tǒng)中，此表明其在神經(jīng)系統(tǒng)的正常發(fā)育和功能中的潛在作用。普爾福德K.(Pulford,K.)等人，細(xì)胞與分子生命科學(xué)(CellMol.LifeSci.)2004,61,2939。ALK首次是作為融合蛋白NPM(核仁磷酸蛋白)-ALK被發(fā)現(xiàn)，其由間變性大細(xì)胞淋巴瘤(ALCL)細(xì)胞系中的t(2；5)(p23；q35)染色體易位產(chǎn)生的融合基因編碼。莫里斯S.W.(Morris,S.W.)等人，科學(xué)1994,263,1281。已在許多癌癥中發(fā)現(xiàn)多于二十種不同的ALK易位伴侶，包括ALCL(60-90％發(fā)病率)、炎癥性肌纖維母細(xì)胞腫瘤(IMT，50-60％)、非小細(xì)胞肺癌(NSCLC，3-7％)、結(jié)腸直腸癌(CRC，0-2.4％)、乳癌(0-2.4％)和其它癌。格朗德E.(Grande,E.)等人，分子癌癥治療學(xué)(Mol.CancerTher.)2011,10,569-579。ALK-融合蛋白位于細(xì)胞質(zhì)中，并且融合伴侶與ALK在融合蛋白的二聚化或寡聚化中借助螺旋-螺旋相互作用以生成ALK激酶功能的組成性活化而起作用。比斯科夫D.(Bischof,D.)等人，分子細(xì)胞生物學(xué),1997,17,2312-2325。EML4-ALK(其包含棘皮動(dòng)物微管相關(guān)蛋白樣4(EML4)基因和ALK基因的多個(gè)部分)首次是在NSCLC中發(fā)現(xiàn)，是高度致癌的，并且顯示在轉(zhuǎn)基因小鼠中造成肺腺癌。索達(dá)M.(Soda,M.)等人，自然2007,448,561-566。在神經(jīng)母細(xì)胞瘤的家族和零星病例二者中ALK的致癌點(diǎn)突變。莫斯Y.P.(Mossé,Y.P.)等人，自然2008,455,930-935。由于在造血、實(shí)體和間質(zhì)腫瘤中的重要作用，ALK是癌癥治療干預(yù)的有吸引力分子靶標(biāo)。格朗德，見(jiàn)上文。原肌凝蛋白相關(guān)受體酪氨酸激酶(Trk)是神經(jīng)滋養(yǎng)蛋白(NT)(蛋白質(zhì)的神經(jīng)生長(zhǎng)因子(NGF)家族)的高親和力受體。Trk家族的成員高度表達(dá)于神經(jīng)起源的細(xì)胞中。Trk(TrkA、TrkB和TrkC)通過(guò)其優(yōu)選神經(jīng)滋養(yǎng)蛋白(NGF針對(duì)TrkA，大腦衍生神經(jīng)滋養(yǎng)因子[BDNF]和NT4/5針對(duì)TrkB，且NT3針對(duì)TrkC)的活化調(diào)介神經(jīng)原在發(fā)育期間的存活和分化。NT/Trk信號(hào)傳導(dǎo)途徑起到在生物化學(xué)損害、暫時(shí)性缺血或物理?yè)p傷之后保護(hù)神經(jīng)原的內(nèi)源性系統(tǒng)的作用。蒂勒C.J.(Thiele,C.J.)等人，臨床癌癥研究(Clin.CancerRes.)2009,15,5962-5967。然而，Trk初始是在胞外結(jié)構(gòu)域中作為與原肌凝蛋白基因融合的致癌基因克隆。已在乳突狀和骨髓甲狀腺癌，并且最近在非小細(xì)胞肺癌中鑒別出由NTRK1(TrkA)的染色體重排或突變?cè)斐傻募せ钔蛔?。皮羅迪M.A.(Pierotti,M.A.)等人，癌癥快報(bào)(CancerLett.)2006,232,90-98；瓦什納維A.(Vaishnavi,A.)等人，自然醫(yī)學(xué)(Nat.Med.)2013,19,1469-1472。由于Trk在疼痛感覺(jué)以及腫瘤細(xì)胞生長(zhǎng)和存活信號(hào)傳導(dǎo)中起重要作用，因此Trk受體激酶的抑制劑作為疼痛和癌癥的治療劑可提供益處。受體酪氨酸激酶AXL屬于蛋白質(zhì)的TAM家族且初始在患有慢性骨髓性白血病(CML)的患者中檢測(cè)為未經(jīng)鑒別的轉(zhuǎn)化基因。維爾馬A.(Verma,A.)等人，分子癌癥治療學(xué)2011,10,1763-1773。TAM受體的主要配體是生長(zhǎng)停滯特異性6蛋白質(zhì)(Gas6)。AXL廣泛性地表達(dá)且已在各種器官和細(xì)胞中檢測(cè)到，包括海馬回和小腦、單核細(xì)胞、巨噬細(xì)胞、血小板、內(nèi)皮細(xì)胞(EC)、心臟、骨骼肌、肝臟、腎臟和睪丸。Gas6/AXL的上調(diào)已在許多人類(lèi)癌癥中報(bào)告，包括結(jié)腸、食管、甲狀腺、乳房、肺、肝臟和星狀細(xì)胞瘤-多形惡性神經(jīng)膠質(zhì)瘤。參考文獻(xiàn)同上。已在EGFR-突變肺癌模型中在活體外和在活體內(nèi)觀察到AXL的增加的活化以及在不存在EGFRT790M改變或MET活化的情況下對(duì)埃羅替尼(erlotinib)的獲得性抗性。張Z.(Zhang,Z.)等人，自然遺傳學(xué)(Nat.Genet.)2012,44,852-860。在這些腫瘤模型中，AXL的基因或藥理學(xué)抑制修復(fù)對(duì)埃羅替尼的敏感性。在從對(duì)酪氨酸激酶抑制劑具有獲得性抗性的個(gè)體獲得的EGFR突變肺癌中發(fā)現(xiàn)AXL且在一些情形中其配體Gas6的增加的表達(dá)。參考文獻(xiàn)同上。因此，AXL是用于獲得對(duì)EGFR抑制劑的抗性的EGFR突變肺癌患者的有前景治療靶標(biāo)?？诉蛱婺?Crizotinib)(PF-02341066)是靶向MET/ALK/ROS1/RON的酪氨酸激酶藥物，其具有對(duì)抗TRK和AXL的中等活性。崔J.J.(Cui,J.J.)等人，醫(yī)藥化學(xué)雜志(J.Med.Chem.)2011,54,6342-6363。其已批準(zhǔn)用于治療某些患有晚期(局部晚期或轉(zhuǎn)移性)NSCLC的患者，所述晚期NSCLC表達(dá)由伴隨診斷測(cè)試(威賽斯ALK分離FISH探針試劑盒(VysisALKBreakApartFISHProbeKit))鑒別的異常ALK融合基因。類(lèi)似于伊馬替尼(imatinib)和其它激酶抑制劑藥物，利用克唑替尼治療一定時(shí)間之后總是產(chǎn)生抗性?？剐詸C(jī)制包括ALK基因擴(kuò)增、二次ALK突變和其它激酶(包括KIT和EGFR)的異常活化。片山R.(Katayama,R.)等人，科學(xué)轉(zhuǎn)譯醫(yī)學(xué)(Sci.Transl.Med.)2012,4,120ra17。基于在CML患者中用于治療伊馬替尼抗性的第二代ABL抑制劑的臨床成功，正出現(xiàn)第二代ALK抑制劑。這些藥物以治療克唑替尼難治性或抗性NSCLC患者為目標(biāo)，其中對(duì)野生和突變ALK蛋白質(zhì)二者具有更有效抑制。格里代利C.(Gridelli,C.)等人，癌癥治療綜述(CancerTreatRev.)2014,40,300-306。通過(guò)調(diào)變結(jié)構(gòu)相關(guān)酪氨酸激酶MET、ALK、AXL和TRK的群組中的多個(gè)靶標(biāo)，本文所述的化合物解決克唑替尼抗性、EGFR抑制劑藥物抗性和由于MET、ALK、AXL和/或TRK突變和基因擴(kuò)增而具有異常細(xì)胞信號(hào)傳導(dǎo)的其它主要適應(yīng)癥。本文所述的化合物是MET、野生和突變ALK、AXL和TRK的抑制劑且將可用于治療患有來(lái)自MET、ALK、AXL或TRK中的一或多者的異常信號(hào)傳導(dǎo)的癌癥患者。Janus激酶家族(JAK)包括JAK1、JAK2、JAK3和TYK2，并且是細(xì)胞因子和生長(zhǎng)因子的生理信號(hào)傳導(dǎo)所需的細(xì)胞質(zhì)酪氨酸激酶。昆塔斯-卡達(dá)馬A.(Quintas-Cardama,A.)等人，自然評(píng)論：藥物發(fā)現(xiàn)(Nat.Rev.DrugDiscov.)2011,10(2),127-40；佩蘇M.(Pesu,M.)等人，免疫學(xué)綜述(Immunol.Rev.)2008,223,132-142；默里P.J.(Murray,P.J.),免疫學(xué)雜志(J.Immunol.)2007,178(5),2623-2329。JAK通過(guò)配體誘導(dǎo)的寡聚激活，此導(dǎo)致稱(chēng)為STAT(信號(hào)轉(zhuǎn)導(dǎo)和轉(zhuǎn)錄激活因子(signaltransducersandactivatorsoftranscription))的下游轉(zhuǎn)錄信號(hào)傳導(dǎo)途徑的激活。磷酸化STAT二聚且易位到細(xì)胞核中以驅(qū)動(dòng)涉及增殖、細(xì)胞凋亡、分化的特定基因的表達(dá)，這些是造血作用、炎癥和免疫反應(yīng)所必需的。默里，見(jiàn)上文。小鼠基因敲除研究已暗示JAK-STAT信號(hào)傳導(dǎo)的主要作用，其中其間存在一些重疊。JAK1在各種促炎性細(xì)胞因子(例如IL-1、IL-4、IL-6)和腫瘤壞死因子α(TNFα)的信號(hào)傳導(dǎo)中起關(guān)鍵作用。穆勒M.(Muller,M.)等人，自然1993,366(6451),129-135。JAK2用于造血生長(zhǎng)因子信號(hào)傳導(dǎo)，例如Epo、IL-3、IL-5、GM-CSF、促血小板生成素、生長(zhǎng)激素和泌乳素介導(dǎo)的信號(hào)傳導(dǎo)。諾伊鮑爾H.(Neubauer,H.)等人，細(xì)胞199893(3),397-409。JAK3在調(diào)介免疫反應(yīng)中起作用，并且TYK2與JAK2或JAK3締合以轉(zhuǎn)導(dǎo)細(xì)胞因子(例如IL-12)的信號(hào)。野坂T.(Nosaka,T.)等人，科學(xué)1995,270(5237),800-802；韋恩信克W.(Vainchenker,W.)等人，細(xì)胞發(fā)育生物學(xué)研討會(huì)(Semin.Cell.Dev.Biol.)。2008,19(4),385-393。JAK/STAT途徑的異常調(diào)控已涉及多種人類(lèi)病理性疾病，包括癌癥(JAK2)和類(lèi)風(fēng)濕性關(guān)節(jié)炎(JAK1、JAK3)。已在MPN患者中以高頻率觀察到JAK2的功能獲得型突變(JAK2V617F)。萊文R.L.(Levine,R.L.)等人，癌細(xì)胞(CancerCell)2005,7(4),387-397；克拉洛維斯卡R.(Kralovics,R.)等人，新英格蘭醫(yī)學(xué)雜志(N.Engl.J.Med.)2005,253(17),1779-1790；詹姆斯C.(James,C.)等人，自然2005,434(7037),1144-1148；巴克斯特E.J.(Baxter,E.J.)等人，柳葉刀(Lancet)2005,365(9464),1054-1061。JAK2的JH2假激酶結(jié)構(gòu)域中的突變導(dǎo)致組成型激酶活性。含有JAK2V617F突變的細(xì)胞獲得細(xì)胞因子獨(dú)立生長(zhǎng)能力且通常變成腫瘤，此提供用于開(kāi)發(fā)JAK抑制劑作為靶標(biāo)療法的強(qiáng)有力依據(jù)。許多JAK抑制劑在臨床試驗(yàn)中對(duì)骨髓纖維化患者顯示脾腫大和疾病相關(guān)的全身性癥狀方面的顯著益處，包括2011年FDA批準(zhǔn)的首個(gè)JAK2抑制劑魯索利替尼(ruxolitinib)。昆塔斯-卡達(dá)馬，見(jiàn)上文；索博爾M.B.(Sonbol,M.B.)等人，血液學(xué)研究進(jìn)展(Ther.Adv.Hematol.)2013,4(1),15-35；拉法維L.M.(LaFave,L.M.)等人，藥物科學(xué)趨勢(shì)(TrendsPharmacol.Sci.)2012,33(11),574-582。最近收集的關(guān)于魯索利替尼治療的臨床數(shù)據(jù)指示JAK抑制劑作用于JAK2野生型和JAK2突變兩種情形。韋爾斯托夫舍克S.(Verstovsek,S.)等人，新英格蘭醫(yī)學(xué)雜志2012,366(9),799-807；昆塔斯-卡達(dá)馬A.等人，血液(Blood)2010,115(15),3109-3117。JAK2對(duì)JAK1/3的選擇性抑制劑的發(fā)現(xiàn)仍是未解決的挑戰(zhàn)。此外，JAK2/信號(hào)轉(zhuǎn)導(dǎo)和轉(zhuǎn)錄激活因子3(JAK2/STAT3)的超活化是異常樹(shù)突細(xì)胞分化的原因，此在癌癥導(dǎo)致異常樹(shù)突細(xì)胞分化和免疫抑制骨髓細(xì)胞的累積(內(nèi)夫多娃Y.(Nefedova,Y.)等人，癌癥研究2005；65(20)：9525-35)。在Pten-null衰老腫瘤中，Jak2/Stat3途徑的活化建立有助于腫瘤生長(zhǎng)和化學(xué)抗性的免疫阻抑腫瘤微環(huán)境(托索A.(Toso,A.)等人，細(xì)胞報(bào)導(dǎo)(CellReports)2014,9,75-89)。因此，JAK2/STAT3途徑的藥理學(xué)抑制可是重要的新治療策略，以經(jīng)由抗腫瘤免疫的調(diào)控增強(qiáng)抗腫瘤活性。ROS1激酶是具有未知配體的受體酪氨酸激酶。尚未完全了解人類(lèi)ROS1激酶的正常功能。然而，已報(bào)告ROS1激酶經(jīng)歷基因重排以在許多人類(lèi)癌癥中產(chǎn)生組成型活性融合蛋白，所述癌癥包括膠質(zhì)母細(xì)胞瘤、非小細(xì)胞肺癌(NSCLC)、膽管癌、卵巢癌、胃腺癌、結(jié)腸直腸癌、炎癥性肌纖維母細(xì)胞腫瘤、血管肉瘤和上皮樣血管內(nèi)皮瘤(戴維斯K.D.(Davies,K.D.)等人，臨床癌癥研究2013,19(15)：4040-4045)。利用克唑替尼靶向ROS1融合蛋白已在腫瘤對(duì)于ROS1遺傳異常為陽(yáng)性的NSCLC患者中證實(shí)有前景的臨床療效(紹爾A.T.(Shaw,A.T.)等人，新英格蘭醫(yī)學(xué)雜志2014,371(21):1963-1971)。已在克唑替尼治療患者中觀察到獲得性抗性突變(阿瓦德M.M.(Awad,M.M.)等人，新英格蘭醫(yī)學(xué)雜志2013,368(25):2396-2401)。迫切需要開(kāi)發(fā)第二代ROS1抑制劑用于克服克唑替尼ROS1抗性。業(yè)內(nèi)仍需要具有所需醫(yī)藥性質(zhì)的這些多種蛋白質(zhì)或酪氨酸激酶靶標(biāo)的小分子抑制劑。在本發(fā)明的上下文中，已發(fā)現(xiàn)某些二芳基巨環(huán)化合物具有此有利的活性性質(zhì)。技術(shù)實(shí)現(xiàn)要素：在一個(gè)方面中，本發(fā)明涉及具有下式(I-A)的化合物：其中環(huán)A’和環(huán)B’各自獨(dú)立地是單環(huán)或二環(huán)芳基或雜芳基；其中環(huán)A’和環(huán)B’中的一者是單環(huán)芳基或雜芳基且另一者是二環(huán)雜芳基；且環(huán)A’和環(huán)B’中的至少一者包含至少一個(gè)氮環(huán)成員；每一L1和L2獨(dú)立地是-C(R1’)(R2’)-、-O-、-N(Rk’)-、-S-、-S(O)-或-S(O)2-；每一R1’和R2’獨(dú)立地是H、氘、鹵素、C1-6烷基、C2-6烯基、C2-6炔基、C3-6環(huán)烷基、3到7元雜環(huán)烷基、C6-10芳基或單環(huán)或二環(huán)雜芳基、-ORa’、-OC(O)Ra’、-OC(O)NRa’Rb’、-OS(O)Ra’、-OS(O)2Ra’、-SRa’、-S(O)Ra’、-S(O)2Ra’、-S(O)NRa’Rb’、-S(O)2NRa’Rb’、-OS(O)NRa’Rb’、-OS(O)2NRa’Rb’、-NRa’Rb’、-NRa’C(O)Rb’、-NRa’C(O)ORb’、-NRa’C(O)NRa’Rb’、-NRa’S(O)Rb’、-NRa’S(O)2Rb’、-NRa’S(O)NRa’Rb’、-NRa’S(O)2NRa’Rb’、-C(O)Ra’、-C(O)ORa’、-C(O)NRa’Rb’、-PRa’Rb’、-P(O)Ra’Rb’、-P(O)2Ra’Rb’、-P(O)NRa’Rb’、-P(O)2NRa’Rb’、-P(O)ORa’、-P(O)2ORa’、-CN或-NO2，或R1’和R2’連同其所附接的一或多個(gè)碳一起形成C3-6環(huán)烷基或4到6元雜環(huán)烷基，其中C1-6烷基、C2-6烯基、C2-6炔基、C3-6環(huán)烷基、3到7元雜環(huán)烷基、C6-10芳基、單環(huán)或二環(huán)雜芳基、4到6元雜環(huán)烷基中的每一氫原子獨(dú)立地任選地經(jīng)以下取代：氘、鹵素、C1-6烷基、C1-6鹵烷基、-ORe’、-OC(O)Re’、-OC(O)NRe’Rf’、-OS(O)Re’、-OS(O)2Re’、-OS(O)NRe’Rf’、-OS(O)2NRe’Rf’、-SRe’、-S(O)Re’、-S(O)2Re’、-S(O)NRe’Rf’、-S(O)2NRe’Rf’、-NRe’Rf’、-NRe’C(O)Rf’、-NRe’C(O)ORf’、-NRe’C(O)NRe’Rf’、-NRe’S(O)Rf’、-NRe’S(O)2Rf’、-NRe’S(O)NRe’Rf’、-NRe’S(O)2NRe’Rf’、-C(O)Re’、-C(O)ORe’、-C(O)NRe’Rf’、-PRe’Rf’、-P(O)Re’Rf’、-P(O)2Re’Rf’、-P(O)NRe’Rf’、-P(O)2NRe’Rf’、-P(O)ORe’、-P(O)2ORe’、-CN或-NO2；每一Rk’獨(dú)立地是H、氘、C1-6烷基、C2-6烯基、C2-6炔基、C3-6環(huán)烷基、3到7元雜環(huán)烷基、C6-10芳基或單環(huán)或二環(huán)雜芳基，其中C1-6烷基、C2-6烯基、C2-6炔基、C3-6環(huán)烷基、3到7元雜環(huán)烷基、C6-10芳基或單環(huán)或二環(huán)雜芳基中的每一氫原子獨(dú)立地任選地經(jīng)以下取代：氘、鹵素、C1-6烷基、C1-6鹵烷基、-ORe’、-OC(O)Re’、-OC(O)NRe’Rf’、-OS(O)Re’、-OS(O)2Re’、-OS(O)NRe’Rf’、-OS(O)2NRe’Rf’、-SRe’、-S(O)Re’、-S(O)2Re’、-S(O)NRe’Rf’、-S(O)2NRe’Rf’、-NRe’Rf’、-NRe’C(O)Rf’、-NRe’C(O)ORf’、-NRe’C(O)NRe’Rf’、-NRe’S(O)Rf’、-NRe’S(O)2Rf’、-NRe’S(O)NRe’Rf’、-NRe’S(O)2NRe’Rf’、-C(O)Re’、-C(O)ORe’、-C(O)NRe’Rf’、-PRe’Rf’、-P(O)Re’Rf’、-P(O)2Re’Rf’、-P(O)NRe’Rf’、-P(O)2NRe’Rf’、-P(O)ORe’、-P(O)2ORe’、-CN或-NO2；每一R3’和R4’獨(dú)立地是氘、鹵素、-ORc’、-OC(O)Rc’、-OC(O)NRc’Rd’、-OC(＝N)NRc’Rd’、-OS(O)Rc’、-OS(O)2Rc’、-OS(O)NRc’Rd’、-OS(O)2NRc’Rd’、-SRc’、-S(O)Rc’、-S(O)2Rc’、-S(O)NRc’Rd’、-S(O)2NRc’Rd’、-NRc’Rd’、-NRc’C(O)Rd’、-NRc’C(O)ORd’、-NRc’C(O)NRc’Rd’、-NRc’C(＝N)NRc’Rd’、-NRc’S(O)Rd’、-NRc’S(O)2Rd’、-NRc’S(O)NRc’Rd’、-NRc’S(O)2NRc’Rd’、-C(O)Rc’、-C(O)ORc’、-C(O)NRc’Rd’、-C(＝N)NRc’Rd’、-PRc’Rd’、-P(O)Rc’Rd’、-P(O)2Rc’Rd’、-P(O)NRc’Rd’、-P(O)2NRc’Rd’、-P(O)ORc’、-P(O)2ORc’、-CN、-NO2、C1-6烷基、C2-6烯基、C2-6炔基、C3-6環(huán)烷基、3到7元雜環(huán)烷基、C6-10芳基或單環(huán)或二環(huán)雜芳基，或任兩個(gè)R3’基團(tuán)或任兩個(gè)R4’基團(tuán)連同其所附接的環(huán)一起形成C5-8環(huán)烷基或5到8元雜環(huán)烷基，其中C1-6烷基、C2-6烯基、C2-6炔基、C3-6環(huán)烷基、3到7元雜環(huán)烷基、C6-10芳基、單環(huán)或二環(huán)雜芳基C5-8環(huán)烷基或5到8元雜環(huán)烷基中的每一氫原子獨(dú)立地任選地經(jīng)以下取代：氘、鹵素、C1-6烷基、C1-6鹵烷基、-ORe’、-OC(O)Re’、-OC(O)NRe’Rf’、-OS(O)Re’、-OS(O)2Re’、-OS(O)NRe’Rf’、-OS(O)2NRe’Rf’、-SRe’、-S(O)Re’、-S(O)2Re’、-S(O)NRe’Rf’、-S(O)2NRe’Rf’、-NRe’Rf’、-NRe’C(O)Rf’、-NRe’C(O)ORf’、-NRe’C(O)NRe’Rf’、-NRe’S(O)Rf’、-NRe’S(O)2Rf’、-NRe’S(O)NRe’Rf’、-NRe’S(O)2NRe’Rf’、-C(O)Re’、-C(O)ORe’、-C(O)NRe’Rf’、-PRe’Rf’、-P(O)Re’Rf’、-P(O)2Re’Rf’、-P(O)NRe’Rf’、-P(O)2NRe’Rf’、-P(O)ORe’、-P(O)2ORe’、-CN或-NO2；R7’是H、氘、C1-6烷基、C2-6烯基、C2-6炔基、C3-6環(huán)烷基、3到7元雜環(huán)烷基、C6-10芳基或單環(huán)或二環(huán)雜芳基，其中C1-6烷基、C2-6烯基、C2-6炔基、C3-6環(huán)烷基、3到7元雜環(huán)烷基、C6-10芳基或單環(huán)或二環(huán)雜芳基中的每一氫原子獨(dú)立地任選地經(jīng)以下取代：氘、鹵素、-ORi’、-OC(O)Ri’、-OC(O)NRi’Rj’、-OS(O)Ri’、-OS(O)2Ri’、-OS(O)NRi’Rj’、-OS(O)2NRi’Rj’、-SRi’、-S(O)Ri’、-S(O)2Ri’、-S(O)NRi’Rj’、-S(O)2NRi’Rj’、-NRi’Rj’、-NRi’C(O)Rj’、-NRi’C(O)ORj’、-NRi’C(O)NRi’Rj’、-NRi’S(O)Rj’、-NRi’S(O)2Rj’、-NRi’S(O)NRi’Rj’、-NRi’S(O)2NRi’Rj’、-C(O)Ri’、-C(O)ORi’、-C(O)NRi’Rj’、-PRi’Rj’、-P(O)Ri’Rj’、-P(O)2Ri’Rj’、-P(O)NRi’Rj’、-P(O)2NRi’Rj’、-P(O)ORi’、-P(O)2ORi’、-CN或-NO2；每一Ra’、Rb’、Rc’、Rd’、Re’、Rf’、Ri’和Rj’獨(dú)立地選自由以下組成的群組：H、氘、C1-6烷基、C2-6烯基、C2-6炔基、C3-6環(huán)烷基、3到7元雜環(huán)烷基、C6-10芳基和雜芳基；m’是2、3、4或5；n’是2、3或4；p’是0、1、2、3或4；且q’是0、1、2、3或4；或其藥學(xué)上可接受的鹽。在一個(gè)方面中，本發(fā)明涉及下式(I-A)的化學(xué)實(shí)體：其中環(huán)A’和環(huán)B’各自獨(dú)立地是單環(huán)或二環(huán)芳基或雜芳基；其中環(huán)A’和環(huán)B’中的一者是單環(huán)芳基或雜芳基且另一者是二環(huán)雜芳基；且環(huán)A’和環(huán)B’中的至少一者包含至少一個(gè)氮環(huán)成員；每一R3’和R4’獨(dú)立地是氘、鹵素、-ORc’、-OC(O)Rc’、-OC(O)NRc’Rd’、-OC(＝N)NRc’Rd’、-OS(O)0-2Rc’、-OS(O)0-2NRc’Rd’、-S(O)0-2Rc’、-S(O)0-2NRc’Rd’、-NRc’Rd’、-NRc’C(O)Rd’、-NRc’C(O)NRc’Rd’、-NRc’C(＝N)NRc’Rd’、-NRc’S(O)0-2Rd’、-NRc’S(O)0-2NRc’Rd’、-C(O)Rc’、-C(O)ORc’、-C(O)NRc’Rd’、-C(＝N)NRc’Rd’、-P(O)0-2Rc’Rd’、-P(O)0-2NRc’Rd’、-P(O)0-2ORc’、-CN、-NO2、C1-6烷基、C2-6烯基、C2-6炔基、C3-6環(huán)烷基、3到7元雜環(huán)烷基、苯基、萘基或單環(huán)或二環(huán)雜芳基；或任兩個(gè)R3’基團(tuán)或任兩個(gè)R4’基團(tuán)連同其所附接的環(huán)一起形成C5-8環(huán)烷基或5到8元雜環(huán)烷基；其中每一烷基、烯基、炔基、環(huán)烷基、雜環(huán)烷基、苯基、萘基和單環(huán)或二環(huán)雜芳基未經(jīng)取代或經(jīng)一或多個(gè)選自由以下組成的群組的取代基取代：氘、鹵素、C1-6烷基、C1-6鹵烷基、-ORe’、-OC(O)Re’、-OC(O)NRe’Rf’、-OS(O)0-2Re’、-OS(O)0-2NRe’Rf’、-S(O)0-2Re’、-S(O)0-2NRe’Rf’、-NRe’Rf’、-NRe’C(O)Rf’、-NRe’C(O)NRe’Rf’、-NRe’S(O)0-2Rf’、-NRe’S(O)0-2NRe’Rf’、-C(O)Re’、-C(O)ORe’、-C(O)NRe’Rf’、-P(O)0-2Re’Rf’、-P(O)0-2NRe’Rf’、-P(O)0-2ORe’、-CN和-NO2；且每一Rc’、Rd’、Re’和Rf’獨(dú)立地選自由以下組成的群組：H、氘、C1-6烷基、C2-6烯基、C2-6炔基、C3-6環(huán)烷基、3到7元雜環(huán)烷基、苯基、萘基和雜芳基；R7’是H、氘、C1-6烷基、C2-6烯基、C2-6炔基、C3-6環(huán)烷基、3到7元雜環(huán)烷基、苯基、萘基或單環(huán)或二環(huán)雜芳基；其中每一烷基、烯基、炔基、環(huán)烷基、雜環(huán)烷基、苯基、萘基或雜芳基經(jīng)一或多個(gè)選自由以下組成的群組的取代基取代或未經(jīng)取代：氘、鹵素、-ORi’、-OC(O)Ri’、-OC(O)NRi’Rj’、-OS(O)0-2Ri’、-OS(O)0-2NRi’Rj’、-S(O)0-2Ri’、-S(O)0-2NRi’Rj’、-NRi’Rj’、-NRi’C(O)Rj’、-NRi’C(O)NRi’Rj’、-NRi’S(O)0-2Rj’、-NRi’S(O)0-2NRi’Rj’、-C(O)Ri’、-C(O)ORi’、-C(O)NRi’Rj’、-P(O)0-2Ri’Rj’、-P(O)0-2NRi’Rj’、-P(O)0-2ORi’、-CN和-NO2；其中每一Ri’和Rj’獨(dú)立地是H、氘、C1-6烷基、C2-6烯基、C2-6炔基、C3-6環(huán)烷基、3到7元雜環(huán)烷基、苯基、萘基或單環(huán)或二環(huán)雜芳基；每一L1和L2獨(dú)立地是-C(R1’)(R2’)-、-O-、-N(Rk’)-或-S(O)0-2；其中每一R1’和R2’獨(dú)立地是H、氘、鹵素、C1-6烷基、C2-6烯基、C2-6炔基、C3-6環(huán)烷基、3到7元雜環(huán)烷基、苯基、萘基或單環(huán)或二環(huán)雜芳基；或R1’和R2’連同其所附接的一或多個(gè)碳一起形成C3-6環(huán)烷基或4到6元雜環(huán)烷基；每一Rk’獨(dú)立地是H、氘、C1-6烷基、C2-6烯基、C2-6炔基、C3-6環(huán)烷基、3到7元雜環(huán)烷基、苯基、萘基或單環(huán)或二環(huán)雜芳基；其中R1’、R2’或Rk’中的每一烷基、烯基、炔基、環(huán)烷基、雜環(huán)烷基、苯基、萘基或雜芳基未經(jīng)取代或經(jīng)一或多個(gè)選自由以下組成的群組的取代基取代：氘、鹵素、C1-6烷基、C1-6鹵烷基、-ORa’、-OC(O)Ra’、-OC(O)NRa’Rb’、-OS(O)0-2Ra’、-OS(O)0-2NRa’Rb’、-S(O)0-2Ra’、-S(O)0-2NRa’Rb’、-NRa’Rb’、-NRa’C(O)Rb’、-NRa’C(O)NRa’Rb’、-NRa’S(O)0-2Rb’、-NRa’S(O)0-2NRa’Rb’、-C(O)Ra’、-C(O)ORa’、-C(O)NRa’Rb’、-P(O)0-2Ra’Rb’、-P(O)0-2NRa’Rb’、-P(O)0-2ORa’、-CN和-NO2；其中每一Ra’和Rb’獨(dú)立地是H、氘、C1-6烷基、C2-6烯基、C2-6炔基、C3-6環(huán)烷基、3到7元雜環(huán)烷基、苯基、萘基或雜芳基；m’是3、4或5；n’是2、3或4；p’是0、1、2、3或4；且q’是0、1、2、3或4；或其藥學(xué)上可接受的鹽。在另一方面中，本發(fā)明涉及下式(I)的化學(xué)實(shí)體：其中環(huán)A和環(huán)B各自獨(dú)立地是單環(huán)或二環(huán)芳基或雜芳基；其中環(huán)A和環(huán)B中的一者是單環(huán)且另一者是二環(huán)；且環(huán)包含至少一個(gè)氮環(huán)成員；R1和R2各自獨(dú)立地是H、氘、C1-6烷基、C2-6烯基、C2-6炔基、C3-6環(huán)烷基、3到7元雜環(huán)烷基、苯基、萘基或單環(huán)或二環(huán)雜芳基；或R1和R2連同其所附接的碳一起形成C3-6環(huán)烷基或4到6元雜環(huán)烷基；其中每一烷基、烯基、炔基、環(huán)烷基、雜環(huán)烷基、苯基、萘基或雜芳基未經(jīng)取代或經(jīng)一或多個(gè)選自由以下組成的群組的取代基取代：氘、鹵素、C1-6烷基、C1-6鹵烷基、-ORa、-OC(O)Ra、-OC(O)NRaRb、-OS(O)0-2Ra、-OS(O)0-2NRaRb、-NRaRb、-NRaC(O)Rb、-NRaC(O)NRaRb、-NRaS(O)0-2Rb、-NRaS(O)0-2NRaRb、-C(O)Ra、-C(O)ORa、-C(O)NRaRb、-P(O)0-2RaRb、-P(O)0-2NRaRb、-P(O)0-2ORa、-CN和-NO2；其中每一Ra和Rb獨(dú)立地是H、氘、C1-6烷基、C2-6烯基、C2-6炔基、C3-6環(huán)烷基、3到7元雜環(huán)烷基、苯基、萘基或雜芳基；每一R3和R4獨(dú)立地是氘、鹵素、-ORc、-OC(O)Rc、-OC(O)NRcRd、-OC(＝N)NRcRd、-OS(O)0-2Rc、-OS(O)0-2NRcRd、-NRcRd、-NRcC(O)Rd、-NRcC(O)NRcRd、-NRcC(＝N)NRcRd、-NRcS(O)0-2Rd、-NRcS(O)0-2NRcRd、-C(O)Rc、-C(O)ORc、-C(O)NRcRd、-C(＝N)NRcRd、-P(O)0-2RcRd、-P(O)0-2NRcRd、-P(O)0-2ORc、-CN、-NO2、C1-6烷基、C2-6烯基、C2-6炔基、C3-6環(huán)烷基、3到7元雜環(huán)烷基、苯基、萘基或單環(huán)或二環(huán)雜芳基；其中每一烷基、烯基、炔基、環(huán)烷基、雜環(huán)烷基、苯基、萘基和單環(huán)或二環(huán)雜芳基未經(jīng)取代或經(jīng)一或多個(gè)選自由以下組成的群組的取代基取代：氘、鹵素、C1-6烷基、C1-6鹵烷基、-ORe、-OC(O)Re、-OC(O)NReRf、-OS(O)0-2Re、-OS(O)0-2NReRf、-NReRf、-NReC(O)Rf、-NReC(O)NReRf、-NReS(O)0-2Rf、-NReS(O)0-2NReRf、-C(O)Re、-C(O)ORe、-C(O)NReRf、-P(O)0-2ReRf、-P(O)0-2NReRf、-P(O)0-2ORe、-CN和-NO2；且每一Rc、Rd、Re和Rf獨(dú)立地選自由以下組成的群組：H、氘、C1-6烷基、C2-6烯基、C2-6炔基、C3-6環(huán)烷基、3到7元雜環(huán)烷基、苯基、萘基和雜芳基；R5和R6各自獨(dú)立地是H、氘、C1-6烷基、C2-6烯基、C2-6炔基、C3-6環(huán)烷基、3到7元雜環(huán)烷基、苯基、萘基或單環(huán)或二環(huán)雜芳基；或R5和R6連同其所附接的碳一起形成C3-6環(huán)烷基或4到6元雜環(huán)烷基；其中每一烷基、烯基、炔基、環(huán)烷基、雜環(huán)烷基、苯基、萘基或雜芳基未經(jīng)取代或經(jīng)一或多個(gè)選自由以下組成的群組的取代基取代：氘、鹵素、C1-6烷基、C1-6鹵烷基、-ORg、-OC(O)Rg、-OC(O)NRgRh、-OS(O)0-2Rg、-OS(O)0-2NRgRh、-NRgRh、-NRgC(O)Rh、-NRgC(O)NRgRh、-NRgS(O)0-2Rh、-NRgS(O)0-2NRgRh、-C(O)Rg、-C(O)ORg、-C(O)NRgRh、-P(O)0-2RgRh、-P(O)0-2NRgRh、-P(O)0-2ORg、-CN和-NO2；其中每一Rg和Rh獨(dú)立地是H、氘、C1-6烷基、C2-6烯基、C2-6炔基、C3-6環(huán)烷基、3到7元雜環(huán)烷基、苯基、萘基或單環(huán)或二環(huán)雜芳基；R7是H、氘、C1-6烷基、C2-6烯基、C2-6炔基、C3-6環(huán)烷基、3到7元雜環(huán)烷基、苯基、萘基或單環(huán)或二環(huán)雜芳基；其中每一烷基、烯基、炔基、環(huán)烷基、雜環(huán)烷基、苯基、萘基或雜芳基經(jīng)一或多個(gè)選自由以下組成的群組的取代基取代或未經(jīng)取代：氘、鹵素、-ORi、-OC(O)Ri、-OC(O)NRiRj、-OS(O)0-2Ri、-OS(O)0-2NRiRj、-NRiRj、-NRiC(O)Rj、-NRiC(O)NRiRj、-NRiS(O)0-2Rj、-NRiS(O)0-2NRiRj、-C(O)Ri、-C(O)ORi、-C(O)NRiRj、-P(O)0-2RiRj、-P(O)0-2NRiRj、-P(O)0-2ORi、-CN和-NO2；其中每一Ri和Rj獨(dú)立地是H、氘、C1-6烷基、C2-6烯基、C2-6炔基、C3-6環(huán)烷基、3到7元雜環(huán)烷基、苯基、萘基或單環(huán)或二環(huán)雜芳基；X和Y各自獨(dú)立地是-C(Rk)(Rk)-、-O-或-N(Rk)-；其中每一Rk獨(dú)立地是H、氘、C1-6烷基、C2-6烯基、C2-6炔基、C3-6環(huán)烷基、3到7元雜環(huán)烷基、苯基、萘基或單環(huán)或二環(huán)雜芳基；m是2、3或4；n是1、2或3；p是0、1、2、3或4；且q是0、1、2、3或4；或其藥學(xué)上可接受的鹽。在某些實(shí)施例中，式(I)或(I-A)的化合物是選自下文詳細(xì)說(shuō)明中所描述或例示的那些物質(zhì)中的化合物。在某些實(shí)施例中，式(I)或(I-A)的化合物是具有下式的化合物或其藥學(xué)上可接受的鹽。在某些實(shí)施例中，式(I)或(I-A)的化合物是具有下式的化合物或其藥學(xué)上可接受的鹽在某些實(shí)施例中，式(I)或(I-A)的化合物是下式的化合物或其藥學(xué)上可接受的鹽。在某些實(shí)施例中，式(I)或(I-A)的化合物是具有下式的化合物或其藥學(xué)上可接受的鹽。在某些實(shí)施例中，式(I)或(I-A)的化合物是具有下式的化合物或其藥學(xué)上可接受的鹽。在某些實(shí)施例中，式(I)或(I-A)的化合物是具有下式的化合物或其藥學(xué)上可接受的鹽。在其它方面中，本發(fā)明涉及下式化合物的游離堿的結(jié)晶形式其具有大體上與圖XX相同的粉末X射線衍射圖案。在一些實(shí)施例中，下式化合物的游離堿的結(jié)晶多晶形1其中粉末X射線衍射圖案具有在21.94的衍射角(2θ)處的峰。在一些實(shí)施例中，下式化合物的游離堿的多晶形1其中粉末X射線衍射圖案具有在21.94和23.96的衍射角(2θ)處的峰。在一些實(shí)施例中，下式化合物的游離堿的多晶形1其中粉末X射線衍射圖案具有在21.94、23.96和19.64的衍射角(2θ)處的峰。在其它方面中，本發(fā)明涉及醫(yī)藥組合物，其包含至少一種式(I)或(I-A)的化合物或其藥學(xué)上可接受的鹽。本發(fā)明的醫(yī)藥組合物可進(jìn)一步包含藥學(xué)上可接受的賦形劑。本發(fā)明還涉及式(I)或(I-A)的化合物或其藥學(xué)上可接受的鹽，其用作藥劑。在另一方面中，本發(fā)明涉及治療癌癥、疼痛、神經(jīng)疾病、自體免疫疾病或炎癥的方法，其包含向需要所述治療的患者投與有效量的至少一種式(I)或(I-A)的化合物或其藥學(xué)上可接受的鹽。在另一方面中，本發(fā)明涉及式(I)或(I-A)的化合物在制備用于治療所述疾病和醫(yī)學(xué)狀況的藥劑中的用途和所述化合物和鹽用于治療所述疾病和醫(yī)學(xué)狀況的用途。在另一方面中，本發(fā)明涉及抑制蛋白質(zhì)或酪氨酸激酶(包括MET、ALK、ROS1、AXL、TRK和JAK中的一或多者)的方法，其包含使包含所述激酶中的一或多者的細(xì)胞與有效量的至少一種式(I)或(I-A)的化合物或其鹽、和/或與至少一種本發(fā)明的醫(yī)藥組合物接觸，其中所述接觸是在活體外、離體或在活體內(nèi)。本發(fā)明的額外實(shí)施例、特征和優(yōu)點(diǎn)將從詳細(xì)說(shuō)明和借助本發(fā)明的實(shí)踐顯而易見(jiàn)。為簡(jiǎn)便起見(jiàn)，本說(shuō)明書(shū)中所列舉的出版物(包括專(zhuān)利)的揭示以引用的方式并入本文中。附圖說(shuō)明圖1顯示11-氟-14-甲基-6,7,13,14-四氫-1,15-乙烯橋基吡唑并[4,3-f][1,4,8,10]苯并氧雜三氮雜十三熳環(huán)(cyclo-tridecin)-4(5H)-酮(實(shí)例20)的游離堿的結(jié)晶多晶形1的粉末X射線衍射圖案。圖2顯示11-氟-14-甲基-6,7,13,14-四氫-1,15-乙烯橋基吡唑并[4,3-f][1,4,8,10]苯并氧雜三氮雜十三熳環(huán)-4(5H)-酮(實(shí)例20)的游離堿的結(jié)晶多晶形1的差示掃描量熱法熱分析圖。具體實(shí)施方式在進(jìn)一步描述本發(fā)明之前，應(yīng)了解本發(fā)明并不限于所述的具體實(shí)施例，因?yàn)檫@些當(dāng)然可有所變化。還應(yīng)理解，本文所使用的術(shù)語(yǔ)僅出于描述具體實(shí)施例的目的，并且并不打算加以限制，這是因?yàn)楸景l(fā)明的范圍將僅受限于所附權(quán)利要求書(shū)。除非另外定義，否則本文所用所有技術(shù)和科學(xué)術(shù)語(yǔ)均具有與本發(fā)明熟悉此項(xiàng)技術(shù)者通常所了解相同的含義。本文中所提到的所有專(zhuān)利、申請(qǐng)案、公開(kāi)申請(qǐng)案和其它出版物均以其全文引用的方式并入本文中。如果此部分中所述的定義與以引用的方式并入本文中的專(zhuān)利、申請(qǐng)案或其它出版物中所述的定義相反或者不一致，那么此部分中所述定義優(yōu)先于以引用的方式并入本文中的定義。除非上下文另外明確規(guī)定，否則本文和所附權(quán)利要求書(shū)中所用單數(shù)形式“一(a,an)”和“所述”包括多個(gè)指示物。進(jìn)一步應(yīng)注意，權(quán)利要求書(shū)可設(shè)計(jì)為不包含任何可選要素。因此，此陳述連同權(quán)利要求書(shū)要素的陳述一起要充當(dāng)使用排他性術(shù)語(yǔ)(例如“獨(dú)從地”、“僅有地”等等)或使用“消極”限制之前置基礎(chǔ)。如本文所用，術(shù)語(yǔ)“包括”、“含有”和“包含”以其開(kāi)放、非限制性含義使用。為提供更簡(jiǎn)潔的描述，本文所給出的一些定量表述并未用術(shù)語(yǔ)“約”進(jìn)行限定。應(yīng)理解，無(wú)論是否明確使用術(shù)語(yǔ)“約”，本文所給出的每一量都打算指實(shí)際給出的值，并且還打算指所述給定值的將基于熟悉此項(xiàng)技術(shù)者進(jìn)行合理推斷的近似值，包含歸因于所述給定值的實(shí)驗(yàn)和/或測(cè)量條件的等效值和近似值。每當(dāng)產(chǎn)率是以百分比給出時(shí)，所述產(chǎn)率都是指給出所述產(chǎn)率的實(shí)體的質(zhì)量相對(duì)于相同實(shí)體在具體化學(xué)計(jì)量條件下可獲得的最大量。除非另外指明，否則以百分比給出的濃度是指質(zhì)量比。除非另外定義，否則本文所用全部技術(shù)和科學(xué)術(shù)語(yǔ)都具有與本發(fā)明熟悉此項(xiàng)技術(shù)者通常所了解相同的含義。盡管在本發(fā)明的實(shí)踐或測(cè)試中還可使用與本文中所述類(lèi)似或等效的方法和材料，但現(xiàn)在描述優(yōu)選方法和材料。本文所提到的所有公開(kāi)案都以引用方式并入本文中以結(jié)合所引用公開(kāi)案揭示并描述方法和/或材料。除非另有說(shuō)明，否則通常根據(jù)業(yè)內(nèi)熟知且如在整個(gè)本說(shuō)明書(shū)中所引用并討論的各種一般和更具體參考文獻(xiàn)中所描述的常規(guī)方法實(shí)施本發(fā)明的方法和技術(shù)。參見(jiàn)(例如)勞登(Loudon),有機(jī)化學(xué)(OrganicChemistry),第4版,紐約:牛津大學(xué)出版社(OxfordUniversityPress),2002,第360-361頁(yè),1084-1085；史密斯(Smith)和馬奇(March)，馬奇的高等有機(jī)化學(xué)：反應(yīng)、機(jī)理和結(jié)構(gòu)(March'sAdvancedOrganicChemistry:Reactions,Mechanisms,andStructure),第五版，威利科學(xué)在線(Wiley-Interscience),2001。本文所述化合物的化學(xué)命名法通常源于使用市售ACD/Name2014(ACD/Labs)或ChemBioDrawUltra13.0(珀金埃爾默(PerkinElmer))。應(yīng)了解，為清晰起見(jiàn)而在單獨(dú)實(shí)施例的上下文中所描述的本發(fā)明的某些特征還可在單一實(shí)施例中組合提供。相反地，為簡(jiǎn)便起見(jiàn)在單一實(shí)施例的上下文中描述的本發(fā)明的各種特征還可單獨(dú)或以任何適宜子組合提供。關(guān)于由變量所代表的化學(xué)基團(tuán)的實(shí)施例的所有組合都特定涵蓋于本發(fā)明且如同各自和每一組合個(gè)別且明確地揭示一樣以所述組合涵蓋產(chǎn)生穩(wěn)定化合物的化合物(即，可分離、表征和測(cè)試生物活性的化合物)的程度揭示于本文中。此外，描述所述變量的實(shí)施例中所列舉化學(xué)基團(tuán)的所有子組合也特定涵蓋于本發(fā)明且如同各自和每一化學(xué)基團(tuán)的子組合個(gè)別且明確地揭示于本文中一樣揭示于本文中一樣?；瘜W(xué)定義術(shù)語(yǔ)“烷基”是指在鏈中具有1到12個(gè)碳原子的直鏈或具支鏈烷基。烷基的實(shí)例包括(但不限于)甲基(Me)、乙基(Et)、正丙基、異丙基、丁基、異丁基、仲丁基、叔丁基(tBu)、戊基、異戊基、叔戊基、己基、異己基和本文根據(jù)熟悉此項(xiàng)技術(shù)者和本文提供的教示將視為與前述實(shí)例中的任一者等效的基團(tuán)。術(shù)語(yǔ)“烯基”是指在鏈中具有2到12個(gè)碳原子且具有一或多個(gè)雙鍵的直鏈或具支鏈烴基。烯基的實(shí)例包括乙烯基(ethenyl,vinyl)、烯丙基和丁-3-烯-1-基。此術(shù)語(yǔ)中包括順式和反式異構(gòu)體和其混合物。術(shù)語(yǔ)“炔基”是指在鏈中具有2到12個(gè)碳原子且具有一或多個(gè)三鍵的直鏈或具支鏈烴基。炔基的實(shí)例包括乙炔基(-C≡CH)和丙炔基(-CH2C≡CH)。術(shù)語(yǔ)“環(huán)烷基”是指具有3到12個(gè)環(huán)原子的飽和或部分飽和、單環(huán)或多環(huán)碳環(huán)。多環(huán)碳環(huán)包括稠合、橋接和螺多環(huán)系統(tǒng)。環(huán)烷基的說(shuō)明性實(shí)例包括以下呈適當(dāng)鍵結(jié)部分形式的實(shí)體：術(shù)語(yǔ)“鹵素”代表氯、氟、溴或碘。術(shù)語(yǔ)“鹵基”代表氯、氟、溴或碘。術(shù)語(yǔ)“鹵烷基”是指具有一或多個(gè)鹵基取代基、或一個(gè)、兩個(gè)或三個(gè)鹵基取代基的烷基。鹵烷基的實(shí)例包括-CF3、-(CH2)F、-CHF2、-CH2Br、-CH2CF3和-CH2CH2F。術(shù)語(yǔ)“芳基”是指具有完全共軛π-電子系統(tǒng)的具有6到14個(gè)碳原子(C6-C14)的全碳單環(huán)或稠環(huán)多環(huán)基團(tuán)。芳基包括具有6到10個(gè)碳原子(例如，“C6-10芳基”)的全碳單環(huán)或稠環(huán)多環(huán)。芳基的實(shí)例是(但不限于)苯基、萘基和蒽基。芳基可如上文針對(duì)烷基所述經(jīng)取代或未經(jīng)取代。取代基還包括那些在本揭示內(nèi)容的其它地方關(guān)于芳基所描述者。術(shù)語(yǔ)“雜環(huán)烷基”是指飽和或部分飽和且具有3到12個(gè)環(huán)原子的單環(huán)或多環(huán)結(jié)構(gòu)，其中1到5個(gè)環(huán)原子選自氮、氧和硫。多環(huán)系統(tǒng)包括稠合、橋接和螺系統(tǒng)。環(huán)結(jié)構(gòu)可任選地在碳或硫環(huán)成員上含有至多兩個(gè)氧代基。雜環(huán)烷基的說(shuō)明性實(shí)例包括以下呈適當(dāng)鍵結(jié)部分形式的實(shí)體：術(shù)語(yǔ)“雜芳基”是指每一雜環(huán)具有3到12個(gè)環(huán)原子的單環(huán)、稠合二環(huán)或稠合多環(huán)芳香族雜環(huán)(環(huán)結(jié)構(gòu)具有選自碳原子和至多四個(gè)選自氮、氧和硫的雜原子的環(huán)原子)。雜芳基的說(shuō)明性實(shí)例包含以下呈適當(dāng)鍵結(jié)部分形式的實(shí)體：“單環(huán)”雜芳基是芳香族5或6元雜環(huán)。5元雜芳基含有至多四個(gè)雜原子環(huán)原子，其中(a)一個(gè)環(huán)原子是氧和硫且0、1或2個(gè)環(huán)原子是氮，或(b)0個(gè)環(huán)原子是氧或硫且最多4個(gè)環(huán)原子是氮。在一些實(shí)施例中，5元雜芳基是呋喃、噻吩、吡咯、噁唑、異噁唑、噻唑、異噻唑、吡唑、咪唑、噁二唑、噻二唑、三唑或四唑。6元雜芳基含有1或2個(gè)氮環(huán)原子。在一些實(shí)施例中，6元雜芳基是吡啶、吡嗪、嘧啶、噠嗪或三嗪。“二環(huán)雜芳基”是包含一個(gè)稠合到苯基或另一雜芳基環(huán)的雜芳基環(huán)的稠合二環(huán)系統(tǒng)。術(shù)語(yǔ)“氧代基”代表羰基氧。舉例來(lái)說(shuō)，經(jīng)氧代基取代的環(huán)戊基是環(huán)戊酮。術(shù)語(yǔ)“經(jīng)取代”打算指指定基團(tuán)或部分具有一或多個(gè)取代基。術(shù)語(yǔ)“未經(jīng)取代”打算指指定基團(tuán)不具有取代基。在使用術(shù)語(yǔ)“經(jīng)取代”來(lái)描述結(jié)構(gòu)系統(tǒng)時(shí)，取代打算發(fā)生在系統(tǒng)上化合價(jià)允許的任何位置處。在一些實(shí)施例中，“經(jīng)取代”打算指指定基團(tuán)或部分具有1、2或3個(gè)取代基。在其它實(shí)施例中，”經(jīng)取代”打算指指定基團(tuán)或部分具有1或2個(gè)取代基。在再其它實(shí)施例中，”經(jīng)取代”打算指指定基團(tuán)或部分具有1個(gè)取代基。本文所描繪的任何式打算代表化合物的結(jié)構(gòu)式以及某些變化或形式。舉例來(lái)說(shuō)，本文所給出的式打算包括外消旋形式、或一或多種鏡像異構(gòu)體、非鏡像異構(gòu)體、或幾何異構(gòu)體或其混合物。另外，本文所給出的任何式還打算指此化合物的水合物、溶劑合物或多晶型或其混合物。本文所給出的任一式還打算代表化合物的未經(jīng)標(biāo)記形式以及經(jīng)同位素標(biāo)記的形式。經(jīng)同位素標(biāo)記的化合物具有由本文所給出式繪示的結(jié)構(gòu)，只是一或多個(gè)原子由具有所選原子質(zhì)量或質(zhì)量數(shù)的原子替代。可納入本發(fā)明化合物中的同位素的實(shí)例包括氫、碳、氮、氧、磷、氟、氯和碘的同位素，例如分別為2H、3H、11C、13C、14C、15N、18O、17O、31P、32P、35S、18F、36Cl和125I。所述經(jīng)同位素標(biāo)記的化合物可用于代謝研究(優(yōu)選利用14C)、反應(yīng)動(dòng)力學(xué)研究(利用例如2H或3H)、檢測(cè)或成像技術(shù)[例如正電子發(fā)射斷層掃描術(shù)(PET)或單光子發(fā)射計(jì)算機(jī)斷層掃描術(shù)(SPECT)](包括藥物或底物組織分布分析)或患者的放射性治療。另外，使用較重同位素(例如氘，即2H)取代可提供某些源自較高代謝穩(wěn)定性的治療優(yōu)點(diǎn)(例如，增加活體內(nèi)半衰期或減少劑量需求)。經(jīng)同位素標(biāo)記的本發(fā)明化合物和其前藥通?？赏ㄟ^(guò)實(shí)施在方案中或在下文實(shí)例和制備中所揭示程序通過(guò)用易于獲得的同位素標(biāo)記試劑取代未經(jīng)同位素標(biāo)記的試劑來(lái)制備。命名法“(ATOM)i-j”且j>i在本文中應(yīng)用于一類(lèi)取代基時(shí)打算指本發(fā)明的以下實(shí)施例：從i到j(luò)(包含i和j)的碳成員編號(hào)的各自和每一者均獨(dú)立地實(shí)現(xiàn)。例如，術(shù)語(yǔ)C1-3獨(dú)立地指具有一個(gè)碳成員(C1)的實(shí)施例、具有兩個(gè)碳成員(C2)的實(shí)施例和具有三個(gè)碳成員(C3)的實(shí)施例。本文所提到的任何二取代基當(dāng)允許一種以上的附接可能性時(shí)打算涵蓋眾多所述附接可能性。舉例來(lái)說(shuō)，提到二取代基-A-B-(其中A≠B)在本文中是指A附接到第一經(jīng)取代成員且B附接到第二經(jīng)取代成員的所述二取代基，并且其還指A附接到第二成員且B附接到第一經(jīng)取代成員的所述二取代基。本發(fā)明還包括式(I)或(I-A)代表的化合物、優(yōu)選那些上文所述者和本文例示的特定化合物的醫(yī)藥上接受的鹽、和包含所述鹽的醫(yī)藥組合物和使用所述鹽的方法?！八帉W(xué)上可接受的鹽”打算指本文所表示的化合物的游離酸或堿的無(wú)毒、生物上可耐受或在其它方面生物學(xué)上適于投與個(gè)體的鹽。通常，參見(jiàn)S.M.貝爾赫(S.M.Berge)等人，“醫(yī)藥鹽(PharmaceuticalSalts),”醫(yī)藥科學(xué)雜志(J.Pharm.Sci.),1977,66,1-19。優(yōu)選醫(yī)藥上接受的鹽是那些藥理學(xué)上有效且適于與個(gè)體的組織接觸而無(wú)過(guò)度毒性、刺激或過(guò)敏反應(yīng)者。本文所述的化合物可具有足夠酸性基團(tuán)、足夠堿性基團(tuán)、兩種類(lèi)型的官能團(tuán)或每一類(lèi)型的一者以上，并且因此與許多無(wú)機(jī)堿或有機(jī)堿和無(wú)機(jī)酸和有機(jī)酸反應(yīng)，以形成藥學(xué)上可接受的鹽。藥學(xué)上可接受的鹽的實(shí)例包括硫酸鹽、焦硫酸鹽、硫酸氫鹽、亞硫酸鹽、亞硫酸氫鹽、磷酸鹽、磷酸氫鹽、磷酸二氫鹽、偏磷酸鹽、焦磷酸鹽、氯化物、溴化物、碘化物、乙酸鹽、硼酸鹽、硝酸鹽、丙酸鹽、癸酸鹽、辛酸鹽、丙烯酸鹽、甲酸鹽、異丁酸鹽、己酸鹽、庚酸鹽、丙炔酸鹽、草酸鹽、丙二酸鹽、琥珀酸鹽、辛二酸鹽、癸二酸鹽、延胡索酸鹽、馬來(lái)酸鹽、丁炔-1,4-二酸鹽、己炔-1,6-二酸鹽、苯甲酸鹽、氯苯甲酸鹽、甲基苯甲酸鹽、二硝基苯甲酸鹽、羥基苯甲酸鹽、甲氧基苯甲酸鹽、鄰苯二甲酸鹽、磺酸鹽、甲磺酸鹽、丙磺酸鹽、甲苯磺酸鹽、二甲苯磺酸鹽、萘-1-磺酸鹽、萘-2-磺酸鹽、苯基乙酸鹽、苯基丙酸鹽、苯基丁酸鹽、檸檬酸鹽、乳酸鹽、γ-羥基丁酸鹽、羥乙酸鹽、酒石酸鹽和杏仁酸鹽。其它適宜醫(yī)藥上接受的鹽的列表可見(jiàn)于雷明頓的醫(yī)藥科學(xué)(Remington'sPharmaceuticalSciences),第17版,默克出版公司(MackPublishingCompany),賓夕法尼亞州伊斯頓(Easton,Pa.),1985。對(duì)于含有堿性氮的式(I)或(I-A)的化合物，藥學(xué)上可接受的鹽可通過(guò)業(yè)內(nèi)可獲得的任何適宜方法來(lái)制備，例如使用以下各項(xiàng)處理游離堿：無(wú)機(jī)酸，例如鹽酸、氫溴酸、硫酸、氨基磺酸、硝酸、硼酸、磷酸等等；或有機(jī)酸，例如乙酸、苯基乙酸、丙酸、硬脂酸、乳酸、抗壞血酸、馬來(lái)酸、羥基馬來(lái)酸、羥乙磺酸、琥珀酸、戊酸、延胡索酸、丙二酸、丙酮酸、草酸、乙醇酸、水楊酸、油酸、棕櫚酸、月桂酸、吡喃糖基酸(吡喃糖苷酸)(例如葡糖醛酸或半乳糖醛酸)、α-羥基酸(例如杏仁酸、檸檬酸或酒石酸)、氨基酸(例如天冬氨酸或谷氨酸)、芳香族酸(例如苯甲酸、2-乙酰氧基苯甲酸、萘甲酸或肉桂酸)、磺酸(例如月桂基磺酸、對(duì)甲苯磺酸、甲烷磺酸或乙烷磺酸)、或酸的任何相容混合物(諸如那些在本文中以實(shí)例給出者)和根據(jù)此項(xiàng)技術(shù)的普通水平視為等效物或可接受的替代品的任何其它酸和其混合物。本發(fā)明還涉及式(I)或(I-A)的化合物的醫(yī)藥上接受的前藥和采用所述醫(yī)藥上接受的前藥的治療方法。術(shù)語(yǔ)“前藥”打算指指定化合物在投與個(gè)體后在活體內(nèi)經(jīng)由化學(xué)或生理學(xué)過(guò)程(例如溶劑分解或酶促裂解)或在生理學(xué)條件下產(chǎn)生化合物的前體(例如，處于生理學(xué)pH下的前藥轉(zhuǎn)化成式(I)或(I-A)化合物)。“藥學(xué)上可接受的前藥”是無(wú)毒、生物上可耐受且在其它方面生物學(xué)上適于投與個(gè)體的前藥。選擇和制備適宜前藥衍生物的說(shuō)明性程序描述于(例如)“前藥設(shè)計(jì)(DesignofProdrugs)”，編輯H.邦德加德(H.Bundgaard),愛(ài)思唯爾(Elsevier),1985中。本發(fā)明還涉及式(I)或(I-A)的化合物的醫(yī)藥活性代謝物和所述代謝物在本發(fā)明方法中的用途?！搬t(yī)藥活性代謝物“打算指式(I)或(I-A)化合物或其鹽在體內(nèi)代謝的藥理學(xué)活性產(chǎn)物?；衔锏那八幒突钚源x物可使用業(yè)內(nèi)已知或可獲得的常規(guī)技術(shù)來(lái)測(cè)定。參見(jiàn)(例如)貝托里尼(Bertolini)等人，醫(yī)藥化學(xué)雜志1997,40,2011-2016；珊(Shan)等人，醫(yī)藥科學(xué)雜志1997,86(7),765-767；巴格肖,藥物開(kāi)發(fā)研究(DrugDev.Res.)1995,34,220-230；博多爾(Bodor),藥物研究進(jìn)展(Adv.DrugRes.)1984,13,255-331；邦德加德,前藥的設(shè)計(jì)(DesignofProdrugs)(愛(ài)思唯爾出版社,1985)；和拉森(Larsen),前藥的設(shè)計(jì)和應(yīng)用、藥物設(shè)計(jì)和發(fā)展(DesignandApplicationofProdrugs,DrugDesignandDevelopment)(克羅斯加德-拉森(Krogsgaard-Larsen)等人編輯，哈伍德學(xué)術(shù)出版社(HarwoodAcademicPublishers),1991)。代表性實(shí)施例在式(I-A)的一些實(shí)施例中，環(huán)A’是單環(huán)芳基或雜芳基且環(huán)B’是二環(huán)雜芳基。在其它實(shí)施例中，環(huán)A’是二環(huán)雜芳基且環(huán)B’是單環(huán)芳基或雜芳基。在一些實(shí)施例中，環(huán)A’是苯基或6元雜芳基。在其它實(shí)施例中，環(huán)B’是含有1、2或3個(gè)氮環(huán)原子的二環(huán)雜芳基。在其它實(shí)施例中，環(huán)A’是苯基或吡啶基。在再其它實(shí)施例中，環(huán)A’是苯基。在再其它實(shí)施例中，經(jīng)-(R3’)p’取代的環(huán)A’是在再其它實(shí)施例中，經(jīng)-(R3’)p’取代的環(huán)A’是在一些實(shí)施例中，環(huán)B’是：其中Z1-Z7如本文所述定義。在再其它實(shí)施例中，環(huán)B’是：其中Z1-7如本文所述在其它地方所定義。在再其它實(shí)施例中，環(huán)B’是：在再其它實(shí)施例中，環(huán)B’是在再其它實(shí)施例中，環(huán)B’是在式(I-A)的其它實(shí)施例中，環(huán)A’是二環(huán)雜芳基，并且是：其中Z1-Z7如本文所述定義。在再其它實(shí)施例中，環(huán)A’是：其中Z1-7如本文所述在其它地方所定義。在再其它實(shí)施例中，環(huán)A’是：在再其它實(shí)施例中，環(huán)A’是在再其它實(shí)施例中，環(huán)A’是在一些實(shí)施例中，環(huán)B’是單環(huán)芳基或雜芳基。在其它實(shí)施例中，環(huán)B’是苯基。在其它實(shí)施例中，環(huán)A’是吡啶基。在一些實(shí)施例中，每一R3’獨(dú)立地是氘、氟、氯、溴、甲基、乙基、丙基、異丙基、甲氧基、乙氧基、異丙氧基、-CN、-CF3、-NH2、-NH(C1-4烷基)、-N(C1-4烷基)2、-CO2C1-4烷基、-CO2H、-NHC(O)C1-4烷基、-SO2C1-4烷基、-C(O)NH2、-C(O)NH(C1-4烷基)、-C(O)N(C1-4烷基)2、環(huán)丙基、環(huán)丁基、環(huán)戊基、環(huán)己基、吡咯烷基、哌啶基、哌嗪基、嗎啉基或硫代嗎啉基。在再其它實(shí)施例中，每一R3’獨(dú)立地是氟、氯、溴、甲基、乙基、丙基、異丙基、甲氧基、乙氧基、異丙氧基、-CN或-CF3。在再其它實(shí)施例中，每一R3’是氟或氯。在一些實(shí)施例中，R7’是H、氘、甲基、乙基、丙基、異丙基、環(huán)丙基、環(huán)丁基、環(huán)戊基、吡咯烷基、呋喃基、硫代呋喃基、哌啶基、哌嗪基、嗎啉基、苯基或單環(huán)雜芳基，其各自如式(I-A)中經(jīng)取代或未經(jīng)取代。在其它實(shí)施例中，R7’是H，或是甲基、乙基、丙基、異丙基或環(huán)丙基，其各自如式(I-A)中未經(jīng)取代或經(jīng)取代。在再其它實(shí)施例中，R7’是H或是甲基或乙基，其各自未經(jīng)取代或經(jīng)以下取代：鹵素、-OH、-OC1-4烷基、-NH2、-NH(C1-4烷基)、-N(C1-4烷基)2、-CO2H、-CO2C1-4烷基、-CONH2、環(huán)烷基或單環(huán)雜環(huán)烷基。在再其它實(shí)施例中，R7’是H、甲基、羥乙基、-CH2CONH2或3-吡咯烷基甲基。在再其它實(shí)施例中，R7’是H或甲基。在一些實(shí)施例中，R1’和R2’各自獨(dú)立地是H、氘、甲基、乙基、丙基、異丙基、環(huán)丙基、環(huán)丁基、環(huán)戊基、吡咯烷基、呋喃基、硫代呋喃基、哌啶基、哌嗪基、嗎啉基、苯基或單環(huán)雜芳基，其各自如式(I-A)中經(jīng)取代或未經(jīng)取代。在其它實(shí)施例中，R1’是H。在再其它實(shí)施例中，R2’是氘、甲基、乙基、丙基、異丙基、環(huán)丙基、環(huán)丁基、環(huán)戊基、吡咯烷基、呋喃基、硫代呋喃基、哌啶基、哌嗪基、嗎啉基、苯基或單環(huán)雜芳基，其各自如式(I-A)中經(jīng)取代或未經(jīng)取代。在再其它實(shí)施例中，R2’是H或是甲基或乙基，其各自未經(jīng)取代或經(jīng)以下取代：鹵素、-OH、-OC1-4烷基、-NH2、-NH(C1-4烷基)、-N(C1-4烷基)2、-CO2H、-CO2C1-4烷基、-CONH2、環(huán)烷基或單環(huán)雜環(huán)烷基。在再其它實(shí)施例中，R2’是H、甲基、氟甲基、羥甲基或環(huán)丙基。在再其它實(shí)施例中，R2’是H。在再其它實(shí)施例中，R2’是甲基。在一些實(shí)施例中，每一Rk’獨(dú)立地是H、甲基、乙基、丙基、異丙基或環(huán)丙基。在其它實(shí)施例中，每一Rk’獨(dú)立地是H或甲基。在一些實(shí)施例中，每一L1和L2獨(dú)立地是-CH2-或-CH(甲基)-、-CH(經(jīng)取代甲基)-、-CH(C3-6環(huán)丙基)-、-CH(OH)-、-O-、-NH-、-N(C1-4烷基)-、-N(C3-6環(huán)丙基)-、-S-、-S(O)-或-SO2-。在一些實(shí)施例中，-(L1)n’-是-CH2-O-、-CH(C1-4烷基)-O-或-CH(C3-6環(huán)烷基)-O-。在其它實(shí)施例中，-(L1)n’-是-CH(H或任選地經(jīng)取代的C1-4烷基)-N(H或任選地經(jīng)取代的C1-4烷基)-、-CH(CO2C1-4烷基或C(O)N(H或C1-4烷基)2)-N(H或任選地經(jīng)取代的C1-4烷基)。在再其它實(shí)施例中，-(L1)n’-是-CH2S(O)0-2-。在其它實(shí)施例中，-(L1)n’-是-SO2-N(H或C1-4烷基)。在一些實(shí)施例中，-(L1)n’-是-(CH2)3-。在一些實(shí)施例中，-(L1)n’-是-(CH2)2-。在一些實(shí)施例中，-(L1)n’-是-CH(CH3)CH2-。在一些實(shí)施例中，-(L2)m’是-O-(C(R1’)(R2’))2-3-。在其它實(shí)施例中，-(L2)m’是-O-(CH2)2-3-。在其它實(shí)施例中，-(L2)m’是-N(Rk’)-(C(R1’)(R2’))2-3-。在其它實(shí)施例中，-(L2)m’是-N(H或C1-4烷基)-(CH2)2-3-。在其它實(shí)施例中，-(L2)m’是-S-(C(R1’)(R2’))2-3-。在其它實(shí)施例中，-(L2)m’是-SO2-(C(R1’)(R2’))2-3-。在再其它實(shí)施例中，-(L2)m’是-SO2-N(Rk’)-(C(R1’)(R2’))2-。在再其它實(shí)施例中，-(L2)m’是-(C(R1’)(R2’))3-。在一些實(shí)施例中，m’是3。在其它實(shí)施例中，m’是4。在再其它實(shí)施例中，m’是5。在一些實(shí)施例中，n’是2。在其它實(shí)施例中，n’是3。在再其它實(shí)施例中，n’是4。在一些實(shí)施例中，p’是0、1或2。在其它實(shí)施例中，p’是1或2。在一些實(shí)施例中，q’是0。在其它實(shí)施例中，q’是1。在再其它實(shí)施例中，q’是2。在一些實(shí)施例中，式(I-A)是式(I)化合物或其醫(yī)藥上接受的鹽。在其它實(shí)施例中，式(I-A)化合物是式(I)化合物，其中每一變量獨(dú)立地如下文針對(duì)式(I)所示所定義。在一些實(shí)施例中，式(I-A)的變量如下映射于式(I)上：A’是A；B’是B；R1’是R1；R2’是R2；R3’是R3；R4’是R4；R7’是R7；Ra’-Rf’和Ri’-Rk’分別映射于Ra-Rf和Ri-Rk上；且L1和L2分別是-Y-(C(R5)(R6))m-和-C((R1)(R2))n-X-。在式(I)的一些實(shí)施例中，環(huán)A是苯基或6元雜芳基。在其它實(shí)施例中，環(huán)A是苯基或吡啶基。在再其它實(shí)施例中，環(huán)A是苯基。在再其它實(shí)施例中，經(jīng)-(R3)p取代的環(huán)A是在再其它實(shí)施例中，經(jīng)-(R3)p取代的環(huán)A是在一些實(shí)施例中，每一R3獨(dú)立地是氘、氟、氯、溴、甲基、乙基、丙基、異丙基、甲氧基、乙氧基、異丙氧基、-CN、-CF3、-NH2、-NH(C1-4烷基)-、-N(C1-4烷基)2、-CO2C1-4烷基、-CO2H、-NHC(O)C1-4烷基、-SO2C1-4烷基、-C(O)NH2、-C(O)NH(C1-4烷基)、-C(O)N(C1-4烷基)2、環(huán)丙基、環(huán)丁基、環(huán)戊基、環(huán)己基、吡咯烷基、哌啶基、哌嗪基、嗎啉基或硫代嗎啉基。在再其它實(shí)施例中，每一R3獨(dú)立地是氟、氯、溴、甲基、乙基、丙基、異丙基、甲氧基、乙氧基、異丙氧基、-CN或-CF3。在再其它實(shí)施例中，每一R3是氟或氯。在再其它實(shí)施例中，經(jīng)-(R3)p取代的環(huán)A是其中R3a和R3b各自獨(dú)立地是H、氟或氯，且M是CH或N。在一些實(shí)施例中，R3a是氟。在一些實(shí)施例中，p是1或2。在其它實(shí)施例中，p是0。在再其它實(shí)施例中，p是1。在再其它實(shí)施例中，p是2。在一些實(shí)施例中，環(huán)B是二環(huán)雜芳基。在其它實(shí)施例中，環(huán)B是9元二環(huán)雜芳基。在一些實(shí)施例中，每一R4獨(dú)立地是氘、氟、氯、溴、甲基、乙基、丙基、異丙基、甲氧基、乙氧基、異丙氧基、-CN、-CF3、-NH2、-NH(C1-4烷基)、-N(C1-4烷基)2、-CO2C1-4烷基、-CO2H、-NHC(O)C1-4烷基、-SO2C1-4烷基、-C(O)NH2、-C(O)NH(C1-4烷基)、-C(O)N(C1-4烷基)2、環(huán)丙基、環(huán)丁基、環(huán)戊基、環(huán)己基、吡咯烷基、哌啶基、哌嗪基、嗎啉基或硫代嗎啉基。在再其它實(shí)施例中，每一R4獨(dú)立地是氟、氯、溴、甲基、乙基、丙基、異丙基、甲氧基、乙氧基、異丙氧基、-CN或-CF3。在其它實(shí)施例中，經(jīng)-(R4)q取代的環(huán)B是：其中Z1、Z2、Z3和Z6各自獨(dú)立地是-C(Rx)-或N；其中每一Rx獨(dú)立地是H、氘、鹵素、C1-4烷基、-O-C1-4烷基、-OH、-NH2、-NHC1-4烷基、-NH-苯基、-NH-雜芳基、CN或-CF3；Z4和Z5各自獨(dú)立地是-C-或-N-；且Z7是-CH-、-N-或-NH-；在其它實(shí)施例中：(a)Z1、Z4和Z7各自是-N-；(b)Z1、Z5和Z7各自是-N-；(c)Z1和Z3各自是-N-且Z7是-NH-；(d)Z3是-N-且Z7是-NH-；(e)Z3和Z6各自是-N-且Z7是-NH-；(f)Z2、Z4和Z7各自是-N-；(g)Z1、Z2、Z4和Z7各自是-N-；(h)Z1、Z3和Z4各自是-N-；(i)Z3和Z4各自是-N-；(j)Z1、Z2、Z5和Z7各自是-N-；(k)Z2、Z5和Z7各自是-N-；(l)Z3和Z5各自是-N-；(m)Z3、Z5和Z6各自是-N-；(n)Z1、Z5、Z6和Z7各自是-N-；(o)Z2、Z5、Z6和Z7各自是-N-；或(p)Z1、Z3和Z6各自是-N-且Z7是-NH-。在(a)-(p)的再其它實(shí)施例中，未明確定義的每一Z環(huán)原子獨(dú)立地是-C-或-C(Rx)-(與所述環(huán)原子的定義一致)。在再其它實(shí)施例中，Z3是-N-。在其它實(shí)施例中，Z7是-N-或-NH-。在再其它實(shí)施例中，Z3是-N-且Z7是-N-或-NH-。在再其它實(shí)施例中，經(jīng)-(R4)q取代的環(huán)B是：其中Z1-7是如上所述以其它方式定義。在再其它實(shí)施例中，經(jīng)-(R4)q取代的環(huán)B是：在再其它實(shí)施例中，經(jīng)-(R4)q取代的環(huán)B是在再其它實(shí)施例中，經(jīng)-(R4)q取代的環(huán)B是在一些實(shí)施例中，q是0。在其它實(shí)施例中，q是1。在一些實(shí)施例中，R1和R2各自獨(dú)立地是H、氘、甲基、乙基、丙基、異丙基、環(huán)丙基、環(huán)丁基、環(huán)戊基、吡咯烷基、呋喃基、硫代呋喃基、哌啶基、哌嗪基、嗎啉基、苯基或單環(huán)雜芳基，其各自如同在式(I)中經(jīng)取代或未經(jīng)取代。在其它實(shí)施例中，R1是H。在再其它實(shí)施例中，R2是氘、甲基、乙基、丙基、異丙基、環(huán)丙基、環(huán)丁基、環(huán)戊基、吡咯烷基、呋喃基、硫代呋喃基、哌啶基、哌嗪基、嗎啉基、苯基或單環(huán)雜芳基，其各自如同在式(I)中經(jīng)取代或未經(jīng)取代。在再其它實(shí)施例中，R2是H或是甲基或乙基，其各自未經(jīng)取代或經(jīng)以下取代：鹵素、-OH、-OC1-4烷基、-NH2、-NH(C1-4烷基)、-N(C1-4烷基)2、-CO2H、-CO2C1-4烷基、-CONH2、環(huán)烷基或單環(huán)雜環(huán)烷基。在再其它實(shí)施例中，R2是H、甲基、氟甲基、羥甲基或環(huán)丙基。在再其它實(shí)施例中，R2是H。在再其它實(shí)施例中，R2是甲基。在再其它實(shí)施例中，R1是H，并且R2不為H且呈如下所示立體化學(xué)構(gòu)型：在再其它實(shí)施例中，R1和R2一起形成C3-6環(huán)烷基。在其它實(shí)施例中，R1和R2一起形成任選地經(jīng)C1-4烷基取代的5或6元雜環(huán)烷基。在一些實(shí)施例中，n是1或2。在再其它實(shí)施例中，n是1。在一些實(shí)施例中，R5和R6各自獨(dú)立地是H、氘、甲基、乙基、丙基、異丙基、環(huán)丙基、環(huán)丁基、環(huán)戊基、吡咯烷基、呋喃基、硫代呋喃基、哌啶基、哌嗪基、嗎啉基、苯基或單環(huán)雜芳基，其各自如同在式(I)中經(jīng)取代或未經(jīng)取代。在其它實(shí)施例中，每一R5是H。在再其它實(shí)施例中，每一R6獨(dú)立地是H，或是甲基、乙基或環(huán)丙基，其各自如同在式(I)中經(jīng)取代或未經(jīng)取代。在再其它實(shí)施例中，每一R6獨(dú)立地是H或未經(jīng)取代或經(jīng)-OH取代的甲基。在再其它實(shí)施例中，每一R6是H或甲基。在再其它實(shí)施例中，R5和R6一起形成C3-6環(huán)烷基。在其它實(shí)施例中，R5和R6一起形成任選地經(jīng)C1-4烷基取代的5或6元雜環(huán)烷基。在一些實(shí)施例中，m為2或3。在其它實(shí)施例中，m為2。在一些實(shí)施例中，R7是H、氘、甲基、乙基、丙基、異丙基、環(huán)丙基、環(huán)丁基、環(huán)戊基、吡咯烷基、呋喃基、硫代呋喃基、哌啶基、哌嗪基、嗎啉基、苯基或單環(huán)雜芳基，其各自如同在式(I)中經(jīng)取代或未經(jīng)取代。在其它實(shí)施例中，R7是H，或是甲基、乙基、丙基、異丙基或環(huán)丙基，其各自未經(jīng)取代或如同在式(I)中經(jīng)取代。在再其它實(shí)施例中，R7是H或是甲基或乙基，其各自未經(jīng)取代或經(jīng)以下取代：鹵素、-OH、-OC1-4烷基、-NH2、-NH(C1-4烷基)、-N(C1-4烷基)2、-CO2H、-CO2C1-4烷基、-CONH2、環(huán)烷基或單環(huán)雜環(huán)烷基。在再其它實(shí)施例中，R7是H、甲基、羥乙基、-CH2CONH2或3-吡咯烷基甲基。在再其它實(shí)施例中，R7是H或甲基。在一些實(shí)施例中，X和Y中的每一者獨(dú)立地是-O-或-N(Rk)-。在一些實(shí)施例中，X是-O-或-N(Rk)-。在一些實(shí)施例中，Y是-O-。在一些實(shí)施例中，每一Rk獨(dú)立地是H、甲基、乙基、丙基、異丙基或環(huán)丙基。在其它實(shí)施例中，每一Rk獨(dú)立地是H或甲基。在一些實(shí)施例中，式(I)或(I-A)的化合物是式(II)的化合物：其中M、R3、q、R2、X、R7和Z1-7各自以上文所列舉若干方式中的任一者定義；R5a、R5b、R6a和R6b各自是R5且R6如上文以所列舉若干方式中的任一者所定義；或其藥學(xué)上可接受的鹽。在一些實(shí)施例中，式(I)或(I-A)的化合物是式(III)的化合物：其中M是CH或N；R3a和R3b各自獨(dú)立地是H、氟、氯、溴、甲基、乙基、丙基、異丙基、甲氧基、乙氧基、異丙氧基、-CN或-CF3；R2a是H或是甲基或乙基，其各自未經(jīng)取代或經(jīng)以下取代：鹵素、-OH、-OC1-4烷基、-NH2、-NH(C1-4烷基)、-N(C1-4烷基)2、-CO2H、-CO2C1-4烷基、-CONH2、環(huán)烷基或單環(huán)雜環(huán)烷基；X1是O或-N(CH3)-；R5a、R6a、R5b、和R6b各自獨(dú)立地為H、或甲基或乙基，其各自未經(jīng)取代或經(jīng)以下取代：鹵素、-OH、-OC1-4烷基、-NH2、-NH(C1-4烷基)、-N(C1-4烷基)2、-CO2H、-CO2C1-4烷基、-CONH2、-CONH(C1-4烷基)、-CON(C1-4烷基)2、環(huán)烷基或單環(huán)雜環(huán)烷基；R7a是H或是甲基或乙基，其各自未經(jīng)取代或經(jīng)以下取代：鹵素、-OH、-OC1-4烷基、-NH2、-NH(C1-4烷基)、-N(C1-4烷基)2、-CO2H、-CO2C1-4烷基、-CONH2、-CONH(C1-4烷基)、-CON(C1-4烷基)2、環(huán)烷基或單環(huán)雜環(huán)烷基；Z1-7各自以上文所列舉若干方式中的任一者定義；或其藥學(xué)上可接受的鹽。在式(III)的一些實(shí)施例中，M是CH。在其它實(shí)施例中，R3a和R3b各自獨(dú)立地是H、氟或氯。在再其它實(shí)施例中，R3a是H或氟。在再其它實(shí)施例中，R3a是氟。在再其它實(shí)施例中，R3b是H或氯。在式(III)的一些實(shí)施例中，R2a是H、甲基、氟甲基或環(huán)丙基。在式(III)的一些實(shí)施例中，X1是O。在其它實(shí)施例中，X是-N(CH3)-。在一些實(shí)施例中，R7a是H、甲基、羥乙基、-CH2CONH2或3-吡咯烷基甲基。在其它實(shí)施例中，R7a是H或甲基。在一些實(shí)施例中，式(I)或(I-A)的化合物是式(IV)化合物：其中M是CH或N；X1和X1’獨(dú)立地是-C(R1a)(R2a)-、-S-、-S(O)-、-S(O)2-、-O-或-N(Rk’)-；每一R1a和R2a獨(dú)立地是H、氘、C1-6烷基、C3-6環(huán)烷基、C6-10芳基、-C(O)ORa’、-C(O)NRa’Rb’、-NRa’Rb’、-SRa’、-S(O)Ra’、-S(O)NRa’、-S(O)2Ra’、-S(O)2NRa’或-ORa’，其中C1-6烷基中的每一氫原子獨(dú)立地任選地經(jīng)以下取代：氘、鹵素、-OH、-OC1-4烷基、-NH2、-NH(C1-4烷基)、-N(C1-4烷基)2、NHC(O)C1-4烷基、-N(C1-4烷基)C(O)C1-4烷基、-NHC(O)NHC1-4烷基、-N(C1-4烷基)C(O)NHC1-4烷基、NHC(O)N(C1-4烷基)2、-N(C1-4烷基)C(O)N(C1-4烷基)2、-NHC(O)OC1-4烷基、-N(C1-4烷基)C(O)OC1-4烷基、-CO2H、-CO2C1-4烷基、-CONH2、-CONH(C1-4烷基)、-CON(C1-4烷基)2、-SC1-4烷基、-S(O)C1-4烷基、-S(O)2C1-4烷基、-S(O)NH(C1-4烷基)、-S(O)2NH(C1-4烷基)、-S(O)N(C1-4烷基)2、-S(O)2N(C1-4烷基)2、C3-6環(huán)烷基或3到7元雜環(huán)烷基；R3a和R3b各自獨(dú)立地是H、氘、氟、氯、溴、甲基、乙基、丙基、異丙基、甲氧基、乙氧基、異丙氧基、-CN或-CF3；R7a是H、C1-6烷基或3到7元雜環(huán)烷基，其中C1-6烷基或3到7元雜環(huán)烷基中的每一氫原子獨(dú)立地任選地經(jīng)以下取代：氘、鹵素、-CN、-OH、-OC1-4烷基、-NH2、-NH(C1-4烷基)、-N(C1-4烷基)2、-CO2H、-CO2C1-4烷基、-CONH2、-CONH(C1-4烷基)、-CON(C1-4烷基)2、環(huán)烷基或單環(huán)雜環(huán)烷基；每一Rk’獨(dú)立地是H、氘、C1-6烷基、C2-6烯基、C2-6炔基、C3-6環(huán)烷基、3到7元雜環(huán)烷基、C6-10芳基或單環(huán)或二環(huán)雜芳基；其中Rk’中的C1-6烷基、C2-6烯基、C2-6炔基、C3-6環(huán)烷基、3到7元雜環(huán)烷基、C6-10芳基或單環(huán)或二環(huán)雜芳基中的每一氫原子獨(dú)立地任選地經(jīng)以下取代：氘、鹵素、C1-6烷基、C1-6鹵烷基或-ORa’；其中每一Ra’和Rb’獨(dú)立地是H、氘、C1-6烷基、C2-6烯基、C2-6炔基、C3-6環(huán)烷基、3到7元雜環(huán)烷基、C6-10芳基或雜芳基；每一Z1、Z2、Z3、Z4、Z5、Z6或Z7獨(dú)立地為N、NH或C(Rx)，其中每一Rx當(dāng)存在時(shí)獨(dú)立地為H、氘、鹵素、C1-4烷基、-O-C1-4烷基、-OH、-NH2、-NH(C1-4烷基)、-NH(苯基)、-NH(雜芳基)、CN或-CF3，前提是Z1、Z2、Z3、Z4、Z5、Z6或Z7中的至少一者為N或NH；且m’是2或3；或其藥學(xué)上可接受的鹽。在一些實(shí)施例中，Z1、Z4和Z7是N且Z2、Z3、Z5和Z6是C(Rx)，其中每一Rx當(dāng)存在時(shí)是H。在一些實(shí)施例中，Z1和Z3是N，Z7是NH且Z2、Z4、Z5和Z6是C(Rx)，其中每一Rx當(dāng)存在時(shí)是H。在一些實(shí)施例中，Z1、Z3和Z6是N，Z7是NH且Z2、Z4和Z5是C(Rx)，其中每一Rx當(dāng)存在時(shí)是H。在一些實(shí)施例中，Z3是N，Z7是NH且Z1、Z2、Z4、Z5和Z6是C(Rx)，其中每一Rx當(dāng)存在時(shí)是H。在一些實(shí)施例中，Z3和Z6是N，Z7是NH且Z1、Z2、Z4和Z5是C(Rx)，其中每一Rx當(dāng)存在時(shí)是H。在一些實(shí)施例中，Z2、Z4和Z7是N且Z1、Z3、Z5和Z6是C(Rx)，其中每一Rx當(dāng)存在時(shí)是H。在一些實(shí)施例中，Z1、Z5和Z7是N且Z2、Z3、Z4和Z6是C(Rx)，其中每一Rx當(dāng)存在時(shí)是H。在一些實(shí)施例中，Z1、Z2、Z4和Z7是N且Z3、Z5和Z6是C(Rx)，其中每一Rx當(dāng)存在時(shí)是H。在一些實(shí)施例中，Z1、Z2、Z5和Z7是N且Z3、Z4和Z6是C(Rx)，其中每一Rx當(dāng)存在時(shí)是H。在一些實(shí)施例中，Z3、Z5和Z6是N且Z1、Z2、Z4和Z7是C(Rx)，其中每一Rx當(dāng)存在時(shí)是H。在一些實(shí)施例中，Z1、Z5、Z6和Z7是N且Z2、Z3和Z4是C(Rx)，其中每一Rx當(dāng)存在時(shí)是H。在一些實(shí)施例中，Z1、Z2和Z4是N且Z3、Z5、Z6和Z7是C(Rx)，其中每一Rx當(dāng)存在時(shí)是H。在一些實(shí)施例中，Z1、Z3和Z4是N且Z2、Z5、Z6和Z7是C(Rx)，其中每一Rx當(dāng)存在時(shí)是H。在一些實(shí)施例中，Z3和Z4是N且Z1、Z2、Z5、Z6和Z7是C(Rx)，其中每一Rx當(dāng)存在時(shí)是H。在一些實(shí)施例中，Z2、Z5和Z7是N且Z1、Z3、Z4和Z6是C(Rx)，其中每一Rx當(dāng)存在時(shí)是H。在一些實(shí)施例中，Z3和Z5是N且Z1、Z2、Z4、Z6和Z7是C(Rx)，其中每一Rx當(dāng)存在時(shí)是H。在一些實(shí)施例中，Z2、Z5、Z6和Z7是N且Z1、Z3和Z4是C(Rx)，其中每一Rx當(dāng)存在時(shí)是H。在一些實(shí)施例中，Rk’選自由以下組成的群組：H、甲基、乙基、丙基、異丙基、環(huán)丙基、2-羥乙基、2-羥基-2-甲基-丙基和N-甲基-吡咯-3-基。在一些實(shí)施例中，M是CH。在一些實(shí)施例中，M是CH，Z1、Z4和Z7是N且Z2、Z3、Z5和Z6是C(Rx)，其中每一Rx當(dāng)存在時(shí)是H。在一些實(shí)施例中，M是CH，Z1、Z4和Z7是N，Z2、Z3、Z5和Z6是C(Rx)，其中每一Rx當(dāng)存在時(shí)是H，并且X1是-N(Rk’)-。在一些實(shí)施例中，M是CH，Z1、Z4和Z7是N，Z2、Z3、Z5和Z6是C(Rx)，其中每一Rx當(dāng)存在時(shí)是H，X1是-N(Rk’)-，并且X1’是-O-。在一些實(shí)施例中，M是CH，Z1、Z4和Z7是N，Z2、Z3、Z5和Z6是C(Rx)，其中每一Rx當(dāng)存在時(shí)是H，X1是-C(R1a)(R2a)-，并且X1’是-O-。在一些實(shí)施例中，式(I)或(I-A)的化合物是式(V)化合物：其中M是CH或N；X1和X1’獨(dú)立地是-C(R1a)(R2a)-、-S-、-S(O)-、-S(O)2-、-O-或-N(Rk’)-；每一R1a和R2a獨(dú)立地是H、氘、C1-6烷基、C3-6環(huán)烷基、C6-10芳基、-C(O)ORa’、-C(O)NRa’Rb’、-NRa’Rb’、-SRa’、-S(O)Ra’、-S(O)NRa’、-S(O)2Ra’、-S(O)2NRa’或-ORa’，其中C1-6烷基中的每一氫原子獨(dú)立地任選地經(jīng)以下取代：氘、鹵素、-OH、-OC1-4烷基、-NH2、-NH(C1-4烷基)、-N(C1-4烷基)2、NHC(O)C1-4烷基、-N(C1-4烷基)C(O)C1-4烷基、-NHC(O)NHC1-4烷基、-N(C1-4烷基)C(O)NHC1-4烷基、NHC(O)N(C1-4烷基)2、-N(C1-4烷基)C(O)N(C1-4烷基)2、-NHC(O)OC1-4烷基、-N(C1-4烷基)C(O)OC1-4烷基、-CO2H、-CO2C1-4烷基、-CONH2、-CONH(C1-4烷基)、-CON(C1-4烷基)2、-SC1-4烷基、-S(O)C1-4烷基、-S(O)2C1-4烷基、-S(O)NH(C1-4烷基)、-S(O)2NH(C1-4烷基)、-S(O)N(C1-4烷基)2、-S(O)2N(C1-4烷基)2、C3-6環(huán)烷基或3到7元雜環(huán)烷基；R3a和R3b各自獨(dú)立地是H、氟、氯、溴、甲基、乙基、丙基、異丙基、甲氧基、乙氧基、異丙氧基、-CN或-CF3；R7a是H、C1-6烷基或3到7元雜環(huán)烷基，其中C1-6烷基或3到7元雜環(huán)烷基中的每一氫原子獨(dú)立地任選地經(jīng)以下取代：鹵素、-OH、-OC1-4烷基、-NH2、-NH(C1-4烷基)、-N(C1-4烷基)2、-CO2H、-CO2C1-4烷基、-CONH2、-CONH(C1-4烷基)、-CON(C1-4烷基)2、環(huán)烷基或單環(huán)雜環(huán)烷基；每一Rk’獨(dú)立地是H、氘、C1-6烷基、C2-6烯基、C2-6炔基、C3-6環(huán)烷基、3到7元雜環(huán)烷基、C6-10芳基或單環(huán)或二環(huán)雜芳基；其中Rk’中的C1-6烷基、C2-6烯基、C2-6炔基、C3-6環(huán)烷基、3到7元雜環(huán)烷基、C6-10芳基或單環(huán)或二環(huán)雜芳基中的每一氫原子獨(dú)立地任選地經(jīng)以下取代：氘、鹵素、C1-6烷基、C1-6鹵烷基或-ORa’；其中每一Ra’和Rb’獨(dú)立地是H、氘、C1-6烷基、C2-6烯基、C2-6炔基、C3-6環(huán)烷基、3到7元雜環(huán)烷基、C6-10芳基或雜芳基；每一Z1、Z2、Z3、Z4、Z5、Z6或Z7獨(dú)立地為N、NH或C(Rx)，其中每一Rx當(dāng)存在時(shí)獨(dú)立地為H、氘、鹵素、C1-4烷基、-O-C1-4烷基、-OH、-NH2、-NH(C1-4烷基)、-NH(苯基)、-NH(雜芳基)、CN或-CF3，前提是Z1、Z2、Z3、Z4、Z5、Z6或Z7中的至少一者為N或NH；且m’是2或3；或其藥學(xué)上可接受的鹽。在一些實(shí)施例中，Z1、Z4和Z7是N且Z2、Z3、Z5和Z6是C(Rx)，其中每一Rx當(dāng)存在時(shí)是H。在一些實(shí)施例中，Z1和Z3是N，Z7是NH且Z2、Z4、Z5和Z6是C(Rx)，其中每一Rx當(dāng)存在時(shí)是H。在一些實(shí)施例中，Z1、Z3和Z6是N，Z7是NH且Z2、Z4和Z5是C(Rx)，其中每一Rx當(dāng)存在時(shí)是H。在一些實(shí)施例中，Z3是N，Z7是NH且Z1、Z2、Z4、Z5和Z6是C(Rx)，其中每一Rx當(dāng)存在時(shí)是H。在一些實(shí)施例中，Z3和Z6是N，Z7是NH且Z1、Z2、Z4和Z5是C(Rx)，其中每一Rx當(dāng)存在時(shí)是H。在一些實(shí)施例中，Z2、Z4和Z7是N且Z1、Z3、Z5和Z6是C(Rx)，其中每一Rx當(dāng)存在時(shí)是H。在一些實(shí)施例中，Z1、Z5和Z7是N且Z2、Z3、Z4和Z6是C(Rx)，其中每一Rx當(dāng)存在時(shí)是H。在一些實(shí)施例中，Z1、Z2、Z4和Z7是N且Z3、Z5和Z6是C(Rx)，其中每一Rx當(dāng)存在時(shí)是H。在一些實(shí)施例中，Z1、Z2、Z5和Z7是N且Z3、Z4和Z6是C(Rx)，其中每一Rx當(dāng)存在時(shí)是H。在一些實(shí)施例中，Z3、Z5和Z6是N且Z1、Z2、Z4和Z7是C(Rx)，其中每一Rx當(dāng)存在時(shí)是H。在一些實(shí)施例中，Z1、Z5、Z6和Z7是N且Z2、Z3和Z4是C(Rx)，其中每一Rx當(dāng)存在時(shí)是H。在一些實(shí)施例中，Z1、Z2和Z4是N且Z3、Z5、Z6和Z7是C(Rx)，其中每一Rx當(dāng)存在時(shí)是H。在一些實(shí)施例中，Z1、Z3和Z4是N且Z2、Z5、Z6和Z7是C(Rx)，其中每一Rx當(dāng)存在時(shí)是H。在一些實(shí)施例中，Z3和Z4是N且Z1、Z2、Z5、Z6和Z7是C(Rx)，其中每一Rx當(dāng)存在時(shí)是H。在一些實(shí)施例中，Z2、Z5和Z7是N且Z1、Z3、Z4和Z6是C(Rx)，其中每一Rx當(dāng)存在時(shí)是H。在一些實(shí)施例中，Z3和Z5是N且Z1、Z2、Z4、Z6和Z7是C(Rx)，其中每一Rx當(dāng)存在時(shí)是H。在一些實(shí)施例中，Z2、Z5、Z6和Z7是N且Z1、Z3和Z4是C(Rx)，其中每一Rx當(dāng)存在時(shí)是H。在一些實(shí)施例中，Rk’選自由以下組成的群組：H、甲基、乙基、丙基、異丙基、環(huán)丙基、2-羥乙基、2-羥基-2-甲基-丙基和N-甲基-吡咯-3-基。在一些實(shí)施例中，M是CH。在一些實(shí)施例中，M是CH，Z1、Z4和Z7是N且Z2、Z3、Z5和Z6是C(Rx)，其中每一Rx當(dāng)存在時(shí)是H。在一些實(shí)施例中，M是CH，Z1、Z4和Z7是N，Z2、Z3、Z5和Z6是C(Rx)，其中每一Rx當(dāng)存在時(shí)是H，并且X1是-N(Rk’)-。在一些實(shí)施例中，M是CH，Z1、Z4和Z7是N，Z2、Z3、Z5和Z6是C(Rx)，其中每一Rx當(dāng)存在時(shí)是H，X1是-N(Rk’)-，并且X1’是-O-。在一些實(shí)施例中，M是CH，Z1、Z4和Z7是N，Z2、Z3、Z5和Z6是C(Rx)，其中每一Rx當(dāng)存在時(shí)是H，X1是-C(R1a)(R2a)-，并且X1’是-O-。在一些實(shí)施例中，式(I)或(I-A)的化合物是選自由以下組成的群組的化合物：其中M是CH或N；X1和X1’獨(dú)立地是-C(R1a)(R2a)-、-S-、-S(O)-、-S(O)2-、-O-或-N(Rk’)-；每一R1a和R2a獨(dú)立地是H、氘、C1-6烷基、C3-6環(huán)烷基、C6-10芳基、-C(O)ORa’、-C(O)NRa’Rb’、-NRa’Rb’、-SRa’、-S(O)Ra’、-S(O)NRa’、-S(O)2Ra’、-S(O)2NRa’或-ORa’，其中C1-6烷基中的每一氫原子獨(dú)立地任選地經(jīng)以下取代：氘、鹵素、-OH、-OC1-4烷基、-NH2、-NH(C1-4烷基)、-N(C1-4烷基)2、NHC(O)C1-4烷基、-N(C1-4烷基)C(O)C1-4烷基、-NHC(O)NHC1-4烷基、-N(C1-4烷基)C(O)NHC1-4烷基、NHC(O)N(C1-4烷基)2、-N(C1-4烷基)C(O)N(C1-4烷基)2、-NHC(O)OC1-4烷基、-N(C1-4烷基)C(O)OC1-4烷基、-CO2H、-CO2C1-4烷基、-CONH2、-CONH(C1-4烷基)、-CON(C1-4烷基)2、-SC1-4烷基、-S(O)C1-4烷基、-S(O)2C1-4烷基、-S(O)NH(C1-4烷基)、-S(O)2NH(C1-4烷基)、-S(O)N(C1-4烷基)2、-S(O)2N(C1-4烷基)2、C3-6環(huán)烷基或3到7元雜環(huán)烷基；R3a和R3b各自獨(dú)立地是H、氟、氯、溴、甲基、乙基、丙基、異丙基、甲氧基、乙氧基、異丙氧基、-CN或-CF3；R7a是H、C1-6烷基或3到7元雜環(huán)烷基，其中C1-6烷基或3到7元雜環(huán)烷基中的每一氫原子獨(dú)立地任選地經(jīng)以下取代：鹵素、-OH、-OC1-4烷基、-NH2、-NH(C1-4烷基)、-N(C1-4烷基)2、-CO2H、-CO2C1-4烷基、-CONH2、-CONH(C1-4烷基)、-CON(C1-4烷基)2、環(huán)烷基或單環(huán)雜環(huán)烷基；每一Rk’獨(dú)立地是H、氘、C1-6烷基、C2-6烯基、C2-6炔基、C3-6環(huán)烷基、3到7元雜環(huán)烷基、C6-10芳基或單環(huán)或二環(huán)雜芳基；其中Rk’中的C1-6烷基、C2-6烯基、C2-6炔基、C3-6環(huán)烷基、3到7元雜環(huán)烷基、C6-10芳基或單環(huán)或二環(huán)雜芳基中的每一氫原子獨(dú)立地任選地經(jīng)以下取代：氘、鹵素、C1-6烷基、C1-6鹵烷基或-ORa’；其中每一Ra’和Rb’獨(dú)立地是H、氘、C1-6烷基、C2-6烯基、C2-6炔基、C3-6環(huán)烷基、3到7元雜環(huán)烷基、C6-10芳基或雜芳基；每一Z1、Z2、Z3、Z4、Z5、Z6或Z7獨(dú)立地為N、NH或C(Rx)，其中每一Rx當(dāng)存在時(shí)獨(dú)立地為H、氘、鹵素、C1-4烷基、-O-C1-4烷基、-OH、-NH2、-NH(C1-4烷基)、-NH(苯基)、-NH(雜芳基)、CN或-CF3，前提是Z1、Z2、Z3、Z4、Z5、Z6或Z7中的至少一者為N或NH；且m’是2或3；或其藥學(xué)上可接受的鹽。在一些實(shí)施例中，Z1、Z4和Z7是N且Z2、Z3、Z5和Z6是C(Rx)，其中每一Rx當(dāng)存在時(shí)是H。在一些實(shí)施例中，Z1和Z3是N，Z7是NH且Z2、Z4、Z5和Z6是C(Rx)，其中每一Rx當(dāng)存在時(shí)是H。在一些實(shí)施例中，Z1、Z3和Z6是N，Z7是NH且Z2、Z4和Z5是C(Rx)，其中每一Rx當(dāng)存在時(shí)是H。在一些實(shí)施例中，Z3是N，Z7是NH且Z1、Z2、Z4、Z5和Z6是C(Rx)，其中每一Rx當(dāng)存在時(shí)是H。在一些實(shí)施例中，Z3和Z6是N，Z7是NH且Z1、Z2、Z4和Z5是C(Rx)，其中每一Rx當(dāng)存在時(shí)是H。在一些實(shí)施例中，Z2、Z4和Z7是N且Z1、Z3、Z5和Z6是C(Rx)，其中每一Rx當(dāng)存在時(shí)是H。在一些實(shí)施例中，Z1、Z5和Z7是N且Z2、Z3、Z4和Z6是C(Rx)，其中每一Rx當(dāng)存在時(shí)是H。在一些實(shí)施例中，Z1、Z2、Z4和Z7是N且Z3、Z5和Z6是C(Rx)，其中每一Rx當(dāng)存在時(shí)是H。在一些實(shí)施例中，Z1、Z2、Z5和Z7是N且Z3、Z4和Z6是C(Rx)，其中每一Rx當(dāng)存在時(shí)是H。在一些實(shí)施例中，Z3、Z5和Z6是N且Z1、Z2、Z4和Z7是C(Rx)，其中每一Rx當(dāng)存在時(shí)是H。在一些實(shí)施例中，Z1、Z5、Z6和Z7是N且Z2、Z3和Z4是C(Rx)，其中每一Rx當(dāng)存在時(shí)是H。在一些實(shí)施例中，Z1、Z2和Z4是N且Z3、Z5、Z6和Z7是C(Rx)，其中每一Rx當(dāng)存在時(shí)是H。在一些實(shí)施例中，Z1、Z3和Z4是N且Z2、Z5、Z6和Z7是C(Rx)，其中每一Rx當(dāng)存在時(shí)是H。在一些實(shí)施例中，Z3和Z4是N且Z1、Z2、Z5、Z6和Z7是C(Rx)，其中每一Rx當(dāng)存在時(shí)是H。在一些實(shí)施例中，Z2、Z5和Z7是N且Z1、Z3、Z4和Z6是C(Rx)，其中每一Rx當(dāng)存在時(shí)是H。在一些實(shí)施例中，Z3和Z5是N且Z1、Z2、Z4、Z6和Z7是C(Rx)，其中每一Rx當(dāng)存在時(shí)是H。在一些實(shí)施例中，Z2、Z5、Z6和Z7是N且Z1、Z3和Z4是C(Rx)，其中每一Rx當(dāng)存在時(shí)是H。在一些實(shí)施例中，Rk’選自由以下組成的群組：H、甲基、乙基、丙基、異丙基、環(huán)丙基、2-羥乙基、2-羥基-2-甲基-丙基和N-甲基-吡咯-3-基。在一些實(shí)施例中，M是CH。在一些實(shí)施例中，M是CH，Z1、Z4和Z7是N且Z2、Z3、Z5和Z6是C(Rx)，其中每一Rx當(dāng)存在時(shí)是H。在一些實(shí)施例中，M是CH，Z1、Z4和Z7是N，Z2、Z3、Z5和Z6是C(Rx)，其中每一Rx當(dāng)存在時(shí)是H，并且X1是-N(Rk’)-。在一些實(shí)施例中，M是CH，Z1、Z4和Z7是N，Z2、Z3、Z5和Z6是C(Rx)，其中每一Rx當(dāng)存在時(shí)是H，X1是-N(Rk’)-，并且X1’是-O-。在一些實(shí)施例中，M是CH，Z1、Z4和Z7是N，Z2、Z3、Z5和Z6是C(Rx)，其中每一Rx當(dāng)存在時(shí)是H，X1是-C(R1a)(R2a)-，并且X1’是-O-。在其它實(shí)施例中，式(I)或(I-A)的化合物選自由以下組成的群組：(13R)-5,13-二甲基-6,7-二氫-13H-1,15-乙烯橋基吡唑并[4,3-f][1,10,4,8]苯并二氧雜二氮雜十三熳環(huán)-4(5H)-酮；5,13-二甲基-6,7-二氫-13H-1,15-乙烯橋基吡唑并[4,3-f][1,10,4,8]苯并二氧雜二氮雜十三熳環(huán)-4(5H)-酮；(13R)-11-氟-5,13-二甲基-6,7-二氫-13H-1,15-乙烯橋基吡唑并[4,3-f][1,10,4,8]苯并二氧雜二氮雜十三熳環(huán)-4(5H)-酮；11-氟-5,13-二甲基-6,7-二氫-13H-1,15-乙烯橋基吡唑并[4,3-f][1,10,4,8]苯并二氧雜二氮雜十三熳環(huán)-4(5H)-酮；(13R)-12-氯-11-氟-5,13-二甲基-6,7-二氫-13H-1,15-乙烯橋基吡唑并[4,3-f][1,10,4,8]苯并二氧雜二氮雜十三熳環(huán)-4(5H)-酮；12-氯-11-氟-5,13-二甲基-6,7-二氫-13H-1,15-乙烯橋基吡唑并[4,3-f][1,10,4,8]苯并二氧雜二氮雜十三熳環(huán)-4(5H)-酮；(13R)-12-氯-11-氟-5-(2-羥乙基)-13-甲基-6,7-二氫-13H-1,15-乙烯橋基吡唑并[4,3-f][1,10,4,8]苯并二氧雜二氮雜十三熳環(huán)-4(5H)-酮；12-氯-11-氟-5-(2-羥乙基)-13-甲基-6,7-二氫-13H-1,15-乙烯橋基吡唑并[4,3-f][1,10,4,8]苯并二氧雜二氮雜十三熳環(huán)-4(5H)-酮；2-[(13R)-12-氯-11-氟-13-甲基-4-氧代-6,7-二氫-13H-1,15-乙烯橋基吡唑并[4,3-f][1,10,4,8]苯并二氧雜二氮雜十三熳環(huán)-5(4H)-基]乙酰胺；2-[12-氯-11-氟-13-甲基-4-氧代-6,7-二氫-13H-1,15-乙烯橋基吡唑并[4,3-f][1,10,4,8]苯并二氧雜二氮雜十三熳環(huán)-5(4H)-基]乙酰胺；(13R)-12-氯-11-氟-13-甲基-5-(吡咯烷-2-基甲基)-6,7-二氫-13H-1,15-乙烯橋基吡唑并[4,3-f][1,10,4,8]苯并二氧雜二氮雜十三熳環(huán)-4(5H)-酮；12-氯-11-氟-13-甲基-5-(吡咯烷-2-基甲基)-6,7-二氫-13H-1,15-乙烯橋基吡唑并[4,3-f][1,10,4,8]苯并二氧雜二氮雜十三熳環(huán)-4(5H)-酮；(13R)-12-氯-11-氟-7-(羥甲基)-5,13-二甲基-6,7-二氫-13H-1,15-乙烯橋基吡唑并[4,3-f][1,10,4,8]苯并二氧雜二氮雜十三熳環(huán)-4(5H)-酮；12-氯-11-氟-7-(羥甲基)-5,13-二甲基-6,7-二氫-13H-1,15-乙烯橋基吡唑并[4,3-f][1,10,4,8]苯并二氧雜二氮雜十三熳環(huán)-4(5H)-酮；(13S)-11-氟-13-(氟甲基)-5-甲基-6,7-二氫-13H-1,15-乙烯橋基吡唑并[4,3-f][1,10,4,8]苯并二氧雜二氮雜十三熳環(huán)-4(5H)-酮；11-氟-13-(氟甲基)-5-甲基-6,7-二氫-13H-1,15-乙烯橋基吡唑并[4,3-f][1,10,4,8]苯并二氧雜二氮雜十三熳環(huán)-4(5H)-酮；(13R)-13-環(huán)丙基-11-氟-5-甲基-6,7-二氫-13H-1,15-乙烯橋基吡唑并[4,3-f][1,10,4,8]苯并二氧雜二氮雜十三熳環(huán)-4(5H)-酮；13-環(huán)丙基-11-氟-5-甲基-6,7-二氫-13H-1,15-乙烯橋基吡唑并[4,3-f][1,10,4,8]苯并二氧雜二氮雜十三熳環(huán)-4(5H)-酮；(13R)-11-氟-13-甲基-6,7-二氫-13H-1,15-乙烯橋基吡唑并[4,3-f][1,10,4,8]苯并二氧雜二氮雜十三熳環(huán)-4(5H)-酮；11-氟-13-甲基-6,7-二氫-13H-1,15-乙烯橋基吡唑并[4,3-f][1,10,4,8]苯并二氧雜二氮雜十三熳環(huán)-4(5H)-酮；(13R)-12-氯-11-氟-13-甲基-6,7-二氫-13H-1,15-乙烯橋基吡唑并[4,3-f][1,10,4,8]苯并二氧雜二氮雜十三熳環(huán)-4(5H)-酮；12-氯-11-氟-13-甲基-6,7-二氫-13H-1,15-乙烯橋基吡唑并[4,3-f][1,10,4,8]苯并二氧雜二氮雜十三熳環(huán)-4(5H)-酮；12-氯-11-氟-6-甲基-6,7-二氫-13H-1,15-乙烯橋基吡唑并[4,3-f][1,10,4,8]苯并二氧雜二氮雜十三熳環(huán)-4(5H)-酮；12-氯-11-氟-7-甲基-6,7-二氫-13H-1,15-乙烯橋基吡唑并[4,3-f][1,10,4,8]苯并二氧雜二氮雜十三熳環(huán)-4(5H)-酮；(8R)-9-氯-10-氟-8-甲基-15,16-二氫-8H-3,6-乙烯橋基咪唑并[5,1-f][1,10,4,7,8]苯并二氧雜三氮雜十三熳環(huán)-17(14H)-酮；9-氯-10-氟-8-甲基-15,16-二氫-8H-3,6-乙烯橋基咪唑并[5,1-f][1,10,4,7,8]苯并二氧雜三氮雜十三熳環(huán)-17(14H)-酮；(7R)-8-氯-9-氟-7-甲基-14,15-二氫-2H,7H-3,5-(次氮基亞甲橋基)吡咯并[3,4-f][1,10,4,8]苯并二氧雜二氮雜十三熳環(huán)-16(13H)-酮；8-氯-9-氟-7-甲基-14,15-二氫-2H,7H-3,5-(次氮基亞甲橋基)吡咯并[3,4-f][1,10,4,8]苯并二氧雜二氮雜十三熳環(huán)-16(13H)-酮；(5R)-3-氟-5-甲基-14,15-二氫-5H,10H-9,7-(次氮基亞甲橋基)吡啶并[2,3-k]吡咯并[3,4-d][1,10,3,7]二氧雜二氮雜十三熳環(huán)-12(13H)-酮；3-氟-5-甲基-14,15-二氫-5H,10H-9,7-(次氮基亞甲橋基)吡啶并[2,3-k]吡咯并[3,4-d][1,10,3,7]二氧雜二氮雜十三熳環(huán)-12(13H)-酮；(5R)-3-氟-5,16-二甲基-13,14,15,16-四氫-5H-9,7-(次氮基亞甲橋基)吡啶并[2,3-k]吡咯并[3,4-d][1,3,7,10]氧雜三氮雜十三熳環(huán)-12(10H)-酮；3-氟-5,16-二甲基-13,14,15,16-四氫-5H-9,7-(次氮基亞甲橋基)吡啶并[2,3-k]吡咯并[3,4-d][1,3,7,10]氧雜三氮雜十三熳環(huán)-12(10H)-酮；(13R)-12-氯-11-氟-5,13-二甲基-6,7-二氫-2H,13H-1,15-(次氮基亞甲橋基)吡咯并[3,4-f][1,10,4]苯并二氧雜氮雜十三熳環(huán)-4(5H)-酮；12-氯-11-氟-5,13-二甲基-6,7-二氫-2H,13H-1,15-(次氮基亞甲橋基)吡咯并[3,4-f][1,10,4]苯并二氧雜氮雜十三熳環(huán)-4(5H)-酮；(7R)-8-氯-9-氟-7,15-二甲基-14,15-二氫-2H,7H-3,5-(次氮基亞甲橋基)吡唑并[3,4-f][1,10,4]苯并二氧雜氮雜十三熳環(huán)-16(13H)-酮；8-氯-9-氟-7,15-二甲基-14,15-二氫-2H,7H-3,5-(次氮基亞甲橋基)吡唑并[3,4-f][1,10,4]苯并二氧雜氮雜十三熳環(huán)-16(13H)-酮；11-氟-14-甲基-6,7,13,14-四氫-1,15-乙烯橋基吡唑并[4,3-f][1,4,8,10]苯并氧雜三氮雜十三熳環(huán)-4(5H)-酮；(13R)-12-氯-11-氟-13,14-二甲基-6,7,13,14-四氫-1,15-乙烯橋基吡唑并[4,3-f][1,4,8,10]苯并氧雜三氮雜十三熳環(huán)-4(5H)-酮；12-氯-11-氟-13,14-二甲基-6,7,13,14-四氫-1,15-乙烯橋基吡唑并[4,3-f][1,4,8,10]苯并氧雜三氮雜十三熳環(huán)-4(5H)-酮；12-氯-11-氟-5,14-二甲基-6,7,13,14-四氫-15,1-(次氮基亞甲橋基)吡唑并[4,3-f][1,4,10]苯并氧雜二氮雜十三熳環(huán)-4(5H)-酮；12-氯-11-氟-14-甲基-6,7,13,14-四氫-15,1-(次氮基亞甲橋基)吡唑并[4,3-f][1,4,8,10]苯并氧雜三氮雜十三熳環(huán)-4(5H)-酮；12-氯-11-氟-14-甲基-6,7,13,14-四氫-1,15-(次氮基亞甲橋基)吡咯并[3,2-f][1,4,8,10]苯并氧雜三氮雜十三熳環(huán)-4(5H)-酮；12-氯-11-氟-14-甲基-6,7,13,14-四氫-1,15-(次氮基亞甲橋基)吡咯并[3,2-f][1,4,10]苯并氧雜二氮雜十三熳環(huán)-4(5H)-酮；9-氯-10-氟-7-甲基-7,8,15,16-四氫-3,6-乙烯橋基咪唑并[5,1-f][1,4,7,8,10]苯并氧雜四氮雜十三熳環(huán)-17(14H)-酮；9-氯-10-氟-7-甲基-7,8,15,16-四氫-6,3-(次氮基亞甲橋基)咪唑并[5,1-f][1,4,7,8,10]苯并氧雜四氮雜十三熳環(huán)-17(14H)-酮；9-氯-10-氟-7-甲基-7,8,15,16-四氫-6,3-(次氮基亞甲橋基)咪唑并[5,1-f][1,4,7,10]苯并氧雜三氮雜十三熳環(huán)-17(14H)-酮；9-氯-10-氟-7-甲基-7,8,15,16-四氫-3,6-(次氮基亞甲橋基)吡咯并[2,1-f][1,4,7,10]苯并氧雜三氮雜十三熳環(huán)-17(14H)-酮；9-氯-10-氟-7-甲基-7,8,15,16-四氫-3,6-(次氮基亞甲橋基)咪唑并[2,1-f][1,4,7,10]苯并氧雜三氮雜十三熳環(huán)-17(14H)-酮；9-氯-10-氟-7-甲基-7,8,15,16-四氫-3,6-乙烯橋基[1,2,4]三唑并[3,4-f][1,4,7,8,10]苯并氧雜四氮雜十三熳環(huán)-17(14H)-酮；9-氯-10-氟-7-甲基-7,8,15,16-四氫-6,3-(次氮基亞甲橋基)[1,2,4]三唑并[3,4-f][1,4,7,10]苯并氧雜三氮雜十三熳環(huán)-17(14H)-酮；8-氯-9-氟-6-甲基-6,7,14,15-四氫-2H-3,5-(次氮基亞甲橋基)吡咯并[3,4-f][1,4,8,10]苯并氧雜三氮雜十三熳環(huán)-16(13H)-酮；8-氯-9-氟-6-甲基-6,7,14,15-四氫-2H-3,5-(次氮基亞甲橋基)吡唑并[3,4-f][1,4,8,10]苯并氧雜三氮雜十三熳環(huán)-16(13H)-酮；8-氯-9-氟-6-甲基-6,7,14,15-四氫-2H-3,5-(次氮基亞甲橋基)吡唑并[3,4-f][1,4,10]苯并氧雜二氮雜十三熳環(huán)-16(13H)-酮；12-氯-11-氟-5,14-二甲基-6,7,13,14-四氫-2H-1,15-(次氮基亞甲橋基)吡咯并[3,4-f][1,4,10]苯并氧雜二氮雜十三熳環(huán)-4(5H)-酮；(8R)-10-氟-8,16-二甲基-15,16-二氫-8H-3,6-乙烯橋基咪唑并[5,1-f][1,10,4,7,8]苯并二氧雜三氮雜十三熳環(huán)-17(14H)-酮；10-氟-8,16-二甲基-15,16-二氫-8H-3,6-乙烯橋基咪唑并[5,1-f][1,10,4,7,8]苯并二氧雜三氮雜十三熳環(huán)-17(14H)-酮；(7R)-9-氟-7,15-二甲基-14,15-二氫-2H,7H-3,5-(次氮基亞甲橋基)吡咯并[3,4-f][1,10,4,8]苯并二氧雜二氮雜十三熳環(huán)-16(13H)-酮；和9-氟-7,15-二甲基-14,15-二氫-2H,7H-3,5-(次氮基亞甲橋基)吡咯并[3,4-f][1,10,4,8]苯并二氧雜二氮雜十三熳環(huán)-16(13H)-酮；或其醫(yī)藥上接受的鹽。在其它實(shí)施例中，式(I)或(I-A)的化合物選自由以下組成的群組：12-氯-11-氟-14-甲基-6,7,13,14-四氫-1,15-乙烯橋基吡唑并[4,3-f][1,4,8,10]苯并氧雜三氮雜十三熳環(huán)-4(5H)-酮；11-氟-3,14-二甲基-6,7,13,14-四氫-1,15-乙烯橋基吡唑并[4,3-f][1,4,8,10]苯并氧雜三氮雜十三熳環(huán)-4(5H)-酮；10-氟-8-甲基-15,16-二氫-8H-3,6-乙烯橋基咪唑并[5,1-f][1,10,4,7,8]苯并二氧雜三氮雜十三熳環(huán)-17(14H)-酮；10-氟-7-甲基-7,8,15,16-四氫-3,6-乙烯橋基咪唑并[5,1-f][1,4,7,8,10]苯并氧雜四氮雜十三熳環(huán)-17(14H)-酮；14-乙基-11-氟-6,7,13,14-四氫-1,15-乙烯橋基吡唑并[4,3-f][1,4,8,10]苯并氧雜三氮雜十三熳環(huán)-4(5H)-酮；11-氟-14-丙基-6,7,13,14-四氫-1,15-乙烯橋基吡唑并[4,3-f][1,4,8,10]苯并氧雜三氮雜十三熳環(huán)-4(5H)-酮；11-氟-14-(丙-2-基)-6,7,13,14-四氫-1,15-乙烯橋基吡唑并[4,3-f][1,4,8,10]苯并氧雜三氮雜十三熳環(huán)-4(5H)-酮；14-環(huán)丙基-11-氟-6,7,13,14-四氫-1,15-乙烯橋基吡唑并[4,3-f][1,4,8,10]苯并氧雜三氮雜十三熳環(huán)-4(5H)-酮；11-氟-14-(2-羥乙基)-6,7,13,14-四氫-1,15-乙烯橋基吡唑并[4,3-f][1,4,8,10]苯并氧雜三氮雜十三熳環(huán)-4(5H)-酮；11-氟-6,14-二甲基-6,7,13,14-四氫-1,15-乙烯橋基吡唑并[4,3-f][1,4,8,10]苯并氧雜三氮雜十三熳環(huán)-4(5H)-酮；14-甲基-6,7,13,14-四氫-1,15-乙烯橋基吡唑并[4,3-f][1,4,8,10]苯并氧雜三氮雜十三熳環(huán)-4(5H)-酮；11-氟-6,7,13,14-四氫-1,15-乙烯橋基吡唑并[4,3-f][1,4,8,10]苯并氧雜三氮雜十三熳環(huán)-4(5H)-酮；11-氟-13-甲基-6,7,13,14-四氫-1,15-乙烯橋基吡唑并[4,3-f][1,4,8,10]苯并氧雜三氮雜十三熳環(huán)-4(5H)-酮；(13R)-11-氟-13-甲基-6,7,13,14-四氫-1,15-乙烯橋基吡唑并[4,3-f][1,4,8,10]苯并氧雜三氮雜十三熳環(huán)-4(5H)-酮；12-氯-11-氟-13-甲基-6,7,13,14-四氫-1,15-乙烯橋基吡唑并[4,3-f][1,4,8,10]苯并氧雜三氮雜十三熳環(huán)-4(5H)-酮；11-氟-14-甲基-4-氧代-4,5,6,7,13,14-六氫-1,15-乙烯橋基吡唑并[4,3-f][1,4,8,10]苯并氧雜三氮雜十三熳環(huán)-7-甲酰胺；11-氟-7-(羥甲基)-14-甲基-6,7,13,14-四氫-1,15-乙烯橋基吡唑并[4,3-f][1,4,8,10]苯并氧雜三氮雜十三熳環(huán)-4(5H)-酮；11-氟-13-甲基-4-氧代-4,5,6,7,13,14-六氫-1,15-乙烯橋基吡唑并[4,3-f][1,4,8,10]苯并氧雜三氮雜十三熳環(huán)-7-甲酰胺；11-氟-7-(羥甲基)-13-甲基-6,7,13,14-四氫-1,15-乙烯橋基吡唑并[4,3-f][1,4,8,10]苯并氧雜三氮雜十三熳環(huán)-4(5H)-酮；11-氟-4-氧代-4,5,6,7,13,14-六氫-1,15-乙烯橋基吡唑并[4,3-f][1,4,8,10]苯并氧雜三氮雜十三熳環(huán)-7-甲酰胺；11-氟-7-(羥甲基)-6,7,13,14-四氫-1,15-乙烯橋基吡唑并[4,3-f][1,4,8,10]苯并氧雜三氮雜十三熳環(huán)-4(5H)-酮；11-氟-4-氧代-4,5,6,7,13,14-六氫-1,15-乙烯橋基吡唑并[4,3-f][1,4,8,10]苯并氧雜三氮雜十三熳環(huán)-13-甲酸甲酯；11-氟-4-氧代-4,5,6,7,13,14-六氫-1,15-乙烯橋基吡唑并[4,3-f][1,4,8,10]苯并氧雜三氮雜十三熳環(huán)-13-甲酰胺；11-氟-14-甲基-6,7,13,14-四氫-1,15-乙烯橋基吡唑并[4,3-f]吡啶并[3,2-l][1,4,8,10]氧雜三氮雜十三熳環(huán)-4(5H)-酮；11-氟-13-甲基-6,7,13,14-四氫-1,15-乙烯橋基吡唑并[4,3-f]吡啶并[3,2-l][1,4,8,10]氧雜三氮雜十三熳環(huán)-4(5H)-酮；11-氟-13-(丙-2-基)-6,7,13,14-四氫-1,15-乙烯橋基吡唑并[4,3-f]吡啶并[3,2-l][1,4,8,10]氧雜三氮雜十三熳環(huán)-4(5H)-酮；13-環(huán)丙基-11-氟-6,7,13,14-四氫-1,15-乙烯橋基吡唑并[4,3-f]吡啶并[3,2-l][1,4,8,10]氧雜三氮雜十三熳環(huán)-4(5H)-酮；13-環(huán)丙基-11-氟-6,7,13,14-四氫-1,15-乙烯橋基吡唑并[4,3-f][1,4,8,10]苯并氧雜三氮雜十三熳環(huán)-4(5H)-酮；11-氟-13-(丙-2-基)-6,7,13,14-四氫-1,15-乙烯橋基吡唑并[4,3-f][1,4,8,10]苯并氧雜三氮雜十三熳環(huán)-4(5H)-酮；11-氟-6,7-二氫-13H-1,15-乙烯橋基吡唑并[4,3-f][1,10,4,8]苯并氧雜硫雜二氮雜十三熳環(huán)-4(5H)-酮；11-氟-6,7-二氫-13H-1,15-乙烯橋基吡唑并[4,3-f][1,10,4,8]苯并氧雜硫雜二氮雜十三熳環(huán)-4(5H)-酮14,14-二氧化物；6,7-二氫-13H-1,15-乙烯橋基吡唑并[4,3-f][10,1,4,8]苯并氧雜硫雜二氮雜十三熳環(huán)-4(5H)-酮；14-甲基-6,7,13,14-四氫-1,15-乙烯橋基吡唑并[4,3-f][1,4,8,10]苯并硫雜三氮雜十三熳環(huán)-4(5H)-酮；13-甲基-6,7,13,14-四氫-1,15-乙烯橋基吡唑并[4,3-f][1,4,8,10]苯并硫雜三氮雜十三熳環(huán)-4(5H)-酮；11-氟-6,7-二氫-5H-1,15-乙烯橋基吡唑并[3,4-e][11,1,2,4,8]苯并氧雜硫雜三氮雜十三熳環(huán)-4(14H)-酮13,13-二氧化物；11-氟-14-甲基-6,7-二氫-5H-1,15-乙烯橋基吡唑并[3,4-e][11,1,2,4,8]苯并氧雜硫雜三氮雜十三熳環(huán)-4(14H)-酮13,13-二氧化物；12-氟-15-甲基-5,6,7,8,14,15-六氫-4H-1,16-乙烯橋基吡唑并[4,3-g][1,5,9,11]苯并氧雜三氮雜十四熳環(huán)-4-酮；12-氟-14-甲基-5,6,7,8,14,15-六氫-4H-1,16-乙烯橋基吡唑并[4,3-g][1,5,9,11]苯并氧雜三氮雜十四熳環(huán)-4-酮；(14R)-12-氟-14-甲基-5,6,7,8,14,15-六氫-4H-1,16-乙烯橋基吡唑并[4,3-g][1,5,9,11]苯并氧雜三氮雜十四熳環(huán)-4-酮；11-氟-7,14-二甲基-4,5,6,7,13,14-六氫-8H-1,15-乙烯橋基吡唑并[3,4-e][2,4,10]苯并三氮雜十三熳環(huán)-8-酮；11-氟-7,14-二甲基-6,7,13,14-四氫-1,15-乙烯橋基吡唑并[3,4-e][7,2,4,10]苯并氧雜三氮雜十三熳環(huán)-8(5H)-酮；11-氟-7,14-二甲基-4,5,6,7,13,14-六氫-8H-1,15-乙烯橋基吡唑并[3,4-e][2,4,7,10]苯并四氮雜十三熳環(huán)-8-酮；11-氟-4,7,14-三甲基-4,5,6,7,13,14-六氫-8H-1,15-乙烯橋基吡唑并[3,4-e][2,4,7,10]苯并四氮雜十三熳環(huán)-8-酮；11-氟-7,14-二甲基-6,7,13,14-四氫-1,15-乙烯橋基吡唑并[3,4-e][7,2,4,10]苯并硫雜三氮雜十三熳環(huán)-8(5H)-酮；11-氟-7,14-二甲基-6,7,13,14-四氫-1,15-乙烯橋基吡唑并[3,4-e][7,2,4,10]苯并硫雜三氮雜十三熳環(huán)-8(5H)-酮4,4-二氧化物；和12-氟-8,15-二甲基-5,6,7,8,14,15-六氫-9H-1,16-乙烯橋基吡唑并[3,4-e][7,2,4,8,11]苯并硫雜四氮雜十四熳環(huán)-9-酮4,4-二氧化物；或其醫(yī)藥上接受的鹽。在其它實(shí)施例中，式(I)或(I-A)的化合物選自由以下組成的群組：11-氯-13-甲基-6,7,13,14-四氫-1,15-乙烯橋基吡唑并[4,3-f][1,4,8,10]苯并氧雜三氮雜十三熳環(huán)-4(5H)-酮；13-乙基-11-氟-6,7,13,14-四氫-1,15-乙烯橋基吡唑并[4,3-f][1,4,8,10]苯并氧雜三氮雜十三熳環(huán)-4(5H)-酮；13-環(huán)丁基-11-氟-6,7,13,14-四氫-1,15-乙烯橋基吡唑并[4,3-f][1,4,8,10]苯并氧雜三氮雜十三熳環(huán)-4(5H)-酮；11-氟-14-甲基(6,6,7,7-2H4)-6,7,13,14-四氫-1,15-乙烯橋基吡唑并[4,3-f][1,4,8,10]苯并氧雜三氮雜十三熳環(huán)-4(5H)-酮；11-氟-13-苯基-6,7,13,14-四氫-1,15-乙烯橋基吡唑并[4,3-f][1,4,8,10]苯并氧雜三氮雜十三熳環(huán)-4(5H)-酮；13-(環(huán)丙基甲基)-11-氟-6,7,13,14-四氫-1,15-乙烯橋基吡唑并[4,3-f][1,4,8,10]苯并氧雜三氮雜十三熳環(huán)-4(5H)-酮；(7R,14R)-12-氟-7-羥基-14-甲基-5,6,7,8,14,15-六氫-4H-1,16-乙烯橋基吡唑并[4,3-g][1,5,9,11]苯并氧雜三氮雜十四熳環(huán)-4-酮；(7S,14R)-12-氟-7-羥基-14-甲基-5,6,7,8,14,15-六氫-4H-1,16-乙烯橋基吡唑并[4,3-g][1,5,9,11]苯并氧雜三氮雜十四熳環(huán)-4-酮；(7R,13R)-11-氟-7,13-二甲基-6,7,13,14-四氫-1,15-乙烯橋基吡唑并[4,3-f][1,4,8,10]苯并氧雜三氮雜十三熳環(huán)-4(5H)-酮；(7S,13R)-11-氟-7,13-二甲基-6,7,13,14-四氫-1,15-乙烯橋基吡唑并[4,3-f][1,4,8,10]苯并氧雜三氮雜十三熳環(huán)-4(5H)-酮；(7R)-11-氟-7,14-二甲基-6,7,13,14-四氫-1,15-乙烯橋基吡唑并[4,3-f][1,4,8,10]苯并氧雜三氮雜十三熳環(huán)-4(5H)-酮；(6R)-11-氟-6,14-二甲基-6,7,13,14-四氫-1,15-乙烯橋基吡唑并[4,3-f][1,4,8,10]苯并氧雜三氮雜十三熳環(huán)-4(5H)-酮；12-氟-7-羥基-15-甲基-5,6,7,8,14,15-六氫-4H-1,16-乙烯橋基吡唑并[4,3-g][1,5,9,11]苯并氧雜三氮雜十四熳環(huán)-4-酮；(7S)-11-氟-7,14-二甲基-6,7,13,14-四氫-1,15-乙烯橋基吡唑并[4,3-f][1,4,8,10]苯并氧雜三氮雜十三熳環(huán)-4(5H)-酮；11-氟-13-(羥甲基)-6,7,13,14-四氫-1,15-乙烯橋基吡唑并[4,3-f][1,4,8,10]苯并氧雜三氮雜十三熳環(huán)-4(5H)-酮；12-氟-14-(羥甲基)-5,6,7,8,14,15-六氫-4H-1,16-乙烯橋基吡唑并[4,3-g][1,5,9,11]苯并氧雜三氮雜十四熳環(huán)-4-酮；11-氟-13,14-二甲基-6,7,13,14-四氫-1,15-乙烯橋基吡唑并[4,3-f][1,4,8,10]苯并氧雜三氮雜十三熳環(huán)-4(5H)-酮；11-氟-14-(2-羥基-2-甲基丙基)-6,7,13,14-四氫-1,15-乙烯橋基吡唑并[4,3-f][1,4,8,10]苯并氧雜三氮雜十三熳環(huán)-4(5H)-酮；12-氟-5,6,7,8,14,15-六氫-4H-1,16-乙烯橋基吡唑并[4,3-g][1,5,9]苯并氧雜二氮雜十四熳環(huán)-4-酮；11-氟-14-甲基-6,7,13,14-四氫-1,15-乙烯橋基吡唑并[4,3-f][1,4,8,10]苯并硫雜三氮雜十三熳環(huán)-4(5H)-酮；11-氟-14-(1-甲基吡咯烷-3-基)-6,7,13,14-四氫-1,15-乙烯橋基吡唑并[4,3-f][1,4,8,10]苯并氧雜三氮雜十三熳環(huán)-4(5H)-酮；11-氟-14-甲基-6,7,13,14-四氫-1,15-乙烯橋基吡唑并[4,3-f][1,4,8,10]苯并硫雜三氮雜十三熳環(huán)-4(5H)-酮8-氧化物；11-氟-14-甲基-6,7,13,14-四氫-1,15-乙烯橋基吡唑并[4,3-f][1,4,8,10]苯并硫雜三氮雜十三熳環(huán)-4(5H)-酮8,8-二氧化物；(7S)-11-氟-7-甲基-6,7,13,14-四氫-1,15-乙烯橋基吡唑并[4,3-f][1,4,8]苯并氧雜二氮雜十三熳環(huán)-4(5H)-酮；(6S,13R)-11-氟-6,13-二甲基-6,7,13,14-四氫-1,15-乙烯橋基吡唑并[4,3-f][1,4,8,10]苯并氧雜三氮雜十三熳環(huán)-4(5H)-酮；(6R,13R)-11-氟-6,13-二甲基-6,7,13,14-四氫-1,15-乙烯橋基吡唑并[4,3-f][1,4,8,10]苯并氧雜三氮雜十三熳環(huán)-4(5H)-酮；(7S,13S)-11-氟-13-(羥甲基)-7-甲基-6,7,13,14-四氫-1,15-乙烯橋基吡唑并[4,3-f][1,4,8,10]苯并氧雜三氮雜十三熳環(huán)-4(5H)-酮；和11-氟-6,7-二氫-13H-1,15-乙烯橋基吡唑并[4,3-f][1,10,4,8]苯并氧雜硫雜二氮雜十三熳環(huán)-4(5H)-酮；或其醫(yī)藥上接受的鹽。在其它實(shí)施例中，式(I)或(I-A)的化合物選自由以下組成的群組：(13R)-5,13-二甲基-6,7-二氫-13H-1,15-乙烯橋基吡唑并[4,3-f][1,10,4,8]苯并二氧雜二氮雜十三熳環(huán)-4(5H)-酮；(13R)-11-氟-5,13-二甲基-6,7-二氫-13H-1,15-乙烯橋基吡唑并[4,3-f][1,10,4,8]苯并二氧雜二氮雜十三熳環(huán)-4(5H)-酮；(13R)-12-氯-11-氟-5,13-二甲基-6,7-二氫-13H-1,15-乙烯橋基吡唑并[4,3-f][1,10,4,8]苯并二氧雜二氮雜十三熳環(huán)-4(5H)-酮；(13R)-12-氯-11-氟-5-(2-羥乙基)-13-甲基-6,7-二氫-13H-1,15-乙烯橋基吡唑并[4,3-f][1,10,4,8]苯并二氧雜二氮雜十三熳環(huán)-4(5H)-酮；2-[(13R)-12-氯-11-氟-13-甲基-4-氧代-6,7-二氫-13H-1,15-乙烯橋基吡唑并[4,3-f][1,10,4,8]苯并二氧雜二氮雜十三熳環(huán)-5(4H)-基]乙酰胺；(13R)-12-氯-11-氟-13-甲基-5-(吡咯烷-2-基甲基)-6,7-二氫-13H-1,15-乙烯橋基吡唑并[4,3-f][1,10,4,8]苯并二氧雜二氮雜十三熳環(huán)-4(5H)-酮；(13R)-12-氯-11-氟-7-(羥甲基)-5,13-二甲基-6,7-二氫-13H-1,15-乙烯橋基吡唑并[4,3-f][1,10,4,8]苯并二氧雜二氮雜十三熳環(huán)-4(5H)-酮；(13S)-11-氟-13-(氟甲基)-5-甲基-6,7-二氫-13H-1,15-乙烯橋基吡唑并[4,3-f][1,10,4,8]苯并二氧雜二氮雜十三熳環(huán)-4(5H)-酮；(13R)-13-環(huán)丙基-11-氟-5-甲基-6,7-二氫-13H-1,15-乙烯橋基吡唑并[4,3-f][1,10,4,8]苯并二氧雜二氮雜十三熳環(huán)-4(5H)-酮；(13R)-11-氟-13-甲基-6,7-二氫-13H-1,15-乙烯橋基吡唑并[4,3-f][1,10,4,8]苯并二氧雜二氮雜十三熳環(huán)-4(5H)-酮；(13R)-12-氯-11-氟-13-甲基-6,7-二氫-13H-1,15-乙烯橋基吡唑并[4,3-f][1,10,4,8]苯并二氧雜二氮雜十三熳環(huán)-4(5H)-酮；(8R)-9-氯-10-氟-8-甲基-15,16-二氫-8H-3,6-乙烯橋基咪唑并[5,1-f][1,10,4,7,8]苯并二氧雜三氮雜十三熳環(huán)-17(14H)-酮；(7R)-8-氯-9-氟-7-甲基-14,15-二氫-2H,7H-3,5-(次氮基亞甲橋基)吡咯并[3,4-f][1,10,4,8]苯并二氧雜二氮雜十三熳環(huán)-16(13H)-酮；(5R)-3-氟-5-甲基-14,15-二氫-5H,10H-9,7-(次氮基亞甲橋基)吡啶并[2,3-k]吡咯并[3,4-d][1,10,3,7]二氧雜二氮雜十三熳環(huán)-12(13H)-酮；(5R)-3-氟-5,16-二甲基-13,14,15,16-四氫-5H-9,7-(次氮基亞甲橋基)吡啶并[2,3-k]吡咯并[3,4-d][1,3,7,10]氧雜三氮雜十三熳環(huán)-12(10H)-酮；(13R)-12-氯-11-氟-5,13-二甲基-6,7-二氫-2H,13H-1,15-(次氮基亞甲橋基)吡咯并[3,4-f][1,10,4]苯并二氧雜氮雜十三熳環(huán)-4(5H)-酮；(7R)-8-氯-9-氟-7,15-二甲基-14,15-二氫-2H,7H-3,5-(次氮基亞甲橋基)吡唑并[3,4-f][1,10,4]苯并二氧雜氮雜十三熳環(huán)-16(13H)-酮；(13R)-12-氯-11-氟-13,14-二甲基-6,7,13,14-四氫-1,15-乙烯橋基吡唑并[4,3-f][1,4,8,10]苯并氧雜三氮雜十三熳環(huán)-4(5H)-酮；(8R)-10-氟-8,16-二甲基-15,16-二氫-8H-3,6-乙烯橋基咪唑并[5,1-f][1,10,4,7,8]苯并二氧雜三氮雜十三熳環(huán)-17(14H)-酮；(7R)-9-氟-7,15-二甲基-14,15-二氫-2H,7H-3,5-(次氮基亞甲橋基)吡咯并[3,4-f][1,10,4,8]苯并二氧雜二氮雜十三熳環(huán)-16(13H)-酮；(13R)-11-氟-13-甲基-6,7,13,14-四氫-1,15-乙烯橋基吡唑并[4,3-f][1,4,8,10]苯并氧雜三氮雜十三熳環(huán)-4(5H)-酮；(14R)-12-氟-14-甲基-5,6,7,8,14,15-六氫-4H-1,16-乙烯橋基吡唑并[4,3-g][1,5,9,11]苯并氧雜三氮雜十四熳環(huán)-4-酮；(7R,14R)-12-氟-7-羥基-14-甲基-5,6,7,8,14,15-六氫-4H-1,16-乙烯橋基吡唑并[4,3-g][1,5,9,11]苯并氧雜三氮雜十四熳環(huán)-4-酮；(7S,14R)-12-氟-7-羥基-14-甲基-5,6,7,8,14,15-六氫-4H-1,16-乙烯橋基吡唑并[4,3-g][1,5,9,11]苯并氧雜三氮雜十四熳環(huán)-4-酮；(7R,13R)-11-氟-7,13-二甲基-6,7,13,14-四氫-1,15-乙烯橋基吡唑并[4,3-f][1,4,8,10]苯并氧雜三氮雜十三熳環(huán)-4(5H)-酮；(7S,13R)-11-氟-7,13-二甲基-6,7,13,14-四氫-1,15-乙烯橋基吡唑并[4,3-f][1,4,8,10]苯并氧雜三氮雜十三熳環(huán)-4(5H)-酮；(7R)-11-氟-7,14-二甲基-6,7,13,14-四氫-1,15-乙烯橋基吡唑并[4,3-f][1,4,8,10]苯并氧雜三氮雜十三熳環(huán)-4(5H)-酮；(6R)-11-氟-6,14-二甲基-6,7,13,14-四氫-1,15-乙烯橋基吡唑并[4,3-f][1,4,8,10]苯并氧雜三氮雜十三熳環(huán)-4(5H)-酮；(7S)-11-氟-7,14-二甲基-6,7,13,14-四氫-1,15-乙烯橋基吡唑并[4,3-f][1,4,8,10]苯并氧雜三氮雜十三熳環(huán)-4(5H)-酮；(7S)-11-氟-7-甲基-6,7,13,14-四氫-1,15-乙烯橋基吡唑并[4,3-f][1,4,8]苯并氧雜二氮雜十三熳環(huán)-4(5H)-酮；(6S,13R)-11-氟-6,13-二甲基-6,7,13,14-四氫-1,15-乙烯橋基吡唑并[4,3-f][1,4,8,10]苯并氧雜三氮雜十三熳環(huán)-4(5H)-酮；(6R,13R)-11-氟-6,13-二甲基-6,7,13,14-四氫-1,15-乙烯橋基吡唑并[4,3-f][1,4,8,10]苯并氧雜三氮雜十三熳環(huán)-4(5H)-酮；和(7S,13S)-11-氟-13-(羥甲基)-7-甲基-6,7,13,14-四氫-1,15-乙烯橋基吡唑并[4,3-f][1,4,8,10]苯并氧雜三氮雜十三熳環(huán)-4(5H)-酮；或其醫(yī)藥上接受的鹽。以下代表式(I)或(I-A)的化合物的說(shuō)明性實(shí)施例：和其藥學(xué)上可接受的鹽。以下代表式(I)或(I-A)的化合物的說(shuō)明性實(shí)施例：和其藥學(xué)上可接受的鹽。以下代表式(I)或(I-A)的化合物的說(shuō)明性實(shí)施例：和其藥學(xué)上可接受的鹽。那些熟悉此項(xiàng)技術(shù)者將意識(shí)到，本文所列示或說(shuō)明的種類(lèi)并不詳盡，并且還可選擇在所述所定義術(shù)語(yǔ)范圍內(nèi)的其它種類(lèi)。醫(yī)藥組合物出于治療目的，包含本文所述化合物的醫(yī)藥組合物可進(jìn)一步包含一或多種藥學(xué)上可接受的賦形劑。藥學(xué)上可接受的賦形劑是無(wú)毒性且其它方面生物上適用于投與個(gè)體的物質(zhì)。所述賦形劑促進(jìn)本文所述化合物的投與且與活性成份相容。藥學(xué)上可接受的賦形劑的實(shí)例包括穩(wěn)定劑、潤(rùn)滑劑、表面活性劑、稀釋劑、抗氧化劑、粘合劑、著色劑、增量劑、乳化劑或味道改質(zhì)劑。在優(yōu)選實(shí)施例中，本發(fā)明的醫(yī)藥組合物是無(wú)菌組合物。醫(yī)藥組合物可使用已知或熟悉此項(xiàng)技術(shù)者可用的混合技術(shù)制備。本發(fā)明還涵蓋無(wú)菌組合物，包括符合管控所述組合物的國(guó)家和地方法規(guī)的組合物。本文所述的醫(yī)藥組合物和化合物可根據(jù)此項(xiàng)技術(shù)中已知制備各種劑型的常規(guī)方法調(diào)配成于適宜醫(yī)藥溶劑或載劑中的溶液、乳液、懸浮液或分散液，或作為丸劑、片劑、菱形片劑、栓劑、藥囊、糖衣丸、顆粒、粉末、重構(gòu)粉末或膠囊連同固體載劑。本發(fā)明的醫(yī)藥組合物可通過(guò)適宜遞送途徑(例如經(jīng)口、不經(jīng)腸、經(jīng)直腸、經(jīng)鼻、局部或經(jīng)眼途徑或通過(guò)吸入)投與。優(yōu)選地，組合物經(jīng)調(diào)配用于經(jīng)靜脈內(nèi)或口服投與。對(duì)于口服投與，本發(fā)明的化合物可以固體形式(例如片劑或膠囊)、或作為溶液、乳液或懸浮液提供。為制備口服組合物，本發(fā)明化合物可經(jīng)調(diào)配以獲得(例如)每天約0.1mg到1g、或每天約1mg到50mg、或每天約50mg到250mg或每天約250mg到1g的劑量。口服片劑可包括活性成份與相容的醫(yī)藥上接受的賦形劑的混合物，例如稀釋劑、崩解劑、粘合劑、潤(rùn)滑劑、甜味劑、矯味劑、著色劑和防腐劑。適宜惰性填充劑包括碳酸鈉和碳酸鈣、磷酸鈉和磷酸鈣、乳糖、淀粉、糖、葡萄糖、甲基纖維素、硬脂酸鎂、甘露醇、山梨醇等等。實(shí)例性液體口服賦形劑包括乙醇、甘油、水等等。淀粉、聚乙烯基吡咯烷酮(PVP)、羥乙酸淀粉鈉、微晶纖維素和海藻酸是實(shí)例性崩解劑。粘合劑可包括淀粉和明膠。潤(rùn)滑劑(如果存在)可為硬脂酸鎂、硬脂酸或滑石粉。如果需要，片劑可經(jīng)諸如單硬脂酸甘油酯或二硬脂酸甘油酯的材料涂覆以延遲在胃腸道中的吸收，或可經(jīng)腸溶包衣涂覆?？诜杜c的膠囊包括硬質(zhì)和軟質(zhì)明膠膠囊。為制備硬質(zhì)明膠膠囊，活性成份可與固體、半固體或液體稀釋劑混合。軟質(zhì)明膠膠囊可通過(guò)將活性成份與水、油(例如花生油或橄欖油)、液體石蠟、短鏈脂肪酸的單和二甘油酯的混合物、聚乙二醇400或丙二醇。經(jīng)口投與的液體可呈(例如)懸浮液、溶液、乳液或糖漿的形式，或可凍干或呈現(xiàn)為在使用前與水或其它適宜媒劑重構(gòu)的干產(chǎn)物。所述液體組合物可任選地含有：藥學(xué)上可接受的賦形劑，例如懸浮劑(例如，山梨醇、甲基纖維素、海藻酸鈉、明膠、羥乙基纖維素、羧甲基纖維素、硬脂酸鋁凝膠等等)；非水性媒劑，例如油(例如，杏仁油或分餾椰子油)、丙二醇、乙醇或水；防腐劑(例如，對(duì)羥基苯甲酸甲酯或?qū)αu基苯甲酸丙酯或山梨酸)；潤(rùn)濕劑，例如卵磷脂；和如果所需，矯味劑或著色劑。對(duì)于不經(jīng)腸使用(包括經(jīng)靜脈內(nèi)、經(jīng)肌內(nèi)、經(jīng)腹膜內(nèi)、經(jīng)鼻內(nèi)或皮下途徑)，本發(fā)明試劑可以無(wú)菌水溶液或懸浮液形式提供，其經(jīng)緩沖到適當(dāng)pH且等滲或于不經(jīng)腸可接受油中。適宜水性媒劑包括林格氏溶液(Ringer'ssolution)和等滲氯化鈉。所述形式可以單位劑量形式(例如安瓿或可棄式注射裝置)、多劑量形式(例如可從其去除適當(dāng)劑量的小瓶)或以可用于制備可注射調(diào)配物的固體形式或預(yù)濃縮物呈現(xiàn)。說(shuō)明性注射劑量的范圍為在數(shù)分鐘到數(shù)天范圍內(nèi)的時(shí)期約1到1000μg/kg/分鐘藥劑與醫(yī)藥載劑的混合物。對(duì)于經(jīng)鼻吸入或口服投與來(lái)說(shuō)，本發(fā)明醫(yī)藥組合物可使用(例如)還含有適宜載劑的噴霧調(diào)配物來(lái)投與。本發(fā)明組合物可經(jīng)調(diào)配作為栓劑用于直腸投與。對(duì)于局部投與來(lái)說(shuō)，本發(fā)明化合物優(yōu)選調(diào)配成乳霜或軟膏或適用于局部投與的類(lèi)似媒劑。對(duì)于局部投與來(lái)說(shuō)，本發(fā)明化合物可與醫(yī)藥載劑以約0.1％到約10％藥物對(duì)媒劑的濃度混合。投與本發(fā)明藥劑的另一方式可利用貼片調(diào)配物來(lái)實(shí)施經(jīng)皮遞送。如本文所用，術(shù)語(yǔ)“治療(treat,treatment)”涵蓋“預(yù)防性”和“治愈性”治療二者?！邦A(yù)防性”治療打算指延遲疾病、疾病癥狀或醫(yī)學(xué)狀況的發(fā)展、抑制可出現(xiàn)的癥狀或降低疾病或癥狀發(fā)展或復(fù)發(fā)的風(fēng)險(xiǎn)。“治愈性”治療包括降低現(xiàn)有疾病、癥狀或病況的嚴(yán)重性或抑制其惡化。因此，治療包括改善現(xiàn)有疾病癥狀或阻止其惡化、阻止其它癥狀出現(xiàn)、改善或預(yù)防癥狀的潛在系統(tǒng)性病因、抑制病癥或疾病(例如阻滯病癥或疾病的發(fā)展、減輕病癥或疾病、使病癥或疾病消退、減輕由疾病或病癥造成的狀況或終止疾病或病癥的癥狀)。術(shù)語(yǔ)“個(gè)體”是指需要所述治療的哺乳動(dòng)物患者，例如人類(lèi)。實(shí)例性疾病包括癌癥、疼痛、神經(jīng)疾病、自體免疫疾病和炎癥。癌癥包括(例如)肺癌、結(jié)腸癌、乳癌、前列腺癌、肝細(xì)胞癌、腎細(xì)胞癌、胃和食管癌、膠質(zhì)母細(xì)胞瘤、頭頸癌、炎癥性肌纖維母細(xì)胞腫瘤和間變性大細(xì)胞淋巴瘤。疼痛包括(例如)任一源或病因的疼痛，包括癌癥疼痛、化學(xué)治療的疼痛、神經(jīng)疼痛、損傷疼痛或其它源。自體免疫疾病包括(例如)類(lèi)風(fēng)濕性關(guān)節(jié)炎、休格倫氏綜合癥(Sjogrensyndrome)、I型糖尿病和狼瘡。實(shí)例性神經(jīng)疾病包括阿爾茨海默病(Alzheimer’sDisease)、帕金森氏病(Parkinson’sDisease)、肌萎縮性側(cè)束硬化癥和亨廷頓氏病(Huntington’sdisease)。實(shí)例性炎癥疾病包括動(dòng)脈粥樣硬化、過(guò)敏和因感染或損傷而炎癥。在一個(gè)方面中，本發(fā)明的化合物和醫(yī)藥組合物特定靶向酪氨酸受體激酶、具體來(lái)說(shuō)MET、ALK、AXL、TRK和JAK。因此，所述化合物和醫(yī)藥組合物可用于阻止、逆轉(zhuǎn)、減緩或抑制所述激酶中的一或多者的活性。在優(yōu)選實(shí)施例中，治療方法靶向癌癥。在其它實(shí)施例中，方法用于治療肺癌或非小細(xì)胞肺癌。在本發(fā)明的抑制方法中，“有效量”打算指有效抑制靶標(biāo)蛋白質(zhì)的量。所述靶標(biāo)調(diào)節(jié)測(cè)量可通過(guò)常規(guī)分析方法(例如那些下文所述者)實(shí)施。所述調(diào)節(jié)可用于各種設(shè)置中，包括活體外分析。在所述方法中，細(xì)胞優(yōu)選是由于MET、ALK、AXL、TRK和/或JAK上調(diào)具有異常信號(hào)傳導(dǎo)的癌癥細(xì)胞。在本發(fā)明的治療方法中，“有效量”打算指足以在需要所述治療的個(gè)體中產(chǎn)生所需治療益處的量或劑量。本發(fā)明化合物的有效量或劑量可通過(guò)常規(guī)方法(例如模型化、劑量遞增或臨床試驗(yàn))慮及常規(guī)因素(例如投與或藥物遞送的模式或途徑、藥劑的藥代動(dòng)力學(xué)、感染的嚴(yán)重程度和過(guò)程、個(gè)體的健康狀況和體重、和治療醫(yī)師的判斷)來(lái)確定。實(shí)例性劑量是在每天約0.1mg到1g、或每天約1mg到50mg、或每天約50mg到250mg或每天約250mg到1g的范圍內(nèi)?？倓┝靠梢詥我换蚍珠_(kāi)劑量單位(例如，BID、TID、QID)。在患者的疾病發(fā)生改善后，可調(diào)整劑量以便預(yù)防性或維持性治療。例如，可根據(jù)癥狀將投與劑量或投與頻率或二者降低到維持所需治療或預(yù)防效應(yīng)的量。當(dāng)然，如果癥狀已減輕到適當(dāng)程度，那么可停止治療。然而，任一癥狀復(fù)發(fā)時(shí)，患者可能需要長(zhǎng)期間歇治療。患者還可需要長(zhǎng)期緩慢治療。藥物組合本文所述的本發(fā)明化合物可與一或多種其它活性成份組合用于醫(yī)藥組合物或方法中以治療本文所述的疾病和病癥。其它額外活性成份包括緩和治療劑針對(duì)預(yù)期疾病靶標(biāo)的不利效應(yīng)的其它治療劑或藥劑。所述組合可用于增加功效，改善其它疾病癥狀，降低一或多種負(fù)效應(yīng)，或降低本發(fā)明化合物的所需劑量。額外活性成份可調(diào)配成與本發(fā)明化合物分開(kāi)的醫(yī)藥組合物或可與本發(fā)明化合物包括在單一醫(yī)藥組合物中。額外活性成份可與本發(fā)明化合物的投與同時(shí)、在其之前或在其之后投與。組合藥劑包括那些已知或觀察到在治療本文所述疾病和病癥中有效的額外活性成份，包括那些有效針對(duì)與疾病相關(guān)的另一靶標(biāo)者。舉例來(lái)說(shuō)，本發(fā)明的組合物和調(diào)配物、以及治療方法可進(jìn)一步包含其它藥物或醫(yī)藥，例如其它可用于治療或緩解目標(biāo)疾病或相關(guān)癥狀或狀況的活性劑。對(duì)于癌癥適應(yīng)癥來(lái)說(shuō)，其它所述藥劑包括(但不限于)激酶抑制劑，例如EGFR抑制劑(例如，埃羅替尼、吉非替尼(gefitinib))；Raf抑制劑(例如，維羅非尼(vemurafenib))、VEGFR抑制劑(例如，舒尼替尼(sunitinib))；標(biāo)準(zhǔn)化學(xué)治療劑，例如烷基化劑、抗代謝物、抗腫瘤抗生素、拓?fù)洚悩?gòu)酶抑制劑、鉑藥物、有絲分裂抑制劑、抗體、激素療法或皮質(zhì)類(lèi)固醇。對(duì)于疼痛適應(yīng)癥來(lái)說(shuō)，適宜組合藥劑包括消炎劑，例如NSAID。本發(fā)明的醫(yī)藥組合物可另外包含一或多種所述活性劑，并且治療方法可另外包含投與有效量的一或多種所述活性劑。化學(xué)合成現(xiàn)將參考下文用于其一般制備的說(shuō)明性合成方案和下文特定實(shí)例來(lái)描述可用于本發(fā)明方法中的實(shí)例性化學(xué)實(shí)體。熟悉此項(xiàng)技術(shù)者將認(rèn)識(shí)到，為獲得本文的各種化合物，可適宜地選擇起始材料，以使最終所需取代基將經(jīng)由在具或不具有適當(dāng)保護(hù)的反應(yīng)方案攜載以產(chǎn)生所需產(chǎn)物。另一選擇為，可能必須或需要采用可經(jīng)由反應(yīng)方案攜載且在適當(dāng)時(shí)經(jīng)所需取代基替代的適宜基團(tuán)來(lái)替代最終所需取代基。而且，熟悉此項(xiàng)技術(shù)者將認(rèn)識(shí)到，以下方案中所示的轉(zhuǎn)化可以與具體側(cè)基的官能性相容的任何順序?qū)嵤Ｒ话惴桨钢兴枥L反應(yīng)中的每一者優(yōu)選在約0℃到所用有機(jī)溶劑的回流溫度的溫度下實(shí)施。除非另有說(shuō)明，否則變量如上文參考式(I)所定義。本文所述的同位素標(biāo)記化合物是根據(jù)下文所述的方法使用適當(dāng)標(biāo)記的起始材料來(lái)制備。所述材料一般可從放射性標(biāo)記的化學(xué)試劑的商業(yè)供應(yīng)商獲得。一般方法A：將了解，式A或A-1化合物可根據(jù)一般方法A使用適當(dāng)官能化起始材料和中間體來(lái)制得。步驟1.可在適當(dāng)溫度(例如，0℃)下向適當(dāng)官能化的化合物A-1(約1.00eq.)(其中RA和RB是與本文所述的反應(yīng)條件相容的基團(tuán)且Nu是親核基團(tuán)，例如陰離子或能夠形成親核試劑的基團(tuán)，例如鹵離子)于能夠促進(jìn)A-1與A-2的偶合的試劑(例如酸(例如TfOH(0.6M))或烷基鹵化物(例如n-BuLi))中的溶液中添加A-2(其中RC是與本文所述的反應(yīng)條件相容的基團(tuán)且X2是(例如)離去基團(tuán))(約1.00eq.)?？蓪⒒旌衔镌谶m當(dāng)溫度(例如60℃)下攪拌，直到反應(yīng)完成為止。然后可使反應(yīng)返回到環(huán)境溫度，并且可使反應(yīng)混合物驟冷，中和，洗滌，萃取，干燥和/或視需要在真空下濃縮，獲得A-3。步驟2.可將A-3(其中RA、RB和RC是與本文所述的反應(yīng)條件相容的基團(tuán))(在本文所述的一些實(shí)例性實(shí)施例中，A-3可為市售醛或酮，或A-3可從步驟1制得，約1.00eq.)與市售胺A-4(其中RC是與本文所述的反應(yīng)條件相容的基團(tuán))(約1.50eq.)于適當(dāng)溶劑(例如甲醇(0.5M))中的混合物在適當(dāng)溫度(例如環(huán)境溫度)下攪拌適當(dāng)時(shí)間量或直到通過(guò)TLC或LC-MS亞胺形成完成為止。可向反應(yīng)溶液中逐份添加還原劑(例如NaBH4(約2.00eq.))。可將混合物在適當(dāng)溫度(例如環(huán)境溫度)下攪拌，直到TLC或LC-MS顯示反應(yīng)完成為止。反應(yīng)可經(jīng)驟冷，洗滌，萃取，干燥和或視需要在真空下濃縮，以提供A-5。步驟3.經(jīng)制備或市售A-5(其中RA、RB和RC是與本文所述的反應(yīng)條件相容的基團(tuán))(約1eq.)、市售5-氯吡唑并[1,5-a]嘧啶-3-甲酸乙酯(A-6，約1eq.)和適當(dāng)堿(例如二異丙基乙胺(約5eq.))于適當(dāng)溶劑(例如丁醇(0.4M))中的混合物可在適當(dāng)溫度(例如110℃)下攪拌設(shè)定時(shí)間長(zhǎng)度或直到反應(yīng)顯示完成為止。反應(yīng)可返回到環(huán)境溫度并視需要用水稀釋?；旌衔锟山?jīng)萃取，洗滌，干燥，在減壓下濃縮和/或視需要通過(guò)色譜方法純化，以提供A。在一些實(shí)例性方法中，一般方法A可如下實(shí)施：步驟1.可于0℃下向A-1(1.00eq.)于TfOH(0.6M)中的溶液中添加A-2(1.00eq.)?？蓪⒒旌衔镉?0℃下攪拌4小時(shí)或直到反應(yīng)完成為止。冷卻到環(huán)境溫度之后，可將反應(yīng)混合物傾倒于冰-水(w/w＝1/1)中，用NaHCO3中和到pH約9，并視需要用EtOAc萃取三次。合并的有機(jī)層可用鹽水洗滌，視需要經(jīng)無(wú)水Na2SO4干燥，并濃縮以獲得A-3。步驟2.可將A-3(市售醛或酮、或從步驟1制備，1.00eq.)和市售胺A-4(1.50eq.)于甲醇(0.5M)中的混合物于環(huán)境溫度下攪拌2小時(shí)或通過(guò)TLC或LC-MS顯示亞胺形成完成為止?？上蚍磻?yīng)溶液中逐份添加NaBH4(2.00eq.)?？蓪⒒旌衔镉诃h(huán)境溫度下攪拌，直到TLC或LC-MS顯示反應(yīng)完成為止?？蓪⒎磻?yīng)用水驟冷并視需要用二氯甲烷萃取三次。可將合并的有機(jī)相用鹽水洗滌，利用無(wú)水Na2SO4干燥，過(guò)濾并在真空中濃縮以獲得A-5。步驟3.可將所制備或市售A-5(1eq.)、5-氯吡唑并[1,5-a]嘧啶-3-甲酸乙酯(A-6,1eq.)和二異丙基乙胺(5eq.)于丁醇(0.4M)中于110℃下加熱30分鐘或直到反應(yīng)顯示完成為止。反應(yīng)可經(jīng)冷卻并用水稀釋?；旌衔锟捎枚燃淄檩腿∷拇?視需要)且合并的萃取物可經(jīng)無(wú)水硫酸鈉干燥。過(guò)濾后，混合物可在減壓下濃縮且殘余物可經(jīng)由快速色譜純化，以提供A。替代一般方法A：偶合步驟1.可將適當(dāng)官能化的AA-1(約1.00eq.)、適當(dāng)官能化的乙烯基偶合試劑(約1.00-1.50eq.)和鈀催化劑(約0.05eq.)的混合物在適當(dāng)反應(yīng)條件下在惰性氣氛下加熱到適當(dāng)溫度(例如，約90℃)達(dá)適當(dāng)時(shí)間量，直到TLC指示起始材料完全消耗為止?？梢曅枰獙⒎磻?yīng)混合物傾倒于H2O中?？蓪⒒旌衔镙腿∏覍⒂袡C(jī)相洗滌，干燥，濃縮，并視需要經(jīng)由硅膠管柱色譜純化，以獲得AA-2。偶合步驟2.可將AA-2型化合物(約1.00eq.)、5-氯吡唑并[1,5-a]嘧啶-3-甲酸乙酯(A-6，約1.00eq.)和鈀催化劑在適當(dāng)反應(yīng)條件下在惰性氣氛下加熱到適當(dāng)溫度(例如120℃)達(dá)適當(dāng)時(shí)間長(zhǎng)度，直到TLC指示起始材料完全消耗為止。可視需要將反應(yīng)混合物傾倒于H2O中。可將混合物萃取且有機(jī)相可經(jīng)洗滌，干燥，濃縮，并視需要經(jīng)由硅膠管柱色譜純化，以獲得AA-3。步驟3.在適當(dāng)溫度下在惰性氣氛下向AA-3(約1.00eq.)和4-甲基苯磺酰肼(摩爾過(guò)量)于適宜溶劑中的混合物中添加適當(dāng)堿(摩爾過(guò)量)。可將混合物加熱到適當(dāng)溫度(例如65℃)并攪拌適當(dāng)時(shí)間量，直到TLC指示反應(yīng)完成為止?？蓪⒒旌衔锢鋮s并視需要在減壓下濃縮?？梢曅枰獙⒔?jīng)濃縮反應(yīng)混合物用水稀釋?zhuān)⑤腿?。合并的有機(jī)相可經(jīng)洗滌，干燥，過(guò)濾，在真空中濃縮，并純化以獲得AA-4。一般方法B：步驟1.可將醛B-1(約1.0eq)(其中RA和RB是與本文所述的反應(yīng)條件相容的基團(tuán))、B-2(約1.0eq)(其中X1是離去基團(tuán)且PG是保護(hù)基團(tuán))、適宜堿(摩爾過(guò)量)和催化劑于適宜溶劑中的溶液加熱并攪拌適當(dāng)時(shí)間量，直到反應(yīng)完成為止?？商砑宇~外的B-2且視需要進(jìn)一步加熱?？蓪⒒旌衔锢鋮s到環(huán)境溫度并視需要用水稀釋?；旌衔锟山?jīng)萃取，并且合并的萃取物可經(jīng)洗滌，干燥，并視需要在減壓下濃縮。可經(jīng)由快速色譜純化粗制反應(yīng)產(chǎn)物，以提供B-3。步驟2.可將于適當(dāng)溶劑中的醛B-3(約1.0eq)和適當(dāng)官能化的胺(約2.0-4.0eq)(其中RC是與本文所述的反應(yīng)條件相容的基團(tuán))加熱并攪拌適當(dāng)時(shí)間量?？蓪⒒旌衔锢鋮s到環(huán)境溫度且可添加適宜還原劑(約1.0eq)?？蓪⒒旌衔飻嚢柽m當(dāng)時(shí)間量，然后視需要通過(guò)添加水驟冷?；旌衔锟衫眠m當(dāng)有機(jī)溶劑萃取，并且合并的萃取物可經(jīng)洗滌，干燥并視需要在減壓下濃縮?？梢曅枰?jīng)由快速色譜純化粗制反應(yīng)產(chǎn)物，以提供B-4。步驟3.可將存于適宜溶劑中的化合物B-4(約1.0eq)、5-氯吡唑并[1,5-a]嘧啶-3-甲酸乙酯(A-6,約1.0eq)和適宜堿(摩爾過(guò)量)加熱適宜時(shí)間量。反應(yīng)可經(jīng)冷卻并視需要用水稀釋。混合物可利用適宜有機(jī)溶劑萃取，并且合并的萃取物可經(jīng)干燥并視需要在減壓下濃縮?？山?jīng)由快速色譜純化粗制反應(yīng)產(chǎn)物，以提供B1。在一些實(shí)例性方法中，一般方法B可如下實(shí)施：步驟1.可將醛B-1(約1.0eq)(其中RA和RB是與本文所述的反應(yīng)條件相容的基團(tuán))、B-2(約1.0eq)(其中X1是離去基團(tuán)且PG是保護(hù)基團(tuán))、碳酸鉀(摩爾過(guò)量)和碘化鉀(催化量)于DMF中的溶液加熱到60℃并攪拌約15小時(shí)?？商砑宇~外氯化物B-2且可視需要進(jìn)一步于80℃下加熱，直到反應(yīng)顯示完成為止?？蓪⒒旌衔锢鋮s到環(huán)境溫度并視需要通過(guò)添加水(250mL)稀釋?；旌衔锟衫靡宜嵋阴?3×300mL)萃取且合并的萃取物可用水(200mL)和鹽水(100mL)洗滌，可利用硫酸鈉干燥，并視需要在減壓下濃縮?？山?jīng)由快速色譜純化粗制反應(yīng)產(chǎn)物，以提供B-3。步驟2.可將存于甲醇中的醛B-3(約1.0eq)和甲胺(約2.5eq)加熱到60℃并攪拌約1小時(shí)?？蓪⒒旌衔锢鋮s到環(huán)境溫度且可添加硼氫化鈉(約1.0eq)。可將混合物攪拌約30分鐘，然后視需要通過(guò)添加水(200mL)驟冷?；旌衔锟捎枚燃淄檩腿∏液喜⒌妮腿∥锟衫名}水(50mL)洗滌，可經(jīng)硫酸鈉干燥并視需要在減壓下濃縮?？山?jīng)由快速色譜純化粗制反應(yīng)產(chǎn)物，以提供B-4。步驟3.可將于丁醇中的胺B-4(約1.0eq)、5-氯吡唑并[1,5-a]嘧啶-3-甲酸乙酯(A-6,約1.0eq)和休尼格氏堿(hünig’sbase)(摩爾過(guò)量)于110℃下加熱約25分鐘。反應(yīng)可經(jīng)冷卻并用水(250mL)稀釋?；旌衔锟捎枚燃淄檩腿∏液喜⒌妮腿∥锟梢曅枰昧蛩徕c干燥?；旌衔锟梢曅枰跍p壓下濃縮?？山?jīng)由快速色譜純化粗制反應(yīng)產(chǎn)物，以提供B。一般方法C步驟1.可向C-1(約1.0eq.)(其中RA、RB、RC、RD和RE是與本文所述的反應(yīng)條件相容的基團(tuán))、X1AlkNHPG(約1.5-2.0eq.)(其中X1是離去基團(tuán)，Alk是適當(dāng)官能化的烷基且PG是保護(hù)基團(tuán))于適宜溶劑中的溶液中添加適宜堿(約3.0eq.)?？蓪⒒旌衔镌诙栊詺夥障录訜岬竭m當(dāng)溫度達(dá)適當(dāng)時(shí)間量，直到LC-MS顯示起始材料完全轉(zhuǎn)化為產(chǎn)物為止?？蓪⒒旌衔锢鋮s到環(huán)境溫度，用水稀釋并視需要用適宜有機(jī)溶劑萃取。合并的有機(jī)萃取物可用水和鹽水洗滌，經(jīng)Na2SO4干燥，并視需要濃縮。所得殘余物可視需要經(jīng)由硅膠管柱色譜純化，以獲得C-2。步驟2.可向C-2(1eq.)(其中RA、RC、RD和RE是與本文所述的反應(yīng)條件相容的基團(tuán)，Alk是適當(dāng)官能化的烷基且PG是保護(hù)基團(tuán))于適宜溶劑中的溶液添加適宜堿(摩爾過(guò)量)。可將溶液加熱到適當(dāng)溫度達(dá)適當(dāng)時(shí)間量。反應(yīng)可利用適宜酸中和到pH<5，且反應(yīng)混合物可用適宜有機(jī)溶劑萃取。合并的有機(jī)物可經(jīng)洗滌且可視需要經(jīng)干燥。粗制反應(yīng)產(chǎn)物混合物可經(jīng)過(guò)濾，在減壓下濃縮，并視需要在高真空下干燥以提供C-3。步驟3.可在適當(dāng)溫度(例如0℃)下向C-3(約1.0eq.)于適宜有機(jī)溶劑中的溶液中添加適宜酸(約4eq.)。可將反應(yīng)混合物在適當(dāng)溫度下攪拌適當(dāng)時(shí)間量，直到通過(guò)LC-MS顯示反應(yīng)完成為止。粗產(chǎn)物可經(jīng)過(guò)濾，洗滌，且可在高真空下干燥，以提供C-4。步驟4a.可向C-4(約1.0eq.)于適宜溶劑中的溶劑中添加適宜堿(摩爾過(guò)量)?？蓪⑷芤河诒≈欣鋮s且可添加適宜偶合劑(約1.5eq.)以產(chǎn)生經(jīng)活化酯?？蓪⑷芤壕徛郎氐江h(huán)境溫度并攪拌，直到通過(guò)LC-MS顯示起始材料轉(zhuǎn)化為所需產(chǎn)物為止?；旌衔锟捎盟♂尣⒁曅枰眠m宜有機(jī)溶劑萃取。合并的有機(jī)萃取物可經(jīng)洗滌，干燥，并視需要在減壓下濃縮。所得殘余物可通過(guò)硅膠管柱色譜純化，以獲得C。在一些實(shí)例性方法中，一般方法C可如下實(shí)施：步驟1.可向C-1(約1.0eq.)(其中RA、RB、RC、RD和RE是與本文所述的反應(yīng)條件相容的基團(tuán))、X1AlkNHPG(約1.5-2.0eq.)(其中X1是離去基團(tuán)，Alk是適當(dāng)官能化的烷基且PG是保護(hù)基團(tuán))于DMF(0.5M)中的溶液中添加K2CO3(約3.0eq.)。可將混合物于約80℃下加熱約2小時(shí)或直到通過(guò)LC-MS可顯示起始材料完全轉(zhuǎn)化為產(chǎn)物為止?？蓪⒒旌衔锢鋮s到環(huán)境溫度，視需要用水稀釋并視需要用EtOAc萃取三次。然后，合并的有機(jī)層可用水和鹽水洗滌，可經(jīng)Na2SO4干燥，并視需要濃縮。所得殘余物可經(jīng)由硅膠管柱色譜用EtOAc/己烷(5-100％,10CV)洗脫來(lái)純化，以獲得C-2。步驟2.可向C-2(約1eq.)于甲醇/THF/H2O(3:1:1,0.2M)中的溶液中添加LiOH.H2O(約5.0eq.)?？蓪⑷芤涸诩s70℃下加熱約2小時(shí)?？蓪⒎磻?yīng)在約0℃下利用HCl水溶液(2M)中和到pH<5，并視需要用CH2Cl2萃取四次。合并的有機(jī)萃取物可用鹽水洗滌，并且視需要可經(jīng)Na2SO4干燥。粗制產(chǎn)物混合物可經(jīng)過(guò)濾，在減壓下濃縮，并視需要在高真空下干燥，以提供C-3。步驟3.可在約0℃下向C-3(約1.0eq.)于CH2Cl2(0.25M)中的溶液添加于二噁烷中的HCl(4M,約4eq.)?？蓪⒎磻?yīng)攪拌并允許自0℃升溫到室溫達(dá)約27小時(shí)或直至通過(guò)LC-MS可顯示反應(yīng)完成為止。所得反應(yīng)混合物可經(jīng)過(guò)濾，用CH2Cl2洗滌，并視需要在高真空下干燥，以提供C-4。步驟4a.利用HATU環(huán)化?？上駽-4(約1.0eq.)于約10mLDMF(約0.005M)中的溶液中添加DIPEA(約5.0eq.)。將溶液于冰水浴中冷卻且可添加HATU(約1.5eq.)。可使溶液升溫到環(huán)境溫度并攪拌直到通過(guò)LC-MS可顯示起始材料完全轉(zhuǎn)化為所需產(chǎn)物的時(shí)。混合物可用水稀釋并視需要用EtOAc萃取三次。合并的有機(jī)相可用水和鹽水洗滌，經(jīng)Na2SO4干燥，并視需要在減壓下濃縮。所得殘余物可經(jīng)由硅膠管柱色譜(0-5％MeOH/DCM)純化，以獲得C。步驟4b.利用FDPP環(huán)化.可向DIPEA(約5eq.)于DMF/CH2Cl2(3:1,約0.005M)中的溶液中添加C-4(約1.00eq.)。C-4完全溶解之后，可添加二苯基次膦酸五氟苯基酯(FDPP,約1.05eq.)?？稍试S將偶合攪拌30分鐘或直到通過(guò)LC-MS顯示反應(yīng)完成時(shí)。反應(yīng)溶液可利用CH2Cl2稀釋?zhuān)盟?、Na2CO3水溶液(2M)和鹽水洗滌三次，可視需要經(jīng)Na2SO4干燥。過(guò)濾和在減壓下濃縮之后，殘余物可經(jīng)由硅膠管柱色譜利用MeOH/CH2Cl2(0-5％)洗脫來(lái)純化，以提供C。實(shí)例提供以下實(shí)例以說(shuō)明而非限制本發(fā)明。熟悉此項(xiàng)技術(shù)者將認(rèn)識(shí)到，以下合成反應(yīng)和方案可通過(guò)選擇適宜起始材料和試劑經(jīng)修改以獲得其它式(I)或(I-A)化合物。用于合成方法中的具有適宜官能性的二環(huán)雜芳香族市面有售。縮寫(xiě)本文所述實(shí)例使用各種材料，包括(但不限于)那些由以下熟悉此項(xiàng)技術(shù)者已知的縮寫(xiě)所述者：實(shí)例A6步驟1.于16℃下在N2下向5-氟-2-羥基苯甲醛(500.00mg,3.57mmol,1.00eq.)于MeOH(20.00mL)中的溶液一次性添加1-甲基吡咯烷-3-胺(357.43mg,3.57mmol,1.00eq.)。將混合物于16℃下于N2下攪拌10小時(shí)。然后添加NaBH4(270.00mg,7.14mmol,2.00eq.)并將混合物于16℃下在N2下攪拌6小時(shí)。TLC(DCM:MeOH＝15:1)顯示反應(yīng)完成。將反應(yīng)混合物在減壓下濃縮以移除MeOH。使用水(50mL)稀釋殘余物并使用DCM(20mL×3)萃取。將合并的有機(jī)層用鹽水(50mL)洗滌，經(jīng)Na2SO4干燥，過(guò)濾并在減壓下濃縮，以獲得呈黃色固體的A6-5(350.00mg,1.56mmol,43.71％產(chǎn)率)。1HNMR(300MHz,DMSO-d6)δ6.94(dd,J＝2.7,9.3Hz,1H),6.86(dt,J＝3.0,8.6Hz,1H),6.67(dd,J＝4.7,8.7Hz,1H),3.71(s,2H),3.24-3.09(m,1H),2.58(dd,J＝7.1,8.8Hz,1H),2.48-2.32(m,2H),2.30-2.17(m,4H),2.05-1.82(m,1H),1.60-1.43(m,1H)。步驟2.于16℃下在N2下向A6-5(300.00mg,1.34mmol,1.00eq.)和5-氯吡唑并[1,5-a]嘧啶-3-甲酸乙酯(302.34mg,1.34mmol,1.00eq.)于n-BuOH(40.00mL)中的溶液添加DIPEA(1.04g,8.04mmol,6.00eq.)。將混合物于120℃下攪拌2小時(shí)。TLC(PE:EtOAc＝1:1)顯示反應(yīng)已完成。將混合物傾倒于水(50mL)中并通過(guò)DCM(50mL×3)萃取。將混合物通過(guò)Pre-PLC純化，以獲得呈白色固體的A6甲酸鹽(290.00mg,701.43umol,52.35％產(chǎn)率)。實(shí)例A8向5-氯吡唑并[1,5-a]嘧啶-3-甲酸乙酯(1.25g,5.54mmol)和(R)-2-(1-氨基乙基)-4-氟苯酚HCl鹽(從NetChemInc.購(gòu)得)于EtOH(15.83mL)中的溶液添加休尼格氏堿(3.58g,27.70mmol)并加熱到70℃達(dá)1.5小時(shí)。將反應(yīng)旋轉(zhuǎn)蒸發(fā)到干燥，懸浮于水中，并用DCM(5×50mL)萃取。合并的萃取物經(jīng)Na2SO4干燥，并且在減壓下濃縮。快速色譜(ISCO系統(tǒng)，二氧化硅(40g)，0-5％甲醇于二氯甲烷中)提供A8(1.89g,5.49mmol,99％產(chǎn)率)。實(shí)例A9步驟1.于0℃下向4-氟苯酚(2.00g,17.84mmol,1.00eq.)于TfOH(30.00mL)中的溶液添加丙酰氯(1.65g,17.84mmol,1.00eq.)。將混合物于60℃下攪拌4小時(shí)。TLC顯示反應(yīng)完成。將混合物冷卻到25℃，傾倒于冰-水(w/w＝1/1)(120mL)中，用NaHCO3中和以使得pH為約9，并用EtOAc(120mL×3)萃取。將合并的有機(jī)層通過(guò)鹽水(50mL)洗滌，利用無(wú)水Na2SO4干燥，并濃縮以獲得呈無(wú)色油狀物的A9-3(1.80g,10.70mmol,59.98％產(chǎn)率)。1HNMR(400MHz,CDCl3)δ12.09(s,1H),7.45(dd,J＝3.0,9.0Hz,1H),7.26-7.20(m,1H),6.97(dd,J＝4.5,9.0Hz,1H),3.02(q,J＝7.3Hz,2H),1.27(t,J＝7.2Hz,3H)。步驟2.在-78℃下將氨氣鼓泡于MeOH(20mL)中達(dá)10分鐘。將A9-3(1.00g,5.95mmol,1.00eq.)添加到溶液并在25℃下攪拌1小時(shí)。向反應(yīng)混合物中添加Ti(i-PrO)4(1.63g,7.14mmol,1.20eq.)，并將混合物再攪拌1小時(shí)。然后，添加NaBH4(449.93mg,11.89mmol,2.00eq.)。將混合物在25℃下攪拌12小時(shí)。TLC顯示起始材料完全消耗。將殘余物傾倒于水(50mL)中并攪拌30分鐘。將混合物過(guò)濾且濾液用HCl(1M)調(diào)整到pH約1并用EtOAc(50mL×2)萃取。將碳酸氫鈉添加到水相以調(diào)整pH為約9并用DCM(50mLx2)萃取。將合并的有機(jī)層用飽和鹽水(50mL)洗滌，利用無(wú)水Na2SO4干燥，過(guò)濾并在真空中濃縮以獲得呈黃色固體的A9-5(310.00mg,1.83mmol,30.79％產(chǎn)率)。1HNMR(400MHz,CDCl3)δ6.86(dt,J＝3.0,8.4Hz,1H),6.79-6.74(m,1H),6.67(dd,J＝2.9,8.9Hz,1H),3.98(t,J＝7.0Hz,1H),1.92-1.81(m,1H),1.80-1.68(m,1H),0.95(t,J＝7.4Hz,3H)。步驟3.如一般方法A中所述，使A9-5與5-氯吡唑并[1,5-a]嘧啶-3-甲酸乙酯在DIPEA的存在下于n-BuOH中偶合以提供A9。實(shí)例A13-5：2-(1-氨基-2-環(huán)丙基乙基)-4-氟苯酚的制備步驟1.于25℃下在N2下向2-環(huán)丙基乙酸(4.47g,44.60mmol,1.00eq.)于DCM(150.00mL)中的混合物中一次性添加CDI(7.96g,49.10mmol,1.10eq.)。將混合物在25℃下攪拌1hr。然后添加N-甲氧基甲胺鹽酸鹽(4.79g,49.06mmol,1.10eq.)。并將混合物在25℃下再攪拌12小時(shí)。將反應(yīng)用1N鹽酸水溶液(50mL)驟冷，并分離為各層。水層用DCM(30mL×2)萃取。合并的有機(jī)層用50％飽和碳酸鈉水溶液(50mL)和飽和鹽水(30mL)洗滌，利用無(wú)水Na2SO4干燥，過(guò)濾并在真空中濃縮以獲得呈油狀物的2-環(huán)丙基-N-甲氧基-N-甲基乙酰胺(6.00g,41.91mmol,93.96％產(chǎn)率)。1HNMR(400MHz,CDCl3)δ3.65(s,1H),3.18(s,1H),2.33(d,J＝6.8Hz,2H),1.13-1.02(m,1H),0.57-0.49(m,2H),0.19-0.11(m,2H)。步驟2.于-78℃下在N2下向2-環(huán)丙基-N-甲氧基-N-甲基乙酰胺(6.00g,29.27mmol,1.00eq.)于THF(100.00mL)中的混合物中逐滴添加n-BuLi(2.5M,12.88mL,1.10eq.)。將混合物于-78℃下攪拌10分鐘。且然后將混合物利用于THF(20mL)中的2-溴-4-氟-1-甲氧基苯(4.19g,29.27mmol,1.00eq.)處理20分鐘的時(shí)期。在-78℃下攪拌1小時(shí)之后，使混合物升溫到25℃并再攪拌1小時(shí)。TLC顯示反應(yīng)完成。將混合物傾倒于10％HCl水溶液(100mL)中并攪拌10分鐘。水相用乙酸乙酯(300mL×3)萃取。合并的有機(jī)相用鹽水(200mL)洗滌，經(jīng)無(wú)水Na2SO4干燥，過(guò)濾并在真空中濃縮。殘余物通過(guò)硅膠色譜(石油醚/乙酸乙酯＝50/1,10/1)純化，獲得呈無(wú)色油狀物的2-環(huán)丙基-1-(5-氟-2-甲氧基苯基)乙-1-酮(2.4g,39.38％產(chǎn)率)。1HNMR(400MHz,CDCl3)δ7.42(dd,J＝3.3,8.8Hz,1H),7.15(ddd,J＝3.3,7.5,9.0Hz,1H),6.91(dd,J＝4.0,9.0Hz,1H),3.91-3.85(m,3H),2.89(d,J＝6.8Hz,2H),1.18-1.05(m,1H),0.61-0.50(m,2H),0.20-0.09(m,2H)。步驟3.于-78℃下在N2下向2-環(huán)丙基-1-(5-氟-2-甲氧基苯基)乙-1-酮(500.00mg,2.40mmol,1.00eq.)于DCM(10.00mL)中的溶液中逐滴添加BCl3(1M,3.00mL,1.25eq.)。將混合物在-78℃下攪拌2hr。TLC顯示反應(yīng)完成。將混合物升溫到25℃并傾倒于冰-水(w/w＝1/1)(10mL)中并攪拌10分鐘。水相用乙酸乙酯(30mL×3)萃取。合并的有機(jī)相用飽和鹽水(30mL)洗滌，經(jīng)無(wú)水Na2SO4干燥，過(guò)濾并在真空中濃縮以獲得呈油狀物的2-環(huán)丙基-1-(5-氟-2-羥基苯基)乙-1-酮(430.00mg,2.21mmol,92.3％產(chǎn)率)。1HNMR(400MHz,CDCl3)δ12.12(s,1H),7.40(dd,J＝3.0,8.8Hz,1H),7.24(ddd,J＝3.0,7.8,9.0Hz,1H),6.98(dd,J＝4.5,9.3Hz,1H),2.88(d,J＝6.8Hz,2H),1.23-1.11(m,1H),0.70-0.63(m,2H),0.25(q,J＝5.0Hz,2H)。步驟4.于25℃下于N2下向2-環(huán)丙基-1-(5-氟-2-羥基苯基)乙-1-酮(400.00mg,1.92mmol,1.00eq.)于MeOH(20.00mL)中的溶液中添加NH2OH.HCl(160.18mg,2.31mmol,1.20eq.)和AcONa(189.09mg,2.31mmol,1.20eq.)達(dá)12小時(shí)。TLC(石油醚/乙酸乙酯＝3:1)顯示起始材料完全消耗。反應(yīng)用水驟冷且然后用DCM(30mL×3)萃取。合并的有機(jī)相用鹽水(30mL)洗滌，經(jīng)無(wú)水Na2SO4干燥，過(guò)濾并在真空中濃縮，以獲得呈白色固體的純產(chǎn)物2-環(huán)丙基-1-(5-氟-2-羥基苯基)乙-1-酮肟(400.00mg,1.79mmol,93.32％產(chǎn)率)。固體未經(jīng)進(jìn)一步純化即用于下一步驟中。步驟5.在N2下向2-環(huán)丙基-1-(5-氟-2-羥基苯基)乙-1-酮肟(260.00mg,1.16mmol,1.00eq.)于MeOH/HCl(10.00mL,4N)中的溶液中添加Pd-C(10％,100mg)。將懸浮液在真空下脫氣并使用H2吹掃若干次。將混合物于H2(50psi)下在50℃下攪拌12小時(shí)。LC-MS顯示起始材料完全消耗。將反應(yīng)混合物過(guò)濾并濃縮濾液，以獲得呈白色固體的2-(1-氨基-2-環(huán)丙基乙基)-4-氟苯酚(200.00mg,955.75umol,82.39％產(chǎn)率)。1HNMR(400MHz,DMSO-d6)δ10.44-9.82(m,1H),8.52(br.s.,2H),7.36(dd,J＝2.8,9.5Hz,1H),7.07-6.93(m,2H),4.49(d,J＝5.5Hz,1H),1.82-1.72(m,2H),0.67-0.55(m,1H),0.43-0.28(m,2H),0.12-0.06(m,1H),(-0.03)-(-0.09)(m,1H)。實(shí)例A14-5：2-(氨基(苯基)甲基)-4-氟苯酚的制備步驟1.于25℃下在N2下向A14-3(2.00g,9.25mmol,1.00eq.)和AcOK(1.10g,11.20mmol,1.20eq.)于乙醇(30.00mL)中的溶液中一次性添加NH2OH.HCl(642.80mg,9.25mmol,1.00eq.)。將混合物于25℃下攪拌30分鐘，然后加熱到90℃并攪拌5小時(shí)。TLC顯示反應(yīng)完成。將混合物濃縮且添加水(50mL)。用乙酸乙酯(50mL×3)萃取混合物。將合并的有機(jī)相通過(guò)鹽水(50mL)洗滌，經(jīng)無(wú)水Na2SO4干燥，過(guò)濾，并濃縮以獲得呈黃色固體的(5-氟-2-羥基苯基)(苯基)甲酮肟(1.50g,6.49mmol,70.13％產(chǎn)率)。1HNMR(400MHz,CDCl3)δ7.50-7.37(m,5H),7.19-7.07(m,2H),6.71(dd,J＝2.9,8.9Hz,1H)。步驟2.于25℃下在N2下向(5-氟-2-羥基苯基)(苯基)甲酮肟(900.00mg,4.18mmol,1.00eq.)和Zn粉末(1.09g,16.73mmol,4eq.)于THF(10.00mL)中的混合物中一次性添加NH4Cl(2.24g,41.82mmol,10.00eq.)。將混合物在25℃下攪拌30分鐘，然后加熱到60℃并攪拌15小時(shí)。將混合物濃縮并添加水(100mL)，隨后用乙酸乙酯(50mL×3)萃取。合并的有機(jī)層通過(guò)鹽水洗滌，經(jīng)無(wú)水Na2SO4干燥，過(guò)濾，并濃縮以獲得呈黃色固體的A14-5(630.00mg,2.90mmol,69.38％產(chǎn)率)。1HNMR(400MHz,CDCl3)δ7.42(d,J＝7.5Hz,2H),7.33(t,J＝7.5Hz,2H),7.27-7.20(m,1H),6.93-6.80(m,2H),6.70(dd,J＝4.9,8.7Hz,1H),5.28(s,1H)。實(shí)例A17步驟1.向5-((2-溴-5-氟芐基)(甲基)氨基)吡唑并[1,5-a]嘧啶-3-甲酸乙酯(根據(jù)一般方法A制備)(300.00mg,0.736mmol,1.00eq.)、2-甲基丙烷-2-硫醇(166.10mg,1.84mmol,2.50eq.)、Pd2(dba)3(84.72mg,0.147mmol,0.20eq.)于二噁烷(8.00mL)的溶液中添加X(jué)antPhos(127.87mg,0.221mmol,0.30eq.)和K2CO3(101.81mg,0.736mmol,1.00eq.)。將混合物脫氣并在N2下加熱到120℃達(dá)24小時(shí)。TLC(石油醚/乙酸乙酯＝1:1)顯示起始材料完全消耗。將反應(yīng)混合物傾倒于H2O(20mL)中并用乙酸乙酯(50mLx3)萃取。有機(jī)相用鹽水(30mL)洗滌，經(jīng)無(wú)水Na2SO4干燥，濃縮，并通過(guò)硅膠管柱色譜(石油醚/乙酸乙酯＝2:1到1:1)純化，獲得呈黃色固體的5-((2-(叔丁基硫基)-5-氟芐基)(甲基)氨基)吡唑并[1,5-a]嘧啶-3-甲酸乙酯(200.00mg,0.48mmol,65.18％產(chǎn)率)。1HNMR(400MHz,CDCl3)δ8.34(s,1H),8.29(br.s.,1H),7.60(dd,J＝5.9,8.4Hz,1H),7.00(t,J＝7.7Hz,1H),6.29(br.s.,2H),5.00(br.s.,2H),4.37(d,J＝6.8Hz,2H),3.41(br.s.,3H),1.36-1.20(m,12H)。步驟2.于0℃下在N2下向5-((2-(叔丁基硫基)-5-氟芐基)(甲基)氨基)吡唑并[1,5-a]嘧啶-3-甲酸乙酯(300.00mg,0.720mmol,1.00eq.)于DCM(8.00mL)中的溶液中逐滴添加BBr3(902.21mg,3.60mmol,5.00eq.)。將混合物在0℃下攪拌2.5小時(shí)。TLC(石油醚:乙酸乙酯＝1:1)顯示反應(yīng)完成。將混合物傾倒于水(20mL)中。將水相用二氯甲烷(50mL×3)萃取。將合并的有機(jī)相用鹽水(30mL)洗滌，經(jīng)無(wú)水Na2SO4干燥，過(guò)濾并在真空中濃縮。殘余物通過(guò)pre-HPLC(管柱：菲羅門(mén)圣潔蘭(PhenomenexSynergi)C18150*30mm*4um及條件：0.05％HCl-ACN)純化并凍干，以獲得呈白色固體的A17HCl鹽(38.00mg,0.098mmol,13.61％產(chǎn)率)。實(shí)例A18步驟1.將2-溴-4-氟苯酚(10.00g,52.36mmol,1.00eq.)、三氟(乙烯基)-硼烷鉀鹽(9.84g,66.50mmol,1.27eq.)、Cs2CO3(51.18g,157.08mmol,3.00eq.)和Pd(PPh3)2Cl2(1.84g,2.62mmol,0.05eq.)于THF(90.00mL)和H2O(10.00mL)中的混合物脫氣且然后在N2下加熱到90℃達(dá)12小時(shí)。TLC(石油醚/乙酸乙酯＝10/1)顯示起始材料完全消耗。將反應(yīng)混合物傾倒于H2O(100mL)中。混合物用乙酸乙酯(300mL×3)萃取。將有機(jī)相用飽和鹽水(200mL)洗滌，經(jīng)無(wú)水Na2SO4干燥，濃縮，并利用硅膠管柱色譜(通過(guò)EtOAc/石油醚＝1/30洗脫)純化，以獲得呈無(wú)色油狀物的4-氟-2-乙烯基苯酚(3.50g,25.34mmol,48.39％產(chǎn)率)。1HNMR(400MHz,CDCl3)δ7.12(dd,J＝3.0,9.5Hz,1H),6.89-6.81(m,1H),6.79-6.73(m,1H),5.75(d,J＝17.6Hz,1H),5.64(s,1H),5.39(d,J＝11.3Hz,1H)。步驟2.在N2下將4-氟-2-乙烯基苯酚(1.95g,14.12mmol,1.00eq.)、TBSCl(6.38g,42.35mmol,3.00eq.)和1H-咪唑(5.77g,84.70mmol,6.00eq.)于DCM(20.00mL)中的混合物于20℃下攪拌5小時(shí)。TLC(石油醚/乙酸乙酯＝10:1)顯示起始材料完全消耗。將反應(yīng)混合物傾倒于H2O(30mL)中。用二氯甲烷(50mLx3)萃取混合物。有機(jī)相用鹽水(50mL)洗滌，經(jīng)無(wú)水Na2SO4干燥，濃縮，并通過(guò)硅膠管柱色譜用石油醚洗脫來(lái)純化，以獲得呈無(wú)色油狀物的三丁基(4-氟-2-乙烯基芐基)硅烷(2.30g,9.11mmol,64.54％產(chǎn)率)。步驟3.將三丁基(4-氟-2-乙烯基芐基)硅烷(2.30g,9.11mmol,1.00eq.)、5-氯吡唑并[1,5-a]嘧啶-3-甲酸乙酯(2.06g,9.11mmol,1.00eq.)、Pd(PhCN)2Cl2(118.20mg,0.455.63mmol,0.05eq.)和三-鄰甲苯基磷烷(277.36mg,0.911mmol,0.10eq.)、DIPEA(7.07g,54.68mmol,6.00eq.)于DMF(25.00mL)中的混合物脫氣且然后在N2下加熱到120℃達(dá)24小時(shí)。TLC(石油醚/乙酸乙酯＝1:1)顯示起始材料完全消耗。將反應(yīng)混合物傾倒于H2O(30mL)中?；旌衔镉靡宜嵋阴?100mL×3)萃取。有機(jī)相用飽和鹽水(30mL)洗滌，經(jīng)無(wú)水Na2SO4干燥，濃縮，并通過(guò)硅膠管柱色譜(EtOAc:石油醚＝1:3)純化，以獲得呈白色固體的(E)-5-(5-氟-2-羥基苯乙烯基)吡唑并[1,5-a]嘧啶-3-甲酸乙酯(1.00g,2.26mmol,24.86％產(chǎn)率)。1HNMR(400MHz,CDCl3)δ9.29(br.s.,1H),8.50(d,J＝7.0Hz,1H),8.28(br.s.,1H),7.84(d,J＝16.6Hz,1H),7.20-7.04(m,3H),6.69(d,J＝5.8Hz,2H),4.20(q,J＝6.9Hz,2H),1.30-1.19(m,3H)。步驟4.于20℃在N2下向(E)-5-(5-氟-2-羥基苯乙烯基)吡唑并[1,5-a]嘧啶-3-甲酸乙酯(378.22mg,1.04mmol,1.00eq.)和4-甲基苯磺酰肼(3.29g,17.68mmol,17.00eq.)于THF(4.00mL)中的混合物中一次性添加NaOAc(1.71g,20.80mmol,20.00eq.)。然后將混合物加熱到65℃并攪拌12小時(shí)。TLC顯示反應(yīng)完成。將混合物冷卻到20℃并于45℃下在減壓下濃縮。將水(100mL)添加到殘余物。水相用乙酸乙酯(300mL×2)萃取。合并的有機(jī)相用飽和鹽水(50mL)洗滌，利用無(wú)水Na2SO4干燥，過(guò)濾，在真空中濃縮，并通過(guò)pre-HPLC(管柱：菲羅門(mén)圣潔蘭Max-RP250*50mm*10um，0.225％FA-ACN)純化，以獲得呈白色固體的A18(120.00mg,0.347mmol,33.42％產(chǎn)率)。實(shí)例A20向4-氟-2-甲基氨基甲基-苯酚(305.2mg,1.97mmol)和6-氯-咪唑并[1,2-b]噠嗪-3-甲酸乙酯(230mg,1.02mmol)于DMSO(5mL)中的混合物中添加KF(180mg,3.01mmol)。將反應(yīng)混合物于120℃下在氮?dú)庀聰嚢?8小時(shí)。然后將溶液冷卻到環(huán)境溫度，用水(20mL)稀釋并用EtOAc(3×50mL)萃取。將合并的有機(jī)層進(jìn)一步用水(3×50mL)和鹽水(50mL)洗滌，經(jīng)Na2SO4干燥并濃縮。然后將殘余物通過(guò)硅膠管柱用EtOAc/己烷(0-50％,10CV)洗脫來(lái)純化，以獲得呈白色固體的所需產(chǎn)物(240mg,69％)。實(shí)例A22A22-1是根據(jù)一般方法A合成。向A22-1(150mg,0.387mmol)于乙醇(2mL)中的溶液中添加4M于二噁烷中的HCl(2mL)并將反應(yīng)溶液于75℃下加熱2小時(shí)。將溶劑蒸發(fā)且殘余物用Et3N中和，并于硅膠筒上用甲醇/CH2Cl2(0-12.5％)洗脫來(lái)純化，以提供A22(144mg,100％)。實(shí)例A23步驟1.向(5-氟-2-甲氧基苯基)甲硫醇(496.1mg,2.88mmol)和6-氯-咪唑并[1,2-b]噠嗪-3-甲酸乙酯(650.0mg,2.88mmol)于乙醇(14.4mL)中的混合物中添加DIPEA(1.12g,8.64mmol)。將反應(yīng)混合物于80℃下攪拌1小時(shí)。將反應(yīng)混合物冷卻到環(huán)境溫度，用水(50mL)稀釋并用DCM(3×50mL)萃取。合并的萃取物經(jīng)Na2SO4干燥，并在減壓下濃縮。殘余物用快速色譜(ISCO系統(tǒng)、二氧化硅(120g)用EtOAc/己烷(0-50％)洗脫來(lái)純化，以獲得A23-2(560mg,54％產(chǎn)率)。在純化期間A23-2從管柱析出。步驟2.向A23-2(498.7mg,1.38mmol)于甲醇(100mL)中的溶液中添加4M于二噁烷中的HCl(10mL)并將反應(yīng)溶液于75℃下加熱2小時(shí)。將溶劑蒸發(fā)且殘余物用Et3N中和，并于硅膠筒上利用甲醇/CH2Cl2(0-12.5％)洗脫來(lái)純化，以提供A23(470mg,98％)。A1-A24是根據(jù)一般方法A和本文所述的方法制備。實(shí)例B7步驟1.向1-(5-氟-2-羥基-苯基)-乙酮(773mg,5.0mmol)和(2-氯-乙基)-氨基甲酸叔丁基酯(1.80g,10.0mmol)于DMF(20mL)中的混合物中添加KI(2.0mg,0.012mmol)和Cs2CO3(3.26g,10.0mmol)。將混合物在80℃下攪拌過(guò)夜。然后將混合物冷卻到環(huán)境溫度，用EtOAc稀釋?zhuān)⒂?NNaOH(5×10mL)洗滌，直到LCMS顯示無(wú)1-(5-氟-2-羥基-苯基)-乙酮峰為止。將有機(jī)層經(jīng)Na2SO4干燥并濃縮。然后將殘余物通過(guò)硅膠管柱用EtOAc/己烷(0-30％,10CV)洗脫來(lái)純化，以獲得呈黃色固體的所需產(chǎn)物B7-2(1.1g,73.8％)：LC-MS(ESI)m/z320.3(M+Na)+。步驟2.向B7-2(1.0g,3.36mmol)于MeOH(10mL)中的溶液中逐份添加NaBH4(640mg,16.8mmol)。將混合物于環(huán)境溫度下攪拌2小時(shí)，直到通過(guò)LCMS起始材料無(wú)剩余為止。然后將溶液用水(50mL)稀釋并用DCM(3×20mL)萃取。合并的DCM層經(jīng)Na2SO4干燥并濃縮。殘余物通過(guò)硅膠管柱用EtOAc/己烷(0-50％,10CV)洗脫來(lái)純化，以獲得呈淺黃色固體的所需產(chǎn)物B7-3(0.75g,75％)。LC-MS(ESI)m/z322.3(M+Na)+；1HNMR(500MHz,氯仿-d)δ7.11(dd,J＝9.2,3.4Hz,1H),6.89(ddd,J＝9.0,7.9,3.2Hz,1H),6.77(dd,J＝8.9,4.4Hz,1H),5.09(q,J＝6.6Hz,1H),4.92(d,J＝4.4Hz,1H),4.03(t,J＝5.2Hz,2H),3.62–3.50(m,2H),1.49(d,J＝6.4Hz,3H),1.45(s,9H)。步驟3：于-78℃下向B7-3(600mg,2.0mmol)和{2-[4-氟-2-(1-羥基-乙基)-苯氧基]-乙基}-氨基甲酸叔丁基酯(450mg,2.0mmol)于無(wú)水THF(40.0mL)中的溶液中分部分添加NaH(60％,80mg,2.0mmol)。將懸浮液于-78℃下攪拌4小時(shí)并使其升溫到0℃，并再攪拌4小時(shí)。然后將混合物置于冰箱中于-20℃下過(guò)夜。LC-MS顯示到所需產(chǎn)物的良好轉(zhuǎn)化。然后將混合物用冰和1NHCl的混合物驟冷并用EtOAc(3×20mL)萃取。有機(jī)層經(jīng)Na2SO4干燥，濃縮并純化兩次，以獲得呈黃色固體的所需產(chǎn)物B7(240mg,25％)：B1-B7是根據(jù)一般方法B和本文所述的方法制備。實(shí)例2和2-1.合成A：實(shí)例2可如以下方案中所示以外消旋或鏡像異構(gòu)體富集的起始材料開(kāi)始來(lái)制備：步驟1.向化合物2A(1當(dāng)量)和2B(1.2當(dāng)量)于無(wú)水DMF(0.2M)中的混合物中添加Cs2CO3(1.5當(dāng)量)并將反應(yīng)于油浴中于80℃下在氮?dú)庀录訜徇^(guò)夜。將混合物冷卻，傾倒于水中，并用EtOAc萃取三次。將合并的有機(jī)層用水洗滌五次，用鹽水洗滌，并經(jīng)Na2SO4干燥。濃縮之后，將殘余物于快速管柱上用EtOAc/己烷洗脫來(lái)純化，以提供化合物2C。步驟2.向化合物2C(1當(dāng)量)于無(wú)水THF(0.2M)中的溶液中添加NaH(1.2當(dāng)量)。將反應(yīng)混合物于環(huán)境溫度下攪拌0.5小時(shí)。向混合物中添加化合物2D并將反應(yīng)于回流下在氮?dú)庀录訜徇^(guò)夜。將反應(yīng)冷卻到環(huán)境溫度并用一部分水(THF體積的1/3)和NaOH(3當(dāng)量)稀釋。將混合物攪拌并于70℃下加熱2小時(shí)或直到酯完全水解成相應(yīng)酸為止。冷卻之后，將有機(jī)層分離且將水層中和到pH約5。將所得沉淀過(guò)濾，用水洗滌三次，并在真空下干燥以提供化合物2E，其未經(jīng)進(jìn)一步純化即使用。步驟3.向化合物2E(1當(dāng)量)于CH2Cl2(0.2M)中的溶液中添加4MHCl/二噁烷(10當(dāng)量)并將混合物攪拌，直到化合物2E完全轉(zhuǎn)化為化合物2F為止。將混合物濃縮，并且殘余物通過(guò)反相制備型HPLC純化以提供化合物2F。步驟4.于0℃下將化合物2F(1當(dāng)量)和DIPEA(10當(dāng)量)于DMF(0.2M)中的溶液逐滴添加到HATU(1.4當(dāng)量)于DMF(0.1M)中的溶液中。添加完成后，將混合物于0℃下再攪拌30分鐘。添加水并將混合物用EtOAc萃取三次。將合并的有機(jī)層用飽和NaHCO3洗滌兩次，然后用鹽水洗滌，經(jīng)Na2SO4干燥并濃縮。將殘余物在硅膠管柱上用EtOAc/己烷洗脫來(lái)純化，以提供實(shí)例2。合成B：實(shí)例2和2-1還可根據(jù)以下方案使用外消旋或鏡像異構(gòu)體富集的起始材料來(lái)制備：步驟1.化合物2C與化合物2G在合成A的步驟2中所述的條件下反應(yīng)，以提供化合物2H。步驟2.化合物2H在合成A的步驟3中所述的條件下轉(zhuǎn)化為化合物2I。步驟3.向化合物2I(1當(dāng)量)和DIPEA(2當(dāng)量)于甲苯(0.01M)中的溶液中添加Pd(P-tBu3)2(1當(dāng)量)。將反應(yīng)混合物于100℃下在4巴CO下加熱過(guò)夜，并然后濃縮。將殘余物在硅膠管柱上用EtOAc/己烷洗脫來(lái)純化，以提供實(shí)例2。實(shí)例10和10-1.實(shí)例10和10-1可如以下方案中所示使用外消旋或鏡像異構(gòu)體富集的起始材料來(lái)制備：步驟1.化合物10C是從化合物10A和10B使用實(shí)例2的合成A的步驟1中所述的方法制備。步驟2.化合物10E是從化合物10C和10D使用實(shí)例2的合成A的步驟2中所述的方法制備。步驟3.將化合物10E(1當(dāng)量)和NH2-NH2(10當(dāng)量)于甲醇(0.2M)中的混合物于回流下加熱直到化合物10E完全轉(zhuǎn)化為化合物10F為止。將混合物濃縮且殘余物于反相制備型HPLC中純化，以提供化合物10F。步驟4.化合物10F是根據(jù)針對(duì)實(shí)例2的合成A的步驟4所述的方法轉(zhuǎn)化為實(shí)例10。實(shí)例11-1步驟1：向2-氯-3-氟-6-羥基-苯甲醛(175mg,1.0mmol)、雙-tos乙二醇(740mg,2.0mmol)于ACN(5mL)中的溶液中添加K2CO3(276mg,2.0mmol)和KI(2mg)。將混合物于120℃下攪拌24小時(shí)。將固體濾除并將濾液濃縮且通過(guò)管柱色譜純化，以獲得呈白色固體的所需產(chǎn)物11-1B。此材料直接用于下一步驟中。步驟2：向11-1B(373mg,1mmol)于ACN(5mL)中的溶液中添加NaN3(650mg,10mmol)并將混合物于120℃下攪拌24小時(shí)。將固體濾除并將殘余物濃縮且通過(guò)管柱色譜純化，以獲得呈白色固體的11-1C(200mg,82％)。1HNMR(500MHz,氯仿-d)δ10.49(d,J＝1.1Hz,1H),7.31(dd,J＝9.2,8.2Hz,1H),6.88(dd,J＝9.2,3.7Hz,1H),4.21(dd,J＝5.4,4.5Hz,2H),3.67(dd,J＝5.4,4.5Hz,2H)。步驟3：于-78℃下向11-1C(100mg,0.41mmol)于無(wú)水THF(5mL)中的溶液中添加甲基溴化鎂(1N于Et2O中,0.82mL,0.82mmol)。使混合物升溫到室溫并攪拌2小時(shí)，直到TLC顯示不存在起始材料為止。然后將溶液冷卻到0℃并用飽和NH4OAc水溶液驟冷，并且用EtOAc(20mL×3)萃取。合并的有機(jī)物經(jīng)Na2SO4干燥并濃縮。殘余物11-1D直接用于下一步驟中。1HNMR(500MHz,氯仿-d)δ6.97(dd,J＝9.2,8.3Hz,1H),6.77(dd,J＝9.1,4.1Hz,1H),5.27(q,J＝6.7Hz,1H),4.34–4.29(m,1H),4.22–4.16(m,1H),4.04–3.98(m,1H),3.95–3.88(m,2H),1.51(d,J＝6.7Hz,3H)。步驟4：于-78℃下向5-氯-吡唑并[1,5-a]嘧啶-3-甲酸乙酯(100mg,0.44mmol)和11-1D(110mg,0.41mmol)于無(wú)水THF(5.0mL)中的溶液中添加NaH(60％,17mg,0.44mmol)。使混合物升溫到室溫并攪拌8小時(shí)，直到形成大量所需產(chǎn)物為止。然后將混合物用水/冰稀釋并用DCM(3×20mL)萃取。有機(jī)層經(jīng)Na2SO4干燥，濃縮并通過(guò)硅膠管柱色譜純化，以獲得呈黃色液體的11-1E(20mg,0.045mmol,6％)，其直接用于下一步驟中。步驟5：向11-1E(20mg,0.045mmol)于MeOH(1mL)中的溶液中添加LiOH(16mg,0.38mmol)，隨后添加1mLH2O。將混合物于60℃下攪拌4小時(shí)，直到LCMS和TLC顯示反應(yīng)完成為止。將溶液冷卻到室溫，部分濃縮并通過(guò)1NHCl酸化，直到pH為2-3為止。將水性混合物用DCM(3×10mL)萃取。將有機(jī)層經(jīng)Na2SO4干燥并濃縮。殘余物11-1F直接用于下一步驟中。步驟6：向11-1F(20mg,0.045mmol)于DCM(5mL)中的溶液中添加PPh3(24mg,0.09mmol)。將溶液攪拌1小時(shí)，直到TLC顯示起始材料完全轉(zhuǎn)化為所需產(chǎn)物為止。然后混合物未經(jīng)進(jìn)一步表征直接用于下一步驟。11-1GMSESI+m/z417.7(M+Na)+。步驟7：向從以上步驟中所獲得的11-1G于DMF(10mL)中的溶液中添加DIPEA(0.20mL,1.15mmol)。將溶液用干冰/丙酮浴冷凍并添加HATU(40.0mg,0.11mmol)。使溶液緩慢升溫到室溫且LCMS顯示起始材料清潔轉(zhuǎn)化為所需產(chǎn)物。然后將混合物用水(50mL)稀釋且用EtOAc(3×50mL)萃取。將合并的有機(jī)層用水(3×50mL)和鹽水(50mL)洗滌并經(jīng)Na2SO4干燥。將溶劑移除且所得殘余物通過(guò)硅膠管柱色譜(0-5％MeOH/DCM)純化，獲得呈白色固體的所需產(chǎn)物(2.6mg,20％產(chǎn)率)。實(shí)例14和14-1.實(shí)例14和14-1可根據(jù)以下方案使用外消旋或鏡像異構(gòu)體富集的起始材料來(lái)制備：步驟1.向化合物14A(1當(dāng)量)和14B(1.2當(dāng)量)于無(wú)水DMF(0.2M)中的混合物中添加Cs2CO3(1.5當(dāng)量)并將反應(yīng)于油浴中于80℃下在氮?dú)庀录訜徇^(guò)夜。將混合物冷卻，傾倒于水中，并用EtOAc萃取三次。將合并的有機(jī)層用水洗滌五次，用鹽水洗滌，并經(jīng)Na2SO4干燥。濃縮之后，將殘余物于快速硅膠管柱上用EtOAc/己烷洗脫來(lái)純化，以提供14C。步驟2.向14C(1當(dāng)量)于無(wú)水THF(0.2M)中的冷卻(-78℃)溶液中添加MeMgBr(3當(dāng)量，3M于二乙基醚中)。將反應(yīng)從-78℃到0℃攪拌2小時(shí)，并用飽和NH4Cl水溶液驟冷，并然后用EtOAc(2x)萃取。有機(jī)物經(jīng)MgSO4干燥，過(guò)濾并濃縮。將此殘余物通過(guò)硅膠管柱色譜用EtOAc/己烷洗脫來(lái)純化，以獲得14D。步驟3.向化合物14D(1當(dāng)量)于無(wú)水THF(0.2M)中的溶液中添加NaH(1.2當(dāng)量)。將反應(yīng)混合物于環(huán)境溫度下攪拌0.5小時(shí)。向混合物中添加14E并將反應(yīng)在氮?dú)庀录訜岬交亓鬟^(guò)夜。將反應(yīng)冷卻到環(huán)境溫度，并然后傾倒于水中。將產(chǎn)物用EtOAc萃取三次。用鹽水洗滌合并的有機(jī)物，經(jīng)Na2SO4干燥并濃縮。殘余物用硅膠管柱用EtOAc/己烷洗脫來(lái)純化，以提供產(chǎn)物14F。步驟4.向化合物14F(1當(dāng)量)于CH2Cl2(0.2M)中的溶液中添加4MHCl/二噁烷(10當(dāng)量)并將混合物攪拌直到所有14F均轉(zhuǎn)化為14G為止。濃縮之后，殘余物于反相制備型HPLC中純化，以提供14G。步驟5.向14G(1當(dāng)量)和DIPEA(2當(dāng)量)于甲苯(0.01M)中的溶液添加Pd(P-t-Bu3)2(1當(dāng)量)。將反應(yīng)混合物于100℃下在4巴CO下加熱過(guò)夜，并然后濃縮。將殘余物在硅膠管柱上用EtOAc/己烷洗脫來(lái)純化，以提供14。實(shí)例15和15-1.實(shí)例15和15-1可根據(jù)以下方案使用外消旋或鏡像異構(gòu)體富集的起始材料來(lái)制備：步驟1.向15A(1.0當(dāng)量)于THF(0.15M)中的懸浮液中添加2.0MNaOH水溶液(3當(dāng)量)。將均質(zhì)反應(yīng)混合物攪拌過(guò)夜，并然后在減壓下去除有機(jī)物。使用1.0MHCl水溶液使水性殘余物達(dá)到pH約4。通過(guò)過(guò)濾收集所得沉淀物并用H2O沖洗，以獲得15B的固體。濾液用EtOAc(2×)萃取，并且在減壓下濃縮有機(jī)物以提供額外部分的15B。步驟2.通過(guò)將濃H2SO4(2.3mL)小心添加到CrO3(2.67g)中且然后使用10mLH2O稀釋來(lái)制備瓊斯試劑(Jonesreagent)的儲(chǔ)備溶液(2.67M)。向15B(1.0當(dāng)量)于丙酮中的懸浮液(0.067M)中緩慢添加瓊斯試劑(1.2當(dāng)量)。將反應(yīng)混合物攪拌15分鐘且然后用i-PrOH萃取并借助硅藻土墊用丙酮沖洗來(lái)過(guò)濾。將濾液濃縮以提供15C，其未經(jīng)進(jìn)一步純化即使用。步驟4.于0℃下向15C(1.0當(dāng)量)于DMF(0.40M)中的溶液中添加NaH(60％于礦物油中,1.5當(dāng)量)。將反應(yīng)混合物在室溫下攪拌30分鐘，并然后冷卻返回到0℃，并且緩慢添加2-(三甲基硅基)乙氧基甲基氯(4.3mL,1.2當(dāng)量)。使反應(yīng)混合物升溫到室溫，攪拌1小時(shí)，并然后使用H2O驟冷并使用EtOAc(3×)萃取。使用H2O(3×)和鹽水洗滌合并的有機(jī)物，并然后經(jīng)MgSO4干燥并濃縮。將殘余物通過(guò)快速硅膠色譜用20-30％EtOAc/己烷洗脫來(lái)純化，以獲得15D。步驟5.于氮?dú)夥障孪?4D(1.0當(dāng)量)、碘化銅(I)(0.05當(dāng)量)、8-羥基喹啉(0.1當(dāng)量)和磷酸三鉀(2.0當(dāng)量)于DMF(0.2M)中的反應(yīng)混合物中添加15D(1.2當(dāng)量)并將反應(yīng)混合物于120℃下加熱24小時(shí)。將反應(yīng)混合物冷卻到室溫且然后用EtOAc稀釋。借助硅藻土墊過(guò)濾混合物并在真空下蒸發(fā)濾液。將粗制殘余物在硅膠管柱上用EtOAC/己烷洗脫來(lái)純化，以獲得15E。步驟6.將15E(1.0當(dāng)量)于1,4-二噁烷(0.062M)和水(THF的1/3)中的0℃懸浮液用氨基磺酸(6.0當(dāng)量)處理。經(jīng)由滴液漏斗經(jīng)20分鐘添加亞氯酸鈉(1.3當(dāng)量)和磷酸二氫鉀(12當(dāng)量)于水(1.2M)中的溶液。添加完成后，移除冰浴并將反應(yīng)混合物于室溫下攪拌3小時(shí)。添加THF，并然后將反應(yīng)混合物于室溫下再攪拌3小時(shí)。將反應(yīng)混合物用水稀釋并用EtOAc(2x)萃取。將合并的有機(jī)層用水和鹽水洗滌，并然后經(jīng)Na2SO4干燥，過(guò)濾并濃縮。將殘余物與乙酸乙酯/己烷一起研磨，以獲得15F。步驟7.向化合物15F(1當(dāng)量)于CH2Cl2(0.2M)中的溶液中添加4MHCl/二噁烷(10當(dāng)量)并將混合物攪拌，直到所有15F均轉(zhuǎn)化為15G為止。濃縮之后，將殘余物在反相制備型HPLC中純化，以提供15G。步驟8.于0℃下將化合物15G(1當(dāng)量)和DIPEA(10當(dāng)量)于DMF(0.2M)中的溶液逐滴添加到HATU(1.4當(dāng)量)于DMF(0.1M)中的溶液中。添加完成后，將混合物于0℃下再攪拌30分鐘。添加水并將混合物用EtOAc萃取三次。合并的有機(jī)物用飽和NaHCO3洗滌兩次，用鹽水洗滌，經(jīng)Na2SO4干燥，并蒸發(fā)。將殘余物用硅膠管柱利用EtOAc/己烷洗脫來(lái)純化，以提供15。實(shí)例18和18-1.實(shí)例18和18-1可根據(jù)以下方案使用外消旋或鏡像異構(gòu)體富集的起始材料來(lái)制備：步驟1.在氮?dú)夥障孪?4D(1.0當(dāng)量)、18A(1.2當(dāng)量)和碘化銅(I)(0.05當(dāng)量)于DMF(0.2M)中的反應(yīng)混合物中添加NaH(3.0當(dāng)量)。將反應(yīng)混合物在120℃下加熱24小時(shí)，并然后冷卻到室溫并用EtOAc稀釋。借助硅藻土墊過(guò)濾混合物并在真空下蒸發(fā)濾液。將粗制殘余物在硅膠管柱上用EtOAc/己烷洗脫來(lái)純化，以獲得18B。步驟2.向18B(1.0當(dāng)量)于DMF(0.2M)中的反應(yīng)混合物中添加KOH(2當(dāng)量)和I2(1.1當(dāng)量)。將反應(yīng)混合物于室溫下攪拌1小時(shí)，并然后用NaHSO3驟冷并用EtOAc萃取。合并的有機(jī)物用飽和NaHCO3洗滌兩次，用鹽水洗滌，經(jīng)Na2SO4干燥，并蒸發(fā)。將殘余物利用硅膠管柱用EtOAc/己烷洗脫來(lái)純化，以提供18C。步驟3.向化合物18C(1當(dāng)量)于CH2Cl2(0.2M)中的溶液中添加4MHCl/二噁烷(10當(dāng)量)并將混合物攪拌直到所有18C均轉(zhuǎn)化為18D為止。濃縮之后，將殘余物于反相制備型HPLC中純化，以提供18D。步驟4.向18D(1當(dāng)量)和DIPEA(2當(dāng)量)于甲苯(0.01M)中的溶液中添加Pd(P-t-Bu3)2(1當(dāng)量)。將反應(yīng)混合物于100℃下在4巴CO下加熱過(guò)夜，并然后濃縮。將殘余物在硅膠管柱上用EtOAc/己烷洗脫量純化，以提供18。實(shí)例20實(shí)例20是根據(jù)以下方案制備：步驟1.(2-(4-氟-2-甲?；窖趸?乙基)氨基甲酸叔丁基酯(20C)。將醛20A(1.5g,11mmol)、氯化物20B(2.1g,12mmol)、碳酸鉀(7.4g,54mmol)和碘化鉀(36mg,0.2mmol)于DMF(11mL)中的溶液加熱到60℃并攪拌15小時(shí)。額外氯化物20B(1.0g,6mmol)并于80℃下再加熱5小時(shí)完成反應(yīng)。將混合物冷卻到室溫并通過(guò)添加水(250mL)稀釋。將混合物用乙酸乙酯(3×300mL)萃取且合并的萃取物用水(200mL)和鹽水(100mL)洗滌，用硫酸鈉干燥，并在減壓下濃縮。快速色譜(ISCO系統(tǒng)，二氧化硅，0-20％乙酸乙酯于己烷中)提供呈粘稠油狀物的20C(3.0g,99％)。LRESIMSm/z306.1[M+Na]+，C14H18F1N1Na1O4的計(jì)算值306.1。步驟2.(2-(4-氟-2-((甲基氨基)甲基)苯氧基)乙基)氨基甲酸叔丁基酯(20D)。將于甲醇(88mL)中的醛20C(2.5g,8.8mmol)和甲胺(0.69g,22mmol)加熱到60℃并攪拌1小時(shí)。將混合物冷卻到室溫并添加硼氫化鈉(.33g,8.8mmol)。將混合物攪拌30分鐘，然后通過(guò)添加水(200mL)驟冷。將混合物用二氯甲烷(4×100mL)萃取且合并的萃取物用鹽水(50mL)、硫酸鈉干燥并在減壓下濃縮。快速色譜(ISCO系統(tǒng)，二氧化硅，0-100％的(10％甲醇于乙酸乙酯中)于己烷中)提供呈凝膠的目標(biāo)化合物(2.1g,80％)。LRESIMSm/z299.2[M+H]+,C15H24F1N2O3的計(jì)算值299.2。步驟3.5-((2-(2-((叔丁氧基羰基)氨基)乙氧基)-5-氟芐基)(甲基)氨基)吡唑并[1,5-a]嘧啶-3-甲酸乙酯(20F)。將于丁醇(17mL)中的胺20D(2.1g,7.0mmol)、酯20E(1.59g,7.0mmol)和休尼格氏堿(7.0mL,5.2g,40mmol)于110℃下加熱25分鐘。將反應(yīng)冷卻并用水(250mL)稀釋。將混合物用二氯甲烷(4×100mL)萃取且合并的萃取物用硫酸鈉干燥。將混合物在減壓下濃縮?？焖偕V(ISCO系統(tǒng)，二氧化硅，20-100％乙酸乙酯于己烷中)提供呈固體的目標(biāo)化合物(2.1g,75％)。LRESIMSm/z488.3[M+H]+,C24H31F1N5O5的計(jì)算值488.2。步驟4.5-((2-(2-((叔丁氧基羰基)氨基)乙氧基)-5-氟芐基)(甲基)氨基)吡唑并[1,5-a]嘧啶-3-甲酸(20G)。于室溫下將氫氧化鈉(40mL,2M于水中)添加到酯20F(2.1g,4.3mmol)于四氫呋喃:甲醇(3:2,100mL)中的攪拌溶液中。將反應(yīng)加熱到60℃并攪拌6.5小時(shí)。將混合物冷卻到0℃并用鹽酸(45mL,2M于水中)酸化，然后用水(100mL)稀釋。將混合物用乙酸乙酯(4×150mL)萃取且合并的萃取物用鹽水(50mL)和硫酸鈉干燥。將混合物在減壓下濃縮以提供呈固體的目標(biāo)化合物(1.92g,97％)。LRESIMSm/z460.2[M+H]+,C22H27F1N5O5的計(jì)算值460.2。步驟5.5-((2-(2-氨基乙氧基)-5-氟芐基)(甲基)氨基)吡唑并[1,5-a]嘧啶-3-甲酸(20H)。于室溫下將鹽酸(5mL,4M于二噁烷中)添加到羧酸20G(1.92g,4.2mmol)于二氯甲烷(25mL)中的攪拌溶液中。將反應(yīng)攪拌2小時(shí)，然后在減壓下濃縮，以提供呈固體的目標(biāo)化合物。LRESIMSm/z360.2[M+H]+,C17H10F1N5O3的計(jì)算值360.2。步驟6.在氬氣氛下，于-78℃下將HATU(1.67g,4.4mmol)添加到羧酸20H(1.50g,4.2mmol)和休尼格氏堿(7.28mL,5.40g,41.8mmol)于DMF:二氯甲烷(5:1,60mL)中的攪拌溶液中。使反應(yīng)緩慢升溫到室溫并攪拌3小時(shí)，然后用水(300mL)驟冷。將混合物用乙酸乙酯(3×100mL)、然后二氯甲烷(2×100mL)萃取，并且合并的萃取物用鹽水(50mL)和硫酸鈉干燥。將混合物在減壓下濃縮?？焖偕V(ISCO系統(tǒng)，二氧化硅，1-4％甲醇于二氯甲烷中)、隨后從乙酸乙酯/甲醇重結(jié)晶提供呈固體的實(shí)例20(0.98g,68％,2步)。LRESIMSm/z342.2[M+H]+,C17H17F1N5O2的計(jì)算值342.1；1HNMR(500MHz,DMSO-d6)δ9.43(dd,J＝6.9,2.7Hz,1H),8.76(d,J＝7.9Hz,1H),8.10(s,1H),7.19-7.25(m,1H),7.03-7.07(m,2H),6.72(d,J＝7.9Hz,1H),5.64(dd,J＝14.9,1.5Hz,1H),4.48(dt,J＝10.2,4.3Hz,1H),4.04-4.10(m,2H),3.81-3.87(m,1H),3.58(s,3H),3.38-3.46(m,1H)。實(shí)例20的替代合成：實(shí)例20還通過(guò)以下替代途徑制備：步驟1.5-氧代-4H-吡唑并[1,5-a]嘧啶-3-甲酸乙酯(20J)。于20℃下在N2下向20I(150.00g,1.08mmol)和(E)-3-乙氧基丙-2-烯酸乙酯(292.16g,2.03mol)于DMF(3.2L)中的溶液中一次性添加Cs2CO3(656.77g,2.02mol)。將混合物于110℃下攪拌6小時(shí)。將混合物冷卻到20℃并借助硅藻土墊過(guò)濾。濾餅用乙酸乙酯(3×30mL)洗滌。將濾液添加到H2O(2L)并用HOAc酸化到pH＝4。將所得沉淀物過(guò)濾，以獲得呈白色固體的20J(173.00g,834.98mmol,86.36％產(chǎn)率)。1HNMR(400MHz,DMSO-d6)δ8.54(d,J＝7.91Hz,1H),8.12(s,1H),6.13(d,J＝7.91Hz,1H),4.27(q,J＝7.11Hz,2H),1.28(t,J＝7.09Hz,3H)。步驟2.5-氯吡唑并[1,5-a]嘧啶-3-甲酸乙酯(20K)。于20℃下在N2下向20J(158.00g,762.59mmol)于MeCN(1.6L)中的混合物中添加POCl3(584.64g,3.81mol)。將混合物于100℃下攪拌2小時(shí)。將混合物冷卻到20℃并于0℃下分批傾倒于冰-水(5000mL)中并攪拌20分鐘。將沉淀物過(guò)濾并干燥，以獲得呈白色固體的20K(110.00g,487.52mmol,63.93％產(chǎn)率)。1HNMR(400MHz,DMSO-d6)δ9.33(d,J＝7.28Hz,1H),8.66(s,1H),7.41(d,J＝7.15Hz,1H),4.31(q,J＝7.15Hz,2H),1.32(t,J＝7.09Hz,3H)。步驟3.4-氟-2-甲基氨基甲基-苯酚(20M)。于25℃下在N2下向20L(5.00g,35.69mmol,1.00eq.)于MeOH(50.00mL)中的溶液中一次性添加甲胺水溶液(8.8mL,71.38mmol,25％,2.00eq)。將混合物于25℃下攪拌3小時(shí)，然后逐份添加NaBH4(2.70g,71.38mmol,2.00eq)。并將混合物于25℃下再攪拌9小時(shí)。TLC顯示反應(yīng)完成。將混合物于45℃下于減壓下濃縮。將殘余物傾倒于水(50mL)中。水相用二氯甲烷(3×200mL)萃取且合并的有機(jī)相用鹽水(200mL)洗滌，經(jīng)無(wú)水Na2SO4干燥，過(guò)濾并在真空中濃縮以獲得呈無(wú)色固體的20M(5.10g,32.87mmol,92.09％產(chǎn)率)。1HNMR(400MHz,CDCl3)δ6.86(dt,J＝3.0,8.7Hz,1H),6.78-6.69(m,2H),3.93(s,2H),2.48(s,3H)。步驟4.5-[(5-氟-2-羥基-芐基)-甲基-氨基]-吡唑并[1,5-a]嘧啶-3-甲酸乙酯(A1)。向20M(33.70g,217.17mmol,1.00eq.)和20K(49.00g,217.17mmol,1.00eq.)于n-BuOH(740.00mL)中的懸浮液中添加DIPEA(159.98g,1.24mol,5.70eq.)。將反應(yīng)混合物于120℃下在氮?dú)庀聰嚢?小時(shí)。TLC顯示反應(yīng)完成。將溶液冷卻到25℃，并然后移除溶劑。將殘余物用水(500mL)稀釋且用二氯甲烷(3×500mL)萃取。將合并的有機(jī)萃取物用鹽水(300mL)洗滌，經(jīng)無(wú)水Na2SO4干燥，并在真空下濃縮。殘余物通過(guò)EtOAc(100mL)研磨以獲得呈白色固體的A1(60.00g,174.25mmol,80.24％產(chǎn)率)。1HNMR(500MHz,氯仿-d)δ9.71(s,1H),8.32(d,J＝7.9Hz,1H),8.30(s,1H),6.98–6.87(m,3H),6.37(d,J＝7.9Hz,1H),4.82(s,2H),4.42(q,J＝7.1Hz,2H),3.21(s,3H),1.39(t,J＝7.1Hz,3H)。步驟5.5-{[2-(2-叔丁氧基羰基氨基-乙氧基)-5-氟-芐基]-甲基-氨基}-吡唑并[1,5-a]嘧啶-3-甲酸乙酯(B1)。向A1(102.85g,298.6mmol,1eq.)、(2-氯-乙基)-氨基甲酸叔丁基酯(56.33g,313.5mmol,1.05eq.)于DMF(854mL)中的溶液中添加K2CO3(206.41g,1493mmol,5.0eq.)。將混合物于80℃下加熱20小時(shí)，其中通過(guò)LC-MS，起始材料到產(chǎn)物的轉(zhuǎn)化率為約85％。向反應(yīng)燒瓶中添加額外部分的(2-氯-乙基)-氨基甲酸叔丁基酯(5.633g,31.35mmol,0.1eq.)和K2CO3(41.282g,298.6mmol,1eq.)。將反應(yīng)在80℃下再繼續(xù)攪拌21小時(shí)。然后將混合物冷卻到室溫，用水(1000ml)驟冷并用EtOAc(3×900mL)萃取。然后將合并的有機(jī)萃取物用水(3×700mL)和鹽水(500mL)洗滌，經(jīng)Na2SO4干燥，并濃縮。將所得殘余物通過(guò)硅膠管柱用EtOAc/己烷(0-70％)洗脫來(lái)純化，以獲得呈白色固體的B1(128.74g,96.7％產(chǎn)率)。LC-MS(ESI)m/z510.1(M+Na)+；1HNMR(500MHz,氯仿-d)δ8.30(s,1H),8.26(s,1H),6.92(td,J＝8.6,3.3Hz,1H),6.83–6.76(m,1H),6.31(s,1H),4.93(s,2H),4.51–4.44(m,1H),4.36(q,J＝7.2Hz,2H),4.03(t,J＝4.9Hz,2H),3.69–3.63(m,1H),3.51(s,2H),3.30(s,2H),1.44(s,9H),1.41–1.35(t,J＝7.2Hz,3H)。步驟6.11-氟-14-甲基-6,7,13,14-四氫-1,15-乙烯橋基吡唑并[4,3-f][1,4,8,10]苯并氧雜三氮雜十三熳環(huán)-4(5H)-酮(20)。向B1(128.74g,264.07mmol,1eq.)于甲醇(750mL)和THF(250mL)中的溶液中添加于H2O(250mL)中的LiOH·H2O(55.40g,1320mmol,5.0eq.)。將澄清溶液在70℃下加熱2小時(shí)。將反應(yīng)在0℃下利用HCl水溶液(2M,250mL)中和到pH<5，且然后用CH2Cl2(1×1000mL,3x500mL)萃取。合并的有機(jī)物用鹽水(300mL)洗滌，并且經(jīng)Na2SO4干燥。過(guò)濾后，蒸發(fā)并高真空干燥，獲得白色固體(126.47g,275.25mmol,104％產(chǎn)率)。于0℃下向酸(121.30g,264mmol)于CH2Cl2(996mL)中的溶液中添加于二噁烷中的HCl(4M,204mL)。自0℃至室溫持續(xù)攪拌27小時(shí)，直到通過(guò)LC-MS顯示de-Boc完成。將白色固體過(guò)濾，用DCM(400mL)洗滌，并高真空干燥以提供胺3HCl鹽的白色固體(123.55克)，其未經(jīng)進(jìn)一步純化直接使用。向DIPEA(169.4g,228mL,1310毫摩爾)于DMF(3.7L)和CH2Cl2(1.0L)中的溶液中添加酸胺HCl鹽(22.92g,49.0mmol,1.00eq.)。固體完全溶解之后，添加于CH2Cl2中的二苯基次膦酸五氟苯基酯(FDPP)(1.1M,19.76g,51.44mmol,1.05eq.)。通過(guò)LC-MS，偶合在30分鐘內(nèi)完成，并然后根據(jù)與第一部分相同的程序添加第二部分鹽和FDPP。每30分鐘重復(fù)鹽、隨后FDPP的添加且通過(guò)LC-MS監(jiān)測(cè)每一添加循環(huán)。將所有鹽(123.55g,264mmol,1.00eq)和FDPP(106.44g,277mmol,1.05eq.)分批添加到反應(yīng)燒瓶中。將反應(yīng)溶液濃縮到約500mL的體積且形成大量沉淀物。將固體產(chǎn)物20過(guò)濾并用DMF(50mL×3)洗滌。將濾液傾倒于水(2L)中且沉淀出額外產(chǎn)物。將固體產(chǎn)物過(guò)濾并用水(100mL×3)洗滌。將合并的固體產(chǎn)物干燥，并且重新溶解于10％于二氯甲烷中的甲醇(1.5L)且然后添加乙酸乙酯(1L)。將溶液濃縮到約500mL且形成大量白色固體。過(guò)濾并高真空干燥之后，獲得白色固體化合物20(74.58g,83％產(chǎn)率)。實(shí)例20的粉末X-射線衍射(PXRD)。將實(shí)例20的試樣結(jié)晶多晶形1轉(zhuǎn)移到零背景板中用于PXRD分析。PXRD數(shù)據(jù)是使用布魯克(Bruker)D8X-射線衍射儀根據(jù)制造商建議程序獲得。用于掃描的參數(shù)：2-θ范圍：4.5到39.1度；步階大?。?.02度；步階時(shí)間：1秒；分析時(shí)間：180秒。所測(cè)量衍射峰通常具有±0.1度(2θ)的誤差。結(jié)果顯示于圖1總。數(shù)據(jù)匯總于表1中。表12-θ(度數(shù))d-值峰強(qiáng)度(計(jì)數(shù))峰強(qiáng)度(％)10.689.61131.155.211.968.58619.112.915.266.73720.924.419.645.24427.576.421.944.701452.4110023.964.30991.8518.226.823.85710.922.2實(shí)例20的差示掃描量熱法(DSC)。圖2中所示的DSC測(cè)量是使用精工(Seiko)SSC/5200型差示掃描量熱計(jì)實(shí)施。使7.92mg實(shí)例20的試樣結(jié)晶多晶形1在36℃下平衡，并然后以10℃/分鐘的速率斜坡升溫到380℃。實(shí)例20的試樣結(jié)晶多晶形1顯示熔點(diǎn)為298.9℃。實(shí)例26實(shí)例26可根據(jù)以下方案來(lái)制備：步驟1.將異丙醇鈦(IV)(1.3當(dāng)量)添加到甲胺于甲醇中的市售溶液(2M,3當(dāng)量)中，隨后添加起始醛14C(1.0當(dāng)量)。將反應(yīng)混合物于環(huán)境溫度下攪拌5小時(shí)，此后添加硼氫化鈉(1.0當(dāng)量)并將所得混合物進(jìn)一步再攪拌2小時(shí)的時(shí)期。然后通過(guò)添加水使反應(yīng)驟冷，將所得無(wú)機(jī)沉淀物過(guò)濾并用EtOAc洗滌。將有機(jī)層分離且水性部分進(jìn)一步用EtOAc(x2)萃取。將合并的萃取物干燥(K2CO3)并在真空中濃縮，以獲得26A。步驟2.將化合物26A(1當(dāng)量)和DIPEA(2當(dāng)量)于n-BuOH(0.2M)中的混合物于120℃下加熱過(guò)夜，冷卻到環(huán)境溫度，并然后濃縮。將殘余物用硅膠管柱用EtOAc/己烷洗脫來(lái)純化，以提供產(chǎn)物26B。步驟3.向化合物26B(1當(dāng)量)于CH2Cl2(0.2M)中的溶液中添加4MHCl/二噁烷(10當(dāng)量)并將混合物攪拌，直到所有26B轉(zhuǎn)化為26C為止，濃縮之后，將殘余物于反相制備型HPLC中純化，以提供26C。步驟4.向26C(1當(dāng)量)和DIPEA(2當(dāng)量)于甲苯(0.01M)中的溶液中添加Pd(P-t-Bu3)2(1當(dāng)量)。將反應(yīng)混合物在100℃下在4巴CO下加熱過(guò)夜，并然后濃縮。將殘余物在硅膠管柱上用EtOAc/己烷洗脫量純化，以提供26。實(shí)例37和37-1.實(shí)例37和37-1可根據(jù)以下方案從外消旋或鏡像異構(gòu)體富集的起始材料來(lái)制備：步驟1.化合物37B是從化合物2C和化合物37A使用針對(duì)實(shí)例2的合成A的步驟2所述的方法來(lái)制備。步驟2.化合物37C是從化合物37B使用實(shí)例2的合成A的步驟3中所述的方法來(lái)制備。步驟3.實(shí)例37是從化合物37C使用實(shí)例2的合成A的步驟4中所述的方法來(lái)制備。實(shí)例38和38-1.實(shí)例38和38-1可根據(jù)以下方案從外消旋或鏡像異構(gòu)體富集的起始材料來(lái)制備：步驟1.化合物38B是從化合物2C和38A如實(shí)例2的合成A的步驟2中所述制備。步驟2.化合物38C是從化合物38B使用實(shí)例2的合成A的步驟3中所述的方法制備。步驟3.實(shí)例38是從化合物38C使用實(shí)例2的合成B的步驟4中所述的方法制備。實(shí)例39實(shí)例39是根據(jù)以下方案制備：步驟1.2-(3-氯-4-氟-2-甲?；?苯氧基)-乙基]-氨基甲酸叔丁基酯(39B)。向2-氯-3-氟-6-羥基-苯甲醛(39A,53mg,0.3mmol)和(2-氯-乙基)-氨基甲酸叔丁基酯(135mg,0.75mmol)于DMF(5mL)中的溶液中添加KI(2.0mg,0.012mmol)和K2CO3(105mg,0.75mmol)。將混合物于100℃下微波處理2小時(shí)。然后將混合物用水(20mL)稀釋并用EtOAc(3×20mL)萃取。將合并的有機(jī)層用水(3×20mL)和鹽水(20mL)洗滌，經(jīng)Na2SO4干燥并濃縮，以獲得39B。粗制殘余物直接用于下一步驟中。LC-MS:(ESI)m/z340.3(M+Na)+。步驟2.{[2-(3-氯-4-氟-2-甲基氨基甲基-苯氧基)-乙基]-氨基甲酸叔丁基酯(39C)。向39B(95.4mg,0.3mmol)于MeOH(3ml)中的溶液中添加甲胺鹽酸鹽(50.7mg,0.75mmol)。將混合物于60℃下攪拌30分鐘。然后將溶液冷卻到環(huán)境溫度并添加NaBH4(11.1mg,0.3mmol)。將混合物在環(huán)境溫度下攪拌2小時(shí)。然后將溶液用水(50mL)稀釋并用DCM(3×20mL)萃取。將合并的有機(jī)層經(jīng)Na2SO4干燥并濃縮，以獲得39C。粗制殘余物直接用于下一步驟中。LC-MS:(ESI)m/z333.3(M+H)+。步驟3.5-{[6-(2-叔丁氧基羰基氨基-乙氧基)-2-氯-3-氟-芐基]-甲基-氨基}-吡唑并[1,5-a]嘧啶-3-甲酸乙酯(39D)。向20K(67.5mg,0.3mmol)和39C(99.9mg,0.3mmol)于n-BuOH(2.0mL)中的溶液中添加DIEA(1.0mL)。將混合物于微波下于150℃下加熱2小時(shí)。然后將混合物用水稀釋并用DCM(3×20mL)萃取。有機(jī)層經(jīng)Na2SO4干燥，濃縮并通過(guò)純化硅膠管柱色譜，以獲得呈黃色液體的17。LC-MS:(ESI)m/z522.5(M+H)+。步驟4.5-{[6-(2-叔丁氧基羰基氨基-乙氧基)-2-氯-3-氟-芐基]-甲基-氨基}-吡唑并[1,5-a]嘧啶-3-甲酸(39E)。向39D(40mg,0.0776mmol)于MeOH(1mL)中的溶液中添加LiOH(16mg,0.38mmol)和H2O(1mL)。將混合物于60℃下攪拌4小時(shí)。將溶液冷卻到環(huán)境溫度，部分濃縮并通過(guò)HCl水溶液(1N)酸化，直到pH2-3。將水性混合物用DCM(3×10mL)萃取。將有機(jī)層經(jīng)Na2SO4干燥并濃縮，以獲得39E。粗制殘余物直接用于下一步驟中。LC-MS:(ESI)m/z494.3(M+H)+。步驟5.5-{[6-(2-氨基-乙氧基)-2-氯-3-氟-芐基]-甲基-氨基}-吡唑并[1,5-a]嘧啶-3-甲酸(39F)。向39E(40mg,0.0776mmol)于DCM(2mL)中的溶液中添加TFA(0.4mL)。將溶液攪拌1小時(shí)。在旋轉(zhuǎn)蒸發(fā)下移除溶劑。將殘余物利用DCM重新溶解并重新濃縮(3X)，以獲得呈泡沫狀固體的39F。LC-MS:(ESI)m/z393.5(M+H)+。步驟6.向39F(36mg,0.078mmol)于10mLDCM中的溶液中添加DIEA(0.20mL,1.15mmol)。將溶液用干冰/丙酮浴冷凍并添加HATU(40.0mg,0.11mmol)。將溶液緩慢升溫到環(huán)境溫度。將混合物用水(50mL)稀釋且用EtOAc(3×50mL)萃取。將合并的有機(jī)層用水(3×50mL)和鹽水(50mL)洗滌，經(jīng)Na2SO4干燥并濃縮。將所得殘余物通過(guò)硅膠管柱(0-5％MeOH/DCM)純化，獲得呈白色固體的實(shí)例39(6.2mg,23.4％)。LC-MS(ESI)m/z376.5(M+H)+。1HNMR(500MHz,氯仿-d)δ9.51(s,1H),8.40-8.33(m,2H),7.03(ddd,J＝8.9,8.0,0.7Hz,1H),6.78(dd,J＝9.3,4.2Hz,1H),6.40(d,J＝7.9Hz,1H),5.97(dd,J＝15.0,2.1Hz,1H),4.49-4.43(m,1H),4.31(ddd,J＝10.9,6.4,4.5Hz,1H),4.12-4.03(m,1H),3.91(d,J＝14.9Hz,1H),3.72-3.63(m,1H),3.56(s,3H)。實(shí)例40實(shí)例40是如以下方案中所示制備：步驟1.5-[(5-氟-2-羥基-芐基)-甲基-氨基]-2-甲基-吡唑并[1,5-a]嘧啶-3-甲酸(40B)。向19A(75mg,0.14mmol)于甲醇(2mL)中的溶液中添加LiOH(60mg,1.4mmol)和H2O(2mL)。將混合物于60℃下攪拌4小時(shí)。將溶液冷卻到環(huán)境溫度，部分濃縮并通過(guò)HCl水溶液(1N)酸化直到pH2-3。將所得懸浮液用EtOAc(3×20mL)萃取。將有機(jī)層經(jīng)Na2SO4干燥并濃縮，以獲得40A。LC-MS(ESI)m/z331.6(M+H)+。步驟2.5-[(5-氟-2-羥基-芐基)-甲基-氨基]-2-甲基-吡唑并[1,5-a]嘧啶-3-甲酸(2-羥基-乙基)-酰胺(40B)。于0℃下向40A(140mg,0.42mmol)和2-氨基-乙醇(244mg,4mmol)于DCM(5mL)中的溶液中添加DIEA(0.20mL,1.15mmol)和HATU(380.0mg,1.0mmol)。將溶液緩慢升溫到環(huán)境溫度。然后將混合物用水(25mL)稀釋且用EtOAc(3×25mL)萃取。將合并的有機(jī)層用HCl(1N,3×20mL)和鹽水(50mL)洗滌，經(jīng)Na2SO4干燥并濃縮。將所得殘余物通過(guò)硅膠管柱用0-5％MeOH/DCM(10CV)洗脫純化，獲得呈白色固體的40B(74mg,47％)。LC-MS(ESI)m/z374.3(M+H)+。步驟3.于0℃下向40B(74mg,0.2mmol)于THF(3mL)和DCM(3mL)中的溶液中添加PPh3(131mg,0.5mmol)和偶氮二甲酸二叔丁基酯(DTAD)(115mg,0.5mmol)。使混合物升溫到環(huán)境溫度并再攪拌4小時(shí)。將溶劑移除且殘余物通過(guò)硅膠管柱用0-10％,MeOH/DCM(10CV)洗脫、隨后制備型TLC純化，以獲得呈白色固體的實(shí)例40(15mg)。LC-MS(ESI)m/z356.5(M+H)+；1HNMR(500MHz,氯仿-d)δ8.12(d,J＝7.7Hz,1H),6.93(ddd,J＝9.0,3.1,0.9Hz,1H),6.78(ddd,J＝9.0,7.3,3.0Hz,1H),6.71(dd,J＝9.1,4.5Hz,1H),6.28(d,J＝7.7Hz,1H),5.77(dd,J＝15.2,1.7Hz,1H),4.38–4.33(m,1H),3.98(s,1H),3.91(d,J＝1.4Hz,1H),3.78(dd,J＝15.1,0.9Hz,1H),3.45(s,3H),3.43–3.36(m,1H),2.45(s,3H)。實(shí)例41實(shí)例41是使用以下方案中所示的方法制備：步驟1：[2-(2-乙?；?4-氟-苯氧基)-乙基]-氨基甲酸叔丁基酯(41B)。向1-(5-氟-2-羥基-苯基)-乙酮(41A,773mg,5.0mmol)和(2-氯-乙基)-氨基甲酸叔丁基酯(1.80g,10.0mmol)于DMF(20mL)中的混合物中添加KI(2.0mg,0.012mmol)和Cs2CO3(3.26g,10.0mmol)。將混合物在80℃下攪拌過(guò)夜。然后將混合物冷卻到環(huán)境溫度，用EtOAc稀釋?zhuān)⒂?NNaOH(5×10mL)洗滌，直到LCMS顯示無(wú)1-(5-氟-2-羥基-苯基)-乙酮峰為止。將有機(jī)層經(jīng)Na2SO4干燥并濃縮。然后將殘余物通過(guò)硅膠管柱用EtOAc/己烷(0-30％,10CV)洗脫來(lái)純化，以獲得呈黃色固體的所需產(chǎn)物41B(1.1g,73.8％)。LC-MS(ESI)m/z320.3(M+Na)+。步驟2.(2-(4-氟-2-(1-羥乙基)苯氧基)乙基)氨基甲酸叔丁基酯(41C)。向41B(1.0g,3.36mmol)于MeOH(10mL)中的溶液中分批添加NaBH4(640mg,16.8mmol)。將混合物在環(huán)境溫度下攪拌2小時(shí)。然后將溶液用水(50mL)稀釋并用DCM(3×20mL)萃取。合并的DCM層經(jīng)Na2SO4干燥并濃縮。殘余物通過(guò)硅膠管柱用EtOAc/己烷(0-50％,10CV)洗脫來(lái)純化，以獲得呈淺黃色固體的所需產(chǎn)物(0.75g,75％)。LC-MS(ESI)m/z322.3(M+Na)+；1HNMR(500MHz,氯仿-d)δ7.11(dd,J＝9.2,3.4Hz,1H),6.89(ddd,J＝9.0,7.9,3.2Hz,1H),6.77(dd,J＝8.9,4.4Hz,1H),5.09(q,J＝6.6Hz,1H),4.92(d,J＝4.4Hz,1H),4.03(t,J＝5.2Hz,2H),3.62–3.50(m,2H),1.49(d,J＝6.4Hz,3H),1.45(s,9H)。步驟3.6-{1-[2-(2-叔丁氧基羰基氨基-乙氧基)-5-氟-苯基]-乙氧基}-咪唑并[1,2-b]噠嗪-3-甲酸乙酯(41D)。于-78℃下向41C(600mg,2.0mmol)和{2-[4-氟-2-(1-羥基-乙基)-苯氧基]-乙基}-氨基甲酸叔丁基酯(450mg,2.0mmol)于無(wú)水THF(40.0mL)中的溶液中分批添加NaH(60％,80mg,2.0mmol)。將懸浮液于-78℃下攪拌4小時(shí)并使其升溫到0℃，并再攪拌4小時(shí)。然后將混合物置于冰箱中于-20℃下過(guò)夜。然后將混合物用冰與1NHCl的混合物驟冷并用EtOAc(3×20mL)萃取。有機(jī)層經(jīng)Na2SO4干燥，濃縮并純化兩次，以獲得呈黃色固體的所需產(chǎn)物(240mg,25％)。LC-MS(ESI)m/z511.6(M+Na)+；1HNMR(500MHz,氯仿-d)δ8.16(s,1H),7.90(d,J＝9.7Hz,1H),7.16(dd,J＝9.0,3.2Hz,1H),0.95(d,J＝9.5Hz,1H),6.90-6.88(m,1H),6.81-6.78(m,1H),6.68(q,J＝6.2Hz,1H),5.84-5.68(m,1H),4.38(q,J＝7.2Hz,2H),4.15-4.09(m,2H),3.60-3.52(m,2H),1.65(d,J＝6.4Hz,3H),1.38(d,J＝7.2Hz,3H),1.35(s,9H)。步驟4.化合物41D是使用類(lèi)似于那些本文所述的方法轉(zhuǎn)化為實(shí)例41。MS:343.2(M+H)+；1HNMR(500MHz,氯仿-d)δ9.82(d,J＝7.0Hz,1H),8.27(s,1H),8.09(d,J＝9.5Hz,1H),7.18(dd,J＝8.9,3.2Hz,1H),7.01–6.94(m,2H),6.83(dd,J＝9.0,4.3Hz,1H),6.60–6.53(m,1H),4.63–4.52(m,1H),4.27–4.16(m,1H),4.16–4.04(m,1H),3.70–3.56(m,1H),1.70(d,J＝6.4Hz,3H)實(shí)例42實(shí)例42是使用以下方案中所示的方法制備：步驟1.6-[(5-氟-2-羥基-芐基)-甲基-氨基]-咪唑并[1,2-b]噠嗪-3-甲酸乙酯(42B)。向4-氟-2-甲基氨基甲基-苯酚(20L,305.2mg,1.97mmol)和6-氯-咪唑并[1,2-b]噠嗪-3-甲酸乙酯(42A,230mg,1.02mmol)于DMSO(5mL)中的混合物中添加KF(180mg,3.01mmol)。將反應(yīng)混合物于120℃下在氮?dú)庀聰嚢?8小時(shí)。然后將溶液冷卻到環(huán)境溫度，用水(20mL)稀釋并用EtOAc(3×50mL)萃取。將合并的有機(jī)層進(jìn)一步用水(3×50mL)和鹽水(50mL)洗滌，經(jīng)Na2SO4干燥并濃縮。然后將殘余物通過(guò)硅膠管柱用EtOAc/己烷(0-50％,10CV)洗脫來(lái)純化，以獲得呈白色固體的所需產(chǎn)物(240mg,69％)。LC-MS(ESI)m/z345.2(M+H)+；1HNMR(500MHz,氯仿-d)δ8.61(s,1H),8.17(s,1H),7.91(d,J＝10.0Hz,1H),7.00–6.86(m,4H),4.78(s,2H),4.47(qd,J＝7.2,0.5Hz,2H),3.17(s,3H),1.41(td,J＝7.1,0.5Hz,3H)。步驟2.6-{[2-(2-叔丁氧基羰基氨基-乙氧基)-5-氟-芐基]-甲基-氨基}-咪唑并[1,2-b]噠嗪-3-甲酸乙酯(42C)。向6-[(5-氟-2-羥基-芐基)-甲基-氨基]-咪唑并[1,2-b]噠嗪-3-甲酸乙酯(2B,200mg,0.58mmol)和(2-氯-乙基)-氨基甲酸叔丁基酯(209mg,1.16mmol)于DMF(5mL)中的溶液中添加K2CO3(200mg,1.45mmol)和KI(2.0mg,0.012mmol)。將混合物在氮?dú)庀掠?0℃下加熱4小時(shí)。然后混合物用水(20mL)稀釋且用EtOAc(3×10mL)萃取。然后將合并的有機(jī)層用水(3×5mL)和鹽水(2×5mL)洗滌。將有機(jī)層經(jīng)Na2SO4干燥并濃縮。將所得殘余物通過(guò)硅膠管柱用EtOAc/己烷(0-100％,10CV)洗脫純化，以獲得呈白色固體的42C(203mg,76％)。LC-MS(ESI)m/z510.1(M+Na)+；1HNMR(500MHz,氯仿-d)δ(ppm)8.16(s,1H),7.85(d,J＝9.9Hz,1H),7.00(dd,J＝8.9,3.2Hz,1H),6.95–6.87(m,2H),6.80(dd,J＝8.9,4.3Hz,1H),4.95(s,1H),4.74(s,2H),4.41(q,J＝7.2Hz,2H),4.04(t,J＝5.2Hz,2H),3.56–3.50(m,2H),3.26(s,3H),1.43(s,9H),1.40(t,J＝7.2Hz,3H)。步驟3.化合物42C是使用類(lèi)似于那些本文所述的方法轉(zhuǎn)化為實(shí)例42。MS:342.5(M+H)+；1HNMR(500MHz,氯仿-d)δ10.01(d,J＝6.9Hz,1H),8.17(s,1H),8.04(d,J＝10.0Hz,1H),7.07–7.04(m,1H),7.00(d,J＝10.0Hz,1H),6.96–6.92(m,1H),6.84(dd,J＝9.1,4.5Hz,1H),5.69(dd,J＝15.8,1.6Hz,1H),4.55(dt,J＝9.9,3.7Hz,1H),4.20–4.09(m,2H),3.98(dd,J＝15.9,1.0Hz,1H),3.66–3.62(m,1H),3.61(s,3H)。實(shí)例51-1步驟1向A8(399.4mg,1.16mmol)和(2-氯乙基)氨基甲酸叔丁基酯(260.5mg,1.45mmol)于DMF(5.8mL)中的溶液中添加K2CO3(801.6mg,5.80mmol)并在攪拌的同時(shí)于80℃下加熱6小時(shí)。使反應(yīng)冷卻到環(huán)境溫度并用DCM(3mL)稀釋?zhuān)柚⑸淦魇竭^(guò)濾器過(guò)濾，并在減壓下濃縮。快速色譜(ISCO系統(tǒng)，二氧化硅(12g),0-70％乙酸乙酯于己烷中)提供51-1A(407.4mg,0.836mmol,72％產(chǎn)率)。步驟2.于環(huán)境溫度下向51-1A(407.4mg,0.836mmol)于MeOH(6mL)和THF(4mL)中的溶液中添加LiOH水溶液(2M,4.0mL)。將反應(yīng)溶液于70℃下加熱2小時(shí)。將反應(yīng)燒瓶冷卻到環(huán)境溫度，用水和甲醇稀釋?zhuān)⑷缓笥肏Cl水溶液(2M,4mL)驟冷到pH<5。將混合物用DCM(3×5mL)萃取，經(jīng)Na2SO4干燥，在減壓下濃縮，并在高真空下干燥過(guò)夜。向酸產(chǎn)物于DCM(6mL)中的溶液中添加4M于1,4-二噁烷中的HCl(2.97mL)。將混合物于室溫下攪拌3小時(shí)，并然后在減壓下濃縮并在高真空下干燥。于室溫下向de-Boc產(chǎn)物和FDPP(352.9mg,0.918mmol)于DMF(21mL)中的溶液中添加休尼格氏堿(539.5mg,0.327mmol)。將混合物攪拌2.5小時(shí)，并然后用2MNa2CO3溶液(21mL)使反應(yīng)驟冷。將混合物攪拌15分鐘且然后用DCM(4×10mL)萃取。合并的萃取物經(jīng)Na2SO4干燥，并且在減壓下濃縮。殘余物用快速色譜(ISCO系統(tǒng)，二氧化硅(12g),0-11.25％甲醇于二氯甲烷中)純化，以提供51-1(164.0mg,0.480mmol,57.55％產(chǎn)率，三步)。實(shí)例53實(shí)例53是使用以下方案中所示的方法制備：步驟1.5-[1-(5-氟-2-羥基-苯基)-乙基氨基]-吡唑并[1,5-a]嘧啶-3-甲酸(53A)。向5-[(5-氟-2-羥基-芐基)-甲基-氨基]-吡唑并[1,5-a]嘧啶-3-甲酸乙酯(20M,300mg,0.87mmol)于MeOH(5mL)中的溶液中添加LiOH(420mg,10mmol)，隨后添加5mLH2O。將混合物于60℃下攪拌4小時(shí)。將溶液冷卻到環(huán)境溫度，部分濃縮并用1NHCl酸化直到pH2-3。將所得懸浮液用EtOAc(3×20mL)萃取。經(jīng)Na2SO4干燥合并的有機(jī)層并濃縮。殘余物直接用于下一步驟中。LCMS(ESI+)m/z317.4(M+H)+。步驟2.3-({5-[(5-氟-2-羥基-芐基)-甲基-氨基]-吡唑并[1,5-a]嘧啶-3-羰基}-氨基)-2-羥基-丙酸甲酯(53B)。于0℃下向53A(80mg,0.25mmol)和3-氨基-2-羥基-丙酸甲酯鹽酸鹽(70mg,0.5mmol)于DCM(5mL)中的溶液中添加DIPEA(1.0mL,5.7mmol)，隨后添加HATU(140.0mg,0.5mmol)。將溶液緩慢升溫到環(huán)境溫度。將混合物用水(25mL)稀釋且用EtOAc(3×25mL)萃取。將合并的有機(jī)層用1NHCl(3×20mL)和鹽水(50mL)洗滌，并經(jīng)Na2SO4干燥。將溶劑移除且且所得白色固體直接用于下一步驟。LC-MS(ESI+)m/z418.4(M+H)+。步驟3.11-氟-14-甲基-4-氧代-4,5,6,7,13,14-六氫-1,15-乙烯橋基吡唑并[4,3-f][1,4,8,10]苯并氧雜三氮雜十三熳環(huán)-7-甲酸甲酯(53C)。向53B(83mg,0.2mmol)于DCM(5mL)中的溶液中添加PPh3(263mg,1.0mmol)，隨后添加CBr4(332mg,1.0mmol)。將混合物在環(huán)境溫度下攪拌過(guò)夜。將溶劑移除且并將殘余物重新溶解于DMF(5mL)中，隨后添加K2CO3(116.8mg,0.84mmol)。然后將混合物于80℃下攪拌，直到完全形成所需產(chǎn)物為止。將混合物用EtOAc稀釋且用水洗滌。將有機(jī)層經(jīng)Na2SO4干燥并濃縮。殘余物通過(guò)硅膠管柱(0-10％,MeOH/DCM)純化，以獲得呈白色固體的53C(40mg)。LC-MS(ESI+)m/z400.2(M+H)+。步驟4.向53C(20mg,0.05mmol)中添加NH3的MeOH溶液(7N,2mL)。將混合物在60℃下攪拌過(guò)夜。將溶劑移除且殘余物通過(guò)硅膠管柱(0-10％,MeOH/DCM)純化，以獲得呈灰白色固體的實(shí)例53(8mg)。LC-MS(ESI+)m/z385.5(M+H)+；1HNMR(300MHz,氯仿-d)δ8.41(s,1H),8.34(d,J＝7.9Hz,1H),8.17(s,1H),6.99–6.92(m,2H),6.77(dd,J＝6.2,3.5Hz,1H),6.38(d,J＝7.9Hz,1H),5.63–5.44(m,2H),5.09(dd,J＝11.0,8.4Hz,1H),4.38(dd,J＝14.7,11.0Hz,1H),4.28–4.17(m,1H),4.17–4.07(m,2H),3.22(s,3H)。實(shí)例54實(shí)例54是使用以下方案中所示的方法制備：向化合物53C(20mg,0.05mmol)于MeOH(2mL)中的溶液中逐份添加NaBH4(19mg,0.5mmol)。將混合物攪拌4小時(shí)。將溶劑移除且殘余物通過(guò)硅膠管柱(0-10％,MeOH/DCM)純化，以獲得呈白色固體的所需產(chǎn)物(8mg)。LC-MS(ESI+)m/z372.5(M+H)+；1HNMR(300MHz,氯仿-d)δ8.39(s,1H),8.32(d,J＝7.9Hz,1H),7.01–6.85(m,3H),6.35(d,J＝8.0Hz,1H),5.55–5.43(m,1H),4.92–4.82(m,1H),4.09–3.98(m,2H),3.80–3.70(m,3H),3.23(s,3H)。實(shí)例93步驟1.向(R)-(2-羥基丙基)氨基甲酸叔丁基酯(1.00g,5.71mmol)和對(duì)甲苯磺酰氯(1.14g,6.00mmol)于DCM(29mL)中的溶液中添加三乙胺(1.44g,14.28mmol)并將混合物于室溫下攪拌48小時(shí)。將反應(yīng)溶液在減壓下濃縮且殘余物用快速色譜(ISCO系統(tǒng)，二氧化硅(40g),0-20％乙酸乙酯于己烷中)純化，以提供(R)-4-甲基苯磺酸1-((叔丁氧基羰基)氨基)丙-2-基酯(1.12g,3.40mmol,59.54％產(chǎn)率)。步驟2.向A8(100.00mg,0.290mmol)和(R)-4-甲基苯磺酸1-((叔丁氧基羰基)氨基)丙-2-基酯(143.50mg,0.436mmol)于DMF(1.45mL)中的溶液中添加K2CO3(200.7mg,1.45mmol)并在攪拌的同時(shí)在80℃下加熱16小時(shí)。使反應(yīng)冷卻到環(huán)境溫度并用DCM(3mL)稀釋?zhuān)柚⑸淦魇竭^(guò)濾器過(guò)濾，并在減壓下濃縮。快速色譜(ISCO系統(tǒng)，二氧化硅(12g),0-60％乙酸乙酯于己烷中)提供93A(32.90mg,0.0656mmol,22.59％產(chǎn)率)。步驟3.于環(huán)境溫度下向93A(32.90mg,0.0656mmol)于MeOH(3mL)和THF(2mL)中的溶液中添加LiOH水溶液(2M,2mL)。將反應(yīng)溶液于70℃下加熱2小時(shí)。將反應(yīng)燒瓶冷卻到環(huán)境溫度，用水和甲醇稀釋?zhuān)⑷缓笥肏Cl水溶液(2M,2mL)驟冷到pH<5。將混合物用DCM(3×5mL)萃取，經(jīng)Na2SO4干燥，在減壓下濃縮，并在高真空下干燥過(guò)夜。向酸產(chǎn)物于DCM(4mL)中的溶液中添加4M于1,4-二噁烷中的HCl(2.0mL)。將混合物于室溫下攪拌3小時(shí)，并然后在減壓下濃縮并在高真空下干燥。于室溫下向de-Boc產(chǎn)物和FDPP(27.62mg,0.0719mmol)于DMF(1.6mL)中的溶液中添加休尼格氏堿(42.23mg,0.327mmol)。將混合物攪拌2.5小時(shí)，并然后用2MNa2CO3溶液(2mL)使反應(yīng)驟冷。將混合物攪拌15分鐘，然后用DCM(4×10mL)萃取。合并的萃取物經(jīng)Na2SO4干燥，并且在減壓下濃縮。殘余物用快速色譜(ISCO系統(tǒng)，二氧化硅(12g),0-10％甲醇于二氯甲烷中)純化，以提供93(10.1mg,0.0284mmol,43.49％產(chǎn)率，三步)。實(shí)例104、106和107步驟1.向A17·HCl(38mg,0.096mmol)和(2-氯乙基)氨基甲酸叔丁基酯(12.9mg,0.072mmol)于DMF(0.5mL)中的溶液中添加K2CO3(33.1mg,0.24mmol)并在攪拌的同時(shí)在80℃下攪拌1.5小時(shí)。使反應(yīng)冷卻到環(huán)境溫度并用DCM(3mL)稀釋?zhuān)柚⑸淦魇竭^(guò)濾器過(guò)濾，并在減壓下濃縮?？焖偕V(ISCO系統(tǒng)，二氧化硅(12g),0-60％乙酸乙酯于己烷中)提供104A(20.8mg,0.0413mmol,86.3％產(chǎn)率)。步驟2.104是根據(jù)一般方法C從呈白色固體的104A制備。步驟3.向104(4.6mg,0.0129mmol)于DCM(0.3mL)中的溶液中添加3-氯過(guò)氧苯甲酸甲酯(2.2mg,0.0129mmol)并將反應(yīng)攪拌20分鐘，隨后添加飽和NaHCO3水溶液(3mL)并用DCM(4×4mL)萃取。合并的萃取物經(jīng)Na2SO4干燥，并且在減壓下濃縮。快速色譜(ISCO系統(tǒng)，二氧化硅(12g),0-12.5％甲醇于二氯甲烷中)提供106(0.5mg,10.4％產(chǎn)率)和107(1.7mg,33.9％產(chǎn)率)。以下實(shí)例是使用類(lèi)似于那些本文特定描述的一般方法A、B和C的方法來(lái)制備，如本文所述。額外實(shí)例是使用類(lèi)似于上文所述的方法制備。生物實(shí)例1：生物化學(xué)激酶分析.MET/ALK/AXL/TRK激酶抑制可通過(guò)姆尼亞(Omnia)(英杰有限公司(InvitrogenInc.))連續(xù)熒光分析來(lái)測(cè)量。反應(yīng)是在30℃下于96孔板中以50μL體積實(shí)施。混合物含有1nM人類(lèi)重組靶標(biāo)激酶結(jié)構(gòu)域、2μM磷酸基受體肽、測(cè)試化合物(11個(gè)劑量，3倍連續(xù)稀釋液，2％DMSO最終)或僅DMSO、0.2mMDTT和于20mMHepes中的10mMMgCl2(pH7.5)，并且通過(guò)添加ATP(100μM最終濃度)、隨后20分鐘預(yù)培育來(lái)引發(fā)反應(yīng)。在20分鐘內(nèi)使用泰燦賽菲爾(TecanSafire)微板讀取器測(cè)量磷酸肽形成的初始速率，其中激發(fā)波長(zhǎng)設(shè)定為360nm且發(fā)射波長(zhǎng)為485nm。Ki值是使用非線性回歸方法(GraphPadPrism,GraphPad軟件，加利福尼亞州圣地亞哥(SanDiego,CA))通過(guò)將數(shù)據(jù)擬合到競(jìng)爭(zhēng)抑制的方程序來(lái)計(jì)算。生物實(shí)例2：細(xì)胞激酶磷酸化ELISA分析實(shí)驗(yàn)是基于出版物中所述的程序?qū)嵤?克里斯滕森J.(Christensen,J.)等人，“PF-2341066(間變性淋巴瘤激酶和c-Met的新穎抑制劑)在間變性大細(xì)胞淋巴瘤的實(shí)驗(yàn)?zāi)Ｐ椭械募?xì)胞減少性抗腫瘤活性(CytoreductiveantitumoractivityofPF-2341066,anovelinhibitorofanaplasticlymphomakinaseandc-Met,inexperimentalmodelsofanaplasticlarge-celllymphoma)”,分子癌癥治療學(xué)2007,6(12):3314-3322。)所有實(shí)驗(yàn)均是在標(biāo)準(zhǔn)條件(37℃和5％CO2)下實(shí)施。IC50值是使用基于微軟(Microsoft)Excel的四參數(shù)方法通過(guò)濃度/反應(yīng)曲線擬合來(lái)計(jì)算。將細(xì)胞接種于96孔板中補(bǔ)充有10％胎牛血清(FBS)的培養(yǎng)基中并在24小時(shí)后轉(zhuǎn)移到無(wú)血清培養(yǎng)基[具有0.04％牛血清白蛋白(BSA)]中。在研究配體依賴(lài)性RTK磷酸化的實(shí)驗(yàn)中，添加相應(yīng)生長(zhǎng)因子長(zhǎng)達(dá)20分鐘。將細(xì)胞與抑制劑一起培育1h和/或與適當(dāng)配體一起培育指定時(shí)間后，將細(xì)胞用補(bǔ)充有1mmol/LNa3VO4的HBSS洗滌一次，并從細(xì)胞生成蛋白質(zhì)溶解產(chǎn)物。隨后，使用特定捕獲抗體和特異性針對(duì)磷酸化酪氨酸殘基的檢測(cè)抗體涂覆96孔板通過(guò)夾心ELISA方法評(píng)價(jià)所選蛋白質(zhì)激酶的磷酸化。將抗體涂覆的板(a)在蛋白質(zhì)溶解產(chǎn)物的存在下在4℃下培育過(guò)夜，(b)在1％于PBS中的吐溫(Tween)20中洗滌七次，(c)在山葵過(guò)氧化酶偶聯(lián)抗總磷酸酪氨酸(PY-20)抗體(1:500)中培育30分鐘，(d)再洗滌七次，(e)在3,3,5,5-四甲基聯(lián)苯胺過(guò)氧化物酶底物(伯樂(lè)(Bio-Rad))中培養(yǎng)以引發(fā)顯色反應(yīng)，所述反應(yīng)通過(guò)添加0.09NH2SO4終止，和(f)使用分光光度計(jì)測(cè)量在450nm下的吸光度。用于個(gè)別激酶的細(xì)胞系包括用于MET的A549、用于ALK的Karpas299、用于AXL的293-AXL、用于TRKA的PAETRKA和用于TRKB的PAE-TRKB。生物實(shí)例3：激酶結(jié)合分析.激酶結(jié)合分析是在DiscoveRx使用一般KINOMEscanKd方案實(shí)施(富賓恩M.A.(Fabian,M.A.)等人，“臨床激酶抑制劑的小分子激酶相互作用圖譜(Asmallmolecule-kinaseinteractionmapforclinicalkinaseinhibitors),”自然生物技術(shù)(Nat.Biotechnol.)2005,23(3):329-36)。對(duì)于大多數(shù)分析來(lái)說(shuō)，在源自BL21菌株的大腸桿菌(E.coli)宿主中制備激酶標(biāo)記的T7噬菌體菌株。使大腸桿菌生長(zhǎng)到對(duì)數(shù)期且用T7噬菌體感染并在32℃下振蕩培育直到溶解。將溶解產(chǎn)物離心且過(guò)濾以去除細(xì)胞碎片。在HEK-293細(xì)胞中產(chǎn)生剩余激酶且隨后用DNA標(biāo)記以供qPCR檢測(cè)。在室溫下用生物素化小分子配體將抗生蛋白鏈菌素涂覆的磁性珠粒處理30分鐘以產(chǎn)生親和樹(shù)脂以供激酶分析。用過(guò)量生物素封阻配體化珠粒且用封阻緩沖液(SeaBlock(皮爾斯(Pierce))、1％BSA、0.05％吐溫20、1mMDTT)洗滌以去除未結(jié)合配體且減少非特異性結(jié)合。通過(guò)在1×結(jié)合緩沖液(20％SeaBlock、0.17xPBS、0.05％吐溫20、6mMDTT)中組合激酶、配體化親和珠粒和測(cè)試化合物來(lái)匯集結(jié)合反應(yīng)。所有反應(yīng)均在聚苯乙烯96孔板中以0.135mL的最終體積實(shí)施。在室溫下將分析板振蕩培育1小時(shí)且用洗滌緩沖液(1×PBS、0.05％吐溫20)洗滌親和珠粒。然后將珠粒再懸浮于洗脫緩沖液(1xPBS、0.05％吐溫20、0.5μM未生物素化親和配體)中且在室溫下振蕩培育30分鐘。通過(guò)qPCR測(cè)量洗脫液中的激酶的濃度。在此分析中所測(cè)試化合物的結(jié)果呈現(xiàn)于表2中。利用此方法，實(shí)例20還與PLK4激酶具有結(jié)合親和性(Kd2.9nM)。表2.生物實(shí)例4：Ba/F3細(xì)胞增殖分析.TRKABa/F3細(xì)胞增殖分析是通過(guò)ACD(先進(jìn)的細(xì)胞動(dòng)力學(xué)(AdvancedCellularDynamics))實(shí)施。將Ba/F3細(xì)胞株維持于含有10％胎牛血清和抗生素的RPMI-1640培養(yǎng)基中。收獲對(duì)數(shù)期生長(zhǎng)的細(xì)胞并將5,000個(gè)細(xì)胞分布于384孔板中的每一孔中于50μL生長(zhǎng)培養(yǎng)基中。將50毫微升經(jīng)稀釋化合物一式兩份添加于適當(dāng)孔中，并將細(xì)胞于37℃下在加濕5％CO2培養(yǎng)箱中培養(yǎng)48小時(shí)。通過(guò)添加15μLCellTiter-Glo并測(cè)量發(fā)光來(lái)測(cè)定生存力，其報(bào)告為以每秒計(jì)數(shù)測(cè)量的相對(duì)光單位(RLU)。將每一化合物的數(shù)據(jù)(RLU)正規(guī)化為在僅媒劑(DMSO)存在下獲得的平均最大反應(yīng)。所述數(shù)據(jù)用于推導(dǎo)抑制％(100–最大反應(yīng)％)且兩個(gè)數(shù)據(jù)點(diǎn)/濃度的平均值用于使用GraphPadPrism軟件(GraphPad有限公司，加利福尼亞州圣地亞哥)經(jīng)由非線性回歸分析計(jì)算IC50值(造成細(xì)胞存活的一半最大抑制的濃度)。利用此方法，實(shí)例20以3.0nM的IC50抑制TRKABa/F3細(xì)胞的細(xì)胞增殖。此分析中所測(cè)試化合物的數(shù)據(jù)呈現(xiàn)于表3中。生物實(shí)例5：EML4-ALKBa/F3穩(wěn)定細(xì)胞株產(chǎn)生和細(xì)胞增殖分析.EML4-ALK野生型基因(變體1)是在金斯瑞(GenScript)合成并克隆于pCDH-CMV-MCS-EF1-Puro質(zhì)粒(系統(tǒng)生物科學(xué)有限公司(SystemBiosciences,Inc))中。Ba/F3-EML4-ALK野生型細(xì)胞株是通過(guò)用含有EML4-ALK野生型的慢病毒轉(zhuǎn)染Ba/F3細(xì)胞產(chǎn)生。穩(wěn)定細(xì)胞株是通過(guò)嘌呤霉素處理、隨后IL-3撤退來(lái)選擇。將5000個(gè)細(xì)胞接種于384孔白色板中過(guò)夜，然后用化合物處理。細(xì)胞增殖是根據(jù)制造商方案在各種濃度的化合物培育48小時(shí)之后使用CellTiter-Glo基于熒光素酶的ATP檢測(cè)分析(普洛麥格(Promega))測(cè)量。IC50測(cè)定是使用GraphPadPrism軟件(GraphPad有限公司，加利福尼亞州圣地亞哥)實(shí)施。此分析中所測(cè)試化合物的數(shù)據(jù)呈現(xiàn)于表3中。生物實(shí)例6：細(xì)胞增殖分析.將結(jié)腸直腸細(xì)胞系KM12(具有內(nèi)源性TPM3-TRKA融合基因)細(xì)胞在補(bǔ)充有10％胎牛血清和100U/mL青霉素/鏈霉素的DMEM培養(yǎng)基中培養(yǎng)。將5000個(gè)細(xì)胞接種于384孔白色板中達(dá)24小時(shí)，然后用化合物處理。細(xì)胞增殖是根據(jù)制造商方案在培育72小時(shí)之后使用CellTiter-Glo基于熒光素酶的ATP檢測(cè)分析(普洛麥格)測(cè)量。IC50測(cè)定是使用GraphPadPrism軟件(GraphPad有限公司，加利福尼亞州圣地亞哥)實(shí)施。另一選擇為：將結(jié)腸直腸細(xì)胞系KM12(具有內(nèi)源性TPM3-TRKA融合基因)細(xì)胞在補(bǔ)充有10％胎牛血清和100U/mL青霉素/鏈霉素的DMEM培養(yǎng)基中培養(yǎng)。將原發(fā)性血小板過(guò)多癥細(xì)胞系SET-2細(xì)胞(具有內(nèi)源性JAK2V618F點(diǎn)突變)或T細(xì)胞淋巴瘤Karpas-299細(xì)胞系(具有內(nèi)源性NPM-ALK融合基因)在補(bǔ)充有10％胎牛血清和100U/mL青霉素/鏈霉素的RPMI培養(yǎng)基中培養(yǎng)。將5000個(gè)細(xì)胞接種于384孔白色板中達(dá)24小時(shí)，然后用化合物處理。細(xì)胞增殖是根據(jù)制造商方案在培育72小時(shí)之后使用CellTiter-Glo基于熒光素酶的ATP檢測(cè)分析(普洛麥格)測(cè)量。IC50測(cè)定是使用GraphPadPrism軟件(GraphPad有限公司，加利福尼亞州圣地亞哥)實(shí)施。所述分析中所測(cè)試的化合物數(shù)據(jù)呈現(xiàn)于表3中。表3生物實(shí)例7：細(xì)胞作用機(jī)制研究-TRKA和下游信號(hào)靶標(biāo)磷酸化分析.將結(jié)腸直腸細(xì)胞系KM12(具有內(nèi)源性TPM3-TRKA融合基因)細(xì)胞在補(bǔ)充有10％胎牛血清和100U/mL青霉素/鏈霉素的DMEM培養(yǎng)基中培養(yǎng)。將一百萬(wàn)個(gè)細(xì)胞接種于6孔板中達(dá)24小時(shí)，然后用化合物處理。將細(xì)胞用1xPBS洗滌并在5小時(shí)處理后收集，并且在補(bǔ)充有10mMEDTA、Halt蛋白酶和磷酸酶抑制劑(賽默科技(ThermoScientific))的RIPA緩沖液(50mMTris,pH7.4,150mMNaCl、1％NP-40、0.5％脫氧膽酸鹽、0.1％SDS)中溶胞。將蛋白質(zhì)溶解產(chǎn)物(20μg)在4-12％博爾特(Bolt)Bis-Tris預(yù)制凝膠上利用MES運(yùn)行緩沖液(生命技術(shù)(LifeTechnologies))進(jìn)行拆分，使用Trans-BlotTurbo轉(zhuǎn)移系統(tǒng)(伯樂(lè))轉(zhuǎn)移到硝基纖維素膜并利用靶向磷酸化TRKA(細(xì)胞信號(hào)傳導(dǎo)技術(shù)(CellSignalingTechnology),Y496,Y680,Y681,克隆C50F3；1:1000稀釋)、總TRKA(圣克魯斯生物技術(shù)(SantaCruzBiotechnology),sc-11；克隆C-14,1:2000稀釋)、磷酸化AKT(細(xì)胞信號(hào)傳導(dǎo)(CellSignaling),S473,D9E,#9271；1:5000稀釋)、總AKT(細(xì)胞信號(hào)傳導(dǎo)技術(shù),40D4；1:2000稀釋)、磷酸化ERK(細(xì)胞信號(hào)傳導(dǎo)技術(shù),Thr202/204,D13.14.4E,#4370；1:2000稀釋)、總ERK(細(xì)胞信號(hào)傳導(dǎo)技術(shù)；1:1000稀釋)和微管蛋白(西格瑪(Sigma),T4026,1:5000稀釋)的抗體檢測(cè)?？贵w通常在于4℃下輕柔振蕩培育過(guò)夜，隨后洗滌并與適當(dāng)HRP偶聯(lián)二級(jí)抗體一起培育。將膜于室溫下暴露于化學(xué)發(fā)光底物達(dá)5分鐘(SuperSignalWestFemto,賽默科技)。利用C-Digit成像系統(tǒng)(LI-COR生物科學(xué)(LI-CORBiosciences))獲得圖像。直接經(jīng)由LICOR的ImageStudioDigits獲得條帶的相對(duì)密度。借助GraphPadPrism軟件(GraphPad有限公司，加利福尼亞州圣地亞哥)使用非線性回歸分析法計(jì)算半抑制濃度(IC50)值。利用此方法，實(shí)例20以1.07nM的IC50抑制KM12細(xì)胞中的TPM3-TRKA的自體磷酸化且分別以2.80nM和2.00nM的IC50抑制其下游信號(hào)靶標(biāo)AKT和ERK的磷酸化。生物實(shí)例8：半胱天冬酶活性分析.將KM12細(xì)胞維持于含有10％胎牛血清和抗生素的DMEM培養(yǎng)基中。將500,000個(gè)細(xì)胞接種于12孔板中并引入各種濃度的化合物達(dá)72小時(shí)。對(duì)于星形孢菌素處理來(lái)說(shuō)，在60小時(shí)時(shí)添加500nMSTS并培育12小時(shí)作為陽(yáng)性對(duì)照。收集所有細(xì)胞并用1xPBS洗滌兩次，并然后在補(bǔ)充有Halt蛋白酶和磷酸酶抑制劑(賽默科技)的溶胞緩沖液(20mMHEPES、150mMNaCl、10mMKCl、5mMEDTA、1％NP40)中溶胞。對(duì)于半胱天冬酶分析來(lái)說(shuō)，將約20μL(20μg)細(xì)胞溶解產(chǎn)物與20μL半胱天冬酶3glo試劑(普洛麥格)一起培育，于37℃下培育20分鐘之后通過(guò)發(fā)光釋放測(cè)量酶活性。對(duì)于西方印跡法(westernblotting)來(lái)說(shuō)，將細(xì)胞溶解產(chǎn)物煮沸并通過(guò)SDS-PAGE/免疫印跡使用PARP或肌動(dòng)蛋白抗體來(lái)分析。利用此方法，實(shí)例20誘導(dǎo)KM12細(xì)胞的細(xì)胞凋亡。當(dāng)前第1頁(yè)1 2 3