本發(fā)明涉及使用吸入性一氧化氮氣體來治療和/或預(yù)防兒童的急性呼吸窘迫綜合征的方法。背景急性呼吸窘迫綜合征(ARDS)(先前稱為成人呼吸窘迫綜合征)是一種防止足夠的氧到達肺部并進入血液中的危急生命的肺部病狀。ARDS可由患者肺部的損傷或感染引起。吸入性一氧化氮(iNO)瞬間改善患有ARDS的成人體內(nèi)的氧合作用，但不會顯著降低死亡率。先前尚未在隨機化、非交叉試驗中評估iNO對患有ARDS的兒童的結(jié)果的影響。概述本發(fā)明的一或多個實施方式涉及通過施用低劑量的吸入性一氧化氮(iNO)來治療患有ARDS的兒童或預(yù)防有風(fēng)險患上ARDS的兒童的ARDS的方法。在一或多個實施方式中，iNO的劑量小于約10ppm，如在約0.1ppm至約8ppm范圍內(nèi)或在約2ppm至約6ppm范圍內(nèi)的劑量的范圍內(nèi)。在一些實施方式中，NO劑量小于約8ppm。在一或多個實施方式中，NO劑量是約5ppm。iNO可施用來用于相對短期治療，如用于多達28天的治療周期。在示例性實施方式中，NO被施用來用于在2天至2個月范圍內(nèi)的治療期。iNO可在患者吸氣期間、呼氣期間或其部分期間施用。在一或多個實施方式中，iNO僅在吸氣的一部分期間施用，如僅在吸氣的前半段期間施用iNO。根據(jù)一或多個實施方式，兒童可小于16歲。兒童的示例性年齡包括在44周受孕后年齡至16歲年齡范圍內(nèi)的那些年齡。在一或多個實施方式中，兒童在NO施用期間不經(jīng)受體外膜氧合作用。在一或多個實施方式中，在NO施用開始之后28天，NO增加兒童成活并且無需呼吸機的天數(shù)。還提供一種增加患有ARDS或有風(fēng)險患上ARDS的兒童的無體外膜氧合作用(無ECMO)存活的方法，所述方法包括以小于10ppmNO的劑量向有需要的兒童施用包含NO的氣體。在一或多個實施方式中，NO劑量可在約0.1ppm至約8ppm范圍內(nèi)，如約5ppm。還提供一種增加患有ARDS或有風(fēng)險患上ARDS的兒童的無需呼吸機天數(shù)的方法，所述方法包括以小于10ppmNO的劑量向有需要的兒童施用包含一氧化氮(NO)的氣體。在一或多個實施方式中，NO劑量可在約0.1ppm至約8ppm范圍內(nèi)，如約5ppm。附圖簡述圖1示出在針對患有ARDS的成人探究5ppmiNO對比安慰劑的施用的研究中所有受試者的最終處置(finaldisposition)。圖2示出根據(jù)本發(fā)明的一或多個示例性實施方式在針對患有AHRF的兒童探究5ppmiNO對比安慰劑的施用的研究中患者群體的概述。圖3示出在兒童研究中針對AHRF登記時的呼吸設(shè)置和換氣。圖4示出在兒童研究中針對AHRF的患者隨機化和處置的概述。圖5示出在兒童研究中針對AHRF來說在基線、4小時、12小時和24小時的氧合作用指數(shù)。圖6示出在兒童研究中針對AHRF的結(jié)果的概述。詳述本發(fā)明涉及以下意外發(fā)現(xiàn)：在兒童中使用吸入性一氧化氮(iNO)氣體進行ARDS的短期治療在iNO療法開始之后28天增加了兒童無需呼吸機的天數(shù)。也意外地發(fā)現(xiàn)：在利用iNO療法治療的兒童中比施用安慰劑的兒童存在顯著更較高的無體外膜氧合作用氧合作用(無ECMO)存活率。由于探究使用iNO來治療成人的ARDS的先前研究并未滿足其減少死亡率或增加成活并脫離輔助呼吸的天數(shù)的主要目的，因此令人驚訝的是，探究針對患有ARDS的兒童的iNO療法的臨床研究在起始研究療法之后第28天達到患者仍成活并除管的天數(shù)的統(tǒng)計顯著性。因此，本發(fā)明的一或多個實施方式提供用于使用iNO來治療和/或預(yù)防小兒ARDS。定義如本文所使用，以下術(shù)語應(yīng)具有下文闡述的定義。如本文所使用，術(shù)語“治療組合物”是指遞送至患者的藥物。術(shù)語“治療組合物”的使用與藥物的食品藥品監(jiān)督管理局(FDA)的定義一致，即：意圖用于診斷、治愈、緩和、治療或預(yù)防疾病的物品。此類藥物可包括包含一氧化氮的氣體，如在稀釋氣體或載氣(如氮或氦)中的一氧化氮。含NO的氣體可通過任何已知方法來提供，如從氣缸提供或在施用位置處或附近以化學(xué)的方式產(chǎn)生NO。含NO的氣體可在氣缸或其他氣體來源中處于較高濃度，并在使用之前被稀釋至遞送濃度。藥物可通過藥物遞送裝置來提供。如本文所定義的裝置命名與裝置的食品藥品監(jiān)督管理局(FDA)定義一致，即：裝置被定義為器械、設(shè)備、工具、機器、精巧裝置(contrivance)、植入物、體外試劑或其他類似或相關(guān)制品，包括組件或附件，所述組件或附件：·在官方國家藥品集或美國藥典或其任何附錄中標識，·意圖用于疾病或其他病狀的診斷，或用于治愈、緩和、治療或預(yù)防人或其他動物的疾病，或者·意圖影響人或其他動物身體的結(jié)構(gòu)或任何功能，并且不會通過在人或其他動物身體內(nèi)或上的化學(xué)作用而實現(xiàn)它的主要期望目的中的任何目的，并且不根據(jù)代謝來實現(xiàn)它的主要期望目的中的任何目的。如本文所述，裝置可為一氧化氮遞送裝置，它的施用包含一氧化氮的氣體。合適一氧化氮遞送裝置包括可購自新澤西州漢普頓市伊卡利亞公司(IkariaInc.,Hampton,N.J)的DS和INOmax遞送裝置。如本文所使用，術(shù)語“治療”是指治療患有所關(guān)注疾病或病狀的患者(例如，哺乳動物)的這種所關(guān)注疾病或病狀，并且包括例如以下一或多個：(i)預(yù)防疾病或病狀在哺乳動物中發(fā)生，尤其當(dāng)此種哺乳動物病狀傾向但尚未診斷為患上所述病狀時進行預(yù)防；(ii)抑制疾病或病狀(即，阻止所述疾病或病狀的發(fā)展)；(iii)減少疾病或病狀的程度(即，疾病或病狀的倒退)；或(iv)改善由疾病或病狀引起的癥狀(即，緩解疼痛而不解決潛在疾病或病狀)。如本文所使用，術(shù)語“疾病”和“病狀”可互換地使用或可為不同的，因為特定疾病或病狀可不具有已知的致病物(以致于尚未找出病原)，并且因此它是還沒有確認為疾病，而是僅僅作為不期望的病狀或綜合征，其中或多或少一組具體癥狀已由臨床醫(yī)生鑒定。如本文所使用，“短期治療”是指多達約1、2、3、4、5、6、7、8、9、10、15、20或25天或一個月、兩個月或三個月的治療期。本文描述的治療可具有某一最小和/或最大治療期。最小治療期可包括約1、2、3、4、5、7、8、9、10、11、12、15、18或24小時，或約1、2、3、4、5、6、7、8、9、10、11、12、13、14、15、20、25、28或30天。最大治療期可包括約12、18或24小時或約1、2、3、4、5、6、7、8、9、10、11、12、13、14、15、20、25、28或30天，或約2、4、6、8、10或12周或約1、2、3、4、5或6個月。如本文所使用，“長期治療”是指大于三個月的治療期。如本文所使用，術(shù)語“患者”是指提供了根據(jù)本發(fā)明的方法的治療的人。如本文使用，術(shù)語“受試者”與“患者”可互換地使用。如本文所使用，術(shù)語“兒童”是指不到18歲年齡的人。在一或多個實施方式中，將要治療的兒童可在44周受孕后年齡的年齡至16歲年齡之間。“受孕后年齡”是指相對于受孕日期的嬰兒年齡加實足年齡。在各種實施方式中，兒童的下限年齡范圍可為36、37、38、39、40、41、42、43、44、45、46、47、48、49或50周受孕后年齡或1、2、3、4、5、6、7或8周實足年齡或1、2、3、4、5、6、7、8、9、10、11、12、15、18、21或24個月實足年齡。術(shù)語“實足年齡”是指相對于出生日期的年齡。在各種實施方式中，兒童的上限年齡范圍可為18、17、16、15、14、13、12、11、10、9、8、7、6、5、4、3、2或1歲年齡。如本文所使用，術(shù)語“施用”是指將治療組合物、裝置或其他藥劑轉(zhuǎn)移、遞送、引入或輸送至受試者的任何模式。治療組合物、裝置或其他藥劑的施用可在時間上同時或順序地進行。另外，治療組合物、裝置和其他藥劑的施用可通過相同或不同路線進行。如本文所使用，術(shù)語“有效量”是指當(dāng)向患者(例如，哺乳動物)施用一段時間時足以引起所期望的效果或生理學(xué)結(jié)果的量。構(gòu)成“有效量”的治療組合物的量將取決于病狀和其嚴重性、施用方式和患者(例如，將要治療的哺乳動物的年齡)而變化，但常規(guī)地可由本領(lǐng)域的一般技術(shù)人員考慮他自己的知識并考慮本公開來確定。例如，在一個實施方式中，術(shù)語“有效量”是指可實現(xiàn)可測量結(jié)果的量。在一個實施方式中，“有效量”是例如當(dāng)在對照2期或3期臨床試驗中向需要醫(yī)學(xué)治療的人受試者施用時在預(yù)定義的臨床終點產(chǎn)生統(tǒng)計顯著益處的量。如本文所使用，術(shù)語“適應(yīng)癥”包括但不限于肺病、急性肺損傷(acutelunginjury；ALI)、急性呼吸窘迫綜合征(acuterespiratorydistresssyndrome；ARDS)和急性低氧性呼吸衰竭(acutehypoxemicrespiratoryfailure；AHRF)。ARDS與醫(yī)學(xué)病狀A(yù)HRF有關(guān)，并且ARDS常常具有灌注相關(guān)組成部分，如肺動脈高血壓(PH)。ARDS和ALI可由本領(lǐng)域的一般技術(shù)人員通過任何可接受的標準來確定。一組此種標準包括(1)胸部放射照片外觀的急性雙側(cè)浸潤，(2)動脈血氧分壓與吸進氧的分數(shù)的比率(PaO2/FiO2或PF比率)對ARDS來說小于200并且對急性肺損傷(ALI)來說小于300，和(3)基于借助于楔形肺動脈導(dǎo)管插入術(shù)或臨床評定的左心室充盈壓評定的非心源性肺水腫。通常，在兒童中，胸部放射照片或超聲心動圖取代了肺動脈導(dǎo)管插入術(shù)來評定左心室充盈壓，尤其在兒童中給定心原性肺水腫的相對低發(fā)生率情況下如此。用于確定本文描述任何疾病或病癥的所接受的醫(yī)學(xué)標準可由于醫(yī)學(xué)界的發(fā)展或技術(shù)的進步而調(diào)整本發(fā)明的方法和組合物可用于治療或預(yù)防各種疾病和病癥，包括已使用氣態(tài)形式的一氧化氮、液體一氧化氮組合物或任何醫(yī)學(xué)上可應(yīng)用的有用一氧化氮形式(包括美國專利號6,103,275中描述的任何形式)中的任何形式來治療的任何疾病或病癥。如本文所使用，術(shù)語“組織”是指任何哺乳動物身體組織，理想地為人體組織，包括破壞的組織。根據(jù)本發(fā)明的教導(dǎo)，身體組織可為但不限于肌肉組織，尤其是心臟組織并且更具體來說是心肌組織，如左心室壁心肌組織。如本文所使用，術(shù)語“破壞的組織”是指任何破壞的哺乳動物身體組織，包括例如破壞的肺部組織并且尤其是破壞的肺組織。氣體以及氣體檢測用于通過吸入來安全和有效地施用NO的方法在本領(lǐng)域中是眾所周知的。參見，例如，Zapol，美國專利號5,570,683；Zapol等人，美國專利號5,904,938；Bathe等人，美國專利號5,558,083；Frostell等人，1991，Circulation83:2038-2047。用于吸入性NO是可商購的(新澤西州漢普頓市伊卡利亞公司的)。這些參考文獻中的每一個以全文引用的方式并入本文。在本發(fā)明中，NO吸入優(yōu)選地是根據(jù)已確立的醫(yī)學(xué)實踐。iNO可作為商購而得以用于足月新生兒和幾乎足月新生兒的低氧呼吸衰竭的治療。參見，例如，包裝說明書(www.inomax.com)，其以全文引用方式并入本文。吸入性一氧化氮可通過在氮和/或其他惰性氣體中稀釋來配制以供使用，并且可以與氧、空氣和/或任何其他適當(dāng)氣體或多種氣體處于所需比率下的組合的摻加物來施用。在一或多個實施方式中，以小于10ppm的劑量來施用NO。示例性劑量范圍包括約0.1、0.2、0.3、0.4、0.5、0.6、0.7、0.8、0.9、1、1.5、2、2.5、3、3.5、4、4.5、5、5.5、6、6.5、7、7.5、8、8.5、9或9.5ppm的最小劑量，和約1、1.5、2、2.5、3、3.5、4、4.5、5、5.5、6、6.5、7、7.5、8、8.5、9、10、11、12、13、14、15、20、25、30、35、40、45或50ppm的最大劑量。一氧化氮可在患者的整個吸氣期間施用，或可僅針對患者吸氣的一部分來施用。在一或多個實施方式中，NO并不是在吸氣的最后約10％、15％、20％、25％、30％、35％、40％、45％、50％、55％、60％、65％、70％、75％、80％、85％或90％中施用(即，NO僅在患者吸氣的開始時施用)。NO施用可在吸氣和呼氣期間的任何點處開始和結(jié)束。在一或多個實施方式中，一氧化氮療法在ARDS的治療和/或ARDS的預(yù)防中在早期開始。據(jù)信，如果在ARDS發(fā)展之前或在ARDS發(fā)展的早期施用一氧化氮，那么施用如本文所述的一氧化氮可具有較大益處。在一些實施方式中，iNO施用可用作針對患有ARDS的兒童的體外膜氧合作用(ECMO)療法的替代方法?？深l繁地檢查患者的呼吸和/或肺部參數(shù)來確定ECMO療法是否是必要的。例如，可每天檢查患者的參數(shù)多次(如每天2次、3次、4次等)或可每天檢查一次或每幾天檢查一次(如每2天一次、3天一次、4天一次等)。除ECMO療法外也可施用iNO。實例比較實例1-成人ARDS研究介紹吸入性一氧化氮(iNO)是指示用于治療患有低氧呼吸衰竭的足月新生兒和幾乎足月新生兒的血管擴張劑，所述低氧呼吸衰竭與肺動脈高血壓的臨床或超聲心動圖跡象相關(guān)聯(lián)。在這些患者中，已證實iNO改善氧合作用并減少對體外膜氧合作用療法的需要。NO結(jié)合至胞質(zhì)鳥苷酸環(huán)化酶并活化胞質(zhì)鳥苷酸環(huán)化酶，從而增加環(huán)鳥苷3',5'-單磷酸鹽(cGMP)的胞內(nèi)水平。這繼而松弛血管平滑肌，從而導(dǎo)致血管擴張。吸入性NO選擇性地擴張肺部脈管系統(tǒng)，而由于有效的血紅蛋白清除使全身性脈管系統(tǒng)效應(yīng)最小。在急性肺損傷(ALI)和急性呼吸窘迫綜合征(ARDS)中，動脈氧分壓(PaO2)的增加據(jù)信是繼發(fā)于良好通氣的肺區(qū)域中的肺部血管擴張。因此，肺部血流遠離具有低通氣/灌注比率的肺區(qū)域朝具有正常比率的區(qū)域重新分布。已在ARDS患者中研究許多藥理學(xué)治療物，包括前列地爾(alprostadil)、乙酰半胱氨酸、皮質(zhì)類固醇、表面活性劑、達唑氧苯(dazoxiben)和阿昔洛韋(acyclovir)。在2004年完成的試驗的元分析指示：利用以上治療物的任何治療物無統(tǒng)計顯著死亡率益處。研究在46所美國醫(yī)院的重病監(jiān)護室(ICU)中進行大規(guī)模、隨機化、盲化、安慰劑對照的研究，以便評估低劑量(5ppm)iNO在385位患有中等重度急性肺損傷(ALI)的患者中的功效。這項研究的主要終點是成活并脫離輔助呼吸的天數(shù)。意向治療分析的結(jié)果揭露：吸入性NO(iNO)對比對照物(氮氣)不具有顯著益處，因為吸入性NO與死亡率、成活并脫離輔助呼吸的天數(shù)或成活并符合用于除管法的氧合作用標準的天數(shù)有關(guān)。然而，在解析達48小時的治療的初始24小時期間，iNO治療確實產(chǎn)生動脈氧分壓(PaO2)的顯著增加(p<0.05)。安全性結(jié)果針對初始28天研究期的安全性結(jié)果已被報告并且在這里簡要概述。針對用iNO治療的患者報告總共630個不良事件(adverseevent；AE)，相比之下，針對接受安慰劑的那些患者報告666個事件。分別在接受iNO和安慰劑的患者中發(fā)生51％對比61％的呼吸系統(tǒng)AE，這主要是由于在安慰劑組中較高頻率的肺炎、氣胸和呼吸暫停所造成。其他AE的頻率在兩個組中是類似的。患者患者患有由美國-歐洲共識會議標準的修改版定義的急性肺損傷(ALI)(PaO2/吸進氧濃度[FiO2]比率≤250mmHg)，這是歸結(jié)于不同于重度敗血癥的病因。排除在隨機化時出現(xiàn)非肺部系統(tǒng)衰竭跡象和患有敗血癥誘發(fā)的ARDS的患者。如果患者患有需要血管加壓支持的持續(xù)低血壓，出現(xiàn)支持重度敗血癥、重度頭部損傷、重度燒傷的血液動力學(xué)特征(profile)或在基線時其他顯著器官系統(tǒng)功能障礙的跡象，那么也將所述患者排除。治療隨機地指定患者來接受吸入性安慰劑氣體(氮)或5ppm的iNO(INOTherapeuticsInc.,PortAllen,Louisiana)。使所有患者、保健專家和研究者對指定治療盲化。通過遞送系統(tǒng)(Datex-Ohmeda,Madison,Wisconsin)施用吸入性NO，所述遞送系統(tǒng)將治療氣體(100ppm平衡氮下的氮或NO)與呼吸機氣體1:20共混以便實現(xiàn)在呼吸機的吸氣肢中的目標ppm值。使用iNO遞送系統(tǒng)的所有患者接受機械通氣支持。利用活性氣體或安慰劑氣體繼續(xù)治療直到符合以下標準中的一個：[1]試驗結(jié)束(28天)；[2]死亡；或[3]無治療氣體情況下充足的氧合作用(通過脈搏血氧測定法的動脈血氧飽和度[SpO2]≥92％或PaO2≥63mmHg)，呼吸機設(shè)置為FiO2≤0.4并且呼氣末正壓(PEEP)為≤5cmH2O。治療氣體以每30分鐘20％減量持續(xù)(針對吸入性NO以1ppm向下滴定)減少，直到治療氣體濃度達到0％或不滿足氧合作用標準。如果不符合氧合作用標準，那么滴定治療氣體濃度直至它們再次達到相應(yīng)濃度。向上滴定的增量由臨床醫(yī)生基于動脈去飽和作用的程度確定。在住院期間測量的呼吸參數(shù)基線氧合作用量度包括PaO2、CO2的動脈分壓(PaCO2)、SpO2、FiO2、PEEP、PaO2/FiO2比率、心室率、潮氣量和平均氣道壓力。在機械通氣期間每12小時在病例報告單上記錄呼吸參數(shù)(FiO2、PEEP和PaO2/FiO2比率)。統(tǒng)計方法利用費雪精確檢驗和分類變量的卡方檢驗并且利用連續(xù)變量的威爾卡森秩和檢驗來評定基線臨床和人口統(tǒng)計特性的組間差異。使用威爾卡森秩和檢驗比較兩個組中的基線氧合作用和呼吸/氧合作用參數(shù)。使用梯形法則計算FiO2、PEEP和PaO2/FiO2比率的曲線下方面積(AUC)。使用夏皮洛-威爾克檢驗排除相應(yīng)AUC是正態(tài)分布的零假設(shè)。利用威爾卡森秩和檢驗來評定治療組之間每一中值A(chǔ)UC的差異。P值<0.05被視為顯著的。結(jié)果人口統(tǒng)計和基線特性圖1示出原始研究和6個月跟蹤中所有受試者的最終處置?；€患者特性概述于表1中。兩個治療組中的患者對所有人口統(tǒng)計變量匹配良好。僅對重量存在顯著組間差異(分別針對iNO和安慰劑來說76.35±19.16kg[平均值±SD]對比85.67±24.10kg；p＝0.0489)。就ARDS病原學(xué)來說，組之間不存在顯著差異。就病情嚴重性、共病性慢性呼吸病狀(即，哮喘、慢性阻塞性肺病或其他阻塞性或限制性肺病)的頻率或吸入性皮質(zhì)類固醇的使用來說，組之間不存在差異。iNO組中的更多受試者具有煙草使用史(26對比17，P＝0.41)。基線氧合作用參數(shù)基線氧合作用參數(shù)概述于表2中，所述基線氧合作用參數(shù)包括PaO2、PaCO2、SpO2、FiO2、PEEP和PaO2/FiO2比率。在這項分析中納入的患者病情嚴重，平均基線PaO2/FiO2比率為140.5±43.4(iNO)和136.1±40.4(安慰劑)。除SpO2的臨床無意義差異外，就基線氧合作用參數(shù)來說，不存在顯著的組間差異?；€呼吸參數(shù)基線呼吸參數(shù)概述于表3中，所述基線呼吸參數(shù)包括呼吸機速率、潮氣量和平均氣道壓力。對任何這些量度來說，組之間不存在顯著差異。在機械通氣期間的呼吸參數(shù)對補充氧、PEEP或PaO2/FiO2比率的從基線參數(shù)的集體每患者變化來說，不存在組之間的顯著差異。然而，當(dāng)在機械通氣時長范圍內(nèi)針對總FiO2(分別針對iNO組和安慰劑組來說6.3+4.5天對比7.6+4.7天；p＝0.151)、總PEEP(96.3+75.9對比113.4+81.1mmHg，p＝0.261)和總PaO2/FiO2比率(2637+1729對比2950+1774，p＝0.358)計算暴露持續(xù)時間時，iNO組對所有三個變量具有較小的累積暴露量(表4)。概述評估眾多介入法的臨床試驗屢次無法證明在降低ARDS患者的死亡率方面的顯著益處。這項臨床試驗以及在ALI或ARDS患者中的12個隨機化對照試驗的元分析指示iNO在降低死亡率方面并無顯著益處。吸入性NO不改善患有ARDS的患者的短期死亡率表表1是研究組的基線人口統(tǒng)計和臨床特性的概述。表2是研究組(安慰劑組對比治療組)的基線氧合作用參數(shù)的概述。表3是研究組(安慰劑組對比治療組)的基線呼吸參數(shù)的概述。表4是在氣體施用期間的暴露持續(xù)時間參數(shù)的概述。表1.基線人口統(tǒng)計和臨床特性ARDS＝急性呼吸窘迫綜合征；COPD＝慢性阻塞性肺部病癥；NO＝一氧化氮。*患者可具有超過一個ARDS病因?；颊呖删哂谐^一種先前存在的疾病，包括：癌癥、支氣管炎、胺碘酮毒性和肺切除術(shù)后的狀態(tài)。表2.基線氧合作用參數(shù)FiO2＝吸進氧濃度；PaCO2＝CO2的動脈壓；PaO2＝動脈氧分壓；PEEP＝呼氣末正壓；SpO2＝脈搏血氧測定法氧飽和度。表3.基線呼吸參數(shù)。**除非另有陳述，否則值是平均值±SD。NO＝一氧化氮。表4.在研究氣體施用期間的暴露持續(xù)時間參數(shù)。**除非另有陳述，否則值是平均值±SD。FiO2＝吸進氧濃度；NO＝一氧化氮；PaO2＝動脈氧分壓；PEEP＝呼氣末正壓。實例1-小兒AHRF研究概要方法這是一項對患有急性低氧性呼吸衰竭(AHRF)的小兒受試者中吸入性一氧化氮的安全性和功效的前瞻性、多中心、隨機化、雙盲化、安慰劑對照的平行組研究。使受試者隨機接受5ppm吸入性一氧化氮或安慰劑。受試者的數(shù)量(計劃和分析)計劃總共350位受試者(每個治療臂175位)。由于低登記率(并非出于安全性原因)，當(dāng)?shù)怯?5位受試者時結(jié)束試驗。研究群體的概述提供于圖2中并且登記時的通氣設(shè)置和換氣在圖3中示出。診斷和主要納入標準：允許被收容到小兒重病監(jiān)護室(PICU)的患有需要插管法的AHRF的小兒受試者。試驗產(chǎn)品、劑量和施用模式使用遞送系統(tǒng)的盲化版本將5ppm的用于吸入的一氧化氮連續(xù)地施用到機械通氣的受試者的呼吸機回路的吸氣肢中。治療持續(xù)時間受試者接受100％治療氣體(5ppm的一氧化氮或安慰劑[氮氣])直到第28天或除管，無論哪一個先發(fā)生。參考療法、劑量和施用模式以等效于一氧化氮的5ppm劑量的速率，使用遞送系統(tǒng)的盲化版本將由100％的5級氮氣組成的安慰劑連續(xù)地施用到機械通氣的受試者的呼吸機回路的吸氣肢中。概述-結(jié)論功效結(jié)果：收集并概述功效數(shù)據(jù)來代替完全功效分析。一氧化氮組的插管法平均持續(xù)時間、PICU天數(shù)和高頻振蕩通氣、體外膜氧合作用和氣胸的頻率都比安慰劑組的低，而一氧化氮組的補充氧的持續(xù)時間和在放氣時呼吸機相關(guān)聯(lián)肺炎的頻率比安慰劑組的高。29位患者接受安慰劑而26位患者接受iNO?；颊唠S機化和處置的概述在圖4中示出。隨機化接受iNO的2位患者由于研究氣體的過早終止而退出研究。分別對安慰劑組和iNO組來說，平均基線氧合作用指數(shù)(OI)為25.6+/-14.9和22.0+/18.4，p＝NS。如圖5所示，iNO組中與基線值比較的OI在4小時存在較大提高(分別針對安慰劑組和iNO組來說26.1+/-19.5和14.3+/-5.9，p＝0.09)，這種提高在12小時變得顯著(24.5+/-22.0對比14.7+/-6.0，p＝0.04)。到24小時，組之間不存在氧合作用的顯著差異(分別針對安慰劑組和iNO組來說16.7+/-9.9和15.2+/-10.8，p＝0.53)。在隨機化接受iNO的那些受試者中，在第28天的成活和無需呼吸機天數(shù)更大，9.1+/-9.5對比14.2+/18.1天(p＝0.05)。在iNO組中第28天存活24位中的22位，并且在安慰劑組中第28天存活29位中的21位(p＝0.07)，并且在隨機化接受iNO的那些受試者中，無ECMO存活率顯著更大，24位中的22位對比29位中的15位，p<0.01。圖6中示出這些結(jié)果。安全性結(jié)果：接受吸入性一氧化氮的受試者與接受安慰劑的那些受試者相比不再可能經(jīng)歷不良事件(AE)，其中安慰劑組中21位受試者(72.4％)報告93個AE而一氧化氮組中的16位受試者(61.5％)報告52個AE。安慰劑組中由2位受試者報告的四個AE被懷疑與治療有關(guān)系。由于AE的治療中斷的頻率對安慰劑組來說是6.9％而對一氧化氮組來說是3.9％。和用安慰劑治療的受試者相比，用一氧化氮治療的受試者在研究期間報告較少嚴重AE(27.6％對比3.9％)，并且具有較高存活率(72.4％對比88.5％)。導(dǎo)致治療中斷的死亡、嚴重AE、重度AE或AE都未被懷疑與研究治療有關(guān)。在安慰劑組和一氧化氮組兩個組中，高鐵血紅蛋白水平百分比在正常限度內(nèi)。這些水平完全低于有必要中斷治療的水平。結(jié)論：就高鐵血紅蛋白水平、AE頻率和尤其死亡率來說，5ppm吸入性一氧化氮的安全性特征似乎有利地與安慰劑的安全性特征相當(dāng)。根據(jù)這項研究的結(jié)果，未產(chǎn)生關(guān)于吸入性一氧化氮的使用的嚴重問題，并且似乎5ppm吸入性一氧化氮是安全的并且患有AHRF的兒童良好耐受。出乎意料地，iNO縮短了機械通氣(MV)的持續(xù)時間并且提高了存活率，兩者都接近于統(tǒng)計學(xué)顯著性。在隨機化接受iNO的那些受試者中，無ECMO存活率顯著更大。據(jù)信，這是評估iNO對小兒ARDS的結(jié)果的影響的首次隨機化、非交叉研究。先前研究結(jié)合交叉設(shè)計，從而排除對結(jié)果的分析。研究細節(jié)這是一項評定小兒受試者中用于吸入性一氧化氮在治療急性低氧呼吸衰竭(AHRF)中的效應(yīng)的前瞻性、多中心、隨機化、雙盲化、安慰劑對照的III期研究。研究群體由年齡為44周受孕后年齡至16歲年齡的男性和女性小兒受試者組成，所述小兒受試者進入小兒重病監(jiān)護室(PICU)并且由于AHRF而需要插管法。納入/排除標準在下文患者部分中描述。使用標準化通氣管理和斷奶程序?；谑褂煤魵饽┱龎?PEEP)的“開肺方法(openlungapproach)”來使用通氣管理，以便增加肺容量并限制潮氣量以減少平臺壓。受試者使用遞送系統(tǒng)的盲化版本接受進入呼吸機回路的吸氣肢中的5ppm的用于吸入性一氧化氮或安慰劑(100％的5級氮氣)。治療受試者直到第28天或除管，無論哪一個先發(fā)生。根據(jù)機構(gòu)的護理標準，使用自發(fā)呼吸試驗每天評定受試者。在研究期間的指定時間進行/記錄動脈血氣體(ABG)、呼吸機設(shè)置、高鐵血紅蛋白、氧合作用指數(shù)、收縮血壓、舒張血壓、小兒死亡率風(fēng)險(PRISM)III記分和受試者定位(俯臥或仰臥)。選定中心也進行血漿細胞因子分析、支氣管肺泡灌洗液(BALF)分析和6個月跟蹤評定?；颊哂糜诨颊叩募{入標準如下：1.44周受孕后年齡至16歲年齡2.氧合作用指數(shù)(OI)≥12cmH2O/mmHg(如由相隔30分鐘至4小時進行的兩次單獨測量來測定)3.示出至少單側(cè)浸潤的近期胸部x射線(24小時內(nèi))4.機械通氣(口部或鼻咽)<7天用于患者的排除標準如下：1.免疫受損2.接受骨髓移植3.活躍腫瘤性病狀4.持久的右向左心內(nèi)分流5.前14天內(nèi)的心血管手術(shù)6.氣喘狀態(tài)7.由初級護理醫(yī)師的決定未提供充分支持(無效性)8.在研究啟動之前24小時接受利用用于吸入性一氧化氮或其他研究性藥物的治療。9.長期通氣10.懷孕研究設(shè)計和評定計劃：在基線時進行以下評定：動脈血氣體、呼吸機設(shè)置、高鐵血紅蛋白、俯臥位、PRISMIII記分、氧合作用指數(shù)、收縮血壓和舒張血壓、支氣管肺泡灌洗液分析和血漿細胞因子。在療法開始之后4小時±1小時進行以下評定：動脈血氣體、呼吸機設(shè)置和高鐵血紅蛋白。在療法開始之后12小時±2小時進行以下評定：動脈血氣體和呼吸機設(shè)置。在療法開始之后24小時±2小時進行以下評定：動脈血氣體、呼吸機設(shè)置、高鐵血紅蛋白、收縮血壓和舒張血壓以及血漿細胞因子。在療法開始之后48小時進行以下評定：支氣管肺泡灌洗液分析。在療法開始之后72小時進行以下評定：血漿細胞因子。在療法開始之后第5天進行以下評定：支氣管肺泡灌洗液分析。在療法開始之后第7天進行以下評定：血漿細胞因子。每天評估俯臥位以確定在24小時時期內(nèi)俯臥是否≥8小時。在治療結(jié)束進行以下評定：血漿細胞因子。在跟蹤訪問期間進行以下評定：肺部功能試驗(受試者>6歲年齡)、生命體征(呼吸率和點氧飽和度)和胸部x射線。當(dāng)以下情況時考慮除管法：i.壓力支持<10cmH2Oii.FiO2<.60iii.PEEP<6cmH2Oiv.一氧化氮已中斷30分鐘在符合以上標準的12小時內(nèi)進行除管。如果患者符合以上標準但未在12小時內(nèi)除管，那么記載原因(即，氣道保護、手術(shù)、分泌物清除等)?；颊咛幹玫怯浳迨逦皇茉囌卟⑶覍⑹茉囌唠S機化接受治療。意向治療群體由30位隨機化接受利用安慰劑的治療的受試者和25位隨機化接受利用一氧化氮5ppm的治療的受試者組成。最初隨機化接受安慰劑的一位受試者錯誤地接受一氧化氮。允許這位受試者繼續(xù)利用一氧化氮治療貫穿所述試驗。因此，安全性群體由29位接受安慰劑的受試者和26位接受一氧化氮的受試者組成。在所登記的55位受試者中，安慰劑組中21位(72.4％)和一氧化氮組中21位(80.8％)完成28天研究或成功除管。在剩余受試者中，安慰劑組中8位(27.6％)和一氧化氮組中2位(7.7％)死亡，而一氧化氮組中3位受試者因不同于死亡的原因而中斷治療。受試者結(jié)果概述于表5中。表5：所接收實際治療的受試者結(jié)果功效評估人口統(tǒng)計和其他基線特性研究群體的基線特性概述于表6中。表6：所接收實際治療的受試者特性研究群體的醫(yī)學(xué)病史概述于表7中。表7：所接收實際治療的醫(yī)學(xué)病史縮寫：PICU＝小兒重病監(jiān)護室；CPE＝心肺復(fù)蘇；N/A＝不適用相伴皮質(zhì)類固醇藥物概述于表8中。表8：所接收實際治療的相伴皮質(zhì)類固醇藥物的頻率a多次施用相同的類固醇的受試者僅被計數(shù)一次。功效結(jié)果和個體患者數(shù)據(jù)的制表并未進行完全功效分析。然而，收集并且概述功效數(shù)據(jù)。如表9所示，一氧化氮組的插管法平均天數(shù)、PICU天數(shù)和高頻振蕩通氣(HFOV)、體外膜氧合作用(ECMO)和氣胸的頻率都比安慰劑組的低，而一氧化氮組的補充氧的平均天數(shù)和在放氣時VAP的頻率比安慰劑組的高。存活率對安慰劑組來說是72.4％而對一氧化氮組來說是88.5％。表9：所接收實際治療的功效數(shù)據(jù)變量安慰劑一氧化氮5ppm最初插管、在PICU中和在補充O2時的天數(shù)最初插管的天數(shù)-平均值(SD)15.8(11.2)13.6(6.8)在PICU中的天數(shù)-平均值(SD)25.6(15.4)17.8(8.3)補充O2時的天數(shù)-平均值(SD)18.8(15.0)19.6(13.4)放氣評估N2926存活，n(％)21(72.4％)23(88.5％)死亡(與肺部病狀有關(guān)的死因)，n(％)1(3.4％)0(0)在第28天接受補充的O2，n(％)8(27:6％)11(42.3％)第28天插管，n(％)5(17.2％)2(7.7％)在治療期間任何時間的HFOV，n(％)18(62.1％)11(42.3％)在治療期間任何時間的ECMO，n(％)7(24.1％)0(0)臨床敗血癥，n(％)4(13.8％)4(15.4％)VAP，n(％)1(3.4％)5(19.2％)氣胸，n(％)10(34.5％)3(11.5％)縮寫：PICU＝小兒重病監(jiān)護室；HFOV＝高頻振蕩通氣；ECMO＝體外膜氧合作用；VAP＝呼吸機相關(guān)聯(lián)肺炎安全性評估暴露程度對兩個治療組的受試者來說，治療平均持續(xù)時間是13天(表10)。注意，來自安慰劑組的一位受試者和接受一氧化氮的一位受試者從這個表中排除，因為他們的研究藥物結(jié)束日期和時間未知。表10：所接收實際治療的暴露程度治療持續(xù)時間安慰劑一氧化氮5ppmN天2825平均值(SD)13.2(8.8)12.7(7.0)中值10.712.7范圍(0.4,28.1)(2.8,29.0)表11：所接收實際治療的持續(xù)時間不良事件接受安慰劑的29位受試者中21位報告93個AE(72.4％)。接受一氧化氮的26位受試者中16位報告總共52個AE(61.5％)。AE中的四個(安慰劑組中的2位受試者所報告)被懷疑與治療有關(guān)系。接受安慰劑的29位受試者中8位報告21個嚴重不良事件(SAE)(27.6％)，并且接受一氧化氮的26位受試者中1位報告2個SAE(3.9％)。接受安慰劑的10位受試者中報告了27個重度AE，并且接受一氧化氮的2位受試者中報告了4個重度AE(7.7％)。接受安慰劑的2位受試者報告的兩個AE(6.9％)和接受一氧化氮的1位受試者報告的2個AE(3.9％)造成研究治療的中斷。嚴重或重度AE都未被懷疑與研究治療有關(guān)。AE的總體概述呈現(xiàn)于表12中。表12：所接收實際治療的不良事件的綜述a受試者可屬于多于一個類別。b事件是依據(jù)詞典派生術(shù)語來計數(shù)。在給定受試者中報告多于一次事件計數(shù)一次。最頻繁報告的AE對安慰劑組來說是低鉀血癥和氣胸，并且對一氧化氮組來說是心搏緩慢和低血壓。所有AE呈現(xiàn)于表14。在任一治療組中發(fā)生在3位或更多位受試者中的不良事件概述于表13。表13：所接收實際治療的任一治療組中發(fā)生在三位或更多位受試者中的不良事件a多次發(fā)生相同事件的受試者僅被計數(shù)一次。表14：所接收實際治療的不良事件表14(續(xù))表14(續(xù))表14(續(xù))a多次發(fā)生相同事件的受試者僅被計數(shù)一次。安慰劑組中2位受試者報告的四個AE被懷疑與研究治療有關(guān)(一位受試者患上焦慮和高脂血癥；另一位受試者患上高血氨癥和增加的C反應(yīng)蛋白)。所有這些都是不嚴重AE，即輕度的，并且除高血氨癥的所有AE都在研究結(jié)束時解決(參見表15)。表15：所接收實際治療的并與研究治療有關(guān)系的不良事件表15(續(xù))表15(續(xù))表15(續(xù))表15(續(xù))表15(續(xù))a多次發(fā)生相同事件的受試者僅被計數(shù)一次。死亡、其他嚴重不良事件和其他嚴重不良事件十一位受試者在研究或跟蹤期期間死亡。八位在用安慰劑治療期間死亡，2位在用一氧化氮治療期間死亡，并且1位在用一氧化氮治療之后的跟蹤期期間死亡。死亡的所有受試者鑒定在表16中。死亡的四位受試者在“死亡”為結(jié)果的情況下未列出AE，并且這些受試者中的1位在治療期之后死亡。對出現(xiàn)死亡結(jié)果的AE的概述提供于表17中。出現(xiàn)死亡結(jié)果的AE都未被懷疑與研究治療有關(guān)(表18)。表16：對死亡的所有受試者的鑒定a出現(xiàn)死亡結(jié)果的所有AE都是SAE。b死亡未被列為此SAE的結(jié)果。c受試者在治療期之后死亡。表17：所接收實際治療的死亡是結(jié)果的不良事件a多次發(fā)生相同事件的受試者僅被計數(shù)一次。表18：所接收實際治療的死亡是結(jié)果的并與治療有關(guān)系的不良事件a多次發(fā)生相同事件的受試者僅被計數(shù)一次。接受安慰劑的29位受試者中8位報告21個SAE(27.6％)，并且接受一氧化氮的26位受試者中1位報告2個SAE(3.9％)。具有SAE的所有受試者鑒定于表19中。在任一治療組中未有多于1位受試者報告SAE(表20)，并且SAE未被懷疑與研究治療有關(guān)系(表21)。表19：對具有嚴重不良事件的所有受試者的鑒定縮寫：DC＝中斷治療；Conmed＝所服用的相伴藥物表20：所接收實際治療的嚴重不良事件a多次發(fā)生相同事件的受試者僅被計數(shù)一次。表21：所接收實際治療的并與研究治療有關(guān)系的嚴重不良事件a多次發(fā)生相同事件的受試者僅被計數(shù)一次。接受安慰劑的29位受試者的2位報告的兩個AE(6.9％)和接受一氧化氮的26位受試者的1位報告的2個AE(3.9％)造成研究治療的中斷。在表22中鑒定研究治療由于一或多個AE而中斷的所有受試者。在任一治療組中未由多于1位受試者報告造成治療中斷的AE(表23)，并且AE都未被懷疑與研究治療有關(guān)系(表24)。表22：對研究治療由于一或多個不良事件而中斷的所有受試者的鑒定縮寫：DC＝中斷治療aSAE表23：所接收實際治療的停止治療的不良事件a多次發(fā)生相同事件的受試者僅被計數(shù)一次。表24：所接收實際治療的停止治療的并與研究治療有關(guān)系的不良事件a多次發(fā)生相同事件的受試者僅被計數(shù)一次。臨床實驗室評估在基線和4小時與24小時獲得高鐵血紅蛋白水平百分比。在安慰劑組和一氧化氮組兩個組中，高鐵血紅蛋白水平百分比在正常限度內(nèi)。這些水平完全低于有必要中斷治療的水平。高鐵血紅蛋白水平百分比概述于表25。表25：所接收實際治療的高鐵血紅蛋白(％)水平的概述生命體征、身體診察和與安全性有關(guān)的其他觀察結(jié)果在兩組中，在24小時，平均收縮血壓和舒張血壓從基線稍微增加。收縮血壓和舒張血壓的描述統(tǒng)計概述于表26中，所述血壓都在在基線和在24小時獲取。表26：所接收實際治療的對生命體征的描述統(tǒng)計在基線獲取的PRISMIII工作表值(收縮血壓、溫度、心率、瞳孔反應(yīng)性、格拉斯哥昏迷量表、pH、二氧化碳壓力[pCO2]、總二氧化碳、氧分壓[PaO2]、葡萄糖、鉀、血液尿素氮、肌酸酐、白血球計數(shù)、血小板計數(shù)、凝血酶原時間和部分促凝血酶原激酶時間)的描述統(tǒng)計概述于表27中。表27：所接收實際治療的基線PRISM3工作表統(tǒng)計表27(續(xù))表27(續(xù))縮寫：BUN＝血液尿素氮；pCO2＝二氧化碳壓力；PaO2＝氧分壓*病例報告單上驗證的高白血球計數(shù)值呼吸值的描述統(tǒng)計概述于表28中。僅在篩選時測定氧氣狀態(tài)。在基線、4小時、12小時和24小時上獲得HFOV類別的呼吸值。在基線、4小時、12小時、24小時和在除管時獲得常規(guī)機械通氣[CMV]和ABG類別的呼吸值。屬于安慰劑組中的進行胸部x射線的6位受試者中的4位(13.8％)具有長期改變/持久浸潤的跡象。表28：所接收實際治療的呼吸值的描述統(tǒng)計表28(續(xù))表28(續(xù))表28(續(xù))表28(續(xù))表28(續(xù))表28(續(xù))表28(續(xù))表28(續(xù))表28(續(xù))表28(續(xù))表28(續(xù))表28(續(xù))表28(續(xù))表28(續(xù))表28(續(xù))表28(續(xù))表28(續(xù))表28(續(xù))縮寫：CMV＝常規(guī)機械通氣；Pplat＝平臺壓力；PEEP＝呼氣末正壓；FiO2＝吸進氧濃度分數(shù)；MAP＝平均氣道壓力；Vt＝潮氣量；HFOV＝高頻振蕩通氣；deltaP＝幅度；ABG＝動脈血氣體；PaO2＝氧分壓；SaO2＝氧飽和度(動脈)；PaCO2＝二氧化碳分壓(動脈)；BE＝堿過量；HCO3＝碳酸氫根離子。討論和總體結(jié)論接受吸入性一氧化氮的受試者與接受安慰劑的那些受試者相比不再可能經(jīng)歷AE，其中安慰劑組中21位受試者(72.4％)報告93個AE而一氧化氮組中的16位受試者(61.5％)報告52個AE。安慰劑組中由2位受試者報告的四個AE疑似與治療有關(guān)系。由于AE的治療中斷的頻率對安慰劑組來說是6.9％而對一氧化氮組來說是3.9％。與用安慰劑治療的受試者相比，用一氧化氮治療的受試者在研究期間報告較少嚴重AE(27.6％對比3.9％)，并且具有較高存活率(72.4％對比88.5％)。導(dǎo)致治療中斷的死亡、嚴重AE、重度AE或AE都不被懷疑與研究治療有關(guān)。在研究期間的大多數(shù)時間點，吸入5ppm一氧化氮的受試者的高鐵血紅蛋白水平百分比等于或小于安慰劑組中的受試者的那些高鐵血紅蛋白水平百分比，從而指示吸入性一氧化氮被良好耐受，并且在以低劑量用于這項研究中時不可能與高水平的高鐵血紅蛋白相關(guān)聯(lián)。就高鐵血紅蛋白水平、AE頻率和尤其死亡率來說，5ppm吸入性一氧化氮的安全性特征似乎有利地與安慰劑的安全性特征相當(dāng)。根據(jù)這項研究的結(jié)果，未產(chǎn)生關(guān)于吸入性一氧化氮的使用的嚴重問題，并且似乎5ppm吸入性一氧化氮是安全的并且患有急性低氧性呼吸衰竭的兒童良好耐受。當(dāng)前第1頁1 2 3