本發(fā)明的某些實施方案涉及包含多奈哌齊或其藥學(xué)上可接受的鹽作為活性成分的透皮藥物遞送系統(tǒng)，更具體地涉及包含含藥物基質(zhì)層的透皮藥物遞送系統(tǒng)，所述含藥物基質(zhì)層包含多奈哌齊或其藥學(xué)上可接受的鹽、苯乙烯共聚物、氫化松香甘油酯以及可選的烴類樹脂。
背景技術(shù)：
：癡呆是通常伴隨有多種復(fù)雜的認(rèn)知障礙例如記憶喪失、智力退化、人格改變、異常行為等的疾病。該綜合征是腦退行性疾病，是中樞神經(jīng)系統(tǒng)(CNS)的腦疾病之一。該綜合征中，神經(jīng)細(xì)胞的不斷凋亡誘導(dǎo)退行性CNS疾病，其進(jìn)而導(dǎo)致神經(jīng)網(wǎng)絡(luò)不可逆的功能障礙和身體相應(yīng)功能的永久性破壞。腦退行性疾病誘導(dǎo)普通或特定的神經(jīng)細(xì)胞凋亡。然而，由于分化的神經(jīng)細(xì)胞沒有再生潛能，因此神經(jīng)細(xì)胞的細(xì)胞凋亡導(dǎo)致腦功能不可逆的損傷。阿爾茲海默氏癡呆的最常用治療劑是乙酰膽堿酯酶抑制劑，乙酰膽堿酯酶是降解乙酰膽堿酯的酶。實例包括但不限于多奈哌齊(AriceptTM)、卡巴拉汀(ExelonTM)、加蘭他敏(ReminylTM)等。這些乙酰膽堿酯酶抑制劑中，多奈哌齊于1996年被美國食品和藥物管理局(FDA)批準(zhǔn)用于治療患有癡呆的患者，并已用于治療輕度、中度或重度阿爾茨海默氏癡呆。多奈哌齊對乙酰膽堿降解酶(例如，乙酰膽堿酯酶和丁酰膽堿酯酶)的可逆抑制增加了阿爾茨海默患者的大腦中乙酰膽堿的量，從而激活膽堿能神經(jīng)元(主要使用乙酰膽堿作為神經(jīng)遞質(zhì)的神經(jīng)元)。多奈哌齊的商業(yè)制劑已作為片劑銷售，將其經(jīng)口施用至患有阿爾茲海默氏癡呆的患者。然而，已經(jīng)報道，多奈哌齊的這些口服制劑不可能避免肝的首過效應(yīng)，此外已知這些口服劑型產(chǎn)生胃腸道副作用例如消化不良、腹瀉、胃腸道刺激等。此外，患有完全晚期癡呆的患者通常難以依從口服劑量方案。通過引用并入本文的美國專利公開案第2004/0258741號和韓國專利公開案第10-2005-0037405號教導(dǎo)了基于合成橡膠共聚物例如苯乙烯-異戊二烯-苯乙烯(SIS)和/或聚異丁烯(PIB)的透皮遞送系統(tǒng)。然而，由于該透皮遞送系統(tǒng)顯示多奈哌齊相對低的皮膚滲透速率，因此為了克服這種限制，其被制造成具有非常大的表面積。該遞送系統(tǒng)大尺寸的結(jié)果是，當(dāng)將透皮遞送系統(tǒng)通過單次施用而應(yīng)用于患者1-2天時，患者的依從性可能會降低。此外，如果透皮遞送系統(tǒng)的基質(zhì)中藥物濃度大于8％，則形成結(jié)晶固體，其會降低粘合力，導(dǎo)致活性劑的皮膚滲透率不均勻，并造成存儲問題，從而導(dǎo)致藥物很難在其中維持高濃度。此外，通過引用并入本文的美國專利公開案第2010/0080842號、第2008/0138388和第2009/0175929號教導(dǎo)了通過使用具有羧酸官能團(tuán)或羥基官能團(tuán)的丙烯酸壓敏粘合劑以及使用特定的吸收促進(jìn)劑或特定的晶體多奈哌齊(B型晶體)或特定的結(jié)晶抑制劑(含有羧基的甲基丙烯酸酯共聚物)獲得的透皮遞送系統(tǒng)。然而，如果丙烯酸粘合劑用作透皮遞送系統(tǒng)基質(zhì)，則由于多奈哌齊與壓敏粘合劑層中的丙烯酸類共聚物之間的相互作用，壓敏粘合劑層中的藥物擴散變慢，該相互作用也減少了藥物從壓敏粘合劑層向皮膚的移動。為了解決這個問題，通過引用并入本文的韓國專利公開案第10-2009-0101667號公開了通過使用EVA(乙烯醋酸乙烯酯)粘合劑和松香酯樹脂作為結(jié)晶抑制劑獲得的透皮遞送系統(tǒng)。此外，通過引用并入本文的國際專利申請公開案第WO2011/049038號公開了通過將活性劑多奈哌齊溶解于含有苯乙烯-異戊二烯-苯乙烯嵌段共聚物、氫化松香甘油酯、液態(tài)石蠟和吸收促進(jìn)劑的粘合劑中獲得的透皮遞送系統(tǒng)。然而，該透皮藥物遞送系統(tǒng)導(dǎo)致不令人滿意的副作用，例如中重度的皮膚刺激。癡呆是需要長時間應(yīng)用透皮貼劑的慢性疾病。中重度的皮膚刺激會使患者的依從性顯著下降，并且會難以實現(xiàn)任何有效的治療。此外，如果從透皮藥物遞送系統(tǒng)中消除皮膚刺激性材料如吸收促進(jìn)劑的任何使用以減少對皮膚的刺激，則還有另一個問題，例如會顯著降低皮膚滲透。技術(shù)實現(xiàn)要素：本發(fā)明的某些方面提供了包含含有多奈哌齊或其鹽作為活性成分的含藥物基質(zhì)層的透皮藥物遞送系統(tǒng)，其中所述基質(zhì)層含有苯乙烯共聚物、氫化松香甘油酯以及可選的烴類樹脂。在一個實施方案中，透皮藥物遞送系統(tǒng)不僅提供高的皮膚滲透率，而且還連續(xù)維持藥物在血漿中至少24小時的治療有效濃度。在另一個實施方案中，所述透皮藥物遞送系統(tǒng)減少或防止甚至在長時間存儲后多奈哌齊的結(jié)晶并使皮膚刺激最小化。因此，本發(fā)明的某些方面提供了含有多奈哌齊的透皮藥物遞送系統(tǒng)，其具有連續(xù)24小時以上的高皮膚滲透性、優(yōu)異的穩(wěn)定性和減小的皮膚刺激。應(yīng)理解，為方便起見，本申請全文使用單數(shù)形式例如“一個/種(a)”，“一個/種(an)”和“該/所述(the)”，但是，除非上下文或明確聲明指出，單數(shù)形式旨在包括復(fù)數(shù)。而且，應(yīng)理解，本文提到的每一期刊文章、專利、專利申請、出版物等在此通過引用整體并入本文并用于所有目的。應(yīng)理解所有的數(shù)值范圍為包括該數(shù)值范圍內(nèi)的每一個數(shù)值點，并且應(yīng)將其解釋為單獨地記載每個數(shù)值點。涉及相同組分或性質(zhì)的所有范圍的端點是包括在內(nèi)的，并且旨在可被獨立地組合。具體實施方式本發(fā)明的某些方面提供包含含有多奈哌齊或其鹽作為活性成分的含藥物基質(zhì)層的透皮藥物遞送系統(tǒng)，其中基質(zhì)層含有苯乙烯共聚物、氫化松香甘油酯和可選的烴類樹脂。在一個實施方案中，透皮藥物遞送系統(tǒng)不僅提供高的皮膚滲透率，而且還連續(xù)維持藥物在血漿中至少24小時的治療有效濃度。在另一個實施方案中，透皮藥物遞送系統(tǒng)減少或防止甚至在長時間存儲后多奈哌齊的結(jié)晶并使皮膚刺激最小化。因此，本發(fā)明的某些實施方案提供含有多奈哌齊的透皮藥物遞送系統(tǒng)，其具有連續(xù)24小時以上的高皮膚滲透性、優(yōu)異的穩(wěn)定性和減小的皮膚刺激。根據(jù)本發(fā)明一些實施方案的方面，提供了包含含有多奈哌齊或其鹽作為活性成分的含藥物基質(zhì)層的透皮藥物遞送系統(tǒng)，其中基質(zhì)層含有苯乙烯共聚物和氫化松香甘油酯。本發(fā)明的該實施方案和其他實施方案的透皮遞送系統(tǒng)還可包含烴類樹脂。本發(fā)明的另一個實施方案還可含有增塑劑。可使用的增塑劑的非詳盡清單包括：石油基油(例如，石蠟工藝油、環(huán)烷工藝油、芳香族工藝油等)、角鯊?fù)?、角鯊烯、植物?例如，橄欖油、山茶油、妥爾油、花生油、蓖麻油等)、硅油、二元酸酯(例如，鄰苯二甲酸二丁酯、鄰苯二甲酸二辛酯等)、液態(tài)橡膠(例如，聚丁烯、液態(tài)異戊二烯橡膠等)、液態(tài)脂肪酸酯(肉豆蔻酸異丙酯、月桂酸己酯、癸二酸二乙酯、癸二酸二異丙酯等)、二乙二醇、聚乙二醇、丙二醇、二丙二醇等。在本發(fā)明的另一個實施方案中，透皮藥物遞送系統(tǒng)可以由背襯層、含藥物基質(zhì)層和釋放層組成。在本發(fā)明某些實施方案的透皮藥物遞送系統(tǒng)中，基于含藥物基質(zhì)層的總重量，多奈哌齊或其藥學(xué)上可接受的鹽以2-25wt％、優(yōu)選5-20wt％、更優(yōu)選7-15wt％的量存在。苯乙烯共聚物為選自苯乙烯-丁二烯-苯乙烯共聚物、苯乙烯-異戊二烯-苯乙烯共聚物、苯乙烯-乙烯/丁烯-苯乙烯共聚物和苯乙烯-乙烯/丙烯-苯乙烯共聚物中的一種或多種?；诤幬锘|(zhì)層的總重量，苯乙烯共聚物以10-85wt％、優(yōu)選20-70wt％、更優(yōu)選30-65wt％、最優(yōu)選33-55wt％的量存在?；诤幬锘|(zhì)層的總重量，本發(fā)明某些實施方案的透皮藥物遞送系統(tǒng)還可包括含量為5-85wt％、優(yōu)選10-65wt％、更優(yōu)選20-50wt％、最優(yōu)選30-50wt％的氫化松香甘油酯和/或烴類樹脂，氫化松香甘油酯與烴類樹脂的重量比為1:1-1:4。在本發(fā)明另一個實施方案的透皮藥物遞送系統(tǒng)中，基于含藥物基質(zhì)層的總重量，烴類樹脂以10-85wt％、優(yōu)選20-70wt％、更優(yōu)選30-65wt％、最優(yōu)選33-55wt％的量存在?；诤幬锘|(zhì)層的總重量，本發(fā)明某些實施方案的透皮藥物遞送系統(tǒng)可含有以2-40wt％、優(yōu)選5-50wt％、更優(yōu)選5-20wt％、最優(yōu)選5-15wt％的量存在的氫化松香甘油酯。在本發(fā)明的某些實施方案中，加入的烴類樹脂包含于苯乙烯共聚物中。基于含藥物基質(zhì)層的總重量，含有烴類樹脂的苯乙烯共聚物的量為10-85wt％，優(yōu)選20-85wt％，更優(yōu)選30-85wt％，最優(yōu)選50-85wt％。本發(fā)明某些實施方案的透皮藥物遞送系統(tǒng)提供含有以下的含藥基質(zhì)：苯乙烯共聚物、氫化松香甘油酯，以及可選的烴類樹脂。在一個實施方案中，透皮藥物遞送系統(tǒng)不僅提供多奈哌齊提高的皮膚滲透率，而且還維持多奈哌齊在血漿中至少24小時或更久時間內(nèi)一致的治療有效濃度。在其他實施方案中，透皮藥物遞送系統(tǒng)可抑制長時間存儲期間多奈哌齊的結(jié)晶并減少皮膚刺激。因此，本發(fā)明某些實施方案的透皮藥物遞送系統(tǒng)可改善患有阿爾茲海默癥的患者的藥物依從性。在本發(fā)明某些實施方案的透皮藥物遞送系統(tǒng)中，多奈哌齊或其藥學(xué)上可接受的鹽可以以足以獲得治療有效血藥濃度的量使用，例如，基于含藥物基質(zhì)層的總重量，以2-25wt％、優(yōu)選5-20wt％、更優(yōu)選10-17wt％、更優(yōu)選7-15wt％的量使用。如果多奈哌齊或其藥學(xué)上可接受的鹽的量大于25wt％，則透皮藥物遞送系統(tǒng)中可能形成藥物結(jié)晶，這導(dǎo)致減小粘合力或降低藥物的吸收速率。本發(fā)明某些實施方案的透皮藥物遞送系統(tǒng)含有苯乙烯共聚物作為基質(zhì)形成材料。苯乙烯共聚物協(xié)助形成基質(zhì)，也幫助維持基質(zhì)的結(jié)構(gòu)。通過苯乙烯共聚物基質(zhì)可均勻地分散多奈哌齊或其藥學(xué)上可接受的鹽。苯乙烯共聚物為選自苯乙烯-丁二烯-苯乙烯共聚物、苯乙烯-異戊二烯-苯乙烯共聚物、苯乙烯-乙烯/丁烯-苯乙烯共聚物和苯乙烯-乙烯/丙烯-苯乙烯共聚物中的一種或多種。在另一個實施方案中，苯乙烯共聚物為選自商購可得的共聚物中的一種或多種。商購可得的苯乙烯共聚物包括但不限于KratonTMD1161(KratonPerformancePolymersInc.,Huston,Texas,美國)、KratonTMD1102。苯乙烯共聚物的量足以形成基質(zhì)，或者基于含藥物基質(zhì)層的總重量，其量為20-70wt％，優(yōu)選20-50wt％，更優(yōu)選20-40wt％。本發(fā)明某些實施方案的透皮藥物遞送系統(tǒng)中的氫化松香甘油酯起增粘劑的作用，不僅提高透皮藥物遞送系統(tǒng)的粘性，而且抑制多奈哌齊在含藥基質(zhì)中的結(jié)晶。不受任何特定理論的束縛，氫化松香甘油酯例如ForalTM85(Pinova,Inc.,Brunswick,Georgia，美國)具有最佳極性以有助于提高多奈哌齊在包含疏水苯乙烯共聚物的含藥基質(zhì)中的溶解性。然而，本發(fā)明人還發(fā)現(xiàn)，如果氫化松香甘油酯用作唯一的增粘劑，可能降低多奈哌齊的吸收或皮膚滲透，并且還會增加皮膚刺激。在另一個實施方案中，本發(fā)明人還發(fā)現(xiàn)，通過組合使用烴類樹脂解決了該問題。換句話說，當(dāng)將氫化松香甘油酯和烴類樹脂加入到含有苯乙烯共聚物的基質(zhì)中時，含藥基質(zhì)的粘著性提高，多奈哌齊從含藥物基質(zhì)的皮膚滲透增加，并且皮膚刺激顯著降低。另一方面，僅使用苯乙烯共聚物和烴類樹脂而不使用氫化松香甘油酯制備含藥基質(zhì)，在長期儲存后會產(chǎn)生更多結(jié)晶化的多奈哌齊。參見表6。另一方面，如本發(fā)明某些實施方案所證實，當(dāng)含有苯乙烯共聚物的基質(zhì)與氫化松香甘油酯和烴類樹脂組合使用時，有效降低了藥物多奈哌齊的結(jié)晶化。本發(fā)明某些實施方案的烴類樹脂包括環(huán)狀烴類樹脂、無環(huán)烴類樹脂或芳香族烴類樹脂。烴類樹脂為例如C5-9飽和的無環(huán)烴類樹脂，C5-9飽和的環(huán)狀烴類樹脂。此外，飽和的烴類樹脂選自商購可得的樹脂，例如EscorezTM5380(ExxonMobilChemicalCompany,Houston,Texas，美國)、QuintoneTMR100(ZeonChemicalsL.P.,Louisville,Kentucky，美國)等。在一個實施方案中，透皮藥物遞送系統(tǒng)使用的含有烴類的苯乙烯共聚物為Duro-TakTM87-6911(HenkelCorporation,Bridgewater,NewJersey，美國)等。在本發(fā)明某些實施方案的透皮藥物遞送系統(tǒng)中，基于含藥基質(zhì)的總重量，氫化松香甘油酯和烴類樹脂的總量為10-75wt％，優(yōu)選40-60wt％，或更優(yōu)選30-50wt％。此外，基于所述基質(zhì)的總重量，氫化松香甘油酯的重量比為1:1-2:9，或者為8-38wt％。當(dāng)氫化松香甘油酯和烴類樹脂的總wt％超過38％時，有可能有副作用如皮疹和由于皮疹所致的降低的患者依從性，或者降低的皮膚滲透。另一方面，當(dāng)氫化松香甘油酯和烴類樹脂的總wt％小于8％時，則藥物可能析出晶體。在本發(fā)明的一個實施方案中，提供了包括含有多奈哌齊或其鹽作為活性成分的含藥物基質(zhì)層的透皮藥物遞送系統(tǒng)，其中基質(zhì)層含有苯乙烯共聚物，以及可選的氫化松香甘油酯，條件是沒有吸收促進(jìn)劑。在本發(fā)明的另一個實施方案中，提供了不含吸收促進(jìn)劑的透皮藥物遞送系統(tǒng)。在該另一個實施方案中，本發(fā)明該方面的透皮藥物遞送系統(tǒng)包括含有多奈哌齊或其藥學(xué)上可接受的鹽、苯乙烯共聚物、氫化松香甘油酯以及烴類樹脂但不含吸收促進(jìn)劑的含藥基質(zhì)。本發(fā)明某些實施方案的透皮藥物遞送系統(tǒng)具有優(yōu)良性能例如高的皮膚滲透，因此，與傳統(tǒng)的透皮系統(tǒng)不同，可以具有不含吸收促進(jìn)劑的透皮藥物遞送系統(tǒng)。換句話說，本發(fā)明某些實施方案的透皮藥物遞送系統(tǒng)可避免使用吸收促進(jìn)劑例如月桂醇、檸檬酸三乙酯、十四碳酸異丙酯、乳酸鯨蠟酯、油醇、山梨醇單油酸酯、聚乙二醇單硬脂酸酯、聚桂醇、N-甲基-2-吡咯烷酮、三乙酸甘油酯、吡咯硫代癸烷(pyrrothiodecane)、乙酸鈉等。不含吸收促進(jìn)劑的透皮遞送系統(tǒng)可避免傳統(tǒng)透皮遞送系統(tǒng)的問題例如皮膚刺激、安全性問題等。可通過在釋放層上形成含藥物基質(zhì)層然后在其上形成背襯層來制備本發(fā)明某些實施方案的透皮藥物遞送系統(tǒng)。對于釋放層，可以使用透皮藥物遞送系統(tǒng)領(lǐng)域中使用的常規(guī)釋放襯層或它們的層壓物。例如，可以使用膜、紙，或它們的層壓物，它是用硅氧烷樹脂或氟樹脂涂布聚乙烯、聚酯、聚氯乙烯、聚偏二氯乙烯等制成的。而且，透皮藥物遞送系統(tǒng)領(lǐng)域中常規(guī)使用的藥物非可吸收和柔性材料可以用作背襯層(也稱為“背襯膜”)。例如，可以使用聚烯烴、聚醚、多層乙烯醋酸乙烯酯膜、聚酯、聚氨酯等。例如，可通過將多奈哌齊或其藥學(xué)上可接受的鹽和丙烯酸酯-橡膠混合粘合劑可選地連同吸收促進(jìn)劑和/或結(jié)晶抑制劑溶解于合適的溶劑(例如，乙酸乙酯等)中，將所得溶液流延(casting)在涂有硅氧烷的釋放層上，接著干燥混合物，然后層壓背襯層來制備本發(fā)明某些實施方案的透皮藥物遞送系統(tǒng)。應(yīng)理解，可以使用上述成分的不同組合來制備上述透皮藥物遞送系統(tǒng)的成分，并且如上所述的具體實施方案是這些組合的非限制性實例。例如，根據(jù)本發(fā)明制備的透皮藥物遞送系統(tǒng)可以包含或排除：吸收促進(jìn)劑、氫化松香甘油酯或增塑劑。為了制備具有所需釋放曲線的透皮系統(tǒng)，包含或不包含這些成分取決于個體基礎(chǔ)，由本領(lǐng)域技術(shù)人員選擇。與現(xiàn)有技術(shù)中已知的效率較低的透皮貼劑相比，由本發(fā)明的透皮藥物遞送系統(tǒng)提供的高擴散率賦予的優(yōu)點是使貼劑尺寸減小。結(jié)果是，在某些實施方案中，根據(jù)應(yīng)用的面積，本發(fā)明貼劑的尺寸可為約2cm2-約20cm2，包括例如3.5cm2、5cm2、7cm2、10cm2、10.5cm2或15cm2。在某些實施方案中，更小的尺寸，例如優(yōu)選2cm2作為小尺寸，使患者的不適感最小化，鼓勵依從治療方案。實施例將參照下述實驗例和比較例進(jìn)一步詳細(xì)描述本發(fā)明的所選實施例。這些實施例僅用于說明的目的，而不是意在限制本發(fā)明的范圍。實施例1-4根據(jù)表1所示的組分和量制備透皮藥物遞送系統(tǒng)。向多奈哌齊、苯乙烯共聚物、氫化松香甘油酯和烴類樹脂的混合物中加入環(huán)己烷和氯仿的混合物(1:2，v/v)作為溶劑，如此得到的固體含量為30％，同時攪拌。攪拌各混合物后，將所得的各溶液流延在涂有硅氧烷的釋放襯層上，并干燥。將聚乙烯膜層壓至所得的各層以形成背襯膜，從而制備各個含多奈哌齊的透皮藥物遞送系統(tǒng)。表1.實施例5-6根據(jù)表2所示的組分和量制備透皮藥物遞送系統(tǒng)。向多奈哌齊、含有烴類樹脂的苯乙烯共聚物即Duro-TakTM87-6911和氫化松香甘油酯的混合物中加入己烷和氯仿的混合物(1:4，v/v)作為溶劑，如此得到的固體含量為50％，同時攪拌。攪拌各混合物后，將所得的各溶液流延在涂有硅氧烷的釋放襯層上，并干燥。將聚乙烯膜層壓至所得的各層以形成背襯膜，從而制備各個含多奈哌齊的透皮藥物遞送系統(tǒng)。表2.比較例1-8根據(jù)表3所示的組分和量制備透皮藥物遞送系統(tǒng)。向多奈哌齊、苯乙烯共聚物和增粘劑(氫化松香甘油酯，以及可選的烴類樹脂)的混合物中加入環(huán)己烷和氯仿的混合物(1:2，v/v)作為溶劑，如此得到的固體含量為30％，同時攪拌。攪拌各混合物后，將所得的各溶液流延在涂有硅氧烷的釋放襯層上，并干燥。將聚乙烯膜層壓至所得的各層以形成背襯膜，從而制備各個含多奈哌齊的透皮藥物遞送系統(tǒng)。表3.比較例9向多奈哌齊(10wt％)和含有烴類樹脂的苯乙烯共聚物即Duro-TakTM87-6911的混合物中加入己烷和氯仿的混合物(1:4，v/v)作為溶劑，如此得到的固體含量為50％，同時攪拌。攪拌該混合物后，將所得的各溶液流延在涂有硅氧烷的釋放襯層上，并干燥。將聚乙烯膜層壓至所得的各層上以形成背襯膜，從而制備各個含有多奈哌齊的透皮藥物遞送系統(tǒng)。實驗例1.測量皮膚滲透率將實施例1、實施例3和實施例4、比較例2、比較例5、比較例7和比較例8制備的透皮藥物遞送系統(tǒng)應(yīng)用在無毛發(fā)的小鼠皮膚上，用于測量皮膚滲透率。特別是，在實驗前即刻從無毛發(fā)的小鼠(6-8周齡)切除皮膚。將每個透皮藥物遞送系統(tǒng)切成2cm2大小，然后附在分離的皮膚上。將每個所得的皮膚固定在具有夾具的流通擴散池(Flow-ThroughDiffusionCell)中。向其接收器中加入等滲磷酸鹽緩沖溶液(pH6.0)。通過磁力攪拌器在攪拌下將擴散池保持在37℃時，24小時內(nèi)每隔4小時收集樣品。在表4的條件下，使用高效液相色譜對樣品進(jìn)行定量分析。表4.柱C-18(Gemini，10cm，5μm)流動相乙腈/磷酸鹽緩沖液(pH2.7)＝70/30流速1mL/分鐘波長315nm溫度30℃表5顯示了如上所述通過測量皮膚滲透率獲得的結(jié)果。表5.皮膚滲透率(μg/cm2/h)(平均值±標(biāo)準(zhǔn)偏差)實施例113.21±1.01實施例316.29±0.71實施例418.03±2.50比較例210.36±0.95比較例59.59±0.50比較例79.06±0.40比較例87.37±0.23從表5所示的結(jié)果可以看出，與通過僅使用氫化松香甘油酯獲得的透皮藥物遞送系統(tǒng)相比，本發(fā)明某些實施方案中通過組合使用氫化松香甘油酯和烴類樹脂獲得的透皮藥物遞送系統(tǒng)顯示顯著增加的皮膚滲透率。實驗例2.評價結(jié)晶化將實施例1-6和比較例1、比較例3、比較例4、比較例6和比較例9制備的透皮藥物遞送系統(tǒng)在室溫下存儲3個月，目視監(jiān)測這些樣品中結(jié)晶的形成。結(jié)果示于表6中。表6.評價透皮藥物遞送系統(tǒng)中的結(jié)晶化實施例1未觀察到結(jié)晶。實施例2未觀察到結(jié)晶。實施例3未觀察到結(jié)晶。實施例4未觀察到結(jié)晶。實施例5未觀察到結(jié)晶。實施例6未觀察到結(jié)晶。比較例1一天后形成結(jié)晶。比較例3兩個月后形成結(jié)晶。比較例4一天后形成結(jié)晶。比較例6兩個月后形成結(jié)晶。比較例9一個月后形成結(jié)晶。從表6的結(jié)果可以確認(rèn)，在通過本發(fā)明制備的透皮藥物遞送系統(tǒng)中沒有觀察到結(jié)晶。然而，在僅使用烴類樹脂作為增粘劑而制備透皮藥物遞送系統(tǒng)的比較例1、比較例3、比較例4、比較例6和比較例9中，都觀察到多奈哌齊結(jié)晶的形成。實驗例3.評價皮膚刺激將實施例5和實施例6以及比較例2和比較例5制備的透皮藥物遞送系統(tǒng)切成4cm2大小，并應(yīng)用于三(3)名志愿者的皮膚以評價皮膚刺激性。結(jié)果示于表7中。表7.評價皮膚刺激實施例5未觀察到皮膚刺激。實施例6未觀察到皮膚刺激。比較例2觀察到皮膚刺激。比較例5觀察到皮膚刺激。從表7的結(jié)果可以確認(rèn)，通過本發(fā)明制備的透皮藥物遞送系統(tǒng)沒有觀察到皮膚刺激。然而，比較例2和比較例5都顯示皮膚刺激。當(dāng)前第1頁1 2 3