本文提供的是微類器官，本文中被稱為功能性生理單元(Functional Physiological Units，F(xiàn)PU)，它們能夠替代或增強個體中的一種或更多種生理功能，在治療缺乏所述生理功能或在所述生理功能方面有缺陷的個體方面是有用的。

2背景

對于替代患病的、受損的或被手術移除的組織的生理功能存在著巨大的醫(yī)學需求。本文提供的是微類器官(功能性生理單元)以及制造和使用它們的方法，其滿足了這一需求。

3概述

在全文中，功能性生理單元以復數(shù)的形式提及；然而，在某些實施方式中，本文描述的它們的任何特征或組合對于單個的FPU也是適用的。

本文提供的是微類器官，它們是、或者包含一個或更多個器官的功能性生理單元。在一個方面中，本文提供的是功能性生理單元(FPU)，其中所述FPU包含分離的細胞外基質(zhì)(ECM)和至少一種類型的細胞，其中所述FPU執(zhí)行器官或來自器官的組織的至少一種功能，其中所述FPU在體積上小于約1000微升，其中所述器官或來自器官的組織的至少一種功能是生產(chǎn)來自所述器官或組織的至少一種細胞類型的特征性的蛋白質(zhì)、生長因子、細胞因子、白細胞介素或小分子，以及其中所述FPU是可施用的或可注射的形式。FPU可以在其壽命中的任何時點執(zhí)行所述器官或來自器官的組織的至少一種功能；也就是說，一旦被生產(chǎn)，F(xiàn)PU可以在FPU的壽命期間的某些時點直接地、或在培養(yǎng)時、或在所述至少一種類型的細胞之一(例如，干細胞或祖細胞)的分化時執(zhí)行所述一種或更多種功能。

在各種實施方式中，所述FPU在體積上小于約100微升；在體積上小于約1微升；在體積上小于約100皮升；或在體積上小于約10皮升。在其他各種實施方式中，所述FPU在最長軸方向小于約10毫米；在最長軸方向小于約1毫米；或在最長軸方向小于約100μM。在其他各種實施方式中，所述FPU包含不超過約10⁵個細胞；不超過約10⁴個細胞；不超過約10³個細胞；或不超過約10²個細胞。

在另一個實施方式中，所述FPU包含貫穿所述FPU的至少一個通道，其中所述通道有利于營養(yǎng)物和/或氧向所述細胞的擴散。

在本文的任何實施方式的具體實施方式中，所述FPU額外包含合成的基質(zhì)。在更具體的實施方式中，所述合成的基質(zhì)使得所述FPU的三維結構穩(wěn)定。在某些具體的實施方式中，所述合成的基質(zhì)包含聚合物或熱塑性塑料。在某些具體的實施方式中，所述合成的基質(zhì)是聚合物或熱塑性塑料。在更具體的實施方式中，所述熱塑性塑料是聚己酸內(nèi)酯、聚乳酸、聚對苯二甲酸丁二醇酯、聚對苯二甲酸乙二醇酯、聚乙烯、聚酯、聚乙酸乙烯酯或聚氯乙烯。在某些其他具體實施方式中，所述聚合物是聚偏二氯乙烯、聚(鄰-羧基苯氧基)-對二甲苯)(聚(鄰-CPX))、聚(交酯-酸酐)(PLAA)、n-異丙基丙烯酰胺、丙烯酰胺、戊赤蘚糖醇二丙烯酸酯、聚丙烯酸甲酯、羧甲基纖維素或聚(乳酸-羥基乙酸共聚物)(PLGA)。在某些其他具體的實施方式中，所述聚合物是聚丙烯酰胺。

在具體的實施方式中，所述細胞外基質(zhì)是胎盤的細胞外基質(zhì)，例如，細胞外基質(zhì)是端肽胎盤膠原蛋白。在更具體的實施方式中，所述細胞外基質(zhì)是胎盤的細胞外基質(zhì)，其包含沒有被化學修飾或與蛋白酶接觸的、堿處理的和/或洗滌劑處理的I型端肽胎盤膠原蛋白，其中所述ECM包含按重量計算小于5％的纖連蛋白或小于5％的層粘連蛋白；按重量計算25％到92％之間的I型膠原蛋白；2％到50％之間的III型膠原蛋白；按重量計算2％到50％之間的IV型膠原蛋白；和/或按重量計算小于40％的彈性蛋白。在更具體的實施方式中，所述端肽胎盤膠原蛋白是堿處理的、洗滌劑處理的I型端肽胎盤膠原蛋白，其中所述膠原蛋白沒有被化學修飾或與蛋白酶接觸，以及其中所述組合物包含按重量計算小于1％的纖連蛋白；按重量計算小于1％的層粘連蛋白；按重量計算74％到92％之間的I型膠原蛋白；按重量計算4％到6％之間的III型膠原蛋白；按重量計算2％到15％之間的IV型膠原蛋白；和/或按重量計算小于12％的彈性蛋白。在某些實施方式中，所述ECM是交聯(lián)的或穩(wěn)定化的。在某些其他實施方式中，所述ECM與聚合物組合，所述聚合物穩(wěn)定化所述FPU的三維結構。

在某些實施方式中，本文描述的任何FPU具有、或基本上具有矩形塊、立方體、球體、球狀體、桿狀、圓柱狀、梯形、棱錐或圓環(huán)形的形狀。在某些其他實施方式中，本文描述的任何FPU包含與所述FPU的表面連通的空隙，其足夠大以允許細胞進出。在某些其他實施方式中，本文描述的任何FPU包含與所述FPU的表面連通的空隙，其中所述空隙不夠大而不能允許細胞進出。

在某些具體的實施方式中，所述FPU中的所述細胞包含自然殺傷(NK)細胞，例如，CD56⁺CD16^–胎盤中間體自然殺傷(PiNK)細胞。在某些其他具體實施方式中，所述FPU包含樹突狀細胞。

在某些具體的實施方式中，所述FPU包含胸腺細胞。在某些其他實施方式中，所述FPU包含胸腺細胞、淋巴樣細胞、上皮網(wǎng)狀細胞和胸腺基質(zhì)細胞的任何組合或全部。

在某些其他具體實施方式中，所述FPU包含甲狀腺濾泡細胞。在某些其他實施方式中，所述FPU包含表達甲狀腺球蛋白的細胞。在某些其他具體實施方式中，所述FPU另外包含甲狀腺上皮細胞和濾泡旁細胞。

在某些具體的實施方式中，所述FPU包含干細胞和/或祖細胞，或者部分或整體使用干細胞和/或祖細胞產(chǎn)生。在特定的實施方式中，所述干細胞或祖細胞是胚胎干細胞、胚胎生殖細胞、誘導的多能干細胞、間質(zhì)干細胞、骨髓衍生的間質(zhì)干細胞、骨髓衍生的間充質(zhì)基質(zhì)細胞、組織塑性粘附的胎盤干細胞(PDAC)、臍帶干細胞、羊水干細胞、羊膜衍生的粘附細胞(AMDAC)、成骨性胎盤粘附細胞(OPAC)、脂肪干細胞、角膜緣干細胞、牙髓干細胞、成肌細胞、內(nèi)皮祖細胞、神經(jīng)元干細胞、剝落的牙齒衍生的干細胞、毛囊干細胞、真皮干細胞、孤雌衍生的干細胞、重新編程的干細胞、羊膜衍生的粘附細胞或側群干細胞。在某些其他具體實施方式中，所述FPU包含造血干細胞或造血祖細胞。在某些其他具體實施方式中，所述FPU包含組織培養(yǎng)塑性粘附的CD34^–、CD10⁺、CD105⁺和CD200⁺胎盤干細胞。在更具體的實施方式中，所述胎盤干細胞另外是CD45^–、CD80^–、CD86^–或CD90⁺的一種或更多種。在更具體的實施方式中，所述胎盤干細胞另外是CD45^–、CD80^–、CD86^–和CD90⁺的。在另一個更具體的實施方式中，當所述FPU被植入受者中時，所述胎盤干細胞抑制所述受者中的免疫應答，例如，在所述受者內(nèi)局部地。

在某些其他具體實施方式中，本文描述的任何FPU包含分化的細胞。在更具體的實施方式中，所述分化的細胞包含以下的一種或更多種：

內(nèi)皮細胞、上皮細胞、真皮細胞、內(nèi)胚層細胞、中胚層細胞、成纖維細胞、骨細胞、軟骨細胞、自然殺傷細胞、樹突狀細胞、肝細胞、胰腺細胞、或基質(zhì)細胞；

唾液腺粘液細胞、唾液腺漿液細胞、von Ebner腺細胞、乳腺細胞、淚腺細胞、耵聹腺細胞、排泄汗腺暗細胞、排泄汗腺明細胞、頂泌汗腺細胞、Moll腺細胞、皮脂腺細胞、嗅腺細胞、Brunner腺細胞、精囊細胞、前列腺細胞、尿道球腺細胞、Bartholin腺細胞、Littre腺細胞、子宮內(nèi)膜細胞、分離的杯狀細胞、胃粘膜粘液細胞、胃腺產(chǎn)酶細胞、胃腺泌酸細胞、胰腺腺泡細胞、潘納斯細胞、II型肺細胞、克立拉細胞，

促生長激素細胞(somatotropes)、乳促素細胞(lactotropes)、促甲狀腺激素細胞(thyrotropes)、促性腺激素細胞(gonadotropes)、促腎上腺皮質(zhì)激素細胞(corticotropes)、中間垂體細胞、大細胞的神經(jīng)分泌細胞、腸細胞、呼吸道細胞、甲狀腺上皮細胞、濾泡旁細胞、甲狀旁腺細胞、甲狀旁腺主細胞、嗜酸細胞、腎上腺細胞、嗜鉻細胞、賴氏細胞、卵泡膜內(nèi)膜細胞、黃體細胞、顆粒黃體細胞、鞘黃體細胞、近血管球細胞、致密斑細胞、極周細胞、系膜細胞，

血管和淋巴管的內(nèi)皮有窗細胞、血管和淋巴管的內(nèi)皮連續(xù)細胞、血管和淋巴管的內(nèi)皮脾細胞、滑膜細胞、漿膜細胞(內(nèi)襯于腹腔、肋腔和圍心腔)、扁平細胞、柱狀細胞、暗細胞、前庭膜細胞(內(nèi)襯于耳的內(nèi)淋巴間隙)、血管紋基底細胞、血管紋緣細胞(內(nèi)襯于耳的內(nèi)淋巴間隙)、柯拉狄烏司氏細胞、伯特歇爾細胞、脈絡叢細胞、柔腦脊膜扁平細胞、色素化的睫狀體上皮細胞、無色素的睫狀體上皮細胞、角膜內(nèi)皮細胞、栓細胞，

呼吸道纖毛細胞、輸卵管纖毛細胞、子宮內(nèi)膜纖毛細胞、睪丸網(wǎng)纖毛細胞、輸精小管纖毛細胞、有纖毛的室管膜細胞，

表皮角質(zhì)形成細胞、表皮基底細胞、手指甲和腳趾甲的角質(zhì)形成細胞、甲床基底細胞、髓質(zhì)毛干細胞、皮層毛干細胞、表皮毛干細胞、表皮毛根鞘細胞、赫胥黎氏層的毛根鞘細胞、漢勒氏層的毛根鞘細胞、外部毛根鞘細胞、毛基質(zhì)細胞，

復層扁平上皮的表面上皮細胞、上皮的基底細胞、泌尿上皮細胞，

柯替氏器的聽覺內(nèi)毛細胞、柯替氏器的聽覺外毛細胞、嗅上皮的基底細胞、冷敏感的初級感覺神經(jīng)元、熱敏感的初級感覺神經(jīng)元、表皮的Merkel細胞、嗅覺受體神經(jīng)元、疼痛敏感的初級感覺神經(jīng)元、光受體桿狀細胞、光受體藍敏視錐細胞、光受體綠敏視錐細胞、光受體紅敏視錐細胞、本體感受性初級感覺神經(jīng)元、觸覺敏感的初級感覺神經(jīng)元、I型頸動脈體細胞、II型頸動脈體細胞(血液pH感受器)、耳前庭I型毛細胞(加速度和重力)、耳前庭II型毛細胞、I型味蕾細胞，

膽堿能神經(jīng)細胞、腎上腺素能神經(jīng)細胞、肽能神經(jīng)細胞，

柯替氏器的內(nèi)柱細胞、柯替氏器的外柱細胞、柯替氏器的內(nèi)指狀細胞、柯替氏器的外指狀細胞、柯替氏器的邊緣細胞、柯替氏器的Hensen細胞、前庭支持細胞、味蕾支持細胞、嗅上皮支持細胞、Schwann細胞、衛(wèi)星細胞、腸膠質(zhì)細胞，

星形細胞、神經(jīng)元、少突膠質(zhì)細胞、紡錘神經(jīng)元，

前晶狀體上皮細胞、含晶狀體蛋白的晶狀體纖維細胞，

肝細胞、脂肪細胞、白色脂肪細胞、棕色脂肪細胞、肝臟脂肪細胞，

腎臟血管球泌酸細胞、腎臟血管球足狀突細胞、腎臟近端小管刷狀緣細胞、亨利氏袢細段細胞、腎臟遠端小管細胞、腎臟集合導管細胞、I型肺細胞、胰管細胞、無橫紋的管細胞、管細胞、腸刷狀緣細胞、外分泌腺條紋管細胞、膽囊上皮細胞、輸精小管無纖毛細胞、附睪主細胞、附睪基底細胞，

成釉質(zhì)細胞上皮細胞、半月平面上皮細胞、柯替氏器齒間上皮細胞、疏松結締組織成纖維細胞、角膜細胞、肌腱成纖維細胞、骨髓網(wǎng)狀組織成纖維細胞、非上皮成纖維細胞、外膜細胞、髓核細胞、成牙骨質(zhì)細胞/牙骨質(zhì)細胞、成牙本質(zhì)細胞、牙質(zhì)細胞、透明軟骨軟骨細胞、纖維軟骨軟骨細胞、彈性軟骨軟骨細胞、成骨細胞、骨細胞、破骨細胞、骨祖細胞、透明細胞、星形細胞(耳)、肝臟星形細胞(Ito細胞)、胰腺星細胞，

紅色骨骼肌細胞、白色骨骼肌細胞、中間骨骼肌細胞、肌梭的核袋細胞、肌梭的核鏈細胞、衛(wèi)星細胞、普通心肌細胞、結節(jié)心肌細胞、Purkinje纖維細胞、平滑肌細胞、虹膜的肌上皮細胞、外分泌腺的肌上皮細胞，

網(wǎng)織紅細胞、巨核細胞、單核細胞、結締組織巨噬細胞、表皮郎格罕氏細胞、樹突狀細胞、小膠質(zhì)細胞、嗜中性細胞、嗜曙紅細胞、嗜堿性細胞、肥大細胞、輔助T細胞、抑制T細胞、細胞毒性T細胞、自然殺傷T細胞、B細胞、自然殺傷細胞，

黑色素細胞、視網(wǎng)膜色素化上皮細胞，

卵原細胞/卵細胞、精細胞、精母細胞、精原細胞、精子、卵泡細胞、足細胞、胸腺上皮細胞和/或間質(zhì)腎臟細胞。

在某些其他具體實施方式中，所述細胞是原代培養(yǎng)細胞。在另一個具體實施方式中，所述細胞是已經(jīng)被體外培養(yǎng)的細胞。在某些其他具體實施方式中，所述細胞已經(jīng)被遺傳工程化以產(chǎn)生不被所述細胞天然產(chǎn)生的蛋白質(zhì)或多肽，或已經(jīng)被遺傳工程化以大于所述細胞天然產(chǎn)生的數(shù)量產(chǎn)生蛋白質(zhì)或多肽。在特定的實施方式中，所述蛋白質(zhì)或多肽是細胞因子或包含其活性部分的肽。在更具體的實施方式中，所述細胞因子是腎上腺髓質(zhì)素(AM)、血管生成素(Ang)、骨骼形態(tài)發(fā)生蛋白(BMP)、腦衍生的神經(jīng)營養(yǎng)因子(BDNF)、表皮生長因子(EGF)、促紅細胞生成素(Epo)、成纖維細胞生長因子(FGF)、膠質(zhì)細胞系衍生的神經(jīng)營養(yǎng)因子(GNDF)、粒細胞集落刺激因子(G-CSF)、粒細胞-巨噬細胞集落刺激因子(GM-CSF)、生長分化因子(GDF-9)、肝細胞生長因子(HGF)、肝細胞瘤衍生的生長因子(HDGF)、胰島素樣生長因子(IGF)、遷移刺激因子、肌肉生長抑制素(GDF-8)、骨髓單核生長因子(MGF)、神經(jīng)生長因子(NGF)、胎盤生長因子(PIGF)、血小板衍生生長因子(PDGF)、促血小板生成素(Tpo)、轉化生長因子alpha(TGF-α)、TGF-β、腫瘤壞死因子alpha(TNF-α)、血管內(nèi)皮生長因子(VEGF)或Wnt蛋白的一種或多種。在任何上述實施方式中，足夠數(shù)量以包含1×10⁶個細胞的所述FPU在生長培養(yǎng)基中體外培養(yǎng)24小時產(chǎn)生至少1.0到10μM的所述細胞因子。

在其他更具體的實施方式中，所述蛋白質(zhì)或多肽是AM、Ang、BMP、BDNF、EGF、Epo、FGF、GNDF、G-CSF、GM-CSF、GDF-9、HGF、HDGF、IGF、遷移刺激因子、GDF-8、MGF、NGF、PlGF、PDGF、Tpo、TGF-α、TGF-β、TNF-α、VEGF或Wnt蛋白的可溶受體。在其他具體的實施方式中，足夠數(shù)量以包含1×10⁶個細胞的所述FPU在生長培養(yǎng)基中體外培養(yǎng)24小時產(chǎn)生至少1.0到10μM的所述可溶受體。

在其他的具體實施方式中，所述蛋白質(zhì)或多肽是白細胞介素或其活性部分。在各種更具體的實施方式中，所述白細胞介素是白細胞介素-1alpha(IL-1α)、IL-1β、IL-1F1、IL-1F2、IL-1F3、IL-1F4、IL-1F5、IL-1F6、IL-1F7、IL-1F8、IL-1F9、IL-2、IL-3、IL-4、IL-5、IL-6、IL-7、IL-8、IL-9、IL-10、IL-11、IL-12 35 kDa alpha亞基、IL-12 40 kDa beta亞基、IL-12alpha和beta亞基兩者、IL-13、IL-14、IL-15、IL-16、IL-17A、IL-17B、IL-17C、IL-17D、IL-17E、IL-17F同種型1、IL-17F同種型2、IL-18、IL-19、IL-20、IL-21、IL-22、IL-23p19亞基、IL-23p40亞基、IL-23p19亞基和IL-23p40亞基一起、IL-24、IL-25、IL-26、IL-27B、IL-27-p28、IL-27B和IL-27-p28一起、IL-28A、IL-28B、IL-29、IL-30、IL-31、IL-32、IL-33、IL-34、IL-35、IL-36α、IL-36β、IL-36γ。在其他更具體的實施方式中，足夠數(shù)量以包含1×10⁶個細胞的所述FPU在生長培養(yǎng)基中體外培養(yǎng)24小時產(chǎn)生至少1.0到10μM的所述白細胞介素。在某些更具體的實施方式中，所述蛋白質(zhì)或多肽是IL-1α、IL-1β、IL-1F1、IL-1F2、IL-1F3、IL-1F4、IL-1F5、IL-1F6、IL-1F7、IL-1F8、IL-1F9、IL-2、IL-3、IL-4、IL-5、IL-6、IL-7、IL-8、IL-9、IL-10、IL-11、IL-12 35 kDa alpha亞基、IL-12 40 kDa beta亞基、IL-13、IL-14、IL-15、IL-16、IL-17A、IL-17B、IL-17C、IL-17D、IL-17E、IL-17F同種型1、IL-17F同種型2、IL-18、IL-19、IL-20、IL-21、IL-22、IL-23p19亞基、IL-23p40亞基、IL-24、IL-25、IL-26、IL-27B、IL-27-p28、IL-28A、IL-28B、IL-29、IL-30、IL-31、IL-32、IL-33、IL-34、IL-35、IL-36α、IL-36β、IL-36γ的可溶受體。在更具體的實施方式中，足夠數(shù)量以包含1×10⁶個細胞的所述FPU在生長培養(yǎng)基中體外培養(yǎng)24小時產(chǎn)生至少1.0到10μM的所述可溶受體。

在另一個更具體的實施方式中，所述蛋白質(zhì)是干擾素(IFN)。在具體的實施方式中，所述干擾素是IFN-α、IFN-β、IFN-γ、IFN-λ1、IFN-λ2、IFN-λ3、IFN-K、IFN-ε、IFN-κ、IFN-τ、IFN-δ、IFN-ζ、IFN-ω或IFN-v。在其他具體的實施方式中，足夠數(shù)量以包含1×10⁶個細胞的所述FPU在生長培養(yǎng)基中體外培養(yǎng)24小時產(chǎn)生至少1.0到10μM的所述干擾素。

在其他更具體的實施方式中，所述蛋白質(zhì)或多肽是IFN-α、IFN-β、IFN-γ、IFN-λ1、IFN-λ2、IFN-λ3、IFN-K、IFN-ε、IFN-κ、IFN-τ、IFN-δ、IFN-ζ、IFN-ω或IFN-v的可溶受體。在某些具體的實施方式中，足夠數(shù)量以包含1×10⁶個細胞的所述FPU在生長培養(yǎng)基中體外培養(yǎng)24小時產(chǎn)生至少1.0到10μM的所述可溶受體。

在另一個具體的實施方式中，所述蛋白質(zhì)是胰島素或胰島素原。在某些具體的實施方式中，足夠數(shù)量以包含1×10⁶個細胞的所述FPU在生長培養(yǎng)基中體外培養(yǎng)24小時產(chǎn)生至少1.0到10μM的所述胰島素。在另一個具體的實施方式中，所述蛋白質(zhì)是胰島素的受體。在某些更具體的實施方式中，產(chǎn)生胰島素或胰島素原的所述細胞額外地已經(jīng)被遺傳工程化以產(chǎn)生激素原轉化酶1、激素原轉化酶2或羧肽酶E的一種或更多種。

在另一個具體的實施方式中，所述蛋白質(zhì)是瘦素(LEP)。在另一個具體的實施方式中，足夠數(shù)量以包含1×10⁶個細胞的所述FPU在生長培養(yǎng)基中體外培養(yǎng)24小時產(chǎn)生至少1.0到10μM的所述瘦素。

在另一個具體的實施方式中，所述蛋白質(zhì)是促紅細胞生成素。在另一個具體的實施方式中，足夠數(shù)量以包含1×10⁶個細胞的所述FPU在生長培養(yǎng)基中體外培養(yǎng)24小時產(chǎn)生至少1.0到10μM的所述促紅細胞生成素。在另一個具體的實施方式中，所述蛋白質(zhì)是促血小板生成素。在另一個具體的實施方式中，足夠數(shù)量以包含1×10⁶個細胞的所述FPU在生長培養(yǎng)基中體外培養(yǎng)24小時產(chǎn)生至少1.0到10μM的所述促血小板生成素。

在另一個具體的實施方式中，所述蛋白質(zhì)是酪氨酸3-單加氧酶。在某些具體的實施方式中，足夠數(shù)量以包含1×10⁶個細胞的所述FPU在生長培養(yǎng)基中體外培養(yǎng)24小時產(chǎn)生至少1.0到10μM的L-DOPA。在更具體的實施方式中，表達所述酪氨酸3-單加氧酶的所述細胞已經(jīng)被進一步工程化以表達芳香族L-氨基酸脫羧酶。在更具體的實施方式中，足夠數(shù)量以包含1×10⁶個細胞的所述FPU在生長培養(yǎng)基中體外培養(yǎng)24小時產(chǎn)生至少1.0到10μM的多巴胺。

在某些其他具體實施方式中，所述蛋白質(zhì)是激素或激素原。在各種具體的實施方式中，所述激素是繆氏管抑制因子(AMH)、脂聯(lián)素(Acrp30)、促腎上腺皮質(zhì)激素(ACTH)、血管緊張素(AGT)、血管緊張素原(AGT)、抗利尿激素(ADH)、加壓素、心房-促尿鈉排泄的肽(ANP)、降鈣素(CT)、膽囊收縮素(CCK)、促皮質(zhì)素-釋放激素(CRH)、促紅細胞生成素(Epo)、促卵泡激素(FSH)、睪酮、雌激素、胃泌素(GRP)、饑餓素、胰高血糖素(GCG)、促性腺激素釋放激素(GnRH)、生長激素(GH)、生長激素釋放激素(GHRH)、人絨毛膜促性腺激素(hCG)、人胎盤催乳素(HPL)抑制素、黃體生成素(LH)、黑素細胞刺激素(MSH)、食欲素、催產(chǎn)素(OXT)、甲狀旁腺激素(PTH)、催乳素(PRL)、松弛素(RLN)、促胰液素(SCT)、生長抑素(SRIF)、促血小板生成素(Tpo)、促甲狀腺激素(Tsh)和/或促甲狀腺激素釋放激素(TRH)。

在另一個具體的實施方式中，蛋白質(zhì)是細胞色素P450側鏈裂解酶(P450SCC)。

在另一個具體的實施方式中，所述蛋白質(zhì)是在患有遺傳失調(diào)或疾病的個體中缺失或功能失常的蛋白質(zhì)。在某些具體的實施方式中，所述遺傳疾病是家族性高膽固醇血癥，所述蛋白質(zhì)是低密度脂蛋白受體(LDLR)；所述遺傳疾病是多囊腎病，所述蛋白質(zhì)是多囊素-1(PKD1)、PDK-2或PKD3；或所述遺傳疾病是苯丙酮酸尿癥，所述蛋白質(zhì)是苯丙氨酸羥化酶。

在本文公開的任何FPU的具體實施方式中，所述FPU包含免疫抑制化合物或抗炎化合物。在具體的實施方式中，所述免疫抑制化合物或抗炎化合物是非甾族抗炎藥物(NSAID)、對乙酰氨基酚、萘普生、布洛芬、乙酰水楊酸、類固醇、抗T細胞受體抗體、抗IL-2受體抗體、巴利昔單抗(basiliximab)、賽尼哌(daclizumab)抗T細胞受體抗體(例如，莫羅單抗-CD3)、硫唑嘌呤、皮質(zhì)類固醇、環(huán)孢霉素、他克莫司、嗎替麥考酚酯、西羅莫司、鈣調(diào)磷酸酶抑制物，等等。在具體的實施方式中，所述免疫抑制劑是對巨噬細胞炎癥性蛋白(MIP)-1α或MIP-1β的中和抗體。

在本文公開的任何FPU的某些實施方式中，所述FPU在所述FPU的受者內(nèi)溶解或降解。在本文公開的任何FPU的某些其他實施方式中，所述FPU在所述FPU的受者內(nèi)維持結構完整性和/或基本上維持細胞的組成。在本文公開的任何FPU的某些其他實施方式中，所述FPU在向個體施用后維持所述至少一種生理功能1天、2天、3天、4天、5天、6天或7天，或維持1周、2周、3周、4周、5周、6周、7周、8周、9周、10周或更久。

在本文提出的任何FPU的某些具體的實施方式中，所述FPU執(zhí)行肝臟、腎臟、胰腺、甲狀腺或肺的至少一種功能。

所述FPU可以包含垂體特異性細胞，和/或執(zhí)行垂體特異性功能的細胞。在某些實施方式中，本文提出的任何FPU包含垂體腺嗜酸細胞。在某些其他實施方式中，本文提出的任何FPU包含垂體腺嗜堿細胞。在某些其他實施方式中，本文提出的任何FPU包含垂體腺嗜酸細胞和垂體腺嗜堿細胞兩者。在另一個實施方式中，本文提出的任何FPU包含垂體促生長激素細胞。在另一個實施方式中，本文提出的任何FPU包含垂體催乳素細胞。在另一個實施方式中，本文提出的任何FPU包含垂體促腎上腺皮質(zhì)激素細胞。在另一個實施方式中，本文提出的任何FPU包含垂體促甲狀腺激素細胞。在另一個實施方式中，本文提出的任何FPU包含垂體促性腺激素細胞。在另一個實施方式中，本文提出的任何FPU包含所述FPU，包含垂體促生長激素細胞、垂體催乳素細胞、垂體促腎上腺皮質(zhì)激素細胞、垂體促甲狀腺激素細胞和/或垂體促性腺激素細胞。在本文提出的任何FPU的另一個實施方式中，所述FPU在體外培養(yǎng)中產(chǎn)生可測量數(shù)量的生長激素(growth hormone，GH)。在本文提出的任何FPU的另一個實施方式中，所述FPU在體外培養(yǎng)中產(chǎn)生可測量數(shù)量的促生長激素(STH)。在本文提出的任何FPU的另一個實施方式中，所述FPU在體外培養(yǎng)中產(chǎn)生可測量數(shù)量的催乳素(PRL)。在本文提出的任何FPU的另一個實施方式中，所述FPU在體外培養(yǎng)中產(chǎn)生可測量數(shù)量的促腎上腺皮質(zhì)激素(ACTH)。在本文提出的任何FPU的另一個實施方式中，所述FPU在體外培養(yǎng)中產(chǎn)生可測量數(shù)量的促黑素細胞激素(MSH)。在本文提出的任何FPU的另一個實施方式中，所述FPU在體外培養(yǎng)中產(chǎn)生可測量數(shù)量的促甲狀腺激素(TSH)。在本文提出的任何FPU的另一個實施方式中，所述FPU在體外培養(yǎng)中產(chǎn)生可測量數(shù)量的促卵泡激素(FSH)。在本文提出的任何FPU的另一個實施方式中，所述FPU在體外培養(yǎng)中產(chǎn)生可測量數(shù)量的促黃體生成激素(LH)。在本文提出的任何FPU的另一個實施方式中，所述FPU包含產(chǎn)生GH、STH、PRL、ACTH、MSH、TSH、FSH和/或LH的一種或更多種的細胞。在具體的實施方式中，所述細胞已經(jīng)被遺傳工程化以產(chǎn)生GH、STH、PRL、ACTH、MSH、TSH、FSH和/或LH的一種或更多種。

在本文提出的任何FPU的另一個實施方式中，所述FPU包含下丘腦的神經(jīng)元和/或垂體細胞。在本文提出的任何FPU的另一個實施方式中，所述FPU在體外培養(yǎng)中產(chǎn)生可測量數(shù)量的抗利尿激素(ADH)。在本文提出的任何FPU的另一個實施方式中，所述FPU在體外培養(yǎng)中產(chǎn)生可測量數(shù)量的催產(chǎn)素。在本文提出的任何FPU的另一個實施方式中，所述FPU包含產(chǎn)生ADH和/或催產(chǎn)素的一種或兩者的細胞。在具體的實施方式中，所述FPU包含已經(jīng)被遺傳工程化以產(chǎn)生ADH和/或催產(chǎn)素的一種或兩者的細胞。

在具體的實施方式中，本文提供的任何FPU包含內(nèi)皮脈管形成細胞。在其他具體的實施方式中，所述FPU包含多個脈管，例如，血管和/或淋巴管。在更具體的實施方式中，所述多個脈管構成網(wǎng)狀的或交匯的所述脈管的網(wǎng)絡。

所述FPU可以包含甲狀腺特異性細胞和/或執(zhí)行甲狀腺特異性功能的細胞。在某些實施方式中，本文提供的任何FPU包含甲狀腺上皮細胞。在某些實施方式中，本文提供的任何FPU包含甲狀腺濾泡旁細胞。在某些實施方式中，本文提供的任何FPU包含生產(chǎn)甲狀腺球蛋白的細胞。在某些實施方式中，本文提供的任何FPU包含甲狀腺上皮細胞、甲狀腺濾泡旁細胞和生產(chǎn)甲狀腺球蛋白的細胞的兩種或更多種。在具體的實施方式中，本文提供的任何FPU包含內(nèi)皮脈管形成細胞。在其他具體的實施方式中，所述FPU包含多個脈管，例如，血管和/或淋巴管。在本文提出的任何FPU的某些實施方式中，所述FPU在體外培養(yǎng)中產(chǎn)生可測量數(shù)量的甲狀腺素(T4)。在本文提出的任何FPU的某些其他實施方式中，所述FPU在體外培養(yǎng)中產(chǎn)生可測量數(shù)量的三碘甲狀腺原氨酸(T3)。在本文提出的任何FPU的某些其他實施方式中，所述FPU在體外培養(yǎng)中產(chǎn)生可測量數(shù)量的降鈣素。在本文提出的任何FPU的某些其他實施方式中，所述FPU包含產(chǎn)生T3、T4和/或降鈣素的一種或更多種的細胞。在更具體的實施方式中，所述FPU包含被遺傳工程化以產(chǎn)生T3、T4和/或降鈣素的一種或更多種的細胞。

所述FPU還可以包含甲狀旁腺特異性細胞，或執(zhí)行甲狀旁腺特異性功能的細胞。在本文提出的任何FPU的某些實施方式中，所述FPU包含甲狀旁腺主細胞。在本文提出的任何FPU的其他實施方式中，所述FPU包含甲狀旁腺嗜酸細胞。在本文提出的任何FPU的其他實施方式中，所述FPU包含甲狀旁腺主細胞和甲狀旁腺嗜酸細胞兩者。在某些實施方式中，本文提供的任何FPU包含內(nèi)皮脈管形成細胞。在其他具體的實施方式中，所述FPU包含多個脈管，例如，血管和/或淋巴管。在更具體的實施方式中，所述多個脈管構成所述脈管的網(wǎng)狀的或交匯的網(wǎng)絡。在本文提出的任何FPU的某些實施方式中，所述FPU在體外培養(yǎng)中產(chǎn)生可測量數(shù)量的甲狀旁腺激素(PTH)。在本文提出的任何FPU的其他實施方式中，所述FPU包含產(chǎn)生PTH的細胞。在更具體的實施方式中，所述FPU包含已經(jīng)被遺傳工程化以產(chǎn)生所述PTH的細胞。

所述FPU可以包含腎上腺特異性細胞和/或執(zhí)行腎上腺特異性功能的細胞。在本文提出的任何FPU的某些實施方式中，所述FPU包含腎上腺球狀帶細胞。在本文提出的任何FPU的其他實施方式中，所述FPU包含腎上腺束狀細胞。在本文提出的任何FPU的其他實施方式中，所述FPU包含腎上腺網(wǎng)狀帶細胞。在本文提出的任何FPU的其他實施方式中，所述FPU包含腎上腺嗜鉻細胞。在某些實施方式中，本文提供的任何FPU包含內(nèi)皮脈管形成細胞。在其他具體的實施方式中，所述FPU包含多個脈管，例如，血管和/或淋巴管。在更具體的實施方式中，所述多個脈管構成所述脈管的網(wǎng)狀的或交匯的網(wǎng)絡。在本文提出的任何FPU的某些實施方式中，所述FPU在體外培養(yǎng)中產(chǎn)生可測量數(shù)量的醛固酮。在本文提出的任何FPU的其他實施方式中，所述FPU在體外培養(yǎng)中產(chǎn)生可測量數(shù)量的18羥基11脫氧皮質(zhì)酮。在本文提出的任何FPU的其他實施方式中，所述FPU在體外培養(yǎng)中產(chǎn)生可測量數(shù)量的氟氫可的松。在本文提出的任何FPU的其他實施方式中，所述FPU在體外培養(yǎng)中產(chǎn)生可測量數(shù)量的皮質(zhì)醇。在本文提出的任何FPU的其他實施方式中，所述FPU在體外培養(yǎng)中產(chǎn)生可測量數(shù)量的非皮質(zhì)醇糖皮質(zhì)素。在本文提出的任何FPU的其他實施方式中，所述FPU產(chǎn)生可測量數(shù)量的腎上腺素。在本文提出的任何FPU的其他實施方式中，所述FPU產(chǎn)生可測量數(shù)量的腎上腺甾酮。在本文提出的任何FPU的其他實施方式中，所述FPU產(chǎn)生可測量數(shù)量的脫氫表雄甾酮。在本文提出的任何FPU的其他實施方式中，所述FPU包含產(chǎn)生醛固酮、18羥基11脫氧皮質(zhì)酮、皮質(zhì)醇、氟氫可的松、非皮質(zhì)醇糖皮質(zhì)素、腎上腺素、腎上腺甾酮和/或脫氫表雄甾酮的一種或更多種的細胞。在本文提出的任何FPU的其他實施方式中，所述FPU包含產(chǎn)生醛固酮、18羥基11脫氧皮質(zhì)酮、皮質(zhì)醇、氟氫可的松、非皮質(zhì)醇糖皮質(zhì)素、腎上腺素、腎上腺甾酮和/或脫氫表雄甾酮的兩種或更多種的細胞。在更具體的實施方式中，所述FPU包含已經(jīng)被遺傳工程化以產(chǎn)生醛固酮、18羥基11脫氧皮質(zhì)酮、皮質(zhì)醇、氟氫可的松、非皮質(zhì)醇糖皮質(zhì)素、腎上腺素、腎上腺甾酮和/或脫氫表雄甾酮的一種或更多種的細胞。

本文提供的FPU可以包含肝臟特異性細胞，或執(zhí)行一種或更多種肝臟特異性功能的細胞。在本文提供的任何FPU的某些實施方式中，所述FPU包含肝細胞。在本文提供的任何FPU的各種實施方式中，所述FPU產(chǎn)生可測量數(shù)量的凝血因子I(纖維蛋白原)；凝血因子II(凝血酶原)；凝血因子V(因子五)；凝結因子VII(前轉化素)；凝血因子IX(克里斯馬斯氏因子)；凝血因子X(Stuart-Prower因子；凝血酶原酶)；凝血因子XI(血漿促凝血酶原激酶前體)；蛋白C(自凝血酶原IIA；血液凝固因子XIV)蛋白S和/或抗凝血酶的一種或更多種。在本文提供的任何FPU的各種其他實施方式中，所述FPU從氨基酸、乳糖、甘油或糖原產(chǎn)生可檢測數(shù)量的葡萄糖。在其他實施方式中，所述FPU產(chǎn)生可檢測數(shù)量的胰島素樣生長因子(IGF-1)或促血小板生成素。在其他實施方式中，所述FPU產(chǎn)生膽汁。在本文提供的任何FPU的某些實施方式中，所述FPU包含細胞，所述細胞產(chǎn)生凝血因子I(纖維蛋白原)；凝血因子II(凝血酶原)；凝血因子V(因子五)；凝結因子VII(前轉化素)；凝血因子IX(克里斯馬斯氏因子)；凝血因子X(Stuart-Prower因子；凝血酶原酶)；凝血因子XI(血漿促凝血酶原激酶前體)；蛋白C(自凝血酶原IIA；血液凝固因子XIV)蛋白S、抗凝血酶、IGF-1和/或促血小板生成素的一種或更多種。在本文提供的任何FPU的某些實施方式中，所述FPU包含肝臟脈管內(nèi)皮細胞。在具體的實施方式中，所述肝臟脈管內(nèi)皮細胞被布置在所述FPU內(nèi)以限定一個或更多個脈管。在更具體的實施方式中，所述肝細胞沿著和基本上平行于所述脈管布置。在更具體的實施方式中，多個所述脈管以基本上徑向的方式布置，從而限定所述FPU的外部和內(nèi)部，因而每個脈管具有遠端和近端。在另一個更具體的實施方式中，所述FPU包含連接所述脈管的每個所述遠端的至少一個脈管。

本文提供的FPU也可以包含胰腺細胞，或可以包含執(zhí)行至少一種胰腺細胞特異性功能的細胞。在某些實施方式中，所述胰腺細胞是胰腺alpha細胞。在本文提供的任何FPU的某些實施方式中，所述FPU包含胰腺beta細胞。在本文提供的任何FPU的其他實施方式中，所述FPU包含胰腺delta細胞。在本文提供的任何FPU的其他實施方式中，所述FPU包含胰腺PP細胞。在本文提供的任何FPU的其他實施方式中，所述FPU包含胰腺epsilon細胞。在本文提供的任何FPU的其他實施方式中，所述FPU包含胰腺alpha細胞、胰腺beta細胞、胰腺delta細胞、胰腺PP細胞和/或胰腺epsilon細胞的兩種或更多種。在本文提供的任何FPU的其他實施方式中，所述FPU產(chǎn)生可檢測數(shù)量的胰高血糖素。在本文提供的任何FPU的其他實施方式中，所述FPU產(chǎn)生可檢測數(shù)量的胰島素。在本文提供的任何FPU的其他實施方式中，所述FPU產(chǎn)生可檢測數(shù)量的胰淀素。在更具體的實施方式中，所述FPU產(chǎn)生可檢測數(shù)量的胰島素和可檢測數(shù)量胰淀素。在更具體的實施方式中，所述胰島素和所述胰淀素的比例為約50：1到約200：1。在本文提供的任何FPU的其他實施方式中，所述FPU產(chǎn)生可檢測數(shù)量的生長抑素。在本文提供的任何FPU的其他實施方式中，所述FPU產(chǎn)生可檢測數(shù)量的胃生長素(grehlin)。在本文提供的任何FPU的其他實施方式中，所述FPU產(chǎn)生可檢測數(shù)量的胰多肽。在本文提供的任何FPU的其他實施方式中，所述FPU包含產(chǎn)生可檢測數(shù)量的胰島素、胰高血糖素、胰淀素、生長抑素、胰多肽和/或胃生長素(grehlin)的一種或更多種的細胞。

在另一個方面，本文進一步提供的是制造功能性生理單元(FPU)的方法。在一個實施方式中，本文提供的是制造功能性生理單元(FPU)的方法，包括組合分離的細胞外基質(zhì)(ECM)和至少一種類型的細胞，使得所述FPU執(zhí)行器官或來自器官的組織的至少一種功能，其中所述FPU在體積上小于約1000微升，以及其中所述器官或來自器官的組織的至少一種功能是生產(chǎn)來自所述器官或組織的至少一種細胞類型特征性的蛋白質(zhì)、細胞因子、白細胞介素或小分子。在具體的實施方式中，所述FPU在體積上小于約100微升；在體積上小于約1微升；在體積上小于約100皮升；或在體積上小于約10皮升。在其他具體的實施方式中，所述FPU在其最長軸方向小于約10毫米；在其最長軸方向小于約1毫米；或在其最長軸方向小于約100μM。在其他具體的實施方式中，所述FPU包含不超過約10⁵個細胞；不超過約10⁴個細胞；不超過約10³個細胞；或不超過約10²個細胞。

在某些實施方式中，所述方法包括組合所述細胞和所述ECM以提供貫穿所述FPU的至少一個通道，其中所述通道有利于營養(yǎng)物和/或氧向所述細胞的擴散。在某些其他實施方式中，所述方法另外包括組合所述細胞和所述ECM與合成的基質(zhì)。在具體的實施方式中，所述合成的基質(zhì)穩(wěn)定化所述FPU的三維結構。在另一個具體的實施方式中，所述合成的基質(zhì)包含聚合物或熱塑性塑料。在更具體的實施方式中，所述合成的基質(zhì)是聚合物或熱塑性塑料。在更具體的實施方式中，所述熱塑性塑料是聚己酸內(nèi)酯、聚乳酸、聚對苯二甲酸丁二醇酯、聚對苯二甲酸乙二醇酯、聚乙烯、聚酯、聚乙酸乙烯酯或聚氯乙烯。在其他更具體實施方式中，所述聚合物是聚偏二氯乙烯、聚(鄰-羧基苯氧基)-對-二甲苯)(聚(鄰-CPX))、聚(交酯-酸酐)(PLAA)、n-異丙基丙烯酰胺、丙烯酰胺、戊赤蘚糖醇二丙烯酸酯、聚丙烯酸甲酯、羧甲基纖維素或聚(乳酸-羥基乙酸共聚物)(PLGA)。在另一個更具體的實施方式中，所述聚合物是聚丙烯酰胺。

在所述方法的具體的實施方式中，所述細胞外基質(zhì)是胎盤的細胞外基質(zhì)，例如，端肽胎盤膠原蛋白。在所述方法的更具體的實施方式中，所述細胞外基質(zhì)是胎盤的細胞外基質(zhì)，其包含沒有被化學修飾或與蛋白酶接觸的、堿處理的和/或洗滌劑處理的I型端肽胎盤膠原蛋白，其中所述ECM包含按重量計算小于5％的纖連蛋白或小于5％的層粘連蛋白；按重量計算25％到92％之間的I型膠原蛋白；2％到50％之間的III型膠原蛋白；按重量計算2％到50％之間的IV型膠原蛋白；和/或按重量計算小于40％的彈性蛋白。在更具體的實施方式中，所述端肽胎盤膠原蛋白是堿處理的、洗滌劑處理的I型端肽胎盤膠原蛋白，其中所述膠原蛋白沒有被化學修飾或與蛋白酶接觸，以及其中所述組合物包含按重量計算小于1％的纖連蛋白；按重量計算小于1％的層粘連蛋白；按重量計算74％到92％之間的I型膠原蛋白；按重量計算4％到6％之間的III型膠原蛋白；按重量計算2％到15％之間的IV型膠原蛋白；和/或按重量計算小于12％的彈性蛋白。

在所述方法的某些實施方式中，所述FPU基本上具有矩形塊、立方體、球體、球狀體、桿狀、圓柱狀或圓環(huán)形的形狀。在其他實施方式中，所述FPU包含與所述FPU的表面連通的空隙，其足夠大以允許細胞進出。在其他實施方式中，所述FPU包含與所述FPU的表面連通的空隙，其不夠大從而不允許細胞進出。

在所述方法的某些實施方式中，所述ECM是交聯(lián)的或穩(wěn)定化的。在具體的實施方式中，所述ECM與聚合物組合，所述聚合物穩(wěn)定化所述FPU的三維結構。在具體的實施方式中，所述組合是通過打印，例如生物打印所述細胞和所述ECM在一起來進行的。在更具體的實施方式中，所述打印使用墨噴式打印技術。

在其他實施方式中，所述FPU的至少部分表面被細胞外基質(zhì)或聚合物覆蓋。在更具體的實施方式中，所述FPU的基本上所有的表面被細胞外基質(zhì)或聚合物覆蓋。

在所述方法的一個實施方式中，所述組合是通過將細胞添加到包含所述ECM的親水性溶液中；通過將所述溶液滴加到疏水性液體中形成球體；容許所述球體中的ECM硬化；并收集所述球體來進行的。

所述方法可以包括構建FPU，所述FPU包含來自器官的細胞或執(zhí)行器官的至少一種生理功能的細胞，所述器官例如腺體。在所述方法的某些具體實施方式中，例如，所述至少一種類型的細胞包含垂體腺嗜酸細胞。在其他具體的實施方式中，所述至少一種類型的細胞包含垂體嗜堿細胞。在其他具體的實施方式中，所述至少一種類型的細胞包含垂體腺嗜酸細胞和嗜堿細胞兩者。在另一個具體的實施方式中，所述至少一種類型的細胞包含垂體促生長激素細胞。在所述方法的另一個具體實施方式中，所述至少一種類型的細胞包含垂體催乳素細胞。在另一個具體的實施方式中，所述至少一種類型的細胞包含垂體促腎上腺皮質(zhì)激素細胞。在另一個具體的實施方式中，所述至少一種類型的細胞包含垂體促甲狀腺激素細胞。在另一個具體的實施方式中，所述至少一種類型的細胞包含垂體促性腺激素細胞。在另一個具體的實施方式中，所述FPU包含垂體促生長激素細胞、垂體催乳素細胞、垂體促腎上腺皮質(zhì)激素細胞、垂體促甲狀腺激素細胞和/或垂體促性腺激素細胞的兩種或更多種。在任何上述方法實施方式的具體實施方式中，所述至少一種類型的細胞另外包含脈管內(nèi)皮細胞。在更具體的實施方式中，所述脈管內(nèi)皮細胞被布置在所述FPU內(nèi)以形成一個或更多個脈管。在更具體的實施方式中，任何所述垂體促生長激素細胞、垂體催乳素細胞、垂體促腎上腺皮質(zhì)激素細胞、垂體促甲狀腺激素細胞和/或垂體促性腺激素細胞在所述組合期間沿著所述脈管布置。在所述方法的具體實施方式中，所述FPU在體外培養(yǎng)中產(chǎn)生可測量數(shù)量的生長激素(growth hormone，GH)。在另一個具體的實施方式中，所述FPU在體外培養(yǎng)中產(chǎn)生可測量數(shù)量的促生長激素(STH)。在另一個具體的實施方式中，所述FPU在體外培養(yǎng)中產(chǎn)生可測量數(shù)量的催乳素(PRL)。在另一個具體的實施方式中，所述FPU在體外培養(yǎng)中產(chǎn)生可測量數(shù)量的促腎上腺皮質(zhì)激素(ACTH)。在另一個具體的實施方式中，所述FPU在體外培養(yǎng)中產(chǎn)生可測量數(shù)量的促黑素細胞激素(MSH)。在另一個具體的實施方式中，所述FPU在體外培養(yǎng)中產(chǎn)生可測量數(shù)量的促甲狀腺激素(TSH)。在另一個具體的實施方式中，所述FPU在體外培養(yǎng)中產(chǎn)生可測量數(shù)量的促卵泡激素(FSH)。在另一個具體的實施方式中，所述FPU在體外培養(yǎng)中產(chǎn)生可測量數(shù)量的促黃體生成激素(LH)。在另一個具體的實施方式中，所述FPU包含已經(jīng)被遺傳工程化以產(chǎn)生GH、STH、PRL、ACTH、MSH、TSH、FSH和/或LH的一種或更多種的細胞。在另一個具體的實施方式中，所述FPU包含已經(jīng)被遺傳工程化以產(chǎn)生GH、STH、PRL、ACTH、MSH、TSH、FSH和/或LH的一種或更多種的細胞。在另一個具體的實施方式中，所述至少一種類型的細胞包含下丘腦的神經(jīng)元。在另一個具體的實施方式中，所述至少一種類型的細胞包含垂體細胞。在更具體的實施方式中，所述至少一種類型的細胞包含下丘腦的神經(jīng)元和垂體細胞兩者。在所述方法的具體實施方式中，所述FPU在體外培養(yǎng)中產(chǎn)生可測量數(shù)量的抗利尿激素(ADH)。在另一個具體的實施方式中，所述FPU在體外培養(yǎng)中產(chǎn)生可測量數(shù)量的催產(chǎn)素。在所述方法的更具體的實施方式中，所述FPU包含產(chǎn)生ADH和/或催產(chǎn)素的一種或兩者的細胞。在某些具體的實施方式中，所述FPU包含已經(jīng)被遺傳工程化以產(chǎn)生ADH和/或催產(chǎn)素的一種或兩者的細胞。在任何上述方法的某些具體實施方式中，所述至少一種類型的細胞另外包含內(nèi)皮脈管形成細胞。在更具體的實施方式中，所述內(nèi)皮脈管形成細胞在形成所述FPU期間布置以在所述FPU中產(chǎn)生多個脈管。在更具體的實施方式中，所述內(nèi)皮脈管形成細胞在形成所述FPU期間布置以產(chǎn)生所述脈管的網(wǎng)狀的網(wǎng)絡。

在所述方法的某些其他具體實施方式中，所述FPU執(zhí)行至少一種甲狀腺特異性功能或甲狀旁腺特異性功能。在一個具體實施方式中，所述至少一種類型的細胞包含甲狀腺上皮細胞。在另一個具體的實施方式中，所述至少一種類型的細胞包含甲狀腺的濾泡旁細胞。在另一個具體的實施方式中，所述至少一種類型的細胞包含產(chǎn)生甲狀腺球蛋白的細胞。在其他具體實施方式中，所述至少一種類型的細胞包含甲狀腺上皮細胞、甲狀腺濾泡旁細胞和生產(chǎn)甲狀腺球蛋白的細胞的兩種或更多種。在所述方法的另一個具體實施方式中，所述至少一種類型的細胞進一步包含脈管內(nèi)皮細胞。在另一個具體的實施方式中，所述脈管內(nèi)皮細胞在生產(chǎn)所述FPU期間布置，以在所述FPU中形成一個或更多個脈管，例如血管和/或淋巴管。在另一個具體的實施方式中，所述FPU在體外培養(yǎng)中產(chǎn)生可測量數(shù)量的甲狀腺素(T4)。在另一個具體的實施方式中，所述FPU在體外培養(yǎng)中產(chǎn)生可測量數(shù)量的三碘甲狀腺原氨酸(T3)。在另一個具體的實施方式中，所述FPU產(chǎn)生可測量數(shù)量的降鈣素。在另一個具體的實施方式中，所述一種或更多種類型的細胞包含產(chǎn)生T3、T4和/或降鈣素的一種或更多種的細胞。在所述方法的另一個具體實施方式中，所述一種或更多種類型的細胞包含被遺傳工程化以產(chǎn)生T3、T4和/或降鈣素的一種或更多種的細胞。在另一個具體的實施方式中，所述一種或更多種類型的細胞包含甲狀旁腺主細胞。在另一個具體的實施方式中，所述FPU包含甲狀旁腺嗜酸細胞。在更具體的實施方式中，所述FPU包含甲狀旁腺主細胞和甲狀旁腺嗜酸細胞兩者。在另一個具體的實施方式中，所述一種或更多種類型的細胞包含脈管內(nèi)皮細胞。在更具體的實施方式中，所述脈管內(nèi)皮細胞在構建所述FPU期間布置，以在所述FPU中形成一個或更多個脈管。在更具體的實施方式中，所述FPU包含多個脈管。在另一個具體的實施方式中，所述FPU在體外培養(yǎng)中產(chǎn)生可測量數(shù)量的甲狀旁腺激素(PTH)。在另一個具體的實施方式中，所述FPU包含產(chǎn)生PTH的細胞。在另一個具體的實施方式中，所述一種或更多種類型的細胞包含已經(jīng)被遺傳工程化以產(chǎn)生所述PTH的細胞。

在所述方法的某些其他具體實施方式中，所述FPU執(zhí)行至少至少一種腎上腺特異性生理功能。在具體的實施方式中，所述一種或更多種類型的細胞包含腎上腺球狀帶細胞。在另一個具體的實施方式中，所述一種或更多種類型的細胞包含腎上腺束狀細胞。在另一個具體的實施方式中，所述一種或更多種類型的細胞包含腎上腺網(wǎng)狀帶細胞。在另一個具體的實施方式中，所述一種或更多種類型的細胞包含腎上腺嗜鉻細胞。在另一個具體的實施方式中，所述一種或更多種類型的細胞包含脈管內(nèi)皮細胞。在另一個具體的實施方式中，所述脈管內(nèi)皮細胞在構建所述FPU期間布置，以在所述FPU中形成一個或更多個脈管。在另一個具體的實施方式中，所述FPU在體外培養(yǎng)中產(chǎn)生可測量數(shù)量的醛固酮。在另一個具體的實施方式中，所述FPU在體外培養(yǎng)中產(chǎn)生可測量數(shù)量的18羥基11脫氧皮質(zhì)酮。在另一個具體的實施方式中，所述FPU在體外培養(yǎng)中產(chǎn)生可測量數(shù)量的氟氫可的松。在另一個具體的實施方式中，所述FPU生產(chǎn)可測量數(shù)量的皮質(zhì)醇。在另一個具體的實施方式中，所述FPU產(chǎn)生可測量數(shù)量的非皮質(zhì)醇糖皮質(zhì)素。在另一個具體的實施方式中，所述FPU產(chǎn)生可測量數(shù)量的腎上腺素。在另一個具體的實施方式中，所述FPU產(chǎn)生可測量數(shù)量的腎上腺甾酮。在另一個具體的實施方式中，所述FPU產(chǎn)生可測量數(shù)量的脫氫表雄甾酮。在所述方法的另一個具體實施方式中，所述一種或更多種類型的細胞包含產(chǎn)生18羥基11脫氧皮質(zhì)酮、皮質(zhì)醇、氟氫可的松、非皮質(zhì)醇糖皮質(zhì)素、腎上腺素、腎上腺甾酮和/或脫氫表雄甾酮的一種或更多種的細胞。在更具體的實施方式中，所述一種或更多種類型的細胞包含已經(jīng)被遺傳工程化以產(chǎn)生醛固酮、18羥基11脫氧皮質(zhì)酮、皮質(zhì)醇、氟氫可的松、非皮質(zhì)醇糖皮質(zhì)素、腎上腺素、腎上腺甾酮和/或脫氫表雄甾酮的一種或更多種的細胞。在另一個具體的實施方式中，所述一種或更多種類型的細胞包含內(nèi)皮祖細胞。在另一個具體的實施方式中，所述脈管內(nèi)皮細胞在構建所述FPU期間布置，以在所述FPU中形成一個或更多個脈管。在另一個具體的實施方式中，所述FPU包含多個脈管，例如，血管和/或淋巴管。

在所述方法的某些其他具體實施方式，所述FPU執(zhí)行至少一種肝臟特異性功能。在具體的實施方式中，所述一種或更多種類型的細胞包含肝細胞。在另一個具體的實施方式中，所述FPU產(chǎn)生可測量數(shù)量的凝血因子I(纖維蛋白原)；凝血因子II(凝血酶原)；凝血因子V(因子五)；凝血因子VII(前轉化素)；凝血因子IX(克里斯馬斯氏因子)；凝血因子X(Stuart-Prower因子；凝血酶原酶)；凝血因子XI(血漿促凝血酶原激酶前體)；蛋白C(自凝血酶原IIA；血液凝固因子XIV)蛋白S和/或抗凝血酶的一種或更多種。在另一個具體的實施方式中，所述FPU從氨基酸、乳糖、甘油或糖原產(chǎn)生可檢測數(shù)量的葡萄糖。在另一個具體的實施方式中，所述FPU產(chǎn)生可檢測數(shù)量的胰島素樣生長因子(IGF-1)或促血小板生成素。在另一個具體的實施方式中，所述FPU產(chǎn)生膽汁。在另一個具體的實施方式中，所述FPU包含細胞，所述細胞產(chǎn)生凝血因子I(纖維蛋白原)；凝血因子II(凝血酶原)；凝血因子V(因子五)；凝血因子VII(前轉化素)；凝血因子IX(克里斯馬斯氏因子)；凝血因子X(Stuart-Prower因子；凝血酶原酶)；凝血因子XI(血漿促凝血酶原激酶前體)；蛋白C(自凝血酶原IIA；血液凝固因子XIV)蛋白S、抗凝血酶、IGF-1和/或促血小板生成素的一種或更多種。在所述方法的另一個具體實施方式中，所述一種或更多種類型的細胞另外包含肝臟脈管內(nèi)皮細胞。在更具體的實施方式中，所述肝臟脈管內(nèi)皮細胞被布置在所述FPU內(nèi)以限定一個或更多個脈管。在更具體的實施方式中，所述肝細胞沿著和基本上平行于所述脈管布置。在更具體的實施方式中，多個所述脈管以基本上徑向的方式布置，從而限定所述FPU的外部和內(nèi)部，因而每個脈管具有遠端和近端。在另一個更具體的實施方式中，所述FPU包含連接所述脈管的每個所述遠端的至少一個脈管。

在所述方法的其他具體實施方式中，所述FPU執(zhí)行胰腺的一種或更多種功能。在具體的實施方式中，所述一種或更多種類型的細胞包含胰腺alpha細胞。在另一個具體的實施方式中，所述一種或更多種類型的細胞包含胰腺beta細胞。在另一個具體的實施方式中，所述一種或更多種類型的細胞包含胰腺delta細胞。在另一個具體的實施方式中，所述一種或更多種類型的細胞包含胰腺PP細胞。在另一個具體的實施方式中，所述一種或更多種類型的細胞包含胰腺epsilon細胞。在另一個具體的實施方式中，所述FPU包含胰腺alpha細胞、胰腺beta細胞、胰腺delta細胞、胰腺PP細胞和/或胰腺epsilon細胞的兩種或更多種。在某些具體的實施方式中，所述FPU產(chǎn)生可檢測數(shù)量胰高血糖素。在另一個具體的實施方式中，所述FPU產(chǎn)生可檢測數(shù)量的胰島素。在另一個具體的實施方式中，所述FPU生產(chǎn)可檢測數(shù)量的胰淀素。在另一個具體的實施方式中，所述FPU產(chǎn)生可檢測數(shù)量的胰島素和可檢測數(shù)量的胰淀素。在更具體的實施方式中，所述FPU以約50：1到約200：1的比例產(chǎn)生所述胰島素和所述胰淀素。在另一個具體的實施方式中，所述FPU產(chǎn)生可檢測數(shù)量的生長抑素。在另一個具體的實施方式中，所述FPU生產(chǎn)可檢測數(shù)量的胃生長素(grehlin)。在另一個具體的實施方式中，所述FPU產(chǎn)生可檢測數(shù)量的胰多肽。在其他具體實施方式中，所述FPU包含產(chǎn)生可檢測數(shù)量的胰島素、胰高血糖素、胰淀素、生長抑素、胰多肽和/或胃生長素(grehlin)的一種或更多種的細胞。

在具體的實施方式中，本文描述的FPU不是脈管化的，例如，不包含一個或更多個血管。在另一個具體的實施方式中，本文描述的FPU不包含衍生自或獲自胎盤，例如人類胎盤的細胞(例如，胎盤干細胞)。在另一個具體的實施方式中，本文描述的FPU不包含衍生自或獲自胎盤，例如人類胎盤的組織(例如，其細胞外基質(zhì)或元件)。

在另一個方面，本文提供的是在治療個體的方法中使用本文提供的功能性生理單元的方法，例如，在器官或組織的一種或更多種生物分子或生理功能方面有缺陷的個體。在一個實施方式中，例如，本文提供的是治療需要人生長激素(hGH)的個體的方法，包括向所述個體施用多量的，例如，治療有效量的FPU，所述FPU產(chǎn)生hGH或包含產(chǎn)生hGH的細胞。在某些其他實施方式中，本文提供的是治療需要促生長激素(STH)的個體的方法，包括向所述個體施用多量的，例如，治療有效量的FPU，所述FPU產(chǎn)生STH或包含產(chǎn)生STH的細胞。

在另一個實施方式中，本文提供的是治療需要催乳素(PRL)的個體的方法，包括向所述個體施用多量的，例如，治療有效量的FPU，所述FPU產(chǎn)生PRL或包含產(chǎn)生PRL的細胞。在具體的實施方式中，所述個體患有代謝綜合征、動脈性勃起功能障礙、早泄、少精子癥、精子活力不足、精囊的功能減退或雄激素缺乏癥的一種或更多種。

在另一個實施方式中，本文提供的是治療需要促腎上腺皮質(zhì)激素(ACTH)的個體的方法，包括向所述個體施用多量的，例如，治療有效量的FPU，所述FPU產(chǎn)生ATCH或包含產(chǎn)生ACTH的細胞。在具體的實施方式中，所述個體患有Addison病。

在另一個實施方式中，本文提供的是治療需要促黑素細胞激素(MSH)的個體的方法，包括向所述個體施用多量的，例如，治療有效量的FPU，所述FPU產(chǎn)生MSH或包含產(chǎn)生MSH的細胞。在具體的實施方式中，所述個體患有阿爾茨海默氏病。

在另一個實施方式中，本文提供的是治療需要促甲狀腺激素(TSH)的個體的方法，包括向所述個體施用多量的，例如，治療有效量的FPU，所述FPU產(chǎn)生TSH或包含產(chǎn)生TSH的細胞。在具體的實施方式中，所述個體患有或顯現(xiàn)克汀病(cretinism)。

在另一個實施方式中，本文提供的是治療需要促卵泡激素(FSH)的個體的方法，包括向所述個體施用多量的，例如，治療有效量的FPU，所述FPU產(chǎn)生FSH或包含產(chǎn)生FSH的細胞。在具體的實施方式中，所述個體患有或顯現(xiàn)不育癥或精子缺乏癥。

在另一個實施方式中，本文提供的是治療需要促促黃體生成激素(LH)的個體的方法，包括向所述個體施用多量的，例如，治療有效量的FPU，所述FPU產(chǎn)生LH或包含產(chǎn)生LH的細胞。在具體的實施方式中，所述個體患有或顯現(xiàn)低睪酮、低精子計數(shù)或不育癥。

本文進一步提供的是治療需要抗利尿激素(ADH)的個體的方法，包括向所述個體施用多量的，例如，治療有效量的FPU，所述FPU產(chǎn)生ADH或包含產(chǎn)生ADH的細胞。在具體的實施方式中，所述個體患有下丘腦性尿崩癥。

在另一個實施方式中，本文提供的是治療需要催產(chǎn)素的個體的方法，包括向所述個體施用多量的，例如，治療有效量的FPU，所述FPU產(chǎn)生催產(chǎn)素或包含產(chǎn)生催產(chǎn)素的細胞。

在另一個實施方式中，本文提供的是治療需要甲狀腺素(T4)的個體的方法，包括向所述個體施用多量的，例如，治療有效量的FPU，所述FPU產(chǎn)生T4或包含產(chǎn)生T4的細胞。在具體的實施方式中，所述個體患有或顯現(xiàn)智力遲鈍、矮小、虛弱、昏睡、冷不耐受或月樣圓面容。

在另一個實施方式中，本文提供的是治療需要三碘甲狀腺原氨酸(T3)的個體的方法，包括向所述個體施用多量的，例如，治療有效量的FPU，所述FPU產(chǎn)生T3或包含產(chǎn)生T3的細胞。在具體的實施方式中，所述個體患有心臟病。在更具體的實施方式中，在施用所述FPU之前，所述個體具有低于3.1pmol/L的T3血清濃度。

在另一個實施方式中，本文提供的是治療需要降鈣素的個體的方法，包括向所述個體施用多量的，例如，治療有效量的FPU，所述FPU產(chǎn)生降鈣素或包含產(chǎn)生降鈣素的細胞。在具體的實施方式中，所述個體患有骨質(zhì)疏松癥或慢性自體免疫性甲狀腺機能減退。

本文進一步提供的是治療需要甲狀旁腺激素(PTH)的個體的方法，包括向所述個體施用多量的，例如，治療有效量的FPU，所述FPU產(chǎn)生PTH或包含產(chǎn)生PTH的細胞。

在另一個實施方式中，本文提供的是治療需要醛固酮的個體的方法，包括向所述個體施用多量的，例如，治療有效量的FPU，所述FPU產(chǎn)生醛固酮或包含產(chǎn)生醛固酮的細胞。在具體的實施方式中，所述個體患有自發(fā)性低醛甾酮癥、血腎素過高的低醛甾酮癥或血腎素過低的低醛甾酮癥。在另一個具體的實施方式中，所述個體患有慢性腎功能不全。

在另一個實施方式中，本文提供的是治療需要18羥基11脫氧皮質(zhì)酮的個體的方法，包括向所述個體施用多量的，例如，治療有效量的FPU，所述FPU產(chǎn)生18羥基11脫氧皮質(zhì)酮或包含產(chǎn)生18羥基11脫氧皮質(zhì)酮的細胞。

本文進一步提供的是治療需要氟氫可的松的個體的方法，包括向所述個體施用多量的，例如，治療有效量的FPU，所述FPU產(chǎn)生氟氫可的松或包含產(chǎn)生氟氫可的松的細胞。

在另一個實施方式中，本文提供的是治療需要皮質(zhì)醇的個體的方法，所述方法包括向所述個體施用多量的，例如，治療有效量的FPU，所述FPU產(chǎn)生皮質(zhì)醇或包含產(chǎn)生皮質(zhì)醇的細胞。在具體的實施方式中，所述個體患有急性腎上腺不足、Addison病或低血糖。

在另一個實施方式中，本文提供的是治療需要非皮質(zhì)醇糖皮質(zhì)素的個體的方法，所述方法包括向所述個體施用多量的，例如，治療有效量的FPU，所述FPU產(chǎn)生所述非皮質(zhì)醇糖皮質(zhì)素或包含產(chǎn)生所述非皮質(zhì)醇糖皮質(zhì)素的細胞。

本文進一步提供的是治療需要腎上腺素的個體的方法，所述方法包括向所述個體施用多量的，例如，治療有效量的FPU，所述FPU產(chǎn)生腎上腺素或包含產(chǎn)生腎上腺素的細胞。

在另一個實施方式中，本文提供的是治療需要腎上腺甾酮的個體的方法，包括向所述個體施用多量的，例如，治療有效量的FPU，所述FPU產(chǎn)生腎上腺甾酮或包含產(chǎn)生腎上腺甾酮的細胞。

在另一個實施方式中，本文提供的是治療需要脫氫表雄甾酮的個體的方法，包括向所述個體施用多量的，例如，治療有效量的FPU，所述FPU產(chǎn)生脫氫表雄甾酮或包含產(chǎn)生脫氫表雄甾酮的細胞。

在另一個實施方式中，本文提供的是治療需要化合物的個體的方法，包括施用多量的，例如，產(chǎn)生所述化合物的治療有效量的FPU，其中所述化合物是凝血因子I(纖維蛋白原)；凝血因子II(凝血酶原)；凝血因子V(因子五)；凝血因子VII(前轉化素)；凝血因子IX(克里斯馬斯氏因子)；凝血因子X(Stuart-Prower因子；凝血酶原酶)；凝血因子XI(血漿促凝血酶原激酶前體)；蛋白C(自凝血酶原IIA；血液凝固因子XIV)蛋白S和/或抗凝血酶。

在另一個實施方式中，本文提供的是治療需要IGF-1的個體的方法，包括向所述個體施用多量的，例如，治療有效量的FPU，所述FPU產(chǎn)生IGF-1或包含產(chǎn)生IGF-1的細胞。

在另一個實施方式中，本文提供的是治療需要促血小板生成素的個體的方法，包括向所述個體施用多量的，例如，治療有效量的FPU，所述FPU產(chǎn)生促血小板生成素或包含產(chǎn)生促血小板生成素的細胞。

在另一個實施方式中，本文提供的是治療需要胰高血糖素的個體的方法，包括向所述個體施用多量的，例如，治療有效量的FPU，所述FPU產(chǎn)生胰高血糖素或包含產(chǎn)生胰高血糖素的細胞。

在另一個實施方式中，本文提供的是治療需要胰島素的個體的方法，包括向所述個體施用多量的，例如，治療有效量的FPU，所述FPU產(chǎn)生胰島素或包含產(chǎn)生胰島素的細胞。在具體的實施方式中，所述個體患有糖尿病。

在另一個實施方式中，本文提供的是治療需要胰淀素的個體的方法，包括向所述個體施用多量的，例如，治療有效量的FPU，所述FPU產(chǎn)生胰淀素或包含產(chǎn)生胰淀素的細胞。

在另一個實施方式中，本文提供的是治療需要胃生長素的個體的方法，包括向所述個體施用多量的，例如，治療有效量的FPU，所述FPU產(chǎn)生胃生長素或包含產(chǎn)生胃生長素的細胞。

本文進一步提供的是治療需要胰多肽的個體的方法，包括向所述個體施用多量的，例如，治療有效量的FPU，所述FPU產(chǎn)生胰多肽或包含產(chǎn)生胰多肽的細胞。

4發(fā)明的詳細說明

4.1功能性生理單元：結構

在某些方面，本文提供的FPU包含連續(xù)形式分離的細胞外基質(zhì)(ECM)和至少一種類型的細胞，其中所述FPU執(zhí)行器官或來自器官的組織的至少一種功能。在這方面，所述ECM是不由所述至少一種類型的細胞產(chǎn)生的ECM。其生理功能可以通過所述FPU來替代或加強的每種器官具有特定的細胞結構，例如，構成所述器官的細胞的排布。在某些實施方式中，例如，對于所述器官中存在的兩種或更多種、或全部的細胞類型，本文提供的FPU完全或部分地重演這樣的器官的結構。在某些其他的實施方式中，本文提供的FPU不包含其功能要被FPU替代的器官中天然存在的細胞類型；然而，F(xiàn)PU包含執(zhí)行要被替代的生理功能的一種或更多種細胞類型。在具體的實施方式中，器官或來自器官的組織的所述至少一種功能是生產(chǎn)來自所述器官或組織的至少一種細胞類型特征性的蛋白質(zhì)、生長因子、細胞因子、白細胞介素或小分子。

在某些實施方式中，本文提供的FPU被構建為可植入的或可施用的，例如，通過植入、注射、靜脈內(nèi)輸注等。在某些實施方式中FPU用一種或更多種生理學可接受的組合物包被，例如，多糖、水凝膠、合成聚合物等。一般地，F(xiàn)PU可以具有矩形塊、立方體、球體、球狀體、桿狀、圓柱狀或圓環(huán)形的結構，或可以具有不可確定的(例如，幾何的)形狀。FPU可以包含與所述FPU的表面連通的空隙，其足夠大以允許細胞進出。FPU可以包含與所述FPU的表面連通的空隙，其不足夠大而不允許細胞進出。

在某些實施方式中，所述FPU在體積上小于約1000微升、在體積上小于約100微升、在體積上小于約1微升、在體積上小于約100皮升、或在體積上小于約10皮升。在其他各種實施方式中，所述FPU在例如最長軸方向小于約10毫米寬；在例如最長軸方向小于約1毫米寬；或在例如最長軸方向小于約100微米款。在其他具體的實施方式中，所述FPU包含不超過約10⁷個細胞；不超過約10⁶個細胞；不超過約10⁵個細胞；不超過約10⁴個細胞；不超過約10³個細胞；或不超過約10²個細胞。

在某些實施方式中，本文提供的功能性生理單元是自足的(self-contained)，功能不取決于任何外來的基底或支持。

在某些實施方式中，本文提供的FPU被構建以便于通過醫(yī)學上可接受的方法或施用途徑向個體施用。例如，F(xiàn)PU可以被構建為便于通過靜脈內(nèi)、動脈內(nèi)、鞘內(nèi)、或脊柱內(nèi)注射或輸注來施用的大小。在其他實施方式中，F(xiàn)PU可以被構建為便于外科植入到個體的組織或骨中的大小。

在某些實施方式中，F(xiàn)PU用天然的或人工的聚合物包被，例如，水凝膠、膠原蛋白膠質(zhì)、血纖蛋白膠質(zhì)、聚乙烯和/或聚丙烯。優(yōu)選地，包被是微細網(wǎng)篩的形式，其至少容許營養(yǎng)物、氧等向FPU內(nèi)的至少某些或全部細胞擴散(無論FPU是否包含一個或更多個脈管)。

在某些實施方式中，所述細胞/組合物被配制以提供封裝的形式，例如，在如美國專利No.6,783,964中所描述的。例如，細胞可以封裝在直徑50或100微米到1或2mm的微囊中，其包括內(nèi)部的含有細胞的多糖膠核心，圍繞著半透膜；一種包括藻酸鹽以及聚賴氨酸、聚鳥氨酸及其組合的微囊。其他適合的封裝材料包括，但不限于，美國專利No.5,702,444中描述的那些。

在某些實施方式中，F(xiàn)PU作為細胞的多層來產(chǎn)生，例如，單個細胞厚度的，由天然或人工的聚合物分隔，例如，本文指定的任何天然或人工的聚合物。在某些實施方式中，在所述單個細胞厚度的細胞層中的細胞被排布，以形成所述細胞之間的通道，例如，其容許液體的通過。這樣的液體可以含有，例如，氧和/或營養(yǎng)物，并且可以足夠大以通過紅血球而不阻塞。這樣的通道可以由聚合物本身來構建，或可以由脈管內(nèi)皮細胞限定。在FPU包含超過一個這種單細胞厚度層的實施方式中，這樣的FPU可以包含2、3、4、5、6、7、8、9、10或更多個這樣的層。實際上，在這樣的實施方式中，單個FPU構成可以用例如微探針、鑷子等操縱的“芯片”。這樣的芯片的外部可以包被在塑料或其他保護材料中。

在某些實施方式中，F(xiàn)PU被構建以外部地使用；也就是說，在某些實施方式中，F(xiàn)PU通過某些物理連接(例如，管道)連接到個體，而不是直接植入個體中。如上所述的“芯片”還可以被構建以外部地使用，以及連接到個體。在其他實施方式中，F(xiàn)PU被容納在生物反應器中，F(xiàn)PU的產(chǎn)物通過物理手段傳遞給個體，例如，將生物反應器連接到個體的管道。

4.1.1細胞外基質(zhì)

在某些實施方式中，本文提供的FPU包含細胞外基質(zhì)。所述細胞外基質(zhì)(ECM)可以接觸，例如圍繞所述FPU中的一些或全部細胞。在某些實施方式中，所述ECM是植物ECM(例如，大豆ECM)、哺乳動物ECM、魚類ECM或軟體動物ECM。在具體的實施方式中，所述ECM是或包含胎盤端肽膠原蛋白。在另一個具體的實施方式中，所述ECM是或包含胎盤缺端肽(atelopeptide)膠原蛋白。在更具體的實施方式中，所述ECM是Bhatia,US 20080181935中描述的胎盤端肽膠原蛋白，其公開內(nèi)容通過引用全部合并在此。在更具體的實施方式中，所述細胞外基質(zhì)是人胎盤的細胞外基質(zhì)，其包含沒有被化學修飾或與蛋白酶接觸的、堿處理的和/或洗滌劑處理的I型端肽胎盤膠原蛋白，其中所述ECM包含小于5％的纖連蛋白；按重量計算小于5％的層粘連蛋白；按重量計算25％與92％之間的I型膠原蛋白；按重量計算小于約40％的彈性蛋白；和按重量計算2％到50％的III型膠原蛋白或2％到50％的IV型膠原蛋白。在更具體的實施方式中，所述細胞外基質(zhì)是胎盤的細胞外基質(zhì)，其包含堿處理的、洗滌劑處理的I型端肽胎盤膠原蛋白，其中所述膠原蛋白沒有被化學修飾或與蛋白酶接觸，其中所述ECM包含小于1％的纖連蛋白；按重量計算小于1％的層粘連蛋白；按重量計算74％到92％之間的I型膠原蛋白；按重量計算小于約12％的彈性蛋白；以及按重量計算4％到6％的III型膠原蛋白或2％到15％的IV型膠原蛋白。。

在某些具體的實施方式中，所述ECM，例如所述端肽膠原蛋白，在生產(chǎn)所述FPU之前用例如細胞附著肽、細胞附著肽、細胞因子或氨基多糖來衍生化。其中用細胞因子衍生化時，細胞因子可以是，例如，血管內(nèi)皮生長因子(VEGF)、或骨骼形態(tài)發(fā)生蛋白(BMP)。在某些具體的實施方式中，所述細胞附著肽是包含一個或更多個RGD基序、一個或更多個RFYVVMWK基序、一個或更多個IRVVM基序和/或一個或更多個RADS基序的肽，其中所述基序中的字母是氨基酸的單字母代碼。在某些其他實施方式中，ECM可以用抑制細胞附著的肽來衍生化，例如，具有一個或更多個RFYVVM基序的肽。

胎盤的ECM，例如，包含胎盤端肽膠原蛋白的，在本文提供的FPU的制備中是有用的，可以如下制備。生產(chǎn)這樣的ECM而不經(jīng)化學修飾或與蛋白酶接觸。首先，通過標準方法獲得胎盤組織(整個胎盤或其部分)，例如，在破腹產(chǎn)或正常出生后可行時立即采集，例如無菌地采集。胎盤組織可以來自胎盤的任何部分，包括羊膜，無論是可溶的、不溶的還是這兩者，絨毛膜，臍帶，或來自整個胎盤。在某些實施方式中，從沒有臍帶的整個人類胎盤制備膠原蛋白組合物。胎盤可以保存在室溫下，或在約2℃到8℃的溫度下直到進一步的處理。優(yōu)選地將胎盤放血，即，完全排出出生后殘余的胎盤血和臍帶血。在某些實施方式中，在出生之前篩選懷孕母親的例如HIV、HBV、HCV、HTLV、梅毒、CMV和已知污染胎盤組織的其他病毒病原體。

胎盤組織可以在生產(chǎn)端肽ECM之前脫除細胞。胎盤的組織可以根據(jù)本領域技術人員已知的任何技術來脫細胞，例如在美國專利申請公開No.20040048796和20030187515中詳細描述的那些，它們的內(nèi)容通過完全引用合并在本文中。

在制備ECM的第一個步驟中，胎盤組織進行滲透沖擊。根據(jù)本領域技術人員的判斷，滲透沖擊可以附加于任何澄清步驟，或它可以是單獨的澄清步驟。滲透沖擊可以在本領域技術人員已知的任何滲透沖擊條件下進行。這樣的條件包括在高滲透勢、或低滲透勢、或高低滲透勢交替的溶液中孵育組織。高滲透勢溶液可以是本領域技術人員已知的任何高滲透勢溶液，例如，包含NaCl((例如，0.2-1.0M)、KCl((例如，0.2-1.0或2.0M)、硫酸銨、單糖、二糖(例如，20％蔗糖)、親水性聚合物(例如，聚乙二醇)、甘油等的溶液。在某些實施方式中，高滲透勢溶液是氯化鈉溶液，例如，至少0.25M、0.5M、0.75M、11.0M、1.25M、1.5M、1.75M、2M或2.5M NaCl。在某些實施方式中，氯化鈉溶液是約0.25-5M、約0.5-4M、約0.75-3M或約1.0-2.0M NaCl。低滲透勢溶液可以是本領域技術人員已知的任何低滲透勢溶液，例如，水，例如根據(jù)本領域技術人員已知的任何方法去離子的水。在某些實施方式中，滲透沖擊溶液包含具有低于20mM NaCl的滲透沖擊能力的水。

在某些實施方式中，滲透沖擊是在氯化鈉溶液中，隨后是水溶液。在某些實施方式中，一次或兩次NaCl溶液處理隨后是水洗滌。

產(chǎn)自滲透沖擊的膠原蛋白組合物然后用洗滌劑孵育。洗滌劑可以是本領域技術人員已知的能夠破壞細胞膜或亞細胞膜的任何洗滌劑，例如，離子型洗滌劑、非離子型洗滌劑、脫氧膽酸鹽、十二烷基磺酸鈉、Triton X100、等。洗滌劑處理可以在約0℃到約30℃、約5℃到約25℃、約5℃到約20℃、約5℃到約15℃、約0℃、約5℃、約10℃、約15℃、約20℃、約25℃或約30℃下進行。洗滌劑處理可以進行例如約1-24小時、約2-20小時、約5-15小時、約8-12小時或約2-5小時。

產(chǎn)自洗滌劑處理的膠原蛋白組合物然后在堿性條件下孵育。用于堿性處理的特定的堿包括濃度例如0.2-1.0M的生物相容的堿、揮發(fā)性堿、或任何有機堿或無機堿。在某些實施方式中，堿選自由NH₄OH、KOH和NaOH構成的組，例如，0.1M NaOH、0.25M NaOH、0.5M NaOH或1M NaOH。堿處理可以在例如0℃到30℃、5℃到25℃、5℃到20℃、5℃到15℃、約0℃、約5℃、約10℃、約15℃、約20℃、約25℃或約30℃下進行例如約1-24小時、約2-20小時、約5-15小時、約8-12小時或約2-5小時。

ECM可以不用堿處理來產(chǎn)生；與包括堿處理來生產(chǎn)的膠原蛋白組合物相比，省略堿處理步驟一般產(chǎn)生包含相對更高數(shù)量的彈性蛋白、纖連蛋白和/或?qū)诱尺B蛋白的膠原蛋白組合物。

一般地，上文描述的對人胎盤組織的加工產(chǎn)生胎盤ECM，其包含沒有被化學修飾或與蛋白酶接觸的、堿處理的和/或洗滌劑處理的I型端肽胎盤膠原蛋白，其中所述ECM包含按重量計算小于5％的纖連蛋白或小于5％的層粘連蛋白；按重量計算25％到92％之間的I型膠原蛋白；2％到50％之間的III型膠原蛋白；按重量計算2％到50％之間的IV型膠原蛋白；和/或按重量計算小于40％的彈性蛋白。在更具體的實施方式中，所述加工產(chǎn)生堿處理的、洗滌劑處理的I型端肽胎盤膠原蛋白，其中所述膠原蛋白沒有被化學修飾或與蛋白酶接觸，以及其中所述組合物包含按重量計算小于1％的纖連蛋白；按重量計算小于1％的層粘連蛋白；按重量計算74％到92％之間的I型膠原蛋白；按重量計算4％到6％之間的III型膠原蛋白；按重量計算2％到15％之間的IV型膠原蛋白；和/或按重量計算小于12％的彈性蛋白。在本文描述的任何FPU的具體實施方式中，F(xiàn)PU包含如上所述的堿處理的、洗滌劑處理的端肽膠原蛋白。

4.1.2合成的基質(zhì)

除了ECM之外，本文提供的FPU可以包含一種或更多種合成的基質(zhì)，例如，來提供相對于單獨的ECM+細胞改進的結構完整性，以便于FPU的制造，或為了任何其他相容的目的。在具體的實施方式中，所述合成的基質(zhì)穩(wěn)定化所述FPU的三維結構。在具體的實施方式中，所述合成的基質(zhì)是或包含聚合物或熱塑性塑料。各種聚合物或熱塑性塑料，優(yōu)選地生物相容的，可以用于構建所述FPU。例如，在各種實施方式中，所述熱塑性塑料一種或更多種是聚己酸內(nèi)酯、聚乳酸、聚對苯二甲酸丁二醇酯、聚對苯二甲酸乙二醇酯、聚乙烯、聚酯、聚乙酸乙烯酯或聚氯乙烯。在某些其他具體實施方式中，所述聚合物是聚偏二氯乙烯、聚(鄰-羧基苯氧基)-對-二甲苯)(聚(鄰-CPX))、聚(交酯-酸酐)(PLAA)、n-異丙基丙烯酰胺、丙烯酰胺、戊赤蘚糖醇二丙烯酸酯、聚丙烯酸甲酯、羧甲基纖維素或聚(乳酸-羥基乙酸共聚物)(PLGA)。在某些其他具體的實施方式中，所述聚合物是聚丙烯酰胺。

4.2細胞

取決于FPU被設計來加強或替代的生理功能，本文提供的FPU可以包含一種或更多種相關的細胞類型。

在本文提供的任何FPU的某些實施方式中，例如，一種或更多種類型的細胞包含免疫系統(tǒng)的細胞，例如，T細胞、B細胞、樹突狀細胞和/或自然殺傷(NK)細胞。在具體的實施方式中，所述NK細胞包含，或者是，CD56⁺CD16^–胎盤中間體殺傷(PiNK)細胞，例如，US 2009/0252710中描述的胎盤NK細胞，其公開內(nèi)容通過完全引用合并在本文中。

在本文提供的任何FPU的某些其他實施方式中，一種或更多種類型的細胞是或者包含分離的干細胞或祖細胞。在具體的實施方式中，所述分離的干細胞或祖細胞是分離的胚胎干細胞、胚胎生殖細胞、誘導的多能干細胞、間質(zhì)干細胞、骨髓衍生的間質(zhì)干細胞、骨髓衍生的間充質(zhì)基質(zhì)細胞、組織塑性粘附的胎盤干細胞臍帶干細胞、羊水干細胞、羊膜衍生的粘附細胞(AMDAC)(例如，U.S.2010/0124569中描述的)、成骨性胎盤粘附細胞(OPAC)(例如，US 20100047214中描述的)、脂肪干細胞、角膜緣干細胞、牙髓干細胞、成肌細胞、內(nèi)皮祖細胞、神經(jīng)元干細胞、剝落的牙齒衍生的干細胞、毛囊干細胞、真皮干細胞、孤雌衍生的干細胞、重新編程的干細胞、羊膜衍生的粘附細胞或側群干細胞。在其他具體實施方式中，被包含在FPU內(nèi)的一種或更多種類型的細胞是或包含分離的造血干細胞或造血祖細胞。在其他具體實施方式中，被包含在FPU內(nèi)的一種或更多種類型的細胞是組織培養(yǎng)塑性粘附的CD34^–、CD10⁺、CD105⁺和CD200⁺胎盤干細胞，例如，US 7,468,276和US 8,057,788中描述的胎盤干細胞，它們的公開內(nèi)容通過完全引用合并在本文中。在具體的實施方式中，所述胎盤干細胞另外是CD45^–、CD80^–、CD86^–或CD90⁺的一種或更多種.在更具體的實施方式中，所述胎盤干細胞另外是CD45^–、CD80^–、CD86^–和CD90⁺的。

這樣的胎盤干細胞是免疫調(diào)節(jié)性的。參見，例如，US 7,682,803和US 2008/0226595，它們的公開內(nèi)容通過完全引用合并在本文中。因而，在另一個具體的實施方式中，當所述FPU被植入受者中時，所述胎盤干細胞或包含所述胎盤干細胞的FPU抑制所述受者中的免疫應答。在另一個具體的實施方式中，上文描述的任何所述分離的干細胞，或包含所述分離的干細胞的所述FPU，其中所述分離的干細胞是免疫調(diào)節(jié)性的，當所述FPU被植入所述受者中時抑制免疫應答。在具體的實施方式中，所述FPU，或包含在其中的免疫調(diào)節(jié)干細胞在所述受者內(nèi)局部地抑制免疫應答，例如，在施用或植入的位置處或附近。在另一個具體的實施方式中，所述FPU，或包含在其中的免疫調(diào)節(jié)性干細胞在所述受者內(nèi)全局地抑制免疫應答。

在各種其他具體實施方式中，所述FPU包含一種或更多種細胞類型，其中所述一種或更多種細胞類型是或包含分化的細胞，例如，一種或更多種內(nèi)皮細胞、上皮細胞、真皮細胞、內(nèi)胚層細胞、中胚層細胞、成纖維細胞、骨細胞、軟骨細胞、自然殺傷細胞、樹突狀細胞、肝細胞、胰腺細胞或基質(zhì)細胞。在各種更具體的實施方式中，所述分化的細胞是或包含唾液腺粘液細胞、唾液腺漿液細胞、von Ebner腺細胞、乳腺細胞、淚腺細胞、耵聹腺細胞、排泄汗腺暗細胞、排泄汗腺明細胞、頂泌汗腺細胞、Moll腺細胞、皮脂腺細胞、嗅腺細胞、Brunner腺細胞、精囊細胞、前列腺細胞、尿道球腺細胞、Bartholin腺細胞、Littre腺細胞、子宮內(nèi)膜細胞、分離的杯狀細胞、胃粘膜粘液細胞、胃腺產(chǎn)酶細胞、胃腺泌酸細胞、胰腺腺泡細胞、潘納斯細胞、II型肺細胞、克立拉細胞、生長激素細胞(somatotropes)、乳促素細胞(lactotropes)、促甲狀腺素細胞(thyrotropes)、促性腺細胞(gonadotropes)、促腎上腺皮質(zhì)素細胞(corticotropes)、中間垂體細胞、大細胞的神經(jīng)分泌細胞、腸細胞、呼吸道細胞、甲狀腺上皮細胞、濾泡旁細胞、甲狀旁腺細胞、甲狀旁腺主細胞、嗜酸細胞、腎上腺細胞、嗜鉻細胞、賴氏細胞、卵泡膜內(nèi)膜細胞、黃體細胞、顆粒黃體細胞、鞘黃體細胞、近血管球細胞、致密斑細胞、極周細胞、系膜細胞、血管和淋巴管的血管內(nèi)皮有窗細胞、血管和淋巴管的血管內(nèi)皮連續(xù)細胞、血管和淋巴管的血管內(nèi)皮脾細胞、滑膜細胞、漿膜細胞(內(nèi)襯于腹腔、肋腔和圍心腔)、扁平細胞、柱狀細胞、暗細胞、前庭膜細胞(內(nèi)襯于耳的內(nèi)淋巴間隙)、血管紋基底細胞、血管紋緣細胞(內(nèi)襯于耳的內(nèi)淋巴間隙)、柯拉狄烏司氏細胞、伯特歇爾細胞、脈絡叢細胞、柔腦脊膜扁平細胞、色素化的睫狀體上皮細胞、無色素的睫狀體上皮細胞、角膜內(nèi)皮細胞、栓細胞、呼吸道纖毛細胞、輸卵管纖毛細胞、子宮內(nèi)膜纖毛細胞、睪丸網(wǎng)纖毛細胞、輸精小管纖毛細胞、有纖毛的室管膜細胞、表皮角質(zhì)形成細胞、表皮基底細胞、手指甲和腳趾甲的角質(zhì)形成細胞、甲床基底細胞、髓質(zhì)毛干細胞、皮層毛干細胞、表皮毛干細胞、表皮毛根鞘細胞、赫胥黎氏層的毛根鞘細胞、漢勒氏層的毛根鞘細胞、外部毛根鞘細胞、毛基質(zhì)細胞、復層扁平上皮的表面上皮細胞、上皮的基底細胞、尿道上皮細胞、柯替氏器的聽覺內(nèi)毛細胞、柯替氏器的聽覺外毛細胞、嗅上皮的基底細胞、冷敏感的初級感覺神經(jīng)元、熱敏感的初級感覺神經(jīng)元、表皮的Merkel細胞、嗅覺受體神經(jīng)元、疼痛敏感的初級感覺神經(jīng)元、光受體桿狀細胞、光受體藍敏視錐細胞、光受體綠敏視錐細胞、光受體紅敏視錐細胞、本體感受性初級感覺神經(jīng)元、觸覺敏感的初級感覺神經(jīng)元、I型頸動脈體細胞、II型頸動脈體細胞(血液pH感受器)、耳前庭I型毛細胞(加速度和重力)、耳前庭II型毛細胞、I型味蕾細胞、膽堿能神經(jīng)細胞、腎上腺素能神經(jīng)細胞、肽能神經(jīng)細胞、柯替氏器的內(nèi)柱細胞、柯替氏器的外柱細胞、柯替氏器的內(nèi)指狀細胞、柯替氏器的外指狀細胞、柯替氏器的邊緣細胞、柯替氏器的Hensen細胞、前庭支持細胞、味蕾支持細胞、嗅上皮支持細胞、Schwann細胞、衛(wèi)星細胞、腸膠質(zhì)細胞、星形細胞、神經(jīng)元、少突膠質(zhì)細胞、紡錘神經(jīng)元、前晶狀體上皮細胞、含晶狀體蛋白的晶狀體纖維細胞、肝細胞、脂肪細胞、白色脂肪細胞、棕色脂肪細胞、肝臟脂肪細胞、腎臟血管球泌酸細胞、腎臟血管球足狀突細胞、腎臟近端小管刷狀緣細胞、亨利氏袢細段細胞、腎臟遠端小管細胞、腎臟集合導管細胞、I型肺細胞、胰管細胞、無橫紋的管細胞、管細胞、腸刷狀緣細胞、外分泌腺條紋管細胞、膽囊上皮細胞、輸精小管無纖毛細胞、附睪主細胞、附睪基底細胞、成釉質(zhì)細胞上皮細胞、半月平面上皮細胞、柯替氏器齒間上皮細胞、疏松結締組織成纖維細胞、角膜細胞、肌腱成纖維細胞、骨髓網(wǎng)狀組織成纖維細胞、非上皮成纖維細胞、外膜細胞、髓核細胞、成牙骨質(zhì)細胞/牙骨質(zhì)細胞、成牙本質(zhì)細胞、牙質(zhì)細胞、透明軟骨軟骨細胞、纖維軟骨軟骨細胞、彈性軟骨軟骨細胞、成骨細胞、骨細胞、破骨細胞、骨祖細胞、透明細胞、星形細胞(耳)、肝臟星形細胞(Ito細胞)、胰腺星細胞、紅色骨骼肌細胞、白色骨骼肌細胞、中間骨骼肌細胞、肌梭的核袋細胞、肌梭的核鏈細胞、衛(wèi)星細胞、普通心肌細胞、結節(jié)心肌細胞、Purkinje纖維細胞、平滑肌細胞、虹膜的肌上皮細胞、外分泌腺的肌上皮細胞、網(wǎng)織紅細胞、巨核細胞、單核細胞、結締組織巨噬細胞、表皮郎格罕氏細胞、樹突狀細胞、小膠質(zhì)細胞、嗜中性細胞、嗜曙紅細胞、嗜堿性細胞、肥大細胞、輔助T細胞、抑制T細胞、細胞毒性T細胞、自然殺傷T細胞、B細胞、自然殺傷細胞、黑色素細胞、視網(wǎng)膜色素化上皮細胞、卵原細胞/卵細胞、精細胞、精母細胞、精原細胞、精子、卵泡細胞、足細胞、胸腺上皮細胞和/或間質(zhì)腎臟細胞。

在包含本文所列任何細胞類型的任何FPU的具體實施方式中，至少一種類型的細胞是原代培養(yǎng)細胞、直接獲自組織或器官而沒有培養(yǎng)的細胞、體外培養(yǎng)的細胞、或細胞系的細胞，例如，部分地、條件性地或完全地永生化的細胞。

4.3由FPU復制的生理功能

本文提供的FPU的基本功能是，F(xiàn)PU通過包含在它們內(nèi)部的細胞執(zhí)行生理功能。更具體地，F(xiàn)PU和/或包含在它們之內(nèi)的細胞復制或加強所述FPU的受者個體的器官或組織的一種或更多種生理功能。在某些實施方式中，如上述，F(xiàn)PU包含分離的原代的或培養(yǎng)的細胞，它們執(zhí)行一種或更多種生理功能。在其他實施方式中，F(xiàn)PU包含已經(jīng)被遺傳工程化的細胞來執(zhí)行生理功能。在具體的實施方式中，所述遺傳工程化的細胞產(chǎn)生不被相應的非工程化細胞天然產(chǎn)生的蛋白質(zhì)或多肽，或已經(jīng)被遺傳工程化以大于相應的非工程化細胞天然產(chǎn)生的數(shù)量產(chǎn)生蛋白質(zhì)或多肽，其中所述細胞的組合物包含分化的細胞。

在生理功能是產(chǎn)生蛋白質(zhì)或多肽的實施方式中，在具體的實施方式中，所述蛋白質(zhì)或多肽是細胞因子或包含其活性部分的肽。在更具體的實施方式中，所述細胞因子是腎上腺髓質(zhì)素(AM)、血管生成素(Ang)、骨骼形態(tài)發(fā)生蛋白(BMP)、腦衍生的神經(jīng)營養(yǎng)因子(BDNF)、表皮生長因子(EGF)、促紅細胞生成素(Epo)、成纖維細胞生長因子(FGF)、膠質(zhì)細胞系衍生的神經(jīng)營養(yǎng)因子(GNDF)、粒細胞集落刺激因子(G-CSF)、粒細胞-巨噬細胞集落刺激因子(GM-CSF)、生長分化因子(GDF-9)、肝細胞生長因子(HGF)、肝細胞瘤衍生的生長因子(HDGF)、胰島素樣生長因子(IGF)、遷移刺激因子、肌肉生長抑制素(GDF-8)、骨髓單核生長因子(MGF)、神經(jīng)生長因子(NGF)、胎盤生長因子(PIGF)、血小板衍生生長因子(PDGF)、促血小板生成素(Tpo)、轉化生長因子alpha(TGF-α)、TGF-β、腫瘤壞死因子alpha(TNF-α)、血管內(nèi)皮生長因子(VEGF)或Wnt蛋白。在所述FPU的更具體的實施方式中，足夠數(shù)量以包含1×10⁶個細胞的所述FPU在生長培養(yǎng)基中體外培養(yǎng)24小時產(chǎn)生至少1.0到10μM的所述細胞因子。

在其他具體實施方式中，所述蛋白質(zhì)或多肽是AM、Ang、BMP、BDNF、EGF、Epo、FGF、GNDF、G-CSF、GM-CSF、GDF-9、HGF、HDGF、IGF、遷移刺激因子、GDF-8、MGF、NGF、PlGF、PDGF、Tpo、TGF-α、TGF-β、TNF-α、VEGF或Wnt蛋白的可溶受體。在所述FPU的更具體的實施方式中，足夠數(shù)量以包含1×10⁶個細胞的所述FPU在生長培養(yǎng)基中體外培養(yǎng)24小時產(chǎn)生至少1.0到10μM的所述可溶受體。

在其他具體的實施方式中，所述蛋白質(zhì)或多肽是白細胞介素，例如，白細胞介素-1alpha(IL-1α)、IL-1β、IL-1F1、IL-1F2、IL-1F3、IL-1F4、IL-1F5、IL-1F6、IL-1F7、IL-1F8、IL-1F9、IL-2、IL-3、IL-4、IL-5、IL-6、IL-7、IL-8、IL-9、IL-10、IL-11、IL-12 35 kDa alpha亞基、IL-12 40 kDa beta亞基、IL-12alpha和beta亞基兩者、IL-13、IL-14、IL-15、IL-16、IL-17A、IL-17B、IL-17C、IL-17D、IL-17E、IL-17F同種型1、IL-17F同種型2、IL-18、IL-19、IL-20、IL-21、IL-22、IL-23p19亞基、IL-23p40亞基、IL-23p19亞基和IL-23p40亞基一起、IL-24、IL-25、IL-26、IL-27B、IL-27-p28、IL-27B和IL-27-p28一起、IL-28A、IL-28B、IL-29、IL-30、IL-31、IL-32、IL-33、IL-34、IL-35、IL-36α、IL-36β、IL-36γ。在所述FPU的更具體的實施方式中，足夠數(shù)量以包含1×10⁶個細胞的所述FPU在生長培養(yǎng)基中體外培養(yǎng)24小時產(chǎn)生至少1.0到10μM的所述白細胞介素。

在其他具體實施方式中，所述蛋白質(zhì)或多肽是IL-1α、IL-1β、IL-1F1、IL-1F2、IL-1F3、IL-1F4、IL-1F5、IL-1F6、IL-1F7、IL-1F8、IL-1F9、IL-2、IL-3、IL-4、IL-5、IL-6、IL-7、IL-8、IL-9、IL-10、IL-11、IL-12 35 kDa alpha亞基、IL-12 40 kDa beta亞基、IL-13、IL-14、IL-15、IL-16、IL-17A、IL-17B、IL-17C、IL-17D、IL-17E、IL-17F同種型1、IL-17F同種型2、IL-18、IL-19、IL-20、IL-21、IL-22、IL-23p19亞基、IL-23p40亞基、IL-24、IL-25、IL-26、IL-27B、IL-27-p28、IL-28A、IL-28B、IL-29、IL-30、IL-31、IL-32、IL-33、IL-34、IL-35、IL-36α、IL-36β、IL-36γ的可溶受體。在所述FPU的更具體的實施方式中，足夠數(shù)量以包含1×10⁶個細胞的所述FPU在生長培養(yǎng)基中體外培養(yǎng)24小時產(chǎn)生至少1.0到10μM的所述可溶受體。

在其他具體實施方式中，所述蛋白質(zhì)或多肽是干擾素(IFN)，例如，IFN-α、IFN-β、IFN-γ、IFN-λ1、IFN-λ2、IFN-λ3、IFN-K、IFN-ε、IFN-κ、IFN-τ、IFN-δ、IFN-ζ、IFN-ω或IFN-v。在更具體的實施方式中，足夠數(shù)量以包含1×10⁶個細胞的所述FPU在生長培養(yǎng)基中體外培養(yǎng)24小時產(chǎn)生至少1.0到10μM的所述干擾素。

在其他具體實施方式中，所述蛋白質(zhì)或多肽是IFN-α、IFN-β、IFN-γ、IFN-λ1、IFN-λ2、IFN-λ3、IFN-K、IFN-ε、IFN-κ、IFN-τ、IFN-δ、IFN-ζ、IFN-ω或IFN-v的可溶受體。在更具體的實施方式中，足夠數(shù)量以包含1×10⁶個細胞的所述FPU在生長培養(yǎng)基中體外培養(yǎng)24小時產(chǎn)生至少1.0到10μM的所述可溶受體。

在其他具體實施方式中，所述蛋白質(zhì)或多肽是胰島素或胰島素原。在更具體的實施方式中，足夠數(shù)量以包含1×10⁶個細胞的所述FPU在生長培養(yǎng)基中體外培養(yǎng)24小時產(chǎn)生至少1.0到10μM的所述胰島素。在其他具體實施方式中，所述蛋白質(zhì)是胰島素的受體。在更具體的實施方式中，所述細胞額外地已經(jīng)被遺傳工程化以產(chǎn)生激素原轉化酶1、激素原轉化酶2或羧肽酶E的一種或更多種。

在另一個具體的實施方式中，所述蛋白質(zhì)或多肽是瘦素(LEP)。在更具體的實施方式中，足夠數(shù)量以包含1×10⁶個細胞的所述FPU在生長培養(yǎng)基中體外培養(yǎng)24小時產(chǎn)生至少1.0到10μM的所述瘦素。

在其他具體實施方式中，所述蛋白質(zhì)是促紅細胞生成素(Epo)。在更具體的實施方式中，足夠數(shù)量以包含1×10⁶個細胞的所述FPU在生長培養(yǎng)基中體外培養(yǎng)24小時產(chǎn)生至少1.0到10μM的所述Epo。

在另一個具體的實施方式中，所述蛋白質(zhì)是促血小板生成素(Tpo)。在更具體的實施方式中，足夠數(shù)量以包含1×10⁶個細胞的所述FPU在生長培養(yǎng)基中體外培養(yǎng)24小時產(chǎn)生至少1.0到10μM的所述Tpo。

FPU可以被構建為產(chǎn)生多巴胺，或多巴胺的前體。在本文提供的任何FPU的具體實施方式中，例如，所述蛋白質(zhì)是酪氨酸3-單加氧酶。在更具體的實施方式中，足夠數(shù)量以包含1×10⁶個細胞的所述FPU在生長培養(yǎng)基中體外培養(yǎng)24小時產(chǎn)生至少1.0到10μM的L-DOPA。在更具體的實施方式中，所述細胞進一步被工程化以表達芳香族L-氨基酸脫羧酶。在更具體的實施方式中，足夠數(shù)量以包含1×10⁶個細胞的所述FPU在生長培養(yǎng)基中體外培養(yǎng)24小時產(chǎn)生至少1.0到10μM的多巴胺。

在另一個具體的實施方式中，所述蛋白質(zhì)或多肽是激素或激素原。在更具體的實施方式中，所述激素是繆氏管抑制因子(AMH)、脂聯(lián)素(Acrp30)、促腎上腺皮質(zhì)激素(ACTH)、血管緊張素(AGT)、血管緊張素原(AGT)、抗利尿激素(ADH)、加壓素、心房-促尿鈉排泄的肽(ANP)、降鈣素(CT)、膽囊收縮素(CCK)、促皮質(zhì)素-釋放激素(CRH)、促紅細胞生成素(Epo)、促卵泡激素(FSH)、睪酮、雌激素、胃泌素(GRP)、饑餓素、胰高血糖素(GCG)、促性腺激素釋放激素(GnRH)、生長激素(GH)、生長激素釋放激素(GHRH)、人絨毛膜促性腺激素(hCG)、人胎盤催乳素(HPL)抑制素、黃體生成激素(LH)、黑素細胞刺激激素(MSH)、食欲素、催產(chǎn)素(OXT)、甲狀旁腺激素(PTH)、催乳素(PRL)、松弛素(RLN)、促胰液素(SCT)、生長抑素(SRIF)、促血小板生成素(Tpo)、促甲狀腺激素(Tsh)和/或促甲狀腺激素釋放激素(TRH)。

在另一個具體的實施方式中，所述蛋白質(zhì)或多肽是細胞色素P450側鏈裂解酶(P450SCC)。

在其他具體實施方式中，所述蛋白質(zhì)是在患有遺傳失調(diào)或疾病的個體中缺失或功能失常的蛋白質(zhì)。在具體的實施方式中，所述遺傳疾病是家族性高膽固醇血癥，所述蛋白質(zhì)是低密度脂蛋白受體(LDLR)；所述遺傳疾病是多囊腎病，所述蛋白質(zhì)是多囊素-1(PKD1)、PDK-2或PKD3；或所述遺傳疾病是苯丙酮酸尿癥，所述蛋白質(zhì)是苯丙氨酸羥化酶。

如本文其它地方描述的，在FPU包含免疫調(diào)節(jié)細胞的實施方式中，F(xiàn)PU可以進一步包含一種或更多種免疫調(diào)節(jié)化合物，例如，化合物是非甾族抗炎藥物(NSAID)、對乙酰氨基酚、萘普生、布洛芬、乙酰水楊酸、類固醇、抗T細胞受體抗體、抗IL-2受體抗體、巴利昔單抗(basiliximab)、賽尼哌(daclizumab))、抗T細胞受體抗體(例如，莫羅單抗-CD3)、硫唑嘌呤、皮質(zhì)類固醇、環(huán)孢霉素、他克莫司、嗎替麥考酚酯、西羅莫司、鈣調(diào)磷酸酶抑制物，等等。在具體的實施方式中，免疫抑制試劑是對巨噬細胞炎癥性蛋白(MIP)-1α或MIP-1β的中和抗體。

4.4FPU的具體實施例在下文的4.4.1到4.4.6小節(jié)的每一個中提供了腺體特異性FPU的具體實施方式。

4.4.1垂體腺

垂體腺包含大量細胞(a body of cells)，垂體前葉中的嗜酸細胞和嗜色細胞，以及垂體后葉中的神經(jīng)分泌細胞，圍繞著血管的交匯網(wǎng)絡。在某些實施方式中，因而，本文提供的是執(zhí)行垂體腺的至少一種生理功能的FPU，例如，本文提供的是垂體FPU。在具體的實施方式中，垂體腺的所述至少一種生理功能是生產(chǎn)可檢測數(shù)量的一種或更多種垂體特異性激素，或所述垂體FPU產(chǎn)生可檢測數(shù)量的一種或更多種垂體特異性激素，例如，人生長激素(hGH)、催乳素(PRL)、促腎上腺皮質(zhì)激素(ACTH)(也稱為促皮質(zhì)素)、促黑素細胞激素(MSH)、促甲狀腺激素(TSH)(也稱為促甲狀腺素)、促卵泡激素(FSH)、促黃體生成激素(LH)、抗利尿激素(ADH)和/或催產(chǎn)素的一種或更多種。在某些實施方式中，所述FPU包含(例如，另外包含)已經(jīng)被遺傳工程化以產(chǎn)生可檢測數(shù)量的一種或更多種垂體特異性激素的細胞，例如，人生長激素(hGH)、催乳素(PRL)、促腎上腺皮質(zhì)激素(ACTH)(也稱為促皮質(zhì)素)、促黑素細胞激素(MSH)、促甲狀腺激素(TSH)(也稱為促甲狀腺素)、促卵泡激素(FSH)、促黃體生成激素(LH)、抗利尿激素(ADH)和/或催產(chǎn)素的一種或更多種。

所述FPU的所述一種或更多種垂體特異性激素的生產(chǎn)可以通過例如商業(yè)上可獲得的試劑盒和分析來分析。例如，hGH生產(chǎn)可以使用Human GH ELISA試劑盒(AbFrontier Co.,Ltd.；Seoul,KR)來體外分析；ACTH生產(chǎn)可以使用ACTH(1-39)EIA試劑盒(Bachem,Torrance,CA)來體外分析；MSH生產(chǎn)可以通過Human/Mouse/Rat MSH EIA試劑盒(Raybiotech,Inc.；Norcross GA)來體外分析；TSH生產(chǎn)可以使用Human TSH ELISA試劑盒(Calbiotech,Inc.,Spring Valley,CA)來體外分析；FSH生產(chǎn)可以使用Human FSH ELISA Kit(Anogen,Mississauga,Ontario,Canada)來體外分析；LH生產(chǎn)可以使用促黃體生成激素的ELISA試劑盒(Uscn Life Science,Wuhan,China)來體外分析；ADH生產(chǎn)可以使用抗利尿激素(ADH)的CLIA試劑盒(Uscn Life Science,Wuhan,China)來體外評估；所述FPU的催乳素生產(chǎn)可以使用催乳素ELISA(Immuno-Biological Laboratories America)來體外評估；催產(chǎn)素生產(chǎn)可以使用催產(chǎn)素OT ELISA試劑盒(MyBiosource,San Diego,CA)來體外評估。在每種前述的分析中，在某些實施方式中，分析培養(yǎng)了FPU的培養(yǎng)基中所述FPU的特定激素生產(chǎn)。

在具體的實施方式中，所述垂體FPU包含垂體促生長素細胞、垂體催乳素細胞、垂體促腎上腺皮質(zhì)素細胞、垂體促甲狀腺素細胞、垂體促性腺素細胞和/或垂體神經(jīng)分泌細胞的一種或更多種。在某些其他具體實施方式中，垂體FPU可以包含(例如，還可以包含)已經(jīng)被遺傳工程化以產(chǎn)生一種或更多種垂體特異性激素的細胞。在某些具體的實施方式中，F(xiàn)PU進一步包含脈管內(nèi)皮細胞，其中所述脈管內(nèi)皮細胞被排布在所述FPU內(nèi)以限定一個或更多個脈管。在更具體的實施方式中，所述一個或更多個脈管能夠容納血液或淋巴。在其他更具體的實施方式中，構建所述FPU使得所述垂體促生長素細胞、垂體催乳素細胞、垂體促腎上腺皮質(zhì)素細胞、垂體促甲狀腺素細胞、垂體促性腺素細胞和/或垂體神經(jīng)分泌細胞的一種或更多種位于一個或更多個所述脈管附近。在某些具體的實施方式中，構建所述至少一個脈管以容許血液進入所述FPU，血液流出所述FPU，例如，通過單個入口脈管進入和/或通過單個出口脈管流出。在某些具體的實施方式中，構建所述脈管以形成脈管的交匯網(wǎng)絡，其中兩個或更多個所述脈管從所述入口脈管分岔，并在所述出口脈管之前的一點重新接合。

在某些其他實施方式中，垂體促生長素細胞、垂體催乳素細胞、垂體促腎上腺皮質(zhì)素細胞、垂體促甲狀腺素細胞、垂體促性腺素細胞和/或垂體神經(jīng)分泌細胞的所述一種或更多種位于所述FPU的外表面之處或附近，從而細胞可以從FPU的外部通過擴散接收營養(yǎng)物，所述一種或更多種垂體特異性激素可以從所述FPU擴散到周圍環(huán)境，例如，擴散到培養(yǎng)基中或植入了所述FPU的個體中。

4.4.2甲狀腺

甲狀腺包含分泌膠體的甲狀腺濾泡細胞；產(chǎn)生T3和T4的甲狀腺上皮細胞；以及產(chǎn)生降鈣素的甲狀腺濾泡旁細胞。在某些實施方式中，因而，本文提供的是執(zhí)行甲狀腺的至少一種生理功能的FPU，例如，本文提供的是甲狀腺FPU。在具體的實施方式中，甲狀腺的的所述至少一種生理功能是，或所述甲狀腺FPU產(chǎn)生可檢測數(shù)量的一種或更多種甲狀腺特異性激素，例如，三碘甲狀腺原氨酸(T3)、甲狀腺素(T4)和/或降鈣素的一種或更多種。所述FPU的所述一種或更多種甲狀腺特異性激素的生產(chǎn)可以通過例如商業(yè)上可獲得的試劑盒和分析來分析。例如，T3生產(chǎn)可以使用Total T3 ELISA試劑盒(MyBiosource,San Diego,CA)來體外分析；T4生產(chǎn)可以使用Total T4ELISA試劑盒(MyBiosource,San Diego,CA)來體外分析，降鈣素生產(chǎn)可以使用降鈣素ELISA試劑盒(MyBiosource,San Diego,CA)來體外分析。在某些實施方式中，所述FPU包含(例如，另外包含)已經(jīng)被遺傳工程化以產(chǎn)生可檢測數(shù)量的一種或更多種甲狀腺特異性激素的細胞，例如，T3、T4和/或降鈣素的一種或更多種。在每種前述的分析中，在某些實施方式中，分析培養(yǎng)了FPU的培養(yǎng)基中所述FPU的特定激素生產(chǎn)。

在具體的實施方式中，所述甲狀腺FPU包含甲狀腺濾泡細胞、甲狀腺上皮細胞和/或甲狀腺濾泡旁細胞的一種或更多種。在另一個具體的實施方式中，所述甲狀腺FPU包含甲狀腺濾泡細胞，其布置為圍繞著缺少細胞的中央部分的環(huán)形或球形從而形成人工的濾泡。在更具體的實施方式中，所述FPU包含多個人工的卵泡。在更具體的實施方式中，所述FPU包含部分地或完全地圍繞所述人工卵泡的甲狀腺上皮細胞的層。在更具體的實施方式中，除了所述人工卵泡和所述甲狀腺上皮細胞之外，所述FPU包含甲狀腺濾泡旁細胞。

在某些具體的實施方式中，甲狀腺FPU進一步包含脈管內(nèi)皮細胞，其中所述脈管內(nèi)皮細胞被排布在所述FPU內(nèi)以限定一個或更多個脈管。在更具體的實施方式中，所述一個或更多個脈管能夠容納血液或淋巴。在其他更具體的實施方式中，構建所述FPU使得至少一些或全部的所述人工濾泡位于一個或更多個所述脈管附近。在某些具體的實施方式中，構建所述至少一個脈管以容許血液進入所述FPU，血液流出所述FPU，例如，通過單個入口脈管進入和/或通過單個出口脈管流出。在某些具體的實施方式中，構建所述脈管以形成脈管的交匯網(wǎng)絡，其中兩個或更多個所述脈管從所述入口脈管分岔，并在所述出口脈管之前的一點重新接合。

在某些其他實施方式中，構建所述甲狀腺FPU使得所述人工濾泡、甲狀腺上皮細胞和/或甲狀腺濾泡旁細胞的一種或更多種位于所述FPU的表面之處或附近，從而細胞可以從FPU的外部通過擴散接收營養(yǎng)物，以及所述一種或更多種甲狀腺特異性激素可以從所述FPU擴散到周圍環(huán)境，例如，擴散到培養(yǎng)基中或植入了所述FPU的個體中。

4.4.3甲狀旁腺

甲狀旁腺主要包含兩種類型的細胞：負責甲狀旁腺激素生產(chǎn)的甲狀旁腺主細胞，以及甲狀旁腺嗜酸細胞。在某些實施方式中，因而，本文提供的是執(zhí)行甲狀旁腺的至少一種生理功能的FPU，例如，本文提供的是甲狀旁腺FPU。在具體的實施方式中，甲狀旁腺的所述至少一種生理功能是生產(chǎn)可檢測數(shù)量的甲狀旁腺激素(PTH)，或所述甲狀旁腺FPU產(chǎn)生可檢測數(shù)量的甲狀旁腺激素(PTH)。PTH的生產(chǎn)可以體外評估，例如，通過使用Intact-PTH ELISA試劑盒(Immuno-Biological Laboratories,Minneapolis,MN)測試培養(yǎng)了所述FPU的培養(yǎng)基中PTH的存在。在某些實施方式中，甲狀旁腺FPU包含甲狀旁腺主細胞。在更具體的實施方式中，甲狀旁腺FPU包含甲狀旁腺主細胞和甲狀旁腺嗜酸細胞兩者。在某些實施方式中，所述FPU包含(例如，另外包含)已經(jīng)被遺傳工程化以產(chǎn)生可檢測數(shù)量的PTH的細胞。在每種前述的分析中，在某些實施方式中，分析培養(yǎng)了FPU的培養(yǎng)基中所述FPU的特定激素或蛋白質(zhì)的生產(chǎn)。

在某些具體的實施方式中，甲狀旁腺FPU進一步包含脈管內(nèi)皮細胞，其中所述脈管內(nèi)皮細胞被排布在所述FPU內(nèi)以限定一個或更多個脈管。在更具體的實施方式中，所述至少一個脈管能夠容納血液或淋巴。在其他更具體的實施方式中，構建所述FPU使得所述甲狀旁腺主細胞和/或所述甲狀旁腺嗜酸細胞位于一個或更多個所述脈管附近。在某些具體的實施方式中，構建所述至少一個脈管以容許血液進入所述FPU，血液流出所述FPU，例如，通過單個入口脈管進入和/或通過單個出口脈管流出。在某些具體的實施方式中，構建所述脈管以形成脈管的交匯網(wǎng)絡，其中兩個或更多個所述脈管從所述入口脈管分岔，并在所述出口脈管之前的一點重新接合。

在某些其他實施方式中，甲狀旁腺主細胞和/或所述甲狀旁腺嗜酸細胞位于所述FPU的外表面之處或附近，從而細胞可以從FPU的外部通過擴散接收營養(yǎng)物，以及所述一種或更多種垂體特異性激素可以從所述FPU擴散到周圍環(huán)境中，例如，擴散到培養(yǎng)基中或植入了所述FPU的個體中。

4.4.4腎上腺

腎上腺包含主要負責生產(chǎn)腎上腺素的腎上腺嗜鉻細胞；產(chǎn)生鹽皮質(zhì)激素(主要是醛固酮)的腎上腺球狀帶細胞；產(chǎn)生糖皮質(zhì)素(例如，11-脫氧皮質(zhì)酮、皮質(zhì)甾酮和/或皮質(zhì)醇)的腎上腺束狀帶細胞；以及產(chǎn)生雄激素(例如，脫氫表雄甾酮(DHEA)和/或雄烯二酮)的腎上腺網(wǎng)狀帶細胞。在某些實施方式中，因而，本文提供的是執(zhí)行腎上腺的至少一種生理功能的FPU，例如，本文提供的是腎上腺FPU。在具體的實施方式中，腎上腺的所述至少一種生理功能是生產(chǎn)可檢測數(shù)量的一種或更多種腎上腺特異性激素\，或所述腎上腺FPU產(chǎn)生可檢測數(shù)量的一種或更多種腎上腺特異性激素，例如，醛固酮、氟氫可的松、脫氫表雄甾酮、18羥基11脫氧皮質(zhì)酮、皮質(zhì)甾酮、皮質(zhì)醇、DHEA和/或雄烯二酮的一種或更多種。在某些實施方式中，所述FPU包含(例如，另外包含)已經(jīng)被遺傳工程化以產(chǎn)生可檢測數(shù)量的，例如，醛固酮、11-脫氧皮質(zhì)酮、皮質(zhì)甾酮、皮質(zhì)醇、氟氫可的松、DHEA和/或雄烯二酮的一種或更多種的細胞。

所述FPU的所述一種或更多種腎上腺特異性激素的生產(chǎn)可以通過例如公開的和/或商業(yè)上可獲得的試劑盒和分析來分析。例如，所述腎上腺FPU的氟氫可的松的生產(chǎn)可以利用液相層析分析來評估；參見Ast等人,J.Pharm.Sci.68(4)：421-423(1979)。腎上腺FPU的醛固酮生產(chǎn)可以使用人類醛固酮ELISA試劑盒(BioVendor Laboratory,Inc.,Candler,NC)來分析。腎上腺FPU的皮質(zhì)醇生產(chǎn)可以通過皮質(zhì)醇ELISA試劑盒(Enzo Life Sciences,Inc.,Farmingdale,NY)來分析。所述腎上腺FPU的18羥基11脫氧皮質(zhì)酮生產(chǎn)可以使用放射免疫分析來分析；參見，Chandler等人,Steroids27(2)：235-246(1976)。所述腎上腺FPU的腎上腺素生產(chǎn)可以通過腎上腺素RIA(Alpco Diagnostics，Salem,NH)來分析。所述腎上腺FPU的雄烯二酮生產(chǎn)可以通過質(zhì)譜來分析，參見Booker等人,DrugTestingandAnalysis 1(11-12)：587-595(2009)。腎上腺FPU的DHEA生產(chǎn)可以通過DHEA ELISA試劑盒(Abnova Corporation,Taipei City,Taiwan)來分析。在每種前述的分析中，在某些實施方式中，分析培養(yǎng)了FPU的培養(yǎng)基中所述FPU的特定激素或蛋白質(zhì)的生產(chǎn)。

在某些具體的實施方式中，腎上腺FPU包含腎上腺嗜鉻細胞、腎上腺束狀帶細胞、腎上腺球狀帶細胞和/或腎上腺網(wǎng)狀帶細胞。在具體的實施方式中，所述腎上腺FPU包含腎上腺束狀帶細胞、腎上腺球狀帶細胞和/或腎上腺網(wǎng)狀帶細胞的兩種或更多種。在某些具體的實施方式中，所述腎上腺嗜鉻細胞、腎上腺束狀帶細胞、腎上腺球狀帶細胞和/或腎上腺網(wǎng)狀帶細胞在所述腎上腺FPU內(nèi)隨機地排布，或有規(guī)律地排序。在某些其他具體實施方式中，所述腎上腺嗜鉻細胞在所述FPU內(nèi)集中在一起，所述腎上腺束狀帶細胞在所述FPU內(nèi)集中在一起，所述腎上腺球狀帶細胞在所述FPU內(nèi)集中在一起，和/或腎上腺網(wǎng)狀帶細胞在所述腎上腺FPU內(nèi)集中在一起。在另一個具體的實施方式中，所述腎上腺FPU包含球狀帶細胞和束狀帶細胞，其中所述球狀帶細胞和束狀帶細胞在所述腎上腺FPU內(nèi)相互分開。在另一個具體的實施方式中，所述腎上腺FPU包含球狀帶細胞和網(wǎng)狀帶細胞，其中所述球狀帶細胞和網(wǎng)狀帶細胞在所述腎上腺FPU內(nèi)相互分開。在另一個中，所述腎上腺FPU包含網(wǎng)狀帶細胞和束狀帶細胞，其中所述網(wǎng)狀帶細胞和束狀帶細胞在所述腎上腺FPU內(nèi)相互分開。在另一個具體的實施方式中，腎上腺FPU包含球狀帶細胞、束狀帶細胞和網(wǎng)狀帶細胞，其中所述球狀帶細胞、束狀帶細胞和網(wǎng)狀帶細胞的每一種在所述腎上腺FPU中各自與其他細胞類型分開。

在某些具體的實施方式中，腎上腺FPU進一步包含脈管內(nèi)皮細胞，其中所述脈管內(nèi)皮細胞被排布在所述FPU內(nèi)以限定一個或更多個脈管。在更具體的實施方式中，所述一個或更多個脈管能夠容納血液或淋巴。在其他更具體的實施方式中，構建所述FPU使得至少一些或全部的所述人工濾泡位于一個或更多個所述脈管附近。在某些具體的實施方式中，構建所述至少一個脈管以容許血液進入所述FPU，血液流出所述FPU，例如，通過單個入口脈管進入和/或通過單個出口脈管流出。在某些具體的實施方式中，構建所述脈管以形成脈管的交匯網(wǎng)絡，其中兩個或更多個所述脈管從所述入口脈管分岔，并在所述出口脈管之前的一點重新接合。

在某些其他實施方式中，構建所述腎上腺FPU使得所述腎上腺嗜鉻細胞、腎上腺球狀帶細胞、腎上腺束狀帶細胞和/或腎上腺網(wǎng)狀帶細胞的一種或更多種位于所述FPU的外表面之處或附近，從而細胞可以從FPU的外部通過擴散接收營養(yǎng)物，以及所述一種或更多種甲狀腺特異性激素可以從所述FPU擴散到周圍環(huán)境中，例如，擴散到培養(yǎng)基中或者施用或植入所述FPU的個體中。

4.4.5胰腺

胰腺包含胰腺alpha細胞、胰腺beta細胞、胰腺delta細胞、胰腺PP細胞和胰腺epsilon細胞。在某些實施方式中，因而，本文提供的是執(zhí)行胰腺的至少一種生理功能的FPU，例如，本文提供的是胰腺FPU。在具體的實施方式中，胰腺的所述至少一種生理功能是生產(chǎn)可檢測數(shù)量的胰腺特異性激素或蛋白質(zhì)，或所述胰腺FPU產(chǎn)生可檢測數(shù)量的胰腺特異性激素或蛋白質(zhì)，例如，胰淀素(也稱為胰島淀粉樣多肽，或IAPP)、胰島素、生長抑素、胃生長素、胰多肽和/或胰高血糖素，例如，在體外地。在更具體的實施方式中，所述FPU在體外按照約10：1、60：1、70：1、80：1、90：1、100：1、110：1、120：1、130：1、140：1、150：1、160：1、170：1、180：1、190：1或200：1的比例產(chǎn)生胰島素和胰淀素。在某些實施方式中，所述FPU包含(例如，另外包含)已經(jīng)被遺傳工程化以產(chǎn)生可檢測數(shù)量的胰淀素、胰島素、胰高血糖素、生長抑素、胃生長素和/或胰多肽的一種或更多種的細胞。

所述胰腺FPU的所述一種或更多種胰腺特異性激素的生產(chǎn)可以使用商業(yè)上可獲得的分析或試劑盒來分析。例如，所述胰腺FPU的體外胰島素生產(chǎn)可以通過任何普通的胰島素測試試劑盒來分析；所述胰腺FPU的體外胰高血糖素生產(chǎn)可以通過胰高血糖素的ELISA試劑盒(Uscn Life Science,Inc.,Wuhan,China)來分析；胰腺FPU的體外生長抑素生產(chǎn)可以通過人類生長抑素(SST)ELISA(Kamiya Biomedical Company,Seattle,WA)來分析；胰腺FPU的體外胃生長素生產(chǎn)可以通過胃生長素(人類、小鼠、大鼠)ELISA試劑盒(Abnova,Taipei City,Taiwan)來分析；胰腺FPU的體外胰多肽生產(chǎn)可以通過人胰多肽(PP)ELISA試劑盒(EMD Millipore,Billerica,ME)來分析；所述胰腺FPU的胰淀素生產(chǎn)可以通過IAPP(人類)ELISA試劑盒(Abnova,Taipei City,Taiwan)來分析。在每種前述的分析中，在某些實施方式中，分析培養(yǎng)了FPU的培養(yǎng)基中所述FPU的特定激素或蛋白質(zhì)的生產(chǎn)。

在某些具體的實施方式中，腎上腺FPU進一步包含脈管內(nèi)皮細胞，其中所述脈管內(nèi)皮細胞被排布在所述FPU內(nèi)以限定一個或更多個脈管。在更具體的實施方式中，所述一個或更多個脈管能夠容納血液或淋巴。在其他更具體的實施方式中，構建所述FPU以使所述胰腺alpha細胞、胰腺beta細胞、胰腺delta細胞、胰腺epsilon細胞和/或所述胰腺PP細胞的至少一些或全部位于所述一個或更多個脈管附近。在某些具體的實施方式中，構建脈管以容許血液進入所述FPU，血液流出所述FPU，例如，通過單個入口脈管進入和/或通過單個出口脈管流出。在某些具體的實施方式中，構建所述脈管以形成脈管的交匯網(wǎng)絡，其中兩個或更多個所述脈管從所述入口脈管分岔，并在所述出口脈管之前的一點重新接合。

在某些其他實施方式中，構建所述胰腺FPU以使所述胰腺alpha細胞、胰腺beta細胞、胰腺delta細胞、胰腺epsilon細胞和/或所述胰腺PP細胞的一種或更多種位于所述FPU的外表面之處或附近，從而細胞可以從FPU的外部通過擴散接收營養(yǎng)物，以及所述一種或更多種甲狀腺特異性激素可以從所述FPU擴散到周圍環(huán)境中，例如，擴散到培養(yǎng)基中或植入了所述FPU的個體中。

4.4.6肝臟

肝臟主要包含肝實質(zhì)細胞，其構成了肝臟質(zhì)量的70％-80％，以及脈管內(nèi)皮細胞和庫柏法細胞。在某些實施方式中，因而，本文提供的是執(zhí)行肝臟的至少一種生理功能的FPU，例如，本文提供的是肝臟FPU。

在某些具體的實施方式中，所述FPU產(chǎn)生可測量數(shù)量的凝血因子I(纖維蛋白原)；凝血因子II(凝血酶原)；凝血因子V(因子五)；凝血因子VII(前轉化素)；凝血因子IX(克里斯馬斯氏因子)；凝血因子X(Stuart-Prower因子；凝血酶原酶)；凝血因子XI(血漿促凝血酶原激酶前體)；蛋白C(自凝血酶原IIA；血液凝固因子XIV)蛋白S和/或抗凝血酶的一種或更多種。在本文提供的任何FPU的各種其他實施方式中，所述FPU從氨基酸、乳糖、甘油或糖原產(chǎn)生可檢測數(shù)量的葡萄糖。在其他實施方式中，所述FPU產(chǎn)生可檢測數(shù)量的胰島素樣生長因子(IGF-1)或促血小板生成素。在其他實施方式中，所述FPU產(chǎn)生膽汁。在本文提供的任何FPU的某些實施方式中，所述FPU包含細胞，所述細胞產(chǎn)生凝血因子I(纖維蛋白原)；凝血因子II(凝血酶原)；凝血因子V(因子五)；凝結因子VII(前轉化素)；凝血因子IX(克里斯馬斯氏因子)；凝血因子X(Stuart-Prower因子；凝血酶原酶)；凝血因子XI(血漿促凝血酶原激酶前體)；蛋白C(自凝血酶原IIA；血液凝固因子XIV)蛋白S、抗凝血酶、IGF-1和/或促血小板生成素的一種或更多種。在本文提供的任何FPU的某些實施方式中，所述FPU包含肝臟脈管內(nèi)皮細胞。在具體的實施方式中，所述肝臟脈管內(nèi)皮細胞被布置在所述FPU內(nèi)以限定一個或更多個脈管。在更具體的實施方式中，所述肝細胞沿著和基本上平行于所述脈管布置。在更具體的實施方式中，多個所述脈管以基本上徑向的方式布置，從而限定所述FPU的外部和內(nèi)部，因而每個脈管具有遠端和近端。在另一個更具體的實施方式中，所述FPU包含連接所述脈管的每個所述遠端的至少一個脈管。

所述肝臟FPU的所述一種或更多種肝臟特異性激素的生產(chǎn)可以使用公開的商業(yè)上可獲得的分析或試劑盒來分析。例如，所述肝臟FPU的纖維蛋白原生產(chǎn)可以通過人纖維蛋白原ELISA試劑盒(AbFrontier Co.,Ltd.,Seoul,KR)來分析；所述肝臟FPU的凝血酶原生產(chǎn)可以通過凝血酶原(人類)ELISA試劑盒(Abnova,Taipei City,Taiwan)來分析；所述肝臟特異性FPU的因子五生產(chǎn)可以通過Zymutest因子V ELISA(Aniara,Mason,OH)來分析；所述肝臟FPU的前轉化素生產(chǎn)可以通過因子VII(前轉化素)活性分析(Gentaur Molecular Products,Whetstone,London,UK)來分析；所述肝臟FPU的凝血因子XI生產(chǎn)可以通過總人類凝血因子XI抗原分析(Molecular Innovations,Novi,MI)來分析；所述肝臟FPU的凝血酶原酶生產(chǎn)可以通過凝血因子X的ELISA試劑盒(Uscn Life Science,Wuhan,China)來分析；所述肝臟FPU的凝血因子XI生產(chǎn)可以通過因子XI人類ELISA試劑盒(ab 108834)(Abcam,Cambridge,MA)來分析；所述肝臟FPU的蛋白C生產(chǎn)可以通過用于血漿蛋白C的產(chǎn)色分析試劑盒(American Diagnostica,Pfungstadt,Germany)來分析；所述肝臟FPU的蛋白S生產(chǎn)可以通過人類游離蛋白S DLISA試劑盒(American Diagnostica,Pfungstadt,Germany)來分析；所述肝臟FPU的抗凝血酶生產(chǎn)可以通過抗凝血酶III產(chǎn)生活性試劑盒(American Diagnostica,Pfungstadt,Germany)來分析；所述肝臟FPU的IGF-1生產(chǎn)可以通過人類IGF-1ELISA試劑盒(AbFrontier,Co.,Ltd.,Seoul,KR)來分析；所述肝臟FPU的促血小板生成素生產(chǎn)可以使用人類TPO/促血小板生成素ELISA試劑盒(Cell Sciences,Canton,MA)來評估。在每種前述的分析中，在某些實施方式中，分析培養(yǎng)了FPU的培養(yǎng)基中所述FPU的特定激素或蛋白質(zhì)的生產(chǎn)。

4.5功能性生理單元：制造方法

在另一個方面，本文提供的是制造功能性生理單元(FPU)的方法，包括組合分離的細胞外基質(zhì)(ECM)和至少一種類型的細胞，使得所述FPU執(zhí)行器官或來自器官的組織的至少一種功能，其中所述FPU在體積上小于約1000微升，以及其中所述器官或來自器官的組織的至少一種功能是產(chǎn)生來自所述器官或組織的至少一種細胞類型特征性的蛋白質(zhì)、細胞因子、白細胞介素或小分子。

本文提供的FPU可以通過能夠?qū)⒓毎凑沼薪M織的排布沉積在例如表面上的任何生物學相容的方法來生產(chǎn)。在制造FPU時，可以一次沉積單獨的細胞，或多種細胞。制造FPU的方法可以包括使用本文描述的組合物和/或細胞。

4.5.1生物打印

在某些實施方式中，本文提供的FPU通過生物打印來生產(chǎn)。在此使用的“生物打印)一般是指使用標準的或修改的打印技術，例如，噴墨打印技術將活細胞沉積在表面上。將細胞沉積在表面上以及生物打印細胞的基本方法，包括與水凝膠組合的細胞，在Warren等人US 6,986,739、Boland等人US 7,051,654、Yoo等人US 2009/0208466以及Xu等人US 2009/0208577中描述，它們每一個的公開內(nèi)容通過完全引用合并在本文中。另外，適合于生產(chǎn)本文提供的FPU的生物打印機是商業(yè)上可獲得的，例如，來自Envisiontec GmbH的3D–Bioplotter^TM；以及來自Organovo(San Diego,CA)的NovoGen MMX Bioprinter^TM。一般地，通過將細胞以及任選地基質(zhì)打印在表面上，隨后從表面上移除最終的FPU用于進一步的加工或使用，來產(chǎn)生通過生物打印生產(chǎn)的FPU。在某些實施方式中，在其上構建FPU的表面是非粘性表面，例如，(一種二氧化硅化合物)、聚四氟乙烯(PTFE)、全氟烷氧基、氟化乙丙烯等。

一般地，在生物打印中，具有小的體積，例如，每個液滴0.5到500皮升的細胞和/或組合物的單獨的液滴被沉積在表面上。在各種實施方式中，細胞或包含細胞的組合物的體積是約0.5、1、2、3、4、5、6、7、8、9、10、15、20、25、20、35、40、45、50、55、60、65、70、75、80、85、90、95或100皮升，或約1到90皮升之間、約5到85皮升之間、約10到75皮升之間、約15到70皮升之間、約20到65皮升之間、或約25到約60皮升之間。

在某些實施方式中，要被生物打印用于FPU生產(chǎn)的細胞被容納在可流動的生理學可接受的組合物中，例如，水、緩沖溶液(例如，磷酸鹽緩沖溶液、檸檬酸鹽緩沖溶液，等)、液體培養(yǎng)基(例如，0.9N鹽水溶液、Krebs溶液、修改的Krebs溶液、Eagle培養(yǎng)基、修改的Eagle培養(yǎng)基(MEM)、Dulbecco修改的Eagle培養(yǎng)基(DMEM)、Hank Balanced Salts，等)，等等。

在某些實施方式中，包含要被打印的細胞的組合物包含可多聚化的單體。在這樣的實施方式中，例如，聚合催化劑可以在生物打印之前即刻添加，從而一旦細胞被打印，單體聚合，形成捕集和/或物理上支撐細胞的凝膠。例如，包含細胞的組合物可以包含丙烯酰胺單體，由此TEMED和過硫酸銨，或核黃素在生物打印之前即刻添加到組合物中。在組合物中的細胞沉積在表面上時，丙烯酰胺聚合化，分隔并支撐細胞。

用于構建FPU的生物打印機優(yōu)選地包括通過修改例如打印機驅(qū)動軟件和/或打印機的物理構成而允許控制溫度、濕度、剪切力、打印速度和發(fā)射頻率的機械和/或軟件。打印機軟件和/或硬件優(yōu)選地被構建和/或設置以在打印期間維持約37℃的細胞溫度。

噴墨打印設備可以包括二維的或三維的打印機。在某些實施方式中，生物打印機包括DC螺線管噴墨閥門、用于在打印之前容納一種或更多種類型細胞，例如處于可流動組合物中的細胞，和/或ECM的一個或更多個貯液槽，例如，其連接到噴墨閥門。生物打印機可以具有1、2、3、4、5、6、7、8、9、10個或更多個貯液槽，例如，用于構建FPU的每種細胞類型或每種ECM一個貯液槽。細胞可以通過氣壓、機械壓力或通過其他方式從貯液槽遞送到噴墨閥門。一般地，生物打印機，例如，生物打印機的打印頭是計算機控制的，從而一種或更多種細胞類型和所述ECM按照預定的圖案來沉積。所述預定的圖案可以是再造或重演器官或組織中所述一種或更多種類型的細胞的天然排布的圖案，所述細胞是從所述器官或組織中衍生或獲得的，或者是不同于所述一種或更多種類型的細胞的天然排布的圖案。

噴墨打印設備可以是熱氣泡噴墨打印機，參見，例如Niklasen等人US6,537,567，或是壓電晶體振動打印頭，例如使用達到30kHz的頻率和12到100瓦的電源。在某些實施方式中，生物打印機打印頭噴嘴的直徑各自獨立地是0.05到200微米之間、或0.5到100微米之間，或10到70微米之間，或20到60微米之間。在進一步的實施方式中，噴嘴的直徑各自獨立地是約40或50微米?？梢允褂镁哂邢嗤虿煌睆降亩鄠€噴嘴。在某些實施方式中，噴嘴具有圓環(huán)形的開口；在其他實施方式中，可以使用其他適合的形狀，例如，橢圓形、正方形、矩形等，而不背離本發(fā)明的精神。

在某些實施方式中，利用軟件，例如計算機輔助設計(CAD)軟件程序來構建要被生物打印的FPU的解剖圖像。在具體的實施方式中，通過與要包括在FPU中的細胞相應的器官或其部分的解剖結構來指導使用所述CAD程序設計FPU。例如，當要包括在FPU中的主要細胞是肝細胞時，根據(jù)肝臟中小葉內(nèi)中央血管周圍的肝細胞天然發(fā)生的徑向排列來指導FPU的設計。

4.6細胞的分離和培養(yǎng)

利用一種或更多種本領域已知的蛋白酶，例如，膠原酶、分散酶、胰蛋白酶、LIBERASE等，在本文其它地方描述的FPU的生產(chǎn)中有用的細胞可以從相關組織或器官分離，例如，從特定的腺體分離。器官，例如腺體組織可以在用蛋白酶處理之前、期間或之后，通過例如切割、浸泡、過濾等來物理地分散。在生產(chǎn)FPU之前可以利用標準的、本領域已知的細胞培養(yǎng)技術來培養(yǎng)細胞，例如，用以產(chǎn)生勻質(zhì)的或基本上勻質(zhì)的細胞群體、用以選擇特定的細胞類型，等。

垂體腺細胞的分離、培養(yǎng)和鑒定可以根據(jù)本領域已知的過程來進行，例如，根據(jù)Christian等人,“Characterization and localization of lipocortin 1-binding sites on rat anterior pituitary cells by fluorescence-activated cell analysis/sorting and electron microscopy,”Endocrinology 138(12)：5341-5351(1997)中公開的過程使用脂皮素1(LC1)作為標志物；也參見Kim等人,“Isolation,culture and cell-type identification of adult human pituitary cells,”Acta Neuropathol.68(3)：205-208(1985)；Baranowska等人,“Direct effect of cortistatin on GH release from cultured pituitary cells in the rat,”NeuroEndocrinol Lett.27(1-2)：153-156(2006)。

甲狀腺細胞的分離、培養(yǎng)和鑒定可以根據(jù)本領域已知的過程來進行。參見，例如，Pavlov等人,“Isolation of cells for cytological and cytogenetic studies of the thyroid epithelium,”Morfologiia 130(6)：81-83(2006)；Fayet等人,“Isolation of a normal human thyroid cell line：hormonal requirement for thyroglobulin regulation,”Thyroid 12(7)：539-546(2002)。

腎上腺細胞的分離、培養(yǎng)和鑒定可以根據(jù)本領域已知的過程來進行。參見，例如，Creutz,“Isolation of chromaffin granules,”Curr Protoc Cell Biol.Chapter 3：Unit 3.39.1-10(Sept.2010)；Caroccia等人,“Isolation of human adrenocortical aldosterone-producing cells by a novel immunomagnetic beads method,”Endocrinology 151(3)：1375-80(2010)；Fawcett等人,“Isolation and properties in culture of human adrenal capillary endothelial cells,”BiochemBiophys Res Commun.174(2)：903-8(1991)；Notter等人,“Rodent and primate adrenal medullary cells in vitro：phenotypic plasticity in response to coculture with C6glioma cells or NGF,”Exp Brain Res.76(1)：38-46(1989)。

5使用功能性生理單元的方法

本文提供的FPU可以在治療患有特定疾病或失調(diào)的個體的方法中使用，所述疾病或失調(diào)可通過替代或增強生理功能來治療，所述生理功能例如生物分子的生產(chǎn)，所述生物分子例如蛋白質(zhì)或多肽、激素、細胞因子、白細胞介素、干擾素、前述任一種的受體等，通過施用產(chǎn)生這些生物分子的FPU，例如，所述FPU在被施用時替代或增強個體中天然發(fā)生的生物分子。本文其它地方提供的任何FPU可以用于治療目的，只要本領域普通技術人員判斷為適當?shù)摹?/p>

當個體經(jīng)歷由于垂體激素缺乏或生產(chǎn)降低的失調(diào)時，如上所述的垂體FPU可以是治療性的，其中FPU在施用它們的個體中產(chǎn)生一種或更多種垂體激素。在各種實施方式中，這樣的失調(diào)可能涉及異常降低的生長、血壓、乳汁生產(chǎn)、性器官功能、甲狀腺功能、水調(diào)節(jié)和/或溫度調(diào)節(jié)的失調(diào)。

在一個實施方式中，本文提供的是治療需要人生長激素(hGH)的個體的方法，包括向所述個體施用治療有效量的生產(chǎn)hGH的功能性生理單元(FPU)，例如，其在所述個體中一起產(chǎn)生可檢測數(shù)量的hGH，如上文4.4.1節(jié)中描述的FPU。所述個體中hGH的生產(chǎn)可以例如使用人GH ELISA試劑盒(AbFrontier Co.,Ltd.；Seoul,KR)、用施用之后個體血清的樣品來評估。

在另一個實施方式中，本文提供的是治療需要催乳素(PRL)的個體的方法，包括向所述個體施用治療有效量的生產(chǎn)PRL的功能性生理單元(FPU)，例如，其在所述個體中一起產(chǎn)生可檢測數(shù)量的PRL，如上文4.4.1節(jié)中描述的FPU。所述個體中PRL的生產(chǎn)可以例如使用催乳素ELISA試劑盒(Immuno-Biological Laboratories America)、用施用之后個體血清的樣品來評估。在具體的實施方式中，所述個體患有代謝綜合征、動脈性勃起功能障礙、早泄、少精子癥、精子活力不足、精囊的功能減退或雄激素缺乏癥的一種或更多種。

在另一個實施方式中，本文提供的是治療需要促腎上腺皮質(zhì)激素(ACTH)的個體的方法，包括向所述個體施用治療有效量的產(chǎn)生ACTH的FPU，例如，其在所述個體中一起產(chǎn)生可檢測數(shù)量的ACTH，如上文4.4.1節(jié)中描述的FPU。所述個體中ACTH的生產(chǎn)可以例如使用ACTH(1-39)EIA試劑盒(Bachem,Torrance,CA)、用施用之后個體血清的樣品來評估。在具體的實施方式中，所述個體患有Addison病。

在另一個實施方式中，本文提供的是治療需要促黑素細胞激素(MSH)的個體的方法，包括向所述個體施用治療有效量的產(chǎn)生MSH的FPU，例如，其在所述個體中一起產(chǎn)生可檢測數(shù)量的MSH，如上文4.4.1節(jié)中描述的FPU。所述個體中MSH的生產(chǎn)可以例如使用人類/小鼠/大鼠MSH EIA試劑盒(Raybiotech,Inc.；Norcross GA)、用施用之后個體血清的樣品來評估。在具體的實施方式中，所述個體患有阿爾茨海默氏病.

在另一個實施方式中，本文提供的是治療需要促甲狀腺激素(TSH)的個體的方法，包括向所述個體施用治療有效量的產(chǎn)生TSH的FPU，例如，其在所述個體中一起產(chǎn)生可檢測的TSH，如上文4.4.1節(jié)中描述的FPU。所述個體中TSH的生產(chǎn)可以例如使用人TSH ELISA試劑盒(Calbiotech,Inc.,Spring Valley,CA)、用施用之后個體血清的樣品來評估。在具體的實施方式中，所述個體患有或顯現(xiàn)克汀病(cretinism)。

在另一個實施方式中，本文提供的是治療需要促卵泡激素(FSH)的個體的方法，包括向所述個體施用治療有效量的產(chǎn)生FSH的FPU，例如，其在所述個體中一起產(chǎn)生可檢測的FSH，如上文4.4.1節(jié)中描述的FPU。所述個體中FSH的生產(chǎn)可以例如使用人FSH ELISA試劑盒(Anogen,Mississauga,Ontario,Canada)、用施用之后個體血清的樣品來評估。在具體的實施方式中，所述個體患有或顯現(xiàn)不育癥或精子缺乏癥。

在另一個實施方式中，本文提供的是治療需要促黃體生成素(LH)的個體的方法，包括向所述個體施用治療有效量的產(chǎn)生LH的FPU，例如，其在所述個體中一起產(chǎn)生可檢測的LH，如上文4.4.1節(jié)中描述的FPU。所述個體中LH的生產(chǎn)可以例如使用促黃體生成激素的ELISA試劑盒(Uscn Life Science,Wuhan,China)、用施用之后個體血清的樣品來評估。在具體的實施方式中，所述個體患有或顯現(xiàn)低睪酮、低精子計數(shù)或不育癥。

在另一個實施方式中，本文提供的是治療需要抗利尿激素(ADH)的個體的方法，包括向所述個體施用治療有效量的產(chǎn)生ADH的FPU，例如，其在所述個體中一起產(chǎn)生可檢測的ADH，如上文4.4.1節(jié)中描述的FPU。所述個體中ADH的生產(chǎn)可以例如使用抗利尿激素(ADH)的CLIA試劑盒(Uscn Life Science,Wuhan,China)、用施用之后個體血清的樣品來評估。在具體的實施方式中，所述個體患有下丘腦性尿崩癥。

在另一個實施方式中，本文提供的是治療需要催產(chǎn)素的個體的方法，包括向所述個體施用治療有效量的產(chǎn)生催產(chǎn)素的FPU，例如，其在所述個體中一起產(chǎn)生可檢測的催產(chǎn)素，如上文4.4.1節(jié)中描述的FPU。所述個體中催產(chǎn)素的生產(chǎn)可以例如使用催產(chǎn)素OT ELISA試劑盒(MyBiosource,San Diego,CA)、用施用之后個體血清的樣品來評估。

當個體經(jīng)歷由于甲狀腺激素缺乏或生產(chǎn)降低的失調(diào)時，如上所述的甲狀腺FPU可以是治療性的，其中FPU在施用它們的個體中產(chǎn)生一種或更多種甲狀腺激素。在各種實施方式中，這樣的失調(diào)可以涉及降低的新陳代謝、甲狀腺機能減退、格雷夫氏癥、橋本氏甲狀腺炎，等。

在另一個實施方式中，本文提供的是治療需要甲狀腺素(T4)的個體的方法，包括向所述個體施用治療有效量的產(chǎn)生T4的FPU，例如，其在所述個體中一起產(chǎn)生可檢測的T4，如上文4.4.2節(jié)中描述的FPU。所述個體中T4的生產(chǎn)可以是利用例如總T4ELISA試劑盒(MyBiosource,San Diego,CA)、用施用之后個體血清的樣品來評估。在具體的實施方式中，所述個體患有或顯現(xiàn)與T4缺乏相關的智力遲鈍、矮小、虛弱、昏睡、冷不耐受或月樣圓面容。

在另一個實施方式中，本文提供的是治療需要三碘甲狀腺原氨酸(T3)的個體的方法，包括向所述個體施用治療有效量的產(chǎn)生T3的FPU，例如，其在所述個體中一起產(chǎn)生可檢測的T3，如上文4.4.2節(jié)中描述的FPU。所述個體中T3的生產(chǎn)可以例如使用總T3ELISA試劑盒(MyBiosource,San Diego,CA)、用施用之后個體血清的樣品來評估。在具體的實施方式中，所述個體患有心臟病。在更具體的實施方式中，所述個體具有小于3.1pmol/L的T3血清濃度。

在另一個實施方式中，本文提供的是治療需要降鈣素的個體的方法，包括向所述個體施用治療有效量的產(chǎn)生降鈣素的FPU，例如，其在所述個體中一起產(chǎn)生可檢測的降鈣素，如上文4.4.2節(jié)中描述的FPU。所述個體中降鈣素的生產(chǎn)可以例如使用降鈣素ELISA試劑盒(MyBiosource,San Diego,CA)、用施用之后個體血清的樣品來評估。在具體的實施方式中，所述個體患有骨質(zhì)疏松癥或慢性自體免疫性甲狀腺機能減退。

在另一個實施方式中，本文提供的是治療需要甲狀旁腺激素(PTH)的個體的方法，包括向所述個體施用治療有效量的產(chǎn)生PTH的FPU，例如，其在所述個體中一起產(chǎn)生可檢測的PTH，如上文4.4.3節(jié)中描述的FPU。所述個體中PTH的生產(chǎn)可以是利用例如完整-PTH ELISA試劑盒(Immuno-Biological Laboratories,Minneapolis,MN)、用施用之后個體血清的樣品來評估。

當個體經(jīng)歷由于腎上腺激素缺乏或生產(chǎn)降低的失調(diào)時，如上所述的腎上腺FPU可以是治療性的，其中FPU在施用它們的個體中產(chǎn)生一種或更多種腎上腺激素。在各種實施方式中，這樣的失調(diào)可以涉及代謝活性、脂肪或碳水化物利用、炎癥、柯興氏綜合征和/或鹽和水平衡的失調(diào)。

在另一個實施方式中，本文提供的是治療需要醛固酮的個體的方法，包括向所述個體施用治療有效量的產(chǎn)生醛固酮的FPU，例如，其在所述個體中一起產(chǎn)生可檢測的醛固酮，如上文4.4.4節(jié)中描述的FPU。所述個體中醛固酮的生產(chǎn)可以例如使用人醛固酮ELISA試劑盒(BioVendor Laboratory Medicine,Inc.,Candler,NC)、用施用之后個體血清的樣品來評估。在具體的實施方式中，所述個體患有自發(fā)性低醛甾酮癥、血腎素過高的低醛甾酮癥、或血腎素過低的低醛甾酮癥。在另一個實施方式中，所述個體患有慢性腎功能不全。

在另一個實施方式中，本文提供的是治療需要18羥基11脫氧皮質(zhì)酮的個體的方法，包括向所述個體施用治療有效量的產(chǎn)生18羥基11脫氧皮質(zhì)酮的FPU，例如，其在所述個體中一起產(chǎn)生可檢測的18羥基11脫氧皮質(zhì)酮，如上文4.4.4節(jié)中描述的FPU。所述個體中18羥基11脫氧皮質(zhì)酮的生產(chǎn)可以例如使用放射免疫分析，參見Chandler等人Steroids 27(2)：235-246(1976)、用施用之后個體血清的樣品來評估。

在另一個實施方式中，本文提供的是治療需要氟氫可的松的個體的方法，包括向所述個體施用治療有效量的產(chǎn)生氟氫可的松的FPU，例如，其在所述個體中一起產(chǎn)生可檢測的氟氫可的松，如上文4.4.4節(jié)中描述的FPU。所述個體中氟氫可的松的生產(chǎn)可以例如使用液相層析分析，參見，Ast等人,J.Pharm.Sci.68(4)：421-423(1979)用施用之后個體血清的樣品來評估。

在另一個實施方式中，本文提供的是治療需要皮質(zhì)醇的個體的方法，包括向所述個體施用治療有效量的產(chǎn)生皮質(zhì)醇的FPU，例如，其在所述個體中一起產(chǎn)生可檢測的皮質(zhì)醇，如上文4.4.4節(jié)中描述的FPU。所述個體中皮質(zhì)醇的生產(chǎn)可以例如使用皮質(zhì)醇ELISA試劑盒(Enzo Life Sciences,Inc.,Farmingdale,NY)、用施用之后個體血清的樣品來評估。在具體的實施方式中，所述個體患有急性腎上腺缺陷、Addison病或低血糖。

在另一個實施方式中，本文提供的是治療需要腎上腺素的個體的方法，包括向所述個體施用治療有效量的產(chǎn)生腎上腺素的FPU，例如，其在所述個體中一起產(chǎn)生可檢測的腎上腺素，如上文4.4.4節(jié)中描述的FPU。所述個體中腎上腺素的生產(chǎn)可以例如使用腎上腺素RIA(Alpco Diagnostics,Salem,NH)、用施用之后個體血清的樣品來評估。

在另一個實施方式中，本文提供的是治療需要雄烯二酮的個體的方法，包括向所述個體施用治療有效量的產(chǎn)生雄烯二酮的FPU，例如，其在所述個體中一起產(chǎn)生可檢測的雄烯二酮，如上文4.4.4節(jié)中描述的FPU。所述個體中雄烯二酮的生產(chǎn)可以例如使用質(zhì)譜，參見Booker等人,DrugTestingand Analysis 1(11-12)：587-595(2009)，用施用之后個體血清的樣品來評估。

在另一個實施方式中，本文提供的是治療需要脫氫表雄甾酮(DHEA)的個體的方法，包括向所述個體施用治療有效量的產(chǎn)生DHEA的FPU，例如，其在所述個體中一起產(chǎn)生可檢測的DHEA，如上文4.4.4節(jié)中描述的FPU。所述個體中DHEA的生產(chǎn)可以例如使用DHEA ELISA試劑盒(Abnova Corporation,Taipei City,Taiwan)、用施用之后個體血清的樣品來評估。

本文進一步提供的是治療需要化合物的個體的方法，包括向所述個體施用治療有效量的產(chǎn)生化合物的FPU，例如，其在所述個體中一起產(chǎn)生可檢測的化合物，如上文4.4.4節(jié)中描述的FPU，其中所述化合物是凝血因子I(纖維蛋白原)；凝血因子II(凝血酶原)；凝血因子V(因子五)；凝血因子VII(前轉化素)；凝血因子IX(克里斯馬斯氏因子)；凝血因子X(Stuart-Prower因子；凝血酶原酶)；凝血因子XI(血漿促凝血酶原激酶前體)；蛋白C(自凝血酶原IIA；血液凝固因子XIV)蛋白S和/或抗凝血酶。所述個體中這些化合物的存在可以利用本領域已知的分析、用施用之后個體血清的樣品來評估。

在另一個實施方式中，本文提供的是治療需要IGF-1的個體的方法，包括向所述個體施用治療有效量的產(chǎn)生IGF-1的FPU，例如，其在所述個體中一起產(chǎn)生可檢測的IGF-1，如上文4.4.6節(jié)中描述的FPU。所述個體中IGF-1的生產(chǎn)可以例如使用人IGF-1ELISA試劑盒(AbFrontier Co.,Ltd.；Seoul,KR)、用來自所述個體的血清樣品來評估。

在另一個實施方式中，本文提供的是治療需要促血小板生成素(Tpo)的個體的方法，包括向所述個體施用治療有效量的產(chǎn)生Tpo的FPU，例如，其在所述個體中一起產(chǎn)生可檢測的Tpo，如上文4.4.6節(jié)中描述的FPU。所述個體中Tpo的生產(chǎn)可以例如使用人TPO/促血小板生成素ELISA試劑盒(Cell Sciences,Canton,MA)、用來自所述個體的血清樣品來評估。

在另一個實施方式中，本文提供的是治療需要胰高血糖素的個體的方法，包括向所述個體施用治療有效量的產(chǎn)生胰高血糖素的FPU，例如，其在所述個體中一起產(chǎn)生可檢測的胰高血糖素，如上文4.4.5節(jié)中描述的FPU。所述個體中胰高血糖素的生產(chǎn)可以利用本領域已知的分析、用來自所述個體的血清樣品來評估。

在另一個實施方式中，本文提供的是治療需要胰島素的個體的方法，包括向所述個體施用治療有效量的產(chǎn)生胰島素的FPU，例如，其在所述個體中一起產(chǎn)生可檢測的胰島素，如上文4.4.5節(jié)中描述的FPU。所述個體中胰島素的生產(chǎn)可以利用本領域已知的血糖測試、用來自所述個體的血液樣品來評估。在具體的實施方式中，所述個體患有糖尿病。

在另一個實施方式中，本文提供的是治療需要胰淀素的個體的方法，包括向所述個體施用治療有效量的產(chǎn)生胰淀素的FPU，例如，其在所述個體中一起產(chǎn)生可檢測的胰淀素，如上文4.4.5節(jié)中描述的FPU。所述個體中胰淀素的生產(chǎn)可以例如使用IAPP(人類)ELISA試劑盒(Abnova,Taipei City,Taiwan)、用來自所述個體的血清樣品來評估。

在另一個實施方式中，本文提供的是治療需要胃生長素的個體的方法，包括向所述個體施用治療有效量的產(chǎn)生胃生長素的FPU，例如，其在所述個體中一起產(chǎn)生可檢測的胃生長素，如上文4.4.5節(jié)中描述的FPU。所述個體中胃生長素的生產(chǎn)可以例如使用胃生長素(人類、小鼠、大鼠)ELISA試劑盒(Abnova,Taipei City,Taiwan)、用來自所述個體的血清樣品來評估。

在另一個實施方式中，本文提供的是治療需要胰多肽的個體的方法，包括向所述個體施用治療有效量的產(chǎn)生胰多肽的FPU，例如，其在所述個體中一起產(chǎn)生可檢測的胰多肽，如上文4.4.5節(jié)中描述的FPU。所述個體中胰多肽的生產(chǎn)可以例如使用人胰多肽(PP)ELISA試劑盒(EMD Millipore,Billerica,ME)、用來自所述個體的血清樣品來評估。

6.實施方式

實施方式1：一種功能性生理單元(FPU)，其中所述FPU以連續(xù)的形式包含分離的細胞外基質(zhì)(ECM)和至少一種類型的細胞，其中所述FPU執(zhí)行器官或來自器官的組織的至少一種功能，其中所述FPU在體積上小于約1000微升，其中器官或來自器官的組織的所述至少一種功能是來自所述器官或組織的至少一種細胞類型特征性的蛋白質(zhì)、生長因子、細胞因子、白細胞介素或小分子的生產(chǎn)，以及其中所述FPU處于可施用的或可注射的形式。

實施方式2：實施方式1的FPU，其中所述FPU在體積上小于約100微升。

實施方式3：實施方式1的FPU，其中所述FPU在體積上小于約1微升。

實施方式4：實施方式1的FPU，其中所述FPU在體積上小于約100皮升。

實施方式5：實施方式1的FPU，其中所述FPU在體積上小于約10皮升。

實施方式6：實施方式1的FPU，其中所述FPU在其最長軸上小于約10毫米。

實施方式7：實施方式1的FPU，其中所述FPU在其最長軸上小于約1毫米。

實施方式8：實施方式1的FPU，其中所述FPU在其最長軸上小于約100μM。

實施方式9：實施方式1的FPU，包含不超過約10⁵個細胞。

實施方式10：實施方式1的FPU，包含不超過約10⁴個細胞。

實施方式11：實施方式1的FPU，包含不超過約10³個細胞。

實施方式12：實施方式1的FPU，包含不超過約10²個細胞。

實施方式13：實施方式1的FPU，包含貫穿所述FPU的至少一個通道，其中所述通道有利于營養(yǎng)物和/或氧向所述細胞的擴散。

實施方式14：實施方式1-13的任一項的FPU，另外包含合成的基質(zhì)。

實施方式15：實施方式14的FPU，其中所述合成的基質(zhì)穩(wěn)定化所述FPU的三維結構。

實施方式16：實施方式14或?qū)嵤┓绞?5的FPU，其中所述合成的基質(zhì)包含聚合物或熱塑性塑料。

實施方式17：實施方式14或?qū)嵤┓绞?5的FPU，其中所述合成的基質(zhì)是聚合物或熱塑性塑料。

實施方式18：實施方式16或?qū)嵤┓绞?7的FPU，其中所述熱塑性塑料是聚己酸內(nèi)酯、聚乳酸、聚對苯二甲酸丁二醇酯、聚對苯二甲酸乙二醇酯、聚乙烯、聚酯、聚乙酸乙烯酯或聚氯乙烯。

實施方式19：實施方式16或?qū)嵤┓绞?7的FPU，其中所述聚合物是聚偏二氯乙烯、聚(鄰-羧基苯氧基)-對-二甲苯)(聚(鄰-CPX))、聚(交酯-酸酐)(PLAA)、n-異丙基丙烯酰胺、丙烯酰胺、戊赤蘚糖醇二丙烯酸酯、聚丙烯酸甲酯、羧甲基纖維素或聚(乳酸-羥基乙酸共聚物)(PLGA)。

實施方式20：實施方式16或?qū)嵤┓绞?7的FPU，其中所述聚合物是聚丙烯酰胺。

實施方式21：實施方式1-20的任一項的FPU，其中所述細胞外基質(zhì)是胎盤的細胞外基質(zhì)。

實施方式22：實施方式1-20的任一項的FPU，其中所述膠原蛋白是端肽胎盤膠原蛋白。

實施方式23：實施方式1-20的任一項的FPU，其中所述細胞外基質(zhì)是胎盤的細胞外基質(zhì)，其包含沒有被化學修飾或與蛋白酶接觸的、堿處理的和/或洗滌劑處理的I型端肽胎盤膠原蛋白，其中所述ECM包含按重量計算小于5％的纖連蛋白或小于5％的層粘連蛋白；按重量計算25％到92％之間的I型膠原蛋白；2％到50％之間的III型膠原蛋白；按重量計算2％到50％之間的IV型膠原蛋白；和/或按重量計算小于40％的彈性蛋白。

實施方式24：實施方式13的FPU，其中所述端肽胎盤膠原蛋白是堿處理的、洗滌劑處理的I型端肽胎盤膠原蛋白，其中所述膠原蛋白沒有被化學修飾或與蛋白酶接觸，以及其中所述組合物包含按重量計算小于1％的纖連蛋白；按重量計算小于1％的層粘連蛋白；按重量計算74％到92％之間的I型膠原蛋白；按重量計算4％到6％之間的III型膠原蛋白；按重量計算2％到15％之間的IV型膠原蛋白；和/或按重量計算小于12％的彈性蛋白。

實施方式25：實施方式1-24的任一項的FPU，基本上具有矩形塊、立方體、球體、球狀體、桿狀、圓柱狀或圓環(huán)形的形狀。

實施方式26：實施方式1-25的任一項的FPU，其包含與所述FPU的表面連通的空隙，其足夠大以允許細胞進出。

實施方式27：實施方式1-25的任一項的FPU，其包含與所述FPU的表面連通的空隙，其不夠大從而不允許細胞進出。

實施方式28：實施方式1-27的任一項的FPU，其中所述ECM是交聯(lián)的或穩(wěn)定的。

實施方式29：實施方式1-28的任一項的FPU，其中所述ECM與穩(wěn)定化所述FPU的三維結構的聚合物組合。

實施方式30：實施方式1-29的任一項的FPU，其中所述細胞包含自然殺傷(NK)細胞。

實施方式31：實施方式30的FPU，其中所述NK細胞包含CD56⁺CD16^–胎盤中間體自然殺傷(PiNK)細胞。

實施方式32：實施方式1-29的任一項的FPU，其中所述FPU包含樹突狀細胞。

實施方式33：實施方式1-29的任一項的FPU，其中所述FPU包含胸腺細胞。

實施方式34：實施方式1-29的任一項的FPU，其中所述FPU包含胸腺細胞、淋巴樣細胞、上皮性網(wǎng)狀細胞和胸腺基質(zhì)細胞。

實施方式35：實施方式1-29的任一項的FPU，其中所述FPU包含濾泡細胞。

實施方式36：實施方式35的FPU，其中所述FPU包含表達甲狀腺球蛋白的細胞。

實施方式37：實施方式35或?qū)嵤┓绞?6的FPU，其中所述FPU另外包含甲狀腺上皮細胞和濾泡旁細胞。

實施方式38：實施方式1-29的任一項的FPU，其中所述FPU包含干細胞或祖細胞。

實施方式39：實施方式1-29的任一項的FPU，其中所述干細胞或祖細胞是胚胎干細胞、胚胎生殖細胞、誘導的多能干細胞、間質(zhì)干細胞、骨髓衍生的間質(zhì)干細胞、骨髓衍生的間充質(zhì)基質(zhì)細胞、組織塑性粘附的胎盤干細胞(PDAC)、臍帶干細胞、羊水干細胞、羊膜衍生的粘附細胞(AMDAC)、成骨性胎盤粘附細胞(OPAC)、脂肪干細胞、角膜緣干細胞、牙髓干細胞、成肌細胞、內(nèi)皮祖細胞、神經(jīng)元干細胞、剝落的牙齒衍生的干細胞、毛囊干細胞、真皮干細胞、孤雌衍生的干細胞、重新編程的干細胞、羊膜衍生的粘附細胞或側群干細胞。

實施方式40：實施方式1-29的任一項的FPU，其中所述FPU包含造血干細胞或造血祖細胞。

實施方式41：實施方式1-29的任一項的FPU，其中FPU包含組織培養(yǎng)塑性粘附的CD34^–、CD10⁺、CD105⁺和CD200⁺胎盤干細胞。

實施方式42：實施方式41的FPU，其中所述胎盤干細胞另外是CD45^–、CD80^–、CD86^–或CD90⁺的一種或更多種。

實施方式43：實施方式42的FPU，其中所述胎盤干細胞另外是CD45^–、CD80^–、CD86^–和CD90⁺的。

實施方式44：實施方式41-43的任一項的FPU，其中當所述FPU被植入受者中時，所述胎盤干細胞抑制所述受者中的免疫應答。

實施方式45：實施方式32的FPU，其中所述胎盤干細胞局部地抑制所述受者內(nèi)的免疫應答。

實施方式46：實施方式1-29的任一項的FPU，其中所述FPU包含分化的細胞。

實施方式47：實施方式34的FPU，其中所述分化的細胞包含內(nèi)皮細胞、上皮細胞、真皮細胞、內(nèi)胚層細胞、中胚層細胞、成纖維細胞、骨細胞、軟骨細胞、自然殺傷細胞、樹突狀細胞、肝細胞、胰腺細胞、或基質(zhì)細胞。

實施方式48：實施方式34的FPU，其中所述分化的細胞包含唾液腺粘液細胞、唾液腺漿液細胞、von Ebner腺細胞、乳腺細胞、淚腺細胞、耵聹腺細胞、排泄汗腺暗細胞、排泄汗腺明細胞、頂泌汗腺細胞、Moll腺細胞、皮脂腺細胞、嗅腺細胞、Brunner腺細胞、精囊細胞、前列腺細胞、尿道球腺細胞、Bartholin腺細胞、Littre腺細胞、子宮內(nèi)膜細胞、分離的杯狀細胞、胃粘膜粘液細胞、胃腺產(chǎn)酶細胞、胃腺泌酸細胞、胰腺腺泡細胞、潘納斯細胞、II型肺細胞、克立拉細胞，

生長激素細胞(somatotropes)、乳促素細胞(lactotropes)、促甲狀腺素細胞(thyrotropes)、促性腺細胞(gonadotropes)、促腎上腺皮質(zhì)素細胞(corticotropes)、中間垂體細胞、大細胞的神經(jīng)分泌細胞、腸細胞、呼吸道細胞、甲狀腺上皮細胞、濾泡旁細胞、甲狀旁腺細胞、甲狀旁腺主細胞、嗜酸細胞、腎上腺細胞、嗜鉻細胞、賴氏細胞、卵泡膜內(nèi)膜細胞、黃體細胞、顆粒黃體細胞、鞘黃體細胞、近血管球細胞、致密斑細胞、極周細胞、系膜細胞，

血管和淋巴管的血管內(nèi)皮有窗細胞、血管和淋巴管的血管內(nèi)皮連續(xù)細胞、血管和淋巴管的血管內(nèi)皮脾細胞、滑膜細胞、漿膜細胞(內(nèi)襯于腹腔、肋腔和圍心腔)、扁平細胞、柱狀細胞、暗細胞、前庭膜細胞(內(nèi)襯于耳的內(nèi)淋巴間隙)、血管紋基底細胞、血管紋緣細胞(內(nèi)襯于耳的內(nèi)淋巴間隙)、柯拉狄烏司氏細胞、伯特歇爾細胞、脈絡叢細胞、柔腦脊膜扁平細胞、色素化的睫狀體上皮細胞、無色素的睫狀體上皮細胞、角膜內(nèi)皮細胞、栓細胞，

呼吸道纖毛細胞、輸卵管纖毛細胞、子宮內(nèi)膜纖毛細胞、睪丸網(wǎng)纖毛細胞、輸精小管纖毛細胞、有纖毛的室管膜細胞，

表皮角質(zhì)形成細胞、表皮基底細胞、手指甲和腳趾甲的角質(zhì)形成細胞、甲床基底細胞、髓質(zhì)毛干細胞、皮層毛干細胞、表皮毛干細胞、表皮毛根鞘細胞、赫胥黎氏層的毛根鞘細胞、漢勒氏層的毛根鞘細胞、外部毛根鞘細胞、毛基質(zhì)細胞，

復層扁平上皮的表面上皮細胞、上皮的基底細胞、泌尿上皮細胞，

柯替氏器的聽覺內(nèi)毛細胞、柯替氏器的聽覺外毛細胞、嗅上皮的基底細胞、冷敏感的初級感覺神經(jīng)元、熱敏感的初級感覺神經(jīng)元、表皮的Merkel細胞、嗅覺受體神經(jīng)元、疼痛敏感的初級感覺神經(jīng)元、光受體桿狀細胞、光受體藍敏視錐細胞、光受體綠敏視錐細胞、光受體紅敏視錐細胞、本體感受性初級感覺神經(jīng)元、觸覺敏感的初級感覺神經(jīng)元、I型頸動脈體細胞、II型頸動脈體細胞(血液pH感受器)、耳前庭I型毛細胞(加速度和重力)、耳前庭II型毛細胞、I型味蕾細胞，

膽堿能神經(jīng)細胞、腎上腺素能神經(jīng)細胞、肽能神經(jīng)細胞，

柯替氏器的內(nèi)柱細胞、柯替氏器的外柱細胞、柯替氏器的內(nèi)指狀細胞、柯替氏器的外指狀細胞、柯替氏器的邊緣細胞、柯替氏器的Hensen細胞、前庭支持細胞、味蕾支持細胞、嗅上皮支持細胞、Schwann細胞、衛(wèi)星細胞、腸膠質(zhì)細胞，

星形細胞、神經(jīng)元、少突膠質(zhì)細胞、紡錘神經(jīng)元，

前晶狀體上皮細胞、含晶狀體蛋白的晶狀體纖維細胞，

肝細胞、脂肪細胞、白色脂肪細胞、棕色脂肪細胞、肝臟脂肪細胞，

腎臟血管球泌酸細胞、腎臟血管球足狀突細胞、腎臟近端小管刷狀緣細胞、亨利氏袢細段細胞、腎臟遠端小管細胞、腎臟集合導管細胞、I型肺細胞、胰管細胞、無橫紋的管細胞、管細胞、腸刷狀緣細胞、外分泌腺條紋管細胞、膽囊上皮細胞、輸精小管無纖毛細胞、附睪主細胞、附睪基底細胞，

成釉質(zhì)細胞上皮細胞、半月平面上皮細胞、柯替氏器齒間上皮細胞、疏松結締組織成纖維細胞、角膜細胞、肌腱成纖維細胞、骨髓網(wǎng)狀組織成纖維細胞、非上皮成纖維細胞、外膜細胞、髓核細胞、成牙骨質(zhì)細胞/牙骨質(zhì)細胞、成牙本質(zhì)細胞、牙質(zhì)細胞、透明軟骨軟骨細胞、纖維軟骨軟骨細胞、彈性軟骨軟骨細胞、成骨細胞、骨細胞、破骨細胞、骨祖細胞、透明細胞、星形細胞(耳)、肝臟星形細胞(Ito細胞)、胰腺星細胞，

紅色骨骼肌細胞、白色骨骼肌細胞、中間骨骼肌細胞、肌梭的核袋細胞、肌梭的核鏈細胞、衛(wèi)星細胞、普通心肌細胞、結節(jié)心肌細胞、Purkinje纖維細胞、平滑肌細胞、虹膜的肌上皮細胞、外分泌腺的肌上皮細胞、

網(wǎng)織紅細胞、巨核細胞、單核細胞、結締組織巨噬細胞、表皮郎格罕氏細胞、樹突狀細胞、小膠質(zhì)細胞、嗜中性細胞、嗜曙紅細胞、嗜堿性細胞、肥大細胞、輔助T細胞、抑制T細胞、細胞毒性T細胞、自然殺傷T細胞、B細胞、自然殺傷細胞，

黑色素細胞、視網(wǎng)膜色素化上皮細胞，

卵原細胞/卵細胞、精細胞、精母細胞、精原細胞、精子、卵泡細胞、足細胞、胸腺上皮細胞和/或間質(zhì)腎臟細胞。

實施方式49：實施方式1-48的任一項的FPU，其中所述細胞的組合物中的細胞是原代培養(yǎng)細胞。

實施方式50：實施方式1-48的任一項的FPU，其中所述細胞的組合物中的細胞是已經(jīng)被體外培養(yǎng)的細胞。

實施方式51：實施方式1-48的任一項的FPU，其中所述細胞已經(jīng)被遺傳工程化以產(chǎn)生不由細胞天然地產(chǎn)生的蛋白質(zhì)或多肽，或已經(jīng)被遺傳工程化以大于細胞天然產(chǎn)生的數(shù)量產(chǎn)生蛋白質(zhì)或多肽，其中所述的細胞組合物包含分化的細胞。

實施方式52：實施方式51的FPU，其中所述蛋白質(zhì)或多肽是細胞因子或包含其活性部分的肽。

實施方式53：實施方式52的FPU，其中所述細胞因子是腎上腺髓質(zhì)素(AM)、血管生成素(Ang)、骨骼形態(tài)發(fā)生蛋白(BMP)、腦衍生的神經(jīng)營養(yǎng)因子(BDNF)、表皮生長因子(EGF)、促紅細胞生成素(Epo)、成纖維細胞生長因子(FGF)、膠質(zhì)細胞系衍生的神經(jīng)營養(yǎng)因子(GNDF)、粒細胞集落刺激因子(G-CSF)、粒細胞-巨噬細胞集落刺激因子(GM-CSF)、生長分化因子(GDF-9)、肝細胞生長因子(HGF)、肝細胞瘤衍生的生長因子(HDGF)、胰島素樣生長因子(IGF)、遷移刺激因子、肌肉生長抑制素(GDF-8)、骨髓單核生長因子(MGF)、神經(jīng)生長因子(NGF)、胎盤生長因子(PIGF)、血小板衍生生長因子(PDGF)、促血小板生成素(Tpo)、轉化生長因子alpha(TGF-α)、TGF-β、腫瘤壞死因子alpha(TNF-α)、血管內(nèi)皮生長因子(VEGF)或Wnt蛋白。

實施方式54：實施方式52或?qū)嵤┓绞?3的FPU，其中足夠數(shù)量以包含1×10⁶個細胞的所述FPU在生長培養(yǎng)基中體外培養(yǎng)24小時產(chǎn)生至少1.0到10μM的所述細胞因子。

實施方式55：實施方式51的FPU，其中所述蛋白質(zhì)或多肽是AM、Ang、BMP、BDNF、EGF、Epo、FGF、GNDF、G-CSF、GM-CSF、GDF-9、HGF、HDGF、IGF、遷移刺激因子、GDF-8、MGF、NGF、PlGF、PDGF、Tpo、TGF-α、TGF-β、TNF-α、VEGF或Wnt蛋白的可溶受體。

實施方式56：實施方式55的的FPU，其中足夠數(shù)量以包含1×10⁶個細胞的所述FPU在生長培養(yǎng)基中體外培養(yǎng)24小時產(chǎn)生至少1.0到10μM的所述可溶受體。

實施方式57：實施方式51的FPU，其中所述蛋白質(zhì)是白細胞介素。

實施方式58：實施方式42的FPU，其中所述白細胞介素是白細胞介素-1alpha(IL-1α)、IL-1β、IL-1F1、IL-1F2、IL-1F3、IL-1F4、IL-1F5、IL-1F6、IL-1F7、IL-1F8、IL-1F9、IL-2、IL-3、IL-4、IL-5、IL-6、IL-7、IL-8、IL-9、IL-10、IL-11、IL-12 35 kDa alpha亞基、IL-12 40 kDa beta亞基、IL-12alpha和beta亞基兩者、IL-13、IL-14、IL-15、IL-16、IL-17A、IL-17B、IL-17C、IL-17D、IL-17E、IL-17F亞型1、IL-17F亞型2、IL-18、IL-19、IL-20、IL-21、IL-22、IL-23p19亞基、IL-23p40亞基、IL-23p19亞基和IL-23p40亞基一起、IL-24、IL-25、IL-26、IL-27B、IL-27-p28、IL-27B和IL-27-p28一起、IL-28A、IL-28B、IL-29、IL-30、IL-31、IL-32、IL-33、IL-34、IL-35、IL-36α、IL-36β、IL-36γ。

實施方式59：實施方式57或?qū)嵤┓绞?8的FPU，其中足夠數(shù)量以包含1×10⁶個細胞的所述FPU在生長培養(yǎng)基中體外培養(yǎng)24小時產(chǎn)生至少1.0到10μM的所述白細胞介素。

實施方式60：實施方式51的FPU，其中所述蛋白質(zhì)或多肽是IL-1α、IL-1β、IL-1F1、IL-1F2、IL-1F3、IL-1F4、IL-1F5、IL-1F6、IL-1F7、IL-1F8、IL-1F9、IL-2、IL-3、IL-4、IL-5、IL-6、IL-7、IL-8、IL-9、IL-10、IL-11、IL-12 35 kDa alpha亞基、IL-12 40 kDa beta亞基、IL-13、IL-14、IL-15、IL-16、IL-17A、IL-17B、IL-17C、IL-17D、IL-17E、IL-17F同種型1、IL-17F同種型2、IL-18、IL-19、IL-20、IL-21、IL-22、IL-23p19亞基、IL-23p40亞基、IL-24、IL-25、IL-26、IL-27B、IL-27-p28、IL-28A、IL-28B、IL-29、IL-30、IL-31、IL-32、IL-33、IL-34、IL-35、IL-36α、IL-36β、IL-36γ的可溶受體。

實施方式61：實施方式60的FPU，其中足夠數(shù)量以包含1×10⁶個細胞的所述FPU在生長培養(yǎng)基中體外培養(yǎng)24小時產(chǎn)生至少1.0到10μM的所述可溶受體。

實施方式62：實施方式51的FPU，其中所述蛋白質(zhì)是干擾素(IFN)。

實施方式63：實施方式62的FPU，其中所述干擾素是FN-α、IFN-β、IFN-γ、IFN-λ1、IFN-λ2、IFN-λ3、IFN-K、IFN-ε、IFN-κ、IFN-τ、IFN-δ、IFN-ζ、IFN-ω或IFN-v。

實施方式64：實施方式62或?qū)嵤┓绞?2的FPU，其中足夠數(shù)量以包含1×10⁶個細胞的所述FPU在生長培養(yǎng)基中體外培養(yǎng)24小時產(chǎn)生至少1.0到10μM的所述干擾素。

實施方式65：實施方式51的FPU，其中所述蛋白質(zhì)或多肽是FN-α、IFN-β、IFN-γ、IFN-λ1、IFN-λ2、IFN-λ3、IFN-K、IFN-ε、IFN-κ、IFN-τ、IFN-δ、IFN-ζ、IFN-ω或IFN-v的可溶受體。

實施方式66：實施方式65的FPU，其中足夠數(shù)量以包含1×10⁶個細胞的所述FPU在生長培養(yǎng)基中體外培養(yǎng)24小時產(chǎn)生至少1.0到10μM的所述可溶受體。

實施方式67：實施方式51的FPU，其中所述蛋白質(zhì)是胰島素或胰島素原。

實施方式68：實施方式55的FPU，其中足夠數(shù)量以包含1×10⁶個細胞的所述FPU在生長培養(yǎng)基中體外培養(yǎng)24小時產(chǎn)生至少1.0到10μM的所述胰島素。

實施方式69：實施方式51的FPU，其中所述蛋白質(zhì)是胰島素的受體。

實施方式70：實施方式67或?qū)嵤┓绞?8的FPU，其中所述細胞另外已經(jīng)被遺傳工程化以產(chǎn)生前激素轉化酶1、前激素轉化酶2或羧肽酶E的一種或更多種。

實施方式71：實施方式51的FPU，其中所述蛋白質(zhì)是瘦素(LEP)。

實施方式72：實施方式71的FPU，其中足夠數(shù)量以包含1×10⁶個細胞的所述FPU在生長培養(yǎng)基中體外培養(yǎng)24小時產(chǎn)生至少1.0到10μM的所述瘦素。

實施方式73：實施方式51的FPU，其中所述蛋白質(zhì)是促紅細胞生成素。

實施方式74：實施方式73的FPU，其中足夠數(shù)量以包含1×10⁶個細胞的所述FPU在生長培養(yǎng)基中體外培養(yǎng)24小時產(chǎn)生至少1.0到10μM的所述可溶受體。

實施方式75：實施方式51的FPU，其中所述蛋白質(zhì)是促血小板生成素。

實施方式76：實施方式75的FPU，其中足夠數(shù)量以包含1×10⁶個細胞的所述FPU在生長培養(yǎng)基中體外培養(yǎng)24小時產(chǎn)生至少1.0到10μM的所述可溶受體。

實施方式77：實施方式51的FPU，其中所述蛋白質(zhì)是酪氨酸3-單加氧酶。

實施方式78：實施方式77的FPU，其中足夠數(shù)量以包含1×10⁶個細胞的所述FPU在生長培養(yǎng)基中體外培養(yǎng)24小時產(chǎn)生至少1.0到10μM的L-DOPA。

實施方式79：實施方式77或?qū)嵤┓绞?8的FPU，其中所述細胞進一步被工程化以表達芳香族L－氨基酸脫羧酶。

實施方式80：實施方式79的FPU，其中足夠數(shù)量以包含1×10⁶個細胞的所述FPU在生長培養(yǎng)基中體外培養(yǎng)24小時產(chǎn)生至少1.0到10μM的多巴胺。

實施方式81：實施方式51的FPU，其中所述蛋白質(zhì)是激素或前激素。

實施方式82：實施方式81的FPU，其中所述激素是繆氏管抑制因子(AMH)、脂聯(lián)素(Acrp30)、促腎上腺皮質(zhì)激素(ACTH)、血管緊張素(AGT)、血管緊張素原(AGT)、抗利尿激素(ADH)、加壓素、心房-促尿鈉排泄的肽(ANP)、降鈣素(CT)、膽囊收縮素(CCK)、促皮質(zhì)素-釋放激素(CRH)、促紅細胞生成素(Epo)、促卵泡激素(FSH)、睪酮、雌激素、胃泌素(GRP)、饑餓素、胰高血糖素(GCG)、促性腺激素釋放激素(GnRH)、生長激素(GH)、生長激素釋放激素(GHRH)、人絨毛膜促性腺激素(hCG)、人胎盤催乳素(HPL)抑制素、黃體生成激素(LH)、黑素細胞刺激激素(MSH)、食欲素、催產(chǎn)素(OXT)、甲狀旁腺激素(PTH)、催乳素(PRL)、松弛素(RLN)、促胰液素(SCT)、生長抑素(SRIF)、促血小板生成素(Tpo)、促甲狀腺激素(Tsh)和/或促甲狀腺激素釋放激素(TRH)。

實施方式83：實施方式51的FPU，其中所述蛋白質(zhì)是細胞色素P450側鏈裂解酶(P450SCC)。

實施方式84：實施方式51的FPU，其中所述蛋白質(zhì)是在患有遺傳失調(diào)或疾病的個體中缺失或功能失常的蛋白質(zhì)。

實施方式85：實施方式84的FPU，其中：

所述遺傳疾病是家族性高膽固醇血癥，以及所述蛋白質(zhì)是低密度脂蛋白受體(LDLR)；

所述遺傳疾病是多囊腎病，以及所述蛋白質(zhì)是多囊素-1(PKD1)、PKD-2或PKD3；

所述遺傳疾病是苯丙酮酸尿癥，以及所述蛋白質(zhì)是苯丙氨酸羥化酶；

實施方式86：實施方式1-85的任一項的FPU，其中所述FPU包含免疫抑制性化合物或抗炎性化合物。

實施方式87：實施方式86的FPU，其中所述化合物是非甾族抗炎藥物(NSAID)、對乙酰氨基酚、萘普生、布洛芬、乙酰水楊酸、類固醇、抗T細胞受體抗體、抗IL-2受體抗體、巴利昔單抗(basiliximab)、賽尼哌(daclizumab))、抗T細胞受體抗體(例如，莫羅單抗-CD3)、硫唑嘌呤、皮質(zhì)類固醇、環(huán)孢霉素、他克莫司、嗎替麥考酚酯、西羅莫司、鈣調(diào)磷酸酶抑制物，等等。

實施方式88：實施方式1-87的任一項的FPU，其中所述FPU在FPU的受者內(nèi)溶解或降解。

實施方式89：實施方式1-87的任一項的FPU，其中所述FPU在FPU的受者內(nèi)維持它的結構完整性。

實施方式90：實施方式1-87的任一項的FPU，其中所述FPU執(zhí)行肝臟、腎臟、胰腺、甲狀腺或肺的至少一種功能。

實施方式91：實施方式1-29的任一項的FPU，包含垂體腺嗜酸細胞。

實施方式92：實施方式1-29的任一項的FPU，包含垂體嗜堿細胞。

實施方式93：實施方式1-19、91或92的任一項的FPU，包含垂體腺嗜酸細胞和嗜堿細胞兩者。

實施方式94：實施方式91或?qū)嵤┓绞?3的FPU，包含垂體促生長激素細胞。

實施方式95：實施方式91或?qū)嵤┓绞?3的FPU，包含垂體催乳素細胞。

實施方式96：實施方式92或?qū)嵤┓绞?3的FPU，包含垂體促腎上腺皮質(zhì)素細胞。

實施方式97：實施方式92或?qū)嵤┓绞?3的FPU，包含垂體促甲狀腺素細胞。

實施方式98：實施方式92或?qū)嵤┓绞?3的FPU，包含垂體促性腺素細胞。

實施方式99：實施方式91-98的任一項的FPU，其中所述FPU包含垂體促生長素細胞、垂體催乳素細胞、垂體促腎上腺皮質(zhì)素細胞、垂體促甲狀腺素細胞和/或垂體促性腺素細胞的兩種或更多種。

實施方式100：實施方式91-99的任一項的FPU，其中所述FPU在體外培養(yǎng)中產(chǎn)生可測量數(shù)量的生長激素(GH)。

實施方式101：實施方式91-99的任一項的FPU，其中所述FPU在體外培養(yǎng)中產(chǎn)生可測量數(shù)量的生長激素(STH)。

實施方式102：實施方式91-99的任一項的FPU，其中所述FPU在體外培養(yǎng)中產(chǎn)生可測量數(shù)量的催乳素(PRL)。

實施方式103：實施方式91-99的任一項的FPU，其中所述FPU在體外培養(yǎng)中產(chǎn)生可測量數(shù)量的促腎上腺皮質(zhì)激素(ACTH)。

實施方式104：實施方式91-99的任一項的FPU，其中所述FPU在體外培養(yǎng)中產(chǎn)生可測量數(shù)量的促黑素細胞激素(MSH)。

實施方式105：實施方式91-99的任一項的FPU，其中所述FPU在體外培養(yǎng)中產(chǎn)生可測量數(shù)量的促甲狀腺激素(TSH)。

實施方式106：實施方式91-99的任一項的FPU，其中所述FPU在體外培養(yǎng)中產(chǎn)生可測量數(shù)量的促卵泡激素(FSH)。

實施方式107：實施方式91-99的任一項的FPU，其中所述FPU在體外培養(yǎng)中產(chǎn)生可測量數(shù)量的促黃體生成激素(LH)。

實施方式108：實施方式1-29或91-108的任一項的FPU，其中所述FPU包含產(chǎn)生GH、STH、PRL、ACTH、MSH、TSH、FSH和/或LH的一種或更多種的細胞。

實施方式109：實施方式108的FPU，其中所述細胞已經(jīng)被遺傳工程化以產(chǎn)生GH、STH、PRL、ACTH、MSH、TSH、FSH和/或LH的一種或更多種。

實施方式110：實施方式1-29的任一項的FPU，包含下丘腦神經(jīng)元。

實施方式111：實施方式1-29的任一項的FPU，包含垂體細胞。

實施方式112：實施方式110或?qū)嵤┓绞?11的FPU，包含下丘腦神經(jīng)元和垂體細胞兩者。

實施方式113：實施方式110-112的任一項的FPU，其中所述FPU在體外培養(yǎng)中產(chǎn)生可測量數(shù)量的抗利尿激素(ADH)。

實施方式114：實施方式110-112的任一項的FPU，其中所述FPU在體外培養(yǎng)中產(chǎn)生可測量數(shù)量的催產(chǎn)素。

實施方式115：實施方式1-29或110-112的任一項的FPU，其中所述FPU包含產(chǎn)生ADH和/或催產(chǎn)素之一或兩者的細胞。

實施方式116：實施方式115的FPU，其中所述FPU包含已經(jīng)被遺傳工程化以產(chǎn)生ADH和/或催產(chǎn)素之一或兩者的細胞。

實施方式117：實施方式91-116的任一項的FPU，包含內(nèi)皮脈管形成細胞。

實施方式118：實施方式117的FPU，其中所述FPU包含多個脈管。

實施方式119：實施方式118的FPU，其中所述脈管構成所述脈管的網(wǎng)狀的網(wǎng)絡。

實施方式120：實施方式1-29的任一項的FPU，其中所述FPU包含甲狀腺上皮細胞。

實施方式121：實施方式1-29的任一項的FPU，其中所述FPU包含甲狀腺濾泡旁細胞。

實施方式122：實施方式1-29的任一項的FPU，其中所述FPU包含產(chǎn)生甲狀腺球蛋白的細胞。

實施方式123：實施方式120-122的任一項的FPU，其中所述FPU包含甲狀腺上皮細胞、甲狀腺濾泡旁細胞和產(chǎn)生甲狀腺球蛋白的細胞的兩種或更多種。

實施方式124：實施方式123的FPU，其中所述FPU包含血管。

實施方式125：實施方式123的FPU，其中所述FPU包含淋巴管。

實施方式126：實施方式120-125的任一項的FPU，其中所述FPU在體外培養(yǎng)中產(chǎn)生可測量數(shù)量的甲狀腺素(T4)。

實施方式127：實施方式120-125的任一項的FPU，其中所述FPU在體外培養(yǎng)中產(chǎn)生可測量數(shù)量的三碘甲狀腺原氨酸(T3)。

實施方式128：實施方式120-125的任一項的FPU，其中所述FPU產(chǎn)生可測量數(shù)量的降鈣素。

實施方式129：實施方式1-19或120-128的任一項的FPU，其中所述FPU包含產(chǎn)生T3、T4和/或降鈣素的一種或更多種的細胞。

實施方式130：實施方式129的FPU，其中所述FPU包含已經(jīng)被遺傳工程化以產(chǎn)生T3、T4和/或降鈣素的一種或更多種的細胞。

實施方式131：實施方式1-29的任一項的FPU，其中所述FPU包含甲狀旁腺主細胞。

實施方式132：實施方式1-29的任一項的FPU，其中所述FPU包含甲狀旁腺嗜酸細胞。

實施方式133：實施方式131或?qū)嵤┓绞?32的PFU，其中所述FPU包含甲狀旁腺主細胞和甲狀旁腺嗜酸細胞兩者。

實施方式134：實施方式131或?qū)嵤┓绞?32的FPU，其中所述FPU包含多個脈管。

實施方式135：實施方式131-134的任一項的FPU，其中所述FPU在體外培養(yǎng)中產(chǎn)生可測量數(shù)量的甲狀旁腺激素(PTH)。

實施方式136：實施方式1-19或131-135的任一項的FPU，其中所述FPU包含產(chǎn)生PTH的細胞。

實施方式137：實施方式136的FPU，其中所述FPU包含已經(jīng)被遺傳工程化以產(chǎn)生所述PTH的細胞。

實施方式138：實施方式1-29的任一項的FPU，其中所述FPU包含腎上腺球狀帶細胞。

實施方式139：實施方式1-29的任一項的FPU，其中所述FPU包含腎上腺束狀細胞。

實施方式140：實施方式1-29的任一項的FPU，其中所述FPU包含腎上腺網(wǎng)狀帶細胞。

實施方式141：實施方式1-29的任一項的FPU，其中所述FPU包含腎上腺嗜鉻細胞。

實施方式142：實施方式138-141的任一項的FPU，包含脈管。

實施方式143：實施方式131-142的任一項的FPU，其中所述FPU在體外培養(yǎng)中產(chǎn)生可測量數(shù)量的醛固酮。

實施方式144：實施方式131-142的任一項的FPU，其中所述FPU在體外培養(yǎng)中產(chǎn)生可測量數(shù)量的18羥基11脫氧皮質(zhì)酮。

實施方式145：實施方式131-142的任一項的FPU，其中所述FPU在體外培養(yǎng)中產(chǎn)生可測量數(shù)量的氟氫可的松。

實施方式146：實施方式131-142的任一項的FPU，其中所述FPU產(chǎn)生可測量數(shù)量的氟氫可的松。

實施方式147：實施方式131-142的任一項的FPU，其中所述FPU產(chǎn)生可測量數(shù)量的非皮質(zhì)醇糖皮質(zhì)素。

實施方式148：實施方式131-142的任一項的FPU，其中所述FPU產(chǎn)生可測量數(shù)量的腎上腺素。

實施方式149：實施方式131-142的任一項的FPU，其中所述FPU產(chǎn)生可測量數(shù)量的腎上腺甾酮。

實施方式150：實施方式131-142的任一項的FPU，其中所述FPU產(chǎn)生可測量數(shù)量的脫氫表雄酮。

實施方式151：實施方式1-29或131-150的任一項的FPU，其中所述FPU包含產(chǎn)生醛固酮、18羥基11脫氧皮質(zhì)酮、皮質(zhì)醇、氟氫可的松、非皮質(zhì)醇糖皮質(zhì)素、腎上腺素、腎上腺甾酮和/或脫氫表雄甾酮的一種或更多種的細胞。

實施方式152：實施方式151的FPU，其中所述FPU包含已經(jīng)被遺傳工程化以產(chǎn)生醛固酮、18羥基11脫氧皮質(zhì)酮、皮質(zhì)醇、氟氫可的松、非皮質(zhì)醇糖皮質(zhì)素、腎上腺素、腎上腺甾酮和/或脫氫表雄甾酮的一種或更多種的細胞。

實施方式153：實施方式1-29的任一項的FPU，其中所述FPU包含肝細胞。

實施方式154：實施方式153的FPU，其中所述FPU產(chǎn)生可測量數(shù)量的凝血因子I(纖維蛋白原)；凝血因子II(凝血酶原)；凝血因子V(因子五)；凝結因子VII(前轉化素)；凝血因子IX(克里斯馬斯氏因子)；凝血因子X(Stuart-Prower因子；凝血酶原酶)；凝血因子XI(血漿促凝血酶原激酶前體)；蛋白C(自凝血酶原IIA；血液凝固因子XIV)蛋白S和/或抗凝血酶的一種或更多種。

實施方式155：實施方式153的FPU，其中所述FPU從氨基酸、乳糖、甘油或糖原產(chǎn)生可檢測數(shù)量的葡萄糖。

實施方式156：實施方式153的FPU，其中所述FPU產(chǎn)生可檢測數(shù)量的胰島素樣生長因子(IGF-1)或促血小板生成素。

實施方式157：實施方式153的FPU，其中所述FPU產(chǎn)生膽汁。

實施方式158：實施方式1-29或153的任一項的FPU，其中所述FPU包含產(chǎn)生凝血因子I(纖維蛋白原)；凝血因子II(凝血酶原)；凝血因子V(因子五)；凝血因子VII(前轉化素)；凝血因子IX(克里斯馬斯氏因子)；凝血因子X(Stuart-Prower因子；凝血酶原酶)；凝血因子XI(血漿促凝血酶原激酶前體)；蛋白C(自凝血酶原IIA；血液凝固因子XIV)蛋白S、抗凝血酶、IGF-1或促血小板生成素的一種或更多種的細胞。

實施方式159：實施方式1-29或153-158的任一項的FPU，其中所述FPU包含肝臟脈管內(nèi)皮細胞。

實施方式160：實施方式159的FPU，其中所述肝臟脈管內(nèi)皮細胞被布置在所述FPU內(nèi)以限定一個或更多個脈管。

實施方式161：實施方式160的FPU，其中所述肝細胞沿著和基本上平行于所述脈管布置。

實施方式162：實施方式160或161的FPU，其中多個所述脈管以基本上徑向的方式布置，從而限定所述FPU的外部和內(nèi)部，因而每個脈管具有遠端和近端。

實施方式163：實施方式162的FPU，其中所述FPU包含連接所述脈管的每個所述遠端的至少一個脈管。

實施方式164：實施方式1-29的任一項的FPU，其中所述FPU包含胰腺alpha細胞。

實施方式165：實施方式1-29的任一項的FPU，其中所述FPU包含胰腺beta細胞。

實施方式166：實施方式1-29的任一項的FPU，其中所述FPU包含胰腺delta細胞。

實施方式167：實施方式1-29的任一項的FPU，其中所述FPU包含胰腺PP細胞。

實施方式168：實施方式1-29的任一項的FPU，其中所述FPU包含胰腺epsilon細胞。

實施方式169：實施方式1-29或164-168的任一項的FPU，其中所述FPU包含胰腺alpha細胞、胰腺beta細胞、胰腺delta細胞、胰腺PP細胞和/或胰腺epsilon細胞的兩種或更多種。

實施方式170：實施方式1-19或164-169的任一項的FPU，其中所述FPU產(chǎn)生可檢測數(shù)量的胰高血糖素。

實施方式171：實施方式1-19或164-169的任一項的FPU，其中所述FPU產(chǎn)生可檢測數(shù)量的胰島素。

實施方式172：實施方式1-19或164-169的任一項的FPU，其中所述FPU產(chǎn)生可檢測數(shù)量的胰淀素。

實施方式173：實施方式1-19或164-169的任一項的FPU，其中所述FPU產(chǎn)生可檢測數(shù)量的胰島素和可檢測數(shù)量的胰淀素。

實施方式174：實施方式173的FPU，其中所述FPU以約50：1到約200：1的比例產(chǎn)生所述胰島素和所述胰淀素。

實施方式175：實施方式1-19或164-169的任一項的FPU，其中所述FPU產(chǎn)生可檢測數(shù)量的生長抑素。

實施方式176：實施方式1-19或164-169的任一項的FPU，其中所述FPU產(chǎn)生可檢測數(shù)量的胃生長素。

實施方式177：實施方式1-19或164-169的任一項的FPU，其中所述FPU產(chǎn)生可檢測數(shù)量的胰多肽。

實施方式178：實施方式1-19或164-177的任一項的FPU，其中所述FPU包含產(chǎn)生可檢測數(shù)量的胰島素、胰高血糖素、胰淀素、生長抑素、胰多肽和/或胃生長素的一種或更多種的細胞。

實施方式179：一種制造功能性生理單元(FPU)的方法，包括組合分離的細胞外基質(zhì)(ECM)和至少一種類型的細胞，使得所述FPU執(zhí)行器官或來自器官的組織的至少一種功能，其中所述FPU在體積上小于約1000微升，以及其中器官或來自器官的組織的所述至少一種功能是產(chǎn)生來自所述器官或組織的至少一種細胞類型特征性的蛋白質(zhì)、細胞因子、白細胞介素或小分子。

實施方式180：實施方式179的方法，其中所述FPU在體積上小于約100微升。

實施方式181：實施方式179的方法，其中所述FPU在體積上小于約1微升。

實施方式182：實施方式179的方法，其中所述FPU在體積上小于約100皮升。

實施方式183：實施方式179的方法，其中所述FPU在體積上小于約10皮升。

實施方式184：實施方式179的方法，其中所述FPU在其最長軸上小于約10毫米。

實施方式185：實施方式179的方法，其中所述FPU在其最長軸上小于約1毫米。

實施方式186：實施方式179的方法，其中所述FPU在其最長軸上小于約100μM。

實施方式187：實施方式179的方法，其中所述FPU包含不超過約105個細胞。

實施方式188：實施方式179的方法，其中所述FPU包含不超過約104個細胞。

實施方式189：實施方式179的方法，其中所述FPU包含不超過約103個細胞。

實施方式190：實施方式179的方法，其中所述FPU包含不超過約102個細胞。

實施方式191：實施方式179的方法，包括組合所述細胞和所述ECM以提供貫穿所述FPU的至少一個通道，其中所述通道有利于營養(yǎng)物和/或氧向所述細胞的擴散。

實施方式192：實施方式179-191的任一項的方法，另外包括組合所述細胞和所述ECM與合成的基質(zhì)。

實施方式193：實施方式192的方法，其中所述合成的基質(zhì)穩(wěn)定化所述FPU的三維結構。

實施方式194：實施方式192或?qū)嵤┓绞?93的方法，其中所述合成的基質(zhì)包含聚合物或熱塑性塑料。

實施方式195：實施方式192或?qū)嵤┓绞?93的方法，其中所述合成的基質(zhì)是聚合物或熱塑性塑料。

實施方式196：實施方式194或?qū)嵤┓绞?95的方法，其中所述熱塑性塑料是聚己酸內(nèi)酯、聚乳酸、聚對苯二甲酸丁二醇酯、聚對苯二甲酸乙二醇酯、聚乙烯、聚酯、聚乙酸乙烯酯或聚氯乙烯。

實施方式197：實施方式194或?qū)嵤┓绞?95的方法，其中所述聚合物是聚偏二氯乙烯、聚(鄰-羧基苯氧基)-對-二甲苯)(聚(鄰-CPX))、聚(交酯-酸酐)(PLAA)、n-異丙基丙烯酰胺、丙烯酰胺、戊赤蘚糖醇二丙烯酸酯、聚丙烯酸甲酯、羧甲基纖維素或聚(乳酸-羥基乙酸共聚物)(PLGA)。

實施方式198：實施方式194或?qū)嵤┓绞?95的方法，其中所述聚合物是聚丙烯酰胺。

實施方式199：實施方式179-198的任一項的方法，其中所述細胞外基質(zhì)是胎盤的的細胞外基質(zhì)。

實施方式200：實施方式179-198的任一項的方法，其中所述細胞外基質(zhì)是端肽胎盤膠原蛋白。

實施方式201：實施方式179-198的任一項的方法，其中所述細胞外基質(zhì)是胎盤的細胞外基質(zhì)，其包含沒有被化學修飾或與蛋白酶接觸的、堿處理的和/或洗滌劑處理的I型端肽胎盤膠原蛋白，其中所述ECM包含按重量計算小于5％的纖連蛋白或小于5％的層粘連蛋白；按重量計算25％到92％之間的I型膠原蛋白；2％到50％之間的III型膠原蛋白；按重量計算2％到50％之間的IV型膠原蛋白；和/或按重量計算小于40％的彈性蛋白。

實施方式202：實施方式201的方法，其中所述端肽胎盤膠原蛋白是堿處理的、洗滌劑處理的I型端肽胎盤膠原蛋白，其中所述膠原蛋白沒有被化學修飾或與蛋白酶接觸，以及其中所述組合物包含按重量計算小于1％的纖連蛋白；按重量計算小于1％的層粘連蛋白；按重量計算74％到92％之間的I型膠原蛋白；按重量計算4％到6％之間的III型膠原蛋白；按重量計算2％到15％之間的IV型膠原蛋白；和/或按重量計算小于12％的彈性蛋白。

實施方式203：實施方式179-202的任一項的方法，其中所述FPU基本上具有矩形塊、立方體、球體、球狀體、桿狀、圓柱狀或圓環(huán)形的形狀。

實施方式204：實施方式179-202的任一項的方法，其中所述FPU包含與所述FPU的表面連通的空隙，其足夠大而允許細胞進出。

實施方式205：實施方式179-202的任一項的方法，其中所述FPU包含與所述FPU的表面連通的空隙，其不夠大而不允許細胞進出。

實施方式206：實施方式179-202的任一項的方法，其中所述ECM是交聯(lián)的或穩(wěn)定的。

實施方式207：實施方式179-202的任一項的方法，其中所述ECM與穩(wěn)定化所述FPU的三維結構的聚合物組合。

實施方式208：實施方式179-207的任一項的方法，其中所述組合是通過將所述細胞和所述ECM打印在一起來進行的。

實施方式209：實施方式208的方法，其中所述打印使用噴墨打印技術。

實施方式210：實施方式179-209的任一項的方法，其中所述FPU的表面的至少部分用細胞外基質(zhì)或聚合物覆蓋。

實施方式211：實施方式179-209的任一項的方法，其中所述FPU的表面的基本上全部用細胞外基質(zhì)或聚合物覆蓋。

實施方式212：實施方式179-209的任一項的方法，其中所述組合是通過將細胞添加到包含所述ECM的親水性溶液中；通過將所述溶液滴加到疏水性液體中形成球體；容許所述球體中的ECM硬化；并收集所述球體來進行的。

實施方式213：實施方式179-212的任一項的方法，其中所述至少一種類型的細胞包含垂體腺嗜酸細胞。

實施方式214：實施方式179-212的任一項的方法，其中所述至少一種類型的細胞包含垂體嗜堿細胞。

實施方式215：實施方式179-212的任一項的方法，其中所述至少一種類型的細胞包含垂體腺嗜酸細胞和嗜堿細胞兩者。

實施方式216：實施方式179-212的任一項的方法，其中所述至少一種類型的細胞包含垂體促生長素細胞。

實施方式217：實施方式179-212的任一項的方法，其中所述至少一種類型的細胞包含垂體催乳素細胞。

實施方式218：實施方式179-212的任一項的方法，其中所述至少一種類型的細胞包含垂體促腎上腺皮質(zhì)素細胞。

實施方式219：實施方式179-212的任一項的方法，其中所述至少一種類型的細胞包含垂體促甲狀腺素細胞。

實施方式220：實施方式179-212的任一項的方法，其中所述至少一種類型的細胞包含垂體促性腺素細胞。

實施方式221：實施方式213-220的任一項的方法，其中所述FPU包含垂體促生長素細胞、垂體催乳素細胞、垂體促腎上腺皮質(zhì)素細胞、垂體促甲狀腺素細胞和/或垂體促性腺素細胞的兩種或更多種。

實施方式222：實施方式213-221的任一項的方法，其中所述至少一種類型的細胞包含脈管內(nèi)皮細胞。

實施方式223：實施方式222的方法，其中所述脈管內(nèi)皮細胞被布置在所述FPU內(nèi)以形式一個或更多個脈管。

實施方式224：實施方式223的方法，其中所述垂體促生長素細胞、垂體催乳素細胞、垂體促腎上腺皮質(zhì)素細胞、垂體促甲狀腺素細胞和/或垂體促性腺素細胞的任何在所述組合期間沿著所述脈管布置。

實施方式225：實施方式213-224的任一項的方法，其中所述FPU在體外培養(yǎng)中產(chǎn)生可測量數(shù)量的生長激素(GH)。

實施方式226：實施方式213-224的任一項的方法，其中所述FPU在體外培養(yǎng)中產(chǎn)生可測量數(shù)量的生長激素(STH)。

實施方式227：實施方式213-224的任一項的方法，其中所述FPU在體外培養(yǎng)中產(chǎn)生可測量數(shù)量的催乳素(PRL)。

實施方式228：實施方式213-224的任一項的方法，其中所述FPU在體外培養(yǎng)中產(chǎn)生可測量數(shù)量的促腎上腺皮質(zhì)激素(ACTH)。

實施方式229：實施方式213-224的任一項的方法，其中所述FPU在體外培養(yǎng)中產(chǎn)生可測量數(shù)量的促黑素細胞激素(MSH)。

實施方式230：實施方式213-224的任一項的方法，其中所述FPU在體外培養(yǎng)中產(chǎn)生可測量數(shù)量的促甲狀腺激素(TSH)。

實施方式231：實施方式213-224的任一項的方法，其中所述FPU在體外培養(yǎng)中產(chǎn)生可測量數(shù)量的促卵泡激素(FSH)。

實施方式232：實施方式213-224的任一項的方法，其中所述FPU在體外培養(yǎng)中產(chǎn)生可測量數(shù)量的促黃體生成激素(LH)。

實施方式233：實施方式213-2249213-21308的任一項的方法，其中所述FPU包含產(chǎn)生GH、STH、PRL、ACTH、MSH、TSH、FSH和/或LH的一種或更多種的細胞。

實施方式234：實施方式233的方法，其中所述FPU包含已經(jīng)被遺傳工程化以產(chǎn)生GH、STH、PRL、ACTH、MSH、TSH、FSH和/或LH的一種或更多種的細胞。

實施方式235：實施方式179-212的任一項的方法，其中所述至少一種類型的細胞包含下丘腦神經(jīng)元。

實施方式236：實施方式179-212的任一項的方法，其中所述至少一種類型的細胞包含垂體細胞。

實施方式237：實施方式179-212的任一項的方法，其中所述至少一種類型的細胞包含下丘腦神經(jīng)元和垂體細胞兩者。

實施方式238：實施方式235-237的任一項的方法，其中所述FPU在體外培養(yǎng)中產(chǎn)生可測量數(shù)量的抗利尿激素(ADH)。

實施方式239：實施方式235-237的任一項的方法，其中所述FPU在體外培養(yǎng)中產(chǎn)生可測量數(shù)量的催產(chǎn)素。

實施方式240：實施方式235-237的任一項的方法，其中所述FPU包含產(chǎn)生ADH和/或催產(chǎn)素之一或兩者的細胞。

實施方式241：實施方式240的方法，其中所述FPU包含已經(jīng)被遺傳工程化以產(chǎn)生ADH和/或催產(chǎn)素之一或兩者的細胞。

實施方式242：實施方式213-241的任一項的方法，其中所述至少一種類型的細胞另外包含內(nèi)皮的脈管形成細胞。

實施方式243：實施方式242的方法，其中所述內(nèi)皮的脈管形成細胞在所述FPU的形成期間布置，以在所述FPU中產(chǎn)生多個脈管。

實施方式244：實施方式243的方法，其中所述內(nèi)皮的脈管形成細胞在所述FPU的形成期間布置，以產(chǎn)生所述脈管的網(wǎng)狀的網(wǎng)絡。

實施方式245：實施方式179-212的任一項的方法，其中所述至少一種類型的細胞包含甲狀腺上皮細胞。

實施方式246：實施方式179-212的任一項的方法，其中所述至少一種類型的細胞包含甲狀腺濾泡旁細胞。

實施方式247：實施方式179-212的任一項的方法，其中所述至少一種類型的細胞包含產(chǎn)生甲狀腺球蛋白的細胞。

實施方式248：實施方式245-247的任一項的方法，其中所述至少一種類型的細胞包含甲狀腺上皮細胞、甲狀腺濾泡旁細胞和產(chǎn)生甲狀腺球蛋白的細胞的兩種或更多種。

實施方式249：實施方式245-247的任一項的方法，其中所述至少一種類型的細胞進一步包含脈管內(nèi)皮細胞。

實施方式250：實施方式249的方法，其中所述脈管內(nèi)皮細胞在所述FPU的構建期間布置，以在所述FPU中形成一個或更多個脈管。

實施方式251：實施方式250的方法，其中所述脈管是血管。

實施方式252：實施方式250的方法，其中所述脈管是淋巴管。

實施方式253：實施方式245-252的任一項的方法，其中所述FPU在體外培養(yǎng)中產(chǎn)生可測量數(shù)量的甲狀腺素(T4)。

實施方式254：實施方式245-252的任一項的方法，其中所述FPU在體外培養(yǎng)中產(chǎn)生可測量數(shù)量的三碘甲狀腺原氨酸(T3)。

實施方式255：實施方式245-252的任一項的方法，其中所述FPU產(chǎn)生可測量數(shù)量的降鈣素。

實施方式256：實施方式179-212或245-252的任一項的方法，其中所述一種或更多種類型的細胞包含產(chǎn)生T3、T4和/或降鈣素的一種或更多種的細胞。

實施方式257：實施方式256的方法，其中所述一種或更多種類型的細胞包含已經(jīng)被遺傳工程化以產(chǎn)生T3、T4和/或降鈣素的一種或更多種的細胞。

實施方式258：實施方式179-212的任一項的方法，其中所述一種或更多種類型的細胞包含甲狀旁腺主細胞。

實施方式259：實施方式179-212的任一項的方法，其中所述FPU包含甲狀旁腺嗜酸細胞。

實施方式260：實施方式258或?qū)嵤┓绞?59的方法，其中所述FPU包含甲狀旁腺主細胞和甲狀旁腺嗜酸細胞兩者。

實施方式261：實施方式258-260的任一項的方法，其中所述一種或更多種類型的細胞包含脈管內(nèi)皮細胞。

實施方式262：實施方式261的方法，其中所述脈管內(nèi)皮細胞在所述FPU的構建期間布置，以在所述FPU中形成一個或更多個脈管。

實施方式263：實施方式261或?qū)嵤┓绞?62的方法，其中所述FPU包含多個脈管。

實施方式264：實施方式258-263的任一項的方法，其中所述FPU在體外培養(yǎng)中產(chǎn)生可測量數(shù)量的甲狀旁腺激素(PTH)。

實施方式265：實施方式179-212或258-263的任一項的方法，其中所述FPU包含產(chǎn)生PTH的細胞。

實施方式266：實施方式265的方法，其中所述一種或更多種類型的細胞包含已經(jīng)被遺傳工程化以產(chǎn)生所述PTH的細胞。

實施方式267：實施方式179-212的任一項的方法，其中所述一種或更多種類型的細胞包含腎上腺球狀帶細胞。

實施方式268：實施方式179-212的任一項的方法，其中所述一種或更多種類型的細胞包含腎上腺束狀細胞。

實施方式269：實施方式179-212的任一項的方法，其中所述一種或更多種類型的細胞包含腎上腺網(wǎng)狀帶細胞。

實施方式270：實施方式179-212的任一項的方法，其中所述一種或更多種類型的細胞包含腎上腺嗜鉻細胞。

實施方式271：實施方式267-270的任一項的方法，其中所述一種或更多種類型的細胞包含脈管內(nèi)皮細胞。

實施方式272：實施方式271的方法，其中所述脈管內(nèi)皮細胞在所述FPU的構建期間布置，以在所述FPU中形成一個或更多個脈管。

實施方式273：實施方式267-272的任一項的方法，其中所述FPU在體外培養(yǎng)中產(chǎn)生可測量數(shù)量的醛固酮。

實施方式274：實施方式267-272的任一項的方法，其中所述FPU在體外培養(yǎng)中產(chǎn)生可測量數(shù)量的18羥基11脫氧皮質(zhì)酮。實施方式267-272的任一項的方法，其中所述FPU在體外培養(yǎng)中產(chǎn)生可測量數(shù)量的氟氫可的松。

實施方式275：實施方式267-272的任一項的方法，其中所述FPU在體外培養(yǎng)中產(chǎn)生可測量數(shù)量的皮質(zhì)醇。

實施方式276：實施方式267-272的任一項的方法，其中所述FPU在體外培養(yǎng)中產(chǎn)生可測量數(shù)量的非皮質(zhì)醇糖皮質(zhì)素。

實施方式277：實施方式267-272的任一項的方法，其中所述FPU產(chǎn)生可測量數(shù)量的腎上腺素。

實施方式278：實施方式267-272的任一項的方法，其中所述FPU產(chǎn)生可測量數(shù)量的腎上腺甾酮。

實施方式279：實施方式267-272的任一項的方法，其中所述FPU產(chǎn)生可測量數(shù)量的脫氫表雄酮。

實施方式280：實施方式179-212或267-279的任一項的方法，其中、所述一種或更多種類型的細胞包含產(chǎn)生醛固酮、18羥基11脫氧皮質(zhì)酮、皮質(zhì)醇、氟氫可的松、非皮質(zhì)醇糖皮質(zhì)素、腎上腺素、腎上腺甾酮和/或脫氫表雄甾酮的一種或更多種的細胞。

實施方式281：實施方式281的FPU，其中所述一種或更多種類型的細胞包含已經(jīng)被遺傳工程化以產(chǎn)生醛固酮、18羥基11脫氧皮質(zhì)酮、皮質(zhì)醇、氟氫可的松、非皮質(zhì)醇糖皮質(zhì)素、腎上腺素、腎上腺甾酮和/或脫氫表雄甾酮的一種或更多種的細胞。

實施方式282：實施方式267-281的任一項的方法，其中所述一種或更多種類型的細胞包含內(nèi)皮祖細胞。

實施方式283：實施方式283的方法，其中所述脈管內(nèi)皮細胞在所述FPU的構建期間布置，以在所述FPU中形成一個或更多個脈管。

實施方式284：實施方式282或?qū)嵤┓绞?83的方法，其中所述FPU包含多個脈管。

實施方式285：實施方式179-212的任一項的方法，其中所述一種或更多種類型的細胞包含肝細胞。

實施方式286：實施方式285的方法，其中所述FPU產(chǎn)生可測量數(shù)量的凝血因子I(纖維蛋白原)；凝血因子II(凝血酶原)；凝血因子V(因子五)；凝結因子VII(前轉化素)；凝血因子IX(克里斯馬斯氏因子)；凝血因子X(Stuart-Prower因子；凝血酶原酶)；凝血因子XI(血漿促凝血酶原激酶前體)；蛋白C(自凝血酶原IIA；血液凝固因子XIV)蛋白S和/或抗凝血酶的一種或更多種。

實施方式287：實施方式285的方法，其中所述FPU從氨基酸、乳糖、甘油或糖原產(chǎn)生可檢測數(shù)量的葡萄糖。

實施方式288：實施方式285的方法，其中所述FPU產(chǎn)生可檢測數(shù)量的胰島素樣生長因子(IGF-1)或促血小板生成素。

實施方式289：實施方式285的方法，其中所述FPU產(chǎn)生膽汁。

實施方式290：實施方式179-212或286-289的任一項的方法，其中所述一種或更多種類型的細胞包含產(chǎn)生凝血因子I(纖維蛋白原)；凝血因子II(凝血酶原)；凝血因子V(因子五)；凝血因子VII(前轉化素)；凝血因子IX(克里斯馬斯氏因子)；凝血因子X(Stuart-Prower因子；凝血酶原酶)；凝血因子XI(血漿促凝血酶原激酶前體)；蛋白C(自凝血酶原IIA；血液凝固因子XIV)蛋白S、抗凝血酶、IGF-1或促血小板生成素的一種或更多種的細胞。

實施方式291：實施方式179-212或286-290的任一項的方法，其中所述一種或更多種類型的細胞另外包含肝臟脈管內(nèi)皮細胞。

實施方式292：實施方式291的方法，其中所述肝臟脈管內(nèi)皮細胞被布置在所述FPU內(nèi)以限定一個或更多個脈管。

實施方式293：實施方式292的方法，其中所述肝細胞沿著和基本上平行于所述脈管布置。

實施方式294：實施方式292或?qū)嵤┓绞?93的方法，其中多個所述脈管以基本上徑向的方式布置，從而限定所述FPU的外部和內(nèi)部，因而每個脈管具有遠端和近端。

實施方式295：實施方式294的方法，其中所述FPU包含連接所述脈管的每個所述遠端的至少一個脈管。

實施方式296：實施方式179-212的任一項的方法，其中所述一種或更多種類型的細胞包含胰腺alpha細胞。

實施方式297：實施方式179-212的任一項的方法，其中所述一種或更多種類型的細胞包含胰腺beta細胞。

實施方式298：實施方式179-212的任一項的方法，其中所述一種或更多種類型的細胞包含delta細胞。

實施方式299：實施方式179-212的任一項的方法，其中所述一種或更多種類型的細胞包含PP細胞。

實施方式300：實施方式179-212的任一項的方法，其中所述一種或更多種類型的細胞包含epsilon細胞。

實施方式301：實施方式179-212或297-300的任一項的方法，其中所述FPU包含胰腺alpha細胞、胰腺beta細胞、胰腺delta細胞、胰腺PP細胞和/或胰腺epsilon細胞的兩種或更多種。

實施方式302：實施方式179-212或296-301的任一項的方法，其中所述FPU產(chǎn)生可檢測數(shù)量的胰高血糖素。

實施方式303：實施方式179-212或296-301的任一項的方法，其中所述FPU產(chǎn)生可檢測數(shù)量的胰島素。

實施方式304：實施方式179-212或296-301的任一項的方法，其中所述FPU產(chǎn)生可檢測數(shù)量的胰淀素。

實施方式305：實施方式179-212或296-301的任一項的方法，其中所述FPU產(chǎn)生可檢測數(shù)量的胰島素和可檢測數(shù)量的胰淀素。

實施方式306：實施方式305的方法，，其中所述FPU以約50：1到約200：1的比例產(chǎn)生所述胰島素和所述胰淀素。

實施方式307：實施方式179-212或296-301的任一項的方法，其中所述FPU產(chǎn)生可檢測數(shù)量的生長抑素。

實施方式308：實施方式179-212或296-301的任一項的方法，其中所述FPU產(chǎn)生可檢測數(shù)量的胃生長素。

實施方式309：實施方式179-212或296-301的任一項的方法，其中所述FPU產(chǎn)生可檢測數(shù)量的胰多肽。

實施方式310：實施方式179-212或296-301的任一項的方法，其中所述FPU包含產(chǎn)生可檢測數(shù)量的胰島素、胰高血糖素、胰淀素、生長抑素、胰多肽和/或胃生長素的一種或更多種的細胞。

實施方式311：一種治療需要人生長激素(hGH)的個體的方法，包括向所述個體施用實施方式100、108或109的任一項的多個功能性生理單元(FPU)。

實施方式312：一種治療需要促生長激素(STH)的個體的方法，包括向所述個體施用實施方式101、108或109的任一項的多個FPU。

實施方式313：一種治療需要催乳素(PRL)的個體的方法，包括向所述個體施用實施方式102、108或109的任一項的多個FPU。

實施方式314：實施方式313的方法，其中所述個體患有代謝綜合征、動脈性勃起功能障礙、早泄、少精子癥、精子活力不足、精囊的功能減退或雄激素缺乏癥的一種或更多種。

實施方式315：一種治療需要促腎上腺皮質(zhì)激素(ACTH)的個體的方法，包括向所述個體施用實施方式103、108或109的任一項的多個FPU。

實施方式316：實施方式315的方法，其中所述個體患有Addison病。

實施方式317：一種治療需要促黑素細胞激素(hGH)的個體的方法，包括向所述個體施用實施方式104、108或109的任一項的多個FPU。

實施方式318：實施方式317的方法，其中所述個體患有阿爾茨海默病。

實施方式319：一種治療需要促甲狀腺激素(TSH)的個體的方法，包括向所述個體施用實施方式105、108或109的任一項的多個FPU。

實施方式320：實施方式319的方法，其中所述個體患有或顯現(xiàn)克汀病。

實施方式321：一種治療需要促卵泡激素(FSH)的個體的方法，包括向所述個體施用實施方式106、108或109的任一項的多個FPU。

實施方式322：實施方式321的方法，其中所述個體患有或顯現(xiàn)不育癥或精子缺乏癥。

實施方式323：一種治療需要促黃體生成素(LH)的個體的方法，包括向所述個體施用實施方式107、108或109的任一項的多個FPU。

實施方式324：實施方式323的方法，其中所述個體患有或顯現(xiàn)低睪酮、低精子計數(shù)或不育癥。

實施方式325：一種治療需要抗利尿激素素(ADH)的個體的方法，包括向所述個體施用實施方式113、115或116的任一項的多個FPU。

實施方式326：實施方式325的方法，其中所述個體患有下丘腦性尿崩癥。

實施方式327：一種治療需要催產(chǎn)素的個體的方法，包括向所述個體施用實施方式113、115或116的任一項的多個FPU。

實施方式328：一種治療需要甲狀腺素(T4)的個體的方法，包括向所述個體施用實施方式126、129或130的任一項的多個FPU。

實施方式329：實施方式328的方法，其中所述個體患有或顯現(xiàn)智力遲鈍、矮小、虛弱、昏睡、冷不耐受或月樣圓面容。

實施方式330：一種治療需要三碘甲狀腺原氨酸(T3)的個體的方法，包括向所述個體施用實施方式127、129或130的任一項的多個FPU。

實施方式331：實施方式330的方法，其中所述個體患有心臟病。

實施方式332：實施方式330的方法，其中所述個體具有小于3.1pmol/L的T3血清濃度。

實施方式333：一種治療需要降鈣素的個體的方法，包括向所述個體施用實施方式127、129或130的任一項的多個FPU。

實施方式334：實施方式333的方法，其中所述個體患有骨質(zhì)疏松癥或慢性自體免疫性甲狀腺機能減退。

實施方式335：一種治療需要甲狀旁腺激素(PTH)的個體的方法，包括向所述個體施用實施方式135-137的任一項的多個FPU。

實施方式336：一種治療需要醛固酮的個體的方法，包括向所述個體施用實施方式143、151或152的任一項的多個FPU。

實施方式337：實施方式336的方法，其中所述個體患有自發(fā)性低醛甾酮癥、血腎素過高的低醛甾酮癥、或血腎素過低的低醛甾酮癥。

實施方式338：實施方式337的方法，其中所述個體患有慢性腎功能不全。

實施方式339：一種治療需要18羥基11脫氧皮質(zhì)酮的個體的方法，包括向所述個體施用實施方式144、151或152的任一項的多個FPU。

實施方式340：一種治療需要氟氫可的松的個體的方法，包括向所述個體施用實施方式145、151或152的任一項的多個FPU。

實施方式341：一種治療需要皮質(zhì)醇的個體的方法，包括向所述個體施用實施方式146、151或152的任一項的多個FPU。

實施方式342：實施方式341的方法，其中所述個體患有急性腎上腺缺陷、Addison病或低血糖。

實施方式343：一種治療需要非皮質(zhì)醇糖皮質(zhì)素的個體的方法，包括向所述個體施用實施方式147、151或152的任一項的多個FPU。

實施方式344：一種治療需要腎上腺素的個體的方法，包括向所述個體施用實施方式148、151或152的任一項的多個FPU。

實施方式345：一種治療需要腎上腺甾酮的個體的方法，包括向所述個體施用實施方式149、151或152的任一項的多個FPU。

實施方式346：一種治療需要脫氫表雄甾酮的個體的方法，包括向所述個體施用實施方式150、151或152的任一項的多個FPU。

實施方式347：一種治療需要化合物的個體的方法，包括向所述個體施用實施方式154或?qū)嵤┓绞?58的FPU，其中所述化合物是凝血因子I(纖維蛋白原)；凝血因子II(凝血酶原)；凝血因子V(因子五)；凝結因子VII(前轉化素)；凝血因子IX(克里斯馬斯氏因子)；凝血因子X(Stuart-Prower因子；凝血酶原酶)；凝血因子XI(血漿促凝血酶原激酶前體)；蛋白C(自凝血酶原IIA；血液凝固因子XIV)蛋白S和/或抗凝血酶。

實施方式348：一種治療需要IGF-1的個體的方法，包括向所述個體施用實施方式156的多個FPU。

實施方式349：一種治療需要促血小板生成素的個體的方法，包括向所述個體施用實施方式156的多個FPU。

實施方式350：一種治療需要胰高血糖素的個體的方法，包括向所述個體施用實施方式170或178的任一項的多個FPU。

實施方式351：一種治療需要胰島素的個體的方法，包括向所述個體施用實施方式171、173、174或178的任一項的多個FPU。

實施方式352：實施方式351的方法，其中所述個體患有糖尿病。

實施方式353：一種治療需要胰淀素的個體的方法，包括向所述個體施用實施方式172-174或178的任一項的多個FPU。

實施方式354：一種治療需要胃生長素的個體的方法，包括向所述個體施用實施方式176或178的任一項的多個FPU。

實施方式355：一種治療需要胰多肽的個體的方法，包括向所述個體施用實施方式177或?qū)嵤┓绞?78的多個FPU。

等同：

本文公開的組合物和方法在范圍上不受到本文描述的具體實施方式的限制。實際上，除了描述的那些之外，組合物和方法的各種修改根據(jù)上述描述對于本領域技術人員而言是明顯的。這種修改也將落在附隨的權利要求的范圍之中。

在此引用各種出版物、專利和專利申請，它們的公開內(nèi)容通過將它們引用而完全合并在本文中。