本發(fā)明涉及作為具有ALK抑制作用的物質(zhì)的四環(huán)性化合物的醫(yī)藥組合物，特別涉及經(jīng)口給藥用制劑等。
背景技術(shù)：
：間變性淋巴瘤激酶(AnaplasticLymphomaKinase，ALK)是屬于胰島素受體家族的受體型酪氨酸激酶之一(非專利文獻1、非專利文獻2)，已報告的是，ALK的基因異常會引發(fā)與其它基因融合而生成的異常激酶。作為與ALK的異常相伴的疾病，已知例如癌癥和癌癥轉(zhuǎn)移(非專利文獻1、專利文獻1)、抑郁、認知功能障礙(非專利文獻2)等，提供ALK抑制劑會提供這些疾病的有效治療和預(yù)防藥。作為具有ALK抑制作用的化合物，已知式(I)所表示的化合物(化合物名：9-乙基-6,6-二甲基-8-(4-嗎啉-4-基-哌啶-1-基)-11-氧代-6,11-二氫-5H-苯并[b]咔唑-3-甲腈)等(專利文獻2、專利文獻3、專利文獻4)。[化1]。所述藥劑期望開發(fā)為能夠經(jīng)口給藥的劑型，但是否能夠開發(fā)出經(jīng)口給藥制劑取決于藥物的生物利用度的高低。作為影響生物利用度的因素之一，可以舉出藥物的水溶性，一般而言，將水難溶性或不溶性化合物進行經(jīng)口給藥時，生物利用度低。提高有效成分的生物利用度、改善經(jīng)口吸收性對于穩(wěn)定地發(fā)揮有效成分的藥效而言也是重要的。另一方面，為了提高水難溶性或不溶性化合物的藥物的血中濃度、提高治療效果，可以考慮以高用量使用藥物。但是，針對經(jīng)口給藥制劑的服用，期望減少每一次的服用個數(shù)和服用次數(shù)、改善患者的方便性。因此，需要在每1單位的制劑中包含高含量藥物的制劑。已報告有使式(I)所表示的化合物或其鹽與溶解輔助劑共存的組合物(專利文獻4)。此外，以改善難溶性物質(zhì)的溶解性和經(jīng)口吸收性為目的，已報告有包含類固醇等水難溶性成分、表面活性劑和有機高分子且在水的存在下進行濕式造粒而得到的組合物(專利文獻5)?，F(xiàn)有技術(shù)文獻專利文獻專利文獻1：JP2009100783(A)專利文獻2：日本特許4588121號專利文獻3：日本特許4918630號專利文獻4：日本特開2012-126711專利文獻5：日本特開2008-280352非專利文獻非專利文獻1：Nature，第448卷，第561-566頁，2007年非專利文獻2：Neuropsychopharmacology，第33卷，第685-700頁，2008年。技術(shù)實現(xiàn)要素：本發(fā)明人等發(fā)現(xiàn)，在以高用量包含式(I)所表示的化合物或其鹽的制劑的溶出過程中，該化合物或其鹽會凝集而不崩解，其結(jié)果是溶出性降低。本發(fā)明人等反復(fù)進行為解決該問題的深入研究，結(jié)果發(fā)現(xiàn)，通過形成包含水難溶性或不溶性的式(I)所表示的化合物或其鹽的顆粒、并使該顆粒與崩解劑共存，從而可以得到以高用量含有式(I)所表示的化合物或其鹽且溶出性良好的制劑。此外，本發(fā)明人等發(fā)現(xiàn)，作為表面活性劑的月桂基硫酸鈉的制造方法會對水難溶性或不溶性化合物的溶出性造成影響。本發(fā)明人等基于這些見解而進一步進行研究，從而完成了本發(fā)明。用于解決問題的手段即，本發(fā)明如下所述。(1-1)醫(yī)藥組合物，其包含：(i)含有式(I)所表示的化合物或其鹽的顆粒、以及(ii)崩解劑，[化2]。(1-2)根據(jù)(1-1)所述的組合物，其中，相對于組合物整體，含有5重量%以上的前述(ii)的崩解劑。(1-3)根據(jù)(1-1)或(1-2)所述的組合物，其中，相對于組合物整體，含有5重量%以上且30重量%以下的前述(ii)的崩解劑。(1-4)根據(jù)(1-1)~(1-3)中任一項所述的組合物，其中，相對于組合物整體，含有7.5重量%以上的前述(ii)的崩解劑。(1-5)根據(jù)(1-1)~(1-4)中任一項所述的組合物，其中，相對于組合物整體，含有7.5重量%以上且30重量%以下的前述(ii)的崩解劑。(1-6)根據(jù)(1-1)~(1-5)中任一項所述的組合物，其中，前述(ii)的崩解劑選自淀粉乙醇酸鈉、低取代羥丙基纖維素、羧甲基纖維素鈣、碳酸氫鈉、α化淀粉、氯化鈉、玉米淀粉、交聯(lián)羧甲基纖維素鈉、結(jié)晶纖維素、硅酐和羧甲基纖維素。(1-7)根據(jù)(1-1)~(1-6)中任一項所述的組合物，其中，前述(ii)的崩解劑是對每1.0g崩解劑添加20mL第十六版修訂日本藥典溶出試驗第1液時其體積達到2.5倍以上的崩解劑。(1-8)根據(jù)(1-1)~(1-6)中任一項所述的組合物，其中，前述(ii)的崩解劑選自低取代羥丙基纖維素、羧甲基纖維素鈣、碳酸氫鈉和α化淀粉。(1-9)根據(jù)(1-1)~(1-8)中任一項所述的組合物，其中，前述(ii)的崩解劑為羧甲基纖維素鈣。(1-10)根據(jù)(1-1)~(1-9)中任一項所述的組合物，其中，前述顆粒在顆粒內(nèi)含有崩解劑。(1-11)根據(jù)(1-1)~(1-9)中任一項所述的組合物，其包含：(i)含有崩解劑和式(I)所表示的化合物或其鹽的顆粒、以及(ii)崩解劑。(1-12)根據(jù)(1-10)或(1-11)中任一項所述的組合物，其中，前述顆粒內(nèi)包含的崩解劑選自淀粉乙醇酸鈉、低取代羥丙基纖維素、羧甲基纖維素鈣、碳酸氫鈉、α化淀粉、氯化鈉、玉米淀粉、交聯(lián)羧甲基纖維素鈉、結(jié)晶纖維素、硅酐和羧甲基纖維素。(1-13)根據(jù)(1-10)或(1-11)中任一項所述的組合物，其中，前述顆粒內(nèi)包含的崩解劑是對每1.0g崩解劑添加20mL第十六版修訂日本藥典溶出試驗第1液時其體積達到2.5倍以上的崩解劑。(1-14)根據(jù)(1-10)~(1-13)中任一項所述的組合物，其中，前述顆粒內(nèi)包含的崩解劑選自羧甲基纖維素鈣、低取代羥丙基纖維素、淀粉乙醇酸鈉和α化淀粉。(1-15)根據(jù)(1-10)~(1-14)中任一項所述的組合物，其中，前述顆粒內(nèi)包含的崩解劑為羧甲基纖維素鈣。(1-16)根據(jù)(1-1)~(1-15)中任一項所述的組合物，其中，前述顆粒在顆粒內(nèi)含有溶解輔助劑。(1-17)根據(jù)(1-1)~(1-15)中任一項所述的組合物，其包含：(i)含有崩解劑、溶解輔助劑和式(I)所表示的化合物或其鹽的顆粒、以及(ii)崩解劑。(1-18)根據(jù)(1-16)或(1-17)所述的組合物，其中，前述溶解輔助劑選自下述組：檸檬酸、羥丙基纖維素、羥丙基甲基纖維素、硬脂富馬酸鈉、甲基丙烯酸共聚物L(fēng)D、甲基纖維素、月桂基硫酸鈉、聚氧乙烯(40)硬脂酸酯、精制蟲膠、脫氫乙酸鈉、富馬酸、DL-蘋果酸、L-抗壞血酸硬脂酸酯、L-天冬氨酸、己二酸、甲基丙烯酸氨基烷基酯共聚物E、藻酸丙二醇酯、酪蛋白、酪蛋白鈉、羧基乙烯基聚合物、羧甲基乙基纖維素、瓊脂粉、瓜爾膠、丁二酸、共聚維酮、乙酸鄰苯二甲酸纖維素、酒石酸、磺基丁二酸鈉二辛酯、玉米蛋白、脫脂奶粉、脫水山梨糖醇三油酸酯、乳酸、乳酸鋁、抗壞血酸棕櫚酸酯、羥乙基甲基纖維素、羥丙基甲基纖維素乙酸酯丁二酸酯、聚氧乙烯(105)聚氧丙烯(5)二醇、聚氧乙烯氫化蓖麻油60、聚氧乙烯(35)蓖麻油、聚(4-苯乙烯磺酸鈉)、聚乙烯醇乙縮醛二乙氨基乙酸酯、聚乙烯醇、馬來酸、甲基丙烯酸共聚物S、聚桂醇、硫酸、硫酸鋁、磷酸、磷酸二氫鈣、十二烷基苯磺酸鈉、乙烯基吡咯烷酮·乙酸乙烯酯共聚物、月桂酰肌氨酸鈉、乙酰色氨酸、甲基硫酸鈉、乙基硫酸鈉、丁基硫酸鈉、辛基硫酸鈉、癸基硫酸鈉、十四烷基硫酸鈉、十六烷基硫酸鈉、十八烷基硫酸鈉。(1-19)根據(jù)(1-16)~(1-18)中任一項所述的組合物，其中，前述溶解輔助劑為月桂基硫酸鈉。(1-20)根據(jù)(1-19)所述的組合物，其中，月桂基硫酸鈉為通過晶析而得到。(1-21)根據(jù)(1-19)或(1-20)所述的方法，其中，月桂基硫酸鈉為NIKKOLSLS。(1-22)根據(jù)(1-19)~(1-21)中任一項所述的組合物，其中，月桂基硫酸鈉為1/8水合物的晶體。(1-23)根據(jù)(1-16)~(1-22)中任一項所述的組合物，其中，式(I)所表示的化合物與溶解輔助劑的重量比為100:2~100:60。(1-24)根據(jù)(1-16)~(1-23)中任一項所述的組合物，其中，式(I)所表示的化合物與溶解輔助劑的重量比為100:2~100:30。(1-25)根據(jù)(1-1)~(1-24)中任一項所述的組合物，其中，前述顆粒在顆粒內(nèi)含有結(jié)合劑。(1-26)根據(jù)(1-25)所述的組合物，其中，前述結(jié)合劑為羥丙基纖維素。(1-27)根據(jù)(1-1)~(1-26)中任一項所述的組合物，其中，前述顆粒為通過濕式造粒而得到。(1-28)根據(jù)(1-1)~(1-27)中任一項所述的組合物，其中，前述顆粒的平均粒徑為150μm以上。(1-29)根據(jù)(1-1)~(1-28)中任一項所述的組合物，其中，前述顆粒的平均粒徑為180μm以上。(1-30)根據(jù)(1-1)~(1-29)中任一項所述的組合物，其中，前述顆粒的平均粒徑為200μm以上。(1-31)根據(jù)(1-1)~(1-30)中任一項所述的組合物，其中，前述顆粒的平均粒徑為250μm以上。(1-32)根據(jù)(1-1)~(1-31)中任一項所述的組合物，其中，前述顆粒的平均粒徑為1mm以下。(1-33)根據(jù)(1-1)~(1-32)中任一項所述的組合物，其中，前述顆粒的堆密度為0.5g/mL以上，且振實密度為0.6g/mL以上。(1-34)根據(jù)(1-1)~(1-33)中任一項所述的組合物，其中，相對于組合物整體，含有換算為游離體計20~70重量%的式(I)所表示的化合物或其鹽。(1-35)根據(jù)(1-1)~(1-34)中任一項所述的組合物，其中，相對于組合物整體，含有換算為游離體計35~60重量%的式(I)所表示的化合物或其鹽。(1-36)根據(jù)(1-1)~(1-35)中任一項所述的組合物，其中，式(I)所表示的化合物或其鹽為式(I)所表示的化合物的單鹽酸鹽。(1-37)根據(jù)(1-36)所述的組合物，其中，式(I)所表示的化合物的單鹽酸鹽是特征在于在粉末X射線衍射圖案中在8.4°、14.0°、16.7°、18.8°、23.3°附近的衍射角(2θ)處具有峰的晶體。(1-38)醫(yī)藥制劑，其含有(1-1)~(1-37)中任一項所述的組合物。(1-39)根據(jù)(1-38)所述的醫(yī)藥制劑，其為經(jīng)口給藥制劑。(1-40)根據(jù)(1-39)所述的醫(yī)藥制劑，其中，經(jīng)口給藥制劑為固體制劑。(1-41)根據(jù)(1-40)所述的醫(yī)藥制劑，其中，固體制劑為片劑、膠囊劑或顆粒劑。(1-42)膠囊劑，其填充有(1-1)~(1-37)中任一項所述的組合物。(1-43)根據(jù)(1-38)~(1-42)中任一項所述的制劑，其中，每單位制劑含有換算為游離體計60mg~240mg的式(I)所表示的化合物或其鹽。(1-44)根據(jù)(1-38)~(1-43)中任一項所述的制劑，其中，每單位制劑含有換算為游離體計140mg~190mg的式(I)所表示的化合物或其鹽。(2-1)醫(yī)藥制劑，其包含：(i)含有式(I)所表示的化合物或其鹽的顆粒、以及(ii)崩解劑。(2-2)根據(jù)(2-1)所述的制劑，其中，相對于制劑整體，含有5重量%以上的前述(ii)的崩解劑。(2-3)根據(jù)(2-1)或(2-2)所述的制劑，其中，相對于制劑整體，含有5重量%以上且30重量%以下的前述(ii)的崩解劑。(2-4)根據(jù)(2-1)或(2-2)所述的制劑，其中，相對于制劑整體，含有7.5重量%以上的前述(ii)的崩解劑。(2-5)根據(jù)(2-1)~(2-4)中任一項所述的制劑，其中，相對于制劑整體，含有7.5重量%以上且30重量%以下的前述(ii)的崩解劑。(2-6)根據(jù)(2-1)~(2-5)中任一項所述的制劑，其中，前述(ii)的崩解劑選自淀粉乙醇酸鈉、低取代羥丙基纖維素、羧甲基纖維素鈣、碳酸氫鈉、α化淀粉、氯化鈉、玉米淀粉、交聯(lián)羧甲基纖維素鈉、結(jié)晶纖維素、硅酐和羧甲基纖維素。(2-7)根據(jù)(2-1)~(2-6)中任一項所述的制劑，其中，前述(ii)的崩解劑選自低取代羥丙基纖維素、羧甲基纖維素鈣、碳酸氫鈉、α化淀粉。(2-8)根據(jù)(2-1)~(2-7)中任一項所述的制劑，其中，前述(ii)的崩解劑為羧甲基纖維素鈣。(2-9)根據(jù)(2-1)~(2-8)中任一項所述的制劑，其中，前述顆粒在顆粒內(nèi)含有崩解劑。(2-10)根據(jù)(2-1)~(2-9)中任一項所述的組合物，其包含：(i)含有崩解劑和式(I)所表示的化合物或其鹽的顆粒、以及(ii)崩解劑。(2-11)根據(jù)(2-10)所述的制劑，其中，前述顆粒內(nèi)包含的崩解劑選自淀粉乙醇酸鈉、低取代羥丙基纖維素、羧甲基纖維素鈣、碳酸氫鈉、α化淀粉、氯化鈉、玉米淀粉、交聯(lián)羧甲基纖維素鈉、結(jié)晶纖維素、硅酐和羧甲基纖維素。(2-12)根據(jù)(2-9)~(2-11)中任一項所述的制劑，其中，前述顆粒內(nèi)包含的崩解劑選自羧甲基纖維素鈣、低取代羥丙基纖維素和淀粉乙醇酸鈉。(2-13)根據(jù)(2-9)~(2-12)中任一項所述的制劑，其中，前述顆粒內(nèi)包含的崩解劑為羧甲基纖維素鈣。(2-14)根據(jù)(2-1)~(2-13)中任一項所述的制劑，其中，前述顆粒在顆粒內(nèi)含有溶解輔助劑。(2-15)根據(jù)(2-1)~(2-14)中任一項所述的制劑，其包含：(i)含有崩解劑、溶解輔助劑和式(I)所表示的化合物或其鹽的顆粒、以及(ii)崩解劑。(2-16)根據(jù)(2-14)或(2-15)中任一項所述的制劑，其中，前述溶解輔助劑選自下述組：檸檬酸、羥丙基纖維素、羥丙基甲基纖維素、硬脂富馬酸鈉、甲基丙烯酸共聚物L(fēng)D、甲基纖維素、月桂基硫酸鈉、聚氧乙烯(40)硬脂酸酯、精制蟲膠、脫氫乙酸鈉、富馬酸、DL-蘋果酸、L-抗壞血酸硬脂酸酯、L-天冬氨酸、己二酸、甲基丙烯酸氨基烷基酯共聚物E、藻酸丙二醇酯、酪蛋白、酪蛋白鈉、羧基乙烯基聚合物、羧甲基乙基纖維素、瓊脂粉、瓜爾膠、丁二酸、共聚維酮、乙酸鄰苯二甲酸纖維素、酒石酸、磺基丁二酸鈉二辛酯、玉米蛋白、脫脂奶粉、脫水山梨糖醇三油酸酯、乳酸、乳酸鋁、抗壞血酸棕櫚酸酯、羥乙基甲基纖維素、羥丙基甲基纖維素乙酸酯丁二酸酯、聚氧乙烯(105)聚氧丙烯(5)二醇、聚氧乙烯氫化蓖麻油60、聚氧乙烯(35)蓖麻油、聚(4-苯乙烯磺酸鈉)、聚乙烯醇乙縮醛二乙氨基乙酸酯、聚乙烯醇、馬來酸、甲基丙烯酸共聚物S、聚桂醇、硫酸、硫酸鋁、磷酸、磷酸二氫鈣、十二烷基苯磺酸鈉、乙烯基吡咯烷酮·乙酸乙烯酯共聚物、月桂酰肌氨酸鈉、乙酰色氨酸、甲基硫酸鈉、乙基硫酸鈉、丁基硫酸鈉、辛基硫酸鈉、癸基硫酸鈉、十四烷基硫酸鈉、十六烷基硫酸鈉、十八烷基硫酸鈉。(2-17)根據(jù)(2-14)~(2-16)中任一項所述的制劑，其中，前述溶解輔助劑為月桂基硫酸鈉。(2-18)根據(jù)(2-17)所述的制劑，其中，月桂基硫酸鈉為通過晶析而得到。(2-19)根據(jù)(2-17)或(2-18)所述的制劑，其中，月桂基硫酸鈉為1/8水合物的晶體。(2-20)根據(jù)(2-14)~(2-19)中任一項所述的制劑，其中，式(I)所表示的化合物與溶解輔助劑的重量比為100:2~100:60。(2-21)根據(jù)(2-14)~(2-20)中任一項所述的制劑，其中，式(I)所表示的化合物與溶解輔助劑的重量比為100:2~100:30。(2-22)根據(jù)(2-1)~(2-21)中任一項所述的制劑，其中，前述顆粒為通過濕式造粒而得到。(2-23)根據(jù)(2-1)~(2-22)中任一項所述的制劑，其中，前述顆粒的平均粒徑為150μm以上。(2-24)根據(jù)(2-1)~(2-23)中任一項所述的制劑，其中，前述顆粒的平均粒徑為180μm以上。(2-25)根據(jù)(2-1)~(2-24)中任一項所述的制劑，其中，前述顆粒的平均粒徑為200μm以上。(2-26)根據(jù)(2-1)~(2-25)中任一項所述的制劑，其中，前述顆粒的平均粒徑為250μm以上。(2-27)根據(jù)(2-1)~(2-26)中任一項所述的制劑，其中，前述顆粒的平均粒徑為1mm以下。(2-28)根據(jù)(2-1)~(2-27)中任一項所述的組合物，其中，前述顆粒的堆密度為0.5g/mL以上，且振實密度為0.6g/mL以上。(2-29)根據(jù)(2-1)~(2-28)中任一項所述的制劑，其中，式(I)所表示的化合物或其鹽為式(I)所表示的化合物的單鹽酸鹽。(2-30)根據(jù)(2-29)所述的制劑，其中，式(I)所表示的化合物的單鹽酸鹽是特征在于在粉末X射線衍射圖案中在8.4°、14.0°、16.7°、18.8°、23.3°附近的衍射角(2θ)處具有峰的晶體。(2-31)根據(jù)(2-1)~(2-30)中任一項所述的制劑，其為經(jīng)口給藥制劑。(2-32)根據(jù)(2-31)所述的制劑，其中，經(jīng)口給藥制劑為固體制劑。(2-33)根據(jù)(2-32)所述的制劑，其中，固體制劑為片劑、膠囊劑或顆粒劑。(2-34)根據(jù)(2-33)所述的制劑，其中，固體制劑為膠囊劑。(2-35)根據(jù)(2-1)~(2-34)中任一項所述的制劑，其中，相對于制劑整體，含有換算為游離體計20~70重量%式(I)所表示的化合物或其鹽。(2-36)根據(jù)(2-34)所述的醫(yī)藥制劑，其中，相對于填充于膠囊劑中的成分整體，含有換算為游離體計35~60重量%的式(I)所表示的化合物或其鹽。(2-37)根據(jù)(2-1)~(2-36)中任一項所述的制劑，其中，每單位制劑含有換算為游離體計60mg~240mg的式(I)所表示的化合物或其鹽。(2-38)根據(jù)(2-1)~(2-37)中任一項所述的制劑，其中，每單位制劑含有換算為游離體計140mg~190mg的式(I)所表示的化合物或其鹽。(3-1)式(I)所表示的化合物或其鹽的溶出性得以改善的制劑的制造方法，其特征在于，(i)對含有式(I)所表示的化合物或其鹽的顆粒進行造粒；(ii)作為外加劑(後末，externaladditives)，配合崩解劑和其它添加劑，。(3-2)根據(jù)(3-1)所述的方法，其中，前述(ii)的崩解劑選自淀粉乙醇酸鈉、低取代羥丙基纖維素、羧甲基纖維素鈣、碳酸氫鈉、α化淀粉、氯化鈉、玉米淀粉、交聯(lián)羧甲基纖維素鈉、結(jié)晶纖維素、硅酐和羧甲基纖維素。(3-3)根據(jù)(3-1)或(3-2)所述的方法，其中，前述(ii)的崩解劑是對每1.0g崩解劑添加20mL第十六版修訂日本藥典溶出試驗第1液時其體積達到2.5倍以上的崩解劑。(3-4)根據(jù)(3-1)~(3-3)中任一項所述的方法，其中，相對于制劑整體，含有7.5重量%以上且30重量%以下的前述(ii)的崩解劑。(3-5)根據(jù)(3-1)~(3-4)中任一項所述的方法，其中，顆粒的平均粒徑為150μm以上且1mm以下。(3-6)根據(jù)(3-1)~(3-5)中任一項所述的方法，其中，顆粒的平均粒徑為180μm以上且1mm以下。(3-7)根據(jù)(3-1)~(3-6)中任一項所述的組合物，其中，前述顆粒的堆密度為0.5g/mL以上，且振實密度為0.6g/mL以上。(3-8)根據(jù)(3-1)~(3-7)中任一項所述的方法，其中，前述(i)的顆粒在顆粒內(nèi)含有崩解劑。(3-9)根據(jù)(3-8)所述的方法，其中，前述顆粒內(nèi)包含的崩解劑選自淀粉乙醇酸鈉、低取代羥丙基纖維素、羧甲基纖維素鈣、碳酸氫鈉、α化淀粉、氯化鈉、玉米淀粉、交聯(lián)羧甲基纖維素鈉、結(jié)晶纖維素、硅酐和羧甲基纖維素。(3-10)根據(jù)(3-8)或(3-9)中任一項所述的方法，其中，前述顆粒內(nèi)包含的崩解劑是對每1.0g崩解劑添加20mL第十六版修訂日本藥典溶出試驗第1液時其體積達到2.5倍以上的崩解劑。(3-11)根據(jù)(3-1)~(3-10)中任一項所述的方法，其中，前述顆粒在顆粒內(nèi)含有溶解輔助劑。(3-12)根據(jù)(3-1)~(3-11)中任一項所述的方法，其中，前述溶解輔助劑選自下述組：檸檬酸、羥丙基纖維素、羥丙基甲基纖維素、硬脂富馬酸鈉、甲基丙烯酸共聚物L(fēng)D、甲基纖維素、月桂基硫酸鈉、聚氧乙烯(40)硬脂酸酯、精制蟲膠、脫氫乙酸鈉、富馬酸、DL-蘋果酸、L-抗壞血酸硬脂酸酯、L-天冬氨酸、己二酸、甲基丙烯酸氨基烷基酯共聚物E、藻酸丙二醇酯、酪蛋白、酪蛋白鈉、羧基乙烯基聚合物、羧甲基乙基纖維素、瓊脂粉、瓜爾膠、丁二酸、共聚維酮、乙酸鄰苯二甲酸纖維素、酒石酸、磺基丁二酸鈉二辛酯、玉米蛋白、脫脂奶粉、脫水山梨糖醇三油酸酯、乳酸、乳酸鋁、抗壞血酸棕櫚酸酯、羥乙基甲基纖維素、羥丙基甲基纖維素乙酸酯丁二酸酯、聚氧乙烯(105)聚氧丙烯(5)二醇、聚氧乙烯氫化蓖麻油60、聚氧乙烯(35)蓖麻油、聚(4-苯乙烯磺酸鈉)、聚乙烯醇乙縮醛二乙氨基乙酸酯、聚乙烯醇、馬來酸、甲基丙烯酸共聚物S、聚桂醇、硫酸、硫酸鋁、磷酸、磷酸二氫鈣、十二烷基苯磺酸鈉、乙烯基吡咯烷酮·乙酸乙烯酯共聚物、月桂酰肌氨酸鈉、乙酰色氨酸、甲基硫酸鈉、乙基硫酸鈉、丁基硫酸鈉、辛基硫酸鈉、癸基硫酸鈉、十四烷基硫酸鈉、十六烷基硫酸鈉、十八烷基硫酸鈉。(3-13)根據(jù)(3-1)~(3-12)中任一項所述的方法，其中，前述溶解輔助劑是通過晶析而得到的月桂基硫酸鈉。(3-14)根據(jù)(3-11)~(3-13)中任一項所述的方法，其中，前述溶解輔助劑為NIKKOLSLS。(3-15)根據(jù)(3-11)~(3-14)中任一項所述的方法，其中，式(I)所表示的化合物與溶解輔助劑的重量比為100:2~100:60。(3-16)根據(jù)(3-1)~(3-15)中任一項所述的方法，其中，前述顆粒在顆粒內(nèi)含有結(jié)合劑。(3-17)根據(jù)(3-16)所述的方法，其中，前述結(jié)合劑為羥丙基纖維素。(3-18)根據(jù)(3-1)~(3-17)中任一項所述的方法，其中，相對于制劑整體，含有換算為游離體計20~70重量%的式(I)所表示的化合物或其鹽。(3-19)根據(jù)(3-1)~(3-18)中任一項所述的方法，其中，每單位制劑含有換算為游離體計60mg~240mg的式(I)所表示的化合物或其鹽。(3-20)根據(jù)(3-1)~(3-19)中任一項所述的方法，其中，前述制劑是37℃下的溶出試驗開始75分鐘后的式(I)所表示的化合物或其鹽的溶出率為65%以上的制劑。(3-21)制劑，其為通過(3-1)~(3-20)中任一項所述的方法而制造。附圖說明圖1是I型晶體的粉末X射線衍射的測定結(jié)果的圖。圖2是實施例1~4和7的通過日本藥典溶出試驗槳法(每分鐘旋轉(zhuǎn)100次)得到的溶出曲線的圖。圖3是實施例1和4~7的通過日本藥典溶出試驗槳法(每分鐘旋轉(zhuǎn)100次)得到的溶出曲線的圖。圖4是實施例8和9的通過日本藥典溶出試驗槳法(每分鐘旋轉(zhuǎn)100次)得到的溶出曲線的圖。圖5是實施例10~14的通過日本藥典溶出試驗槳法(每分鐘旋轉(zhuǎn)100次)得到的溶出曲線的圖。圖6是實施例10和15~10(圖6-1)、實施例10和21~25(圖6-2)的通過日本藥典溶出試驗槳法(每分鐘旋轉(zhuǎn)100次)得到的溶出曲線的圖。圖7是實施例26和27的通過日本藥典溶出試驗槳法(每分鐘旋轉(zhuǎn)100次)得到的溶出曲線的圖。圖8是實施例28和29的通過日本藥典溶出試驗槳法(每分鐘旋轉(zhuǎn)100次)得到的溶出曲線的圖。具體實施方式本發(fā)明中，“顆?！笔侵竿ㄟ^濕式造粒法、干式造粒法或加熱造粒法等對粉狀、塊狀、溶液或熔融液狀等的原料進行造粒而得到的、具有大致均勻形狀和尺寸的粒。作為造粒時使用的機器，從溶出性的觀點出發(fā)，高速攪拌造粒機與乳缽相比更優(yōu)選。應(yīng)予說明，該顆粒在用于獲得本發(fā)明制劑的制劑化過程(例如壓片步驟)中，其尺寸、形狀可以變化。本發(fā)明的顆粒的平均粒徑例如為150μm以上，優(yōu)選為180μm以上，更優(yōu)選為200μm以上，進一步優(yōu)選為250μm以上，特別優(yōu)選為300μm以上。顆粒的平均粒徑的上限沒有特別限定，例如為1mm。平均粒徑通過實施以下步驟而得到：(i)將孔徑不同的篩(孔徑：850、500、355、250、180、106、75、53、0μm)重疊，并在其上添加取樣得到的造粒物；(ii)將前述篩振蕩3分鐘；(iii)測定殘留在前述各篩上的造粒物的重量；(iv)由各篩的孔徑和篩下累積率，使用對數(shù)正態(tài)分布近似，算出累積率50%所對應(yīng)的粒徑。粒徑大于850μm的顆粒存在10重量%以上時，由各篩的孔徑和篩上累積率，使用Rosin-Rammler分布，算出累積率50%所對應(yīng)的粒徑。本發(fā)明的顆粒優(yōu)選堆密度為0.5g/mL以上且振實密度為0.6g/mL以上，更優(yōu)選堆密度為0.6g/mL以上且振實密度為0.7g/mL以上。堆密度和振實密度的上限沒有特別限定，優(yōu)選為1.0g/mL。在此，堆密度和振實密度按照第十六版修訂日本藥典記載的方法來測定。本發(fā)明中，“濕式造粒”是指在將水或水與醇等的混合液作為造粒用溶劑進行添加、噴霧或散布的同時進行造粒，由此對粉體進行造粒的方法。粒徑的尺寸可以通過增減在濕式造粒時使用的水或混合液的量來調(diào)整。本發(fā)明的醫(yī)藥組合物或醫(yī)藥制劑是包含(i)含有式(I)所表示的化合物或其鹽的顆粒、以及(ii)崩解劑的溶出性良好的組合物或制劑。(ii)的崩解劑是指以外加劑的形式添加的物質(zhì)。本發(fā)明中的“崩解劑”是指用于促進內(nèi)服固體制劑后的固體制劑的快速崩解的成分。本發(fā)明中，“外加劑”和“外加劑成分”是指添加于造粒得到的顆粒的外側(cè)的添加劑。作為該添加劑，除了崩解劑之外，還可以任選添加潤滑劑、流動化劑等添加劑。作為(ii)中的崩解劑，可以舉出淀粉乙醇酸鈉、低取代羥丙基纖維素、羧甲基纖維素鈣、碳酸氫鈉、α化淀粉、氯化鈉、玉米淀粉、交聯(lián)羧甲基纖維素鈉、結(jié)晶纖維素、硅酐、羧甲基纖維素等，更優(yōu)選為對每1.0g崩解劑添加20mL第十六版修訂日本藥典溶出試驗第1液時其體積達到2.5倍以上的崩解劑，進一步優(yōu)選為其體積達到5倍以上的崩解劑。作為崩解劑的優(yōu)選具體例，可以舉出低取代羥丙基纖維素、羧甲基纖維素鈣、碳酸氫鈉和α化淀粉等。(ii)中的崩解劑的使用量相對于本發(fā)明的組合物整體或制劑整體例如為5重量%以上，優(yōu)選為7.5重量%以上，進一步優(yōu)選為8.5重量%以上，特別優(yōu)選為10重量%以上。使用量的上限沒有特別限定，例如為30重量%、25重量%。應(yīng)予說明，本發(fā)明的制劑為膠囊劑、包衣片等之類的具有覆膜的制劑時，前述使用量是指相對于被該覆膜覆蓋的成分整體(填充于膠囊的成分整體、被包衣覆蓋的成分整體)的使用量。本發(fā)明中的(i)顆粒除了含有式(I)所表示的化合物或其鹽之外，還可以包含多種添加劑。在本發(fā)明的一個方式中，(i)的顆粒含有式(I)所表示的化合物或其鹽、崩解劑、溶解輔助劑、賦形劑和結(jié)合劑。該顆粒還可以包含選自潤滑劑、包衣劑、穩(wěn)定化劑、矯味矯臭劑和稀釋劑中的一種以上的添加劑。作為本發(fā)明中的(i)的顆粒中包含的崩解劑，可以舉出淀粉乙醇酸鈉、低取代羥丙基纖維素、羧甲基纖維素鈣、碳酸氫鈉、α化淀粉、氯化鈉、玉米淀粉、交聯(lián)羧甲基纖維素鈉、結(jié)晶纖維素、硅酐、羧甲基纖維素等，優(yōu)選為對每1.0g崩解劑添加20mL第十六版修訂日本藥典溶出試驗第1液時其體積達到2.5倍以上的崩解劑，進一步優(yōu)選為其體積達到5倍以上的崩解劑。作為崩解劑的優(yōu)選具體例，可以舉出低取代羥丙基纖維素、羧甲基纖維素鈣、碳酸氫鈉和α化淀粉等。本發(fā)明中的(i)顆粒中包含的“溶解輔助劑”是指表面活性劑、有機高分子或pH調(diào)節(jié)劑?！氨砻婊钚詣笔侵阜肿觾?nèi)兼具親水性基團和疏水性基團的物質(zhì)。表面活性劑包括離子性表面活性劑和非離子性表面活性劑。離子性表面活性劑是指溶解于水時發(fā)生電離而成為離子(具備電荷的原子或原子團)的離子性表面活性劑。離子性表面活性劑根據(jù)生成的離子電荷而進一步被分類為陰離子性表面活性劑、陽離子性表面活性劑和兩性表面活性劑。本發(fā)明中，優(yōu)選為非離子性表面活性劑和陰離子性活性劑。作為非離子性表面活性劑，可以舉出脫水山梨糖醇脂肪酸酯(C12~18)、POE脫水山梨糖醇脂肪酸酯(C12~18)、蔗糖脂肪酸酯等糖酯型表面活性劑；POE脂肪酸酯(C12~18)、POE樹脂酸酯、POE脂肪酸二酯(C12~18)等脂肪酸酯型；POE烷基醚(C12~18)等醇型；POE烷基(C8~12)苯基醚、POE二烷基(C8~12)苯基醚、POE烷基(C8~12)苯基醚甲醛縮合物等烷基酚型表面活性劑；聚氧乙烯·聚氧丙烯嵌段聚合物、烷基(C12~18)聚氧乙烯·聚氧丙烯嵌段聚合物醚等聚氧乙烯·聚氧丙烯嵌段聚合物型表面活性劑；POE烷基胺(C12~18)、POE脂肪酸酰胺(C12~18)等烷基胺型；POE脂肪酸雙苯基醚等雙酚型表面活性劑；POA苯甲基苯基(或苯基苯基)醚、POA苯乙烯基苯基(或苯基苯基)醚等多芳環(huán)型表面活性劑；POE醚和酯型硅和氟系表面活性劑；POE蓖麻油、POE氫化蓖麻油等植物油型表面活性劑等。可以優(yōu)選地舉出聚氧乙烯(40)硬脂酸酯、脫水山梨糖醇三油酸酯、聚氧乙烯(105)聚氧丙烯(5)二醇、聚氧乙烯氫化蓖麻油60、聚氧乙烯(35)蓖麻油、聚桂醇等。作為陰離子性表面活性劑，可以舉出烷基硫酸鹽(C12~18、Na、NH4、烷醇胺)、POE烷基醚硫酸鹽(C12~18、Na、NH4、烷醇胺)、POE烷基苯基醚硫酸鹽(C12~18、NH4、烷醇胺、Ca)、POE苯甲基(或苯乙烯基)苯基(或苯基苯基)醚硫酸鹽(Na、NH4、烷醇胺)、聚氧乙烯-聚氧丙烯嵌段聚合物硫酸鹽(Na、NH4、烷醇胺)等硫酸鹽型表面活性劑；石蠟(烷烴)磺酸鹽(C12~22、Na、Ca、烷醇胺)、AOS(C14~16、Na、烷醇胺)、磺基丁二酸鹽二烷基酯(C8~12、Na、Ca、Mg)、烷基苯磺酸鹽(C12、Na、Ca、Mg、NH4、烷基胺、烷醇、胺、環(huán)己胺)、單烷基或二烷基(C3~6)萘磺酸鹽(Na、NH4、烷醇胺、Ca、Mg)、萘磺酸鹽·甲醛縮合物(Na、NH4)、烷基(C8~12)二苯基醚二磺酸鹽(Na、NH4)、木質(zhì)素磺酸鹽(Na、Ca)、POE烷基(C8~12)苯基醚磺酸鹽(Na)、POE烷基(C12~18)醚磺基丁二酸半酯(Na)等磺酸鹽型表面活性劑；脂肪酸鹽(C12~18、Na、K、NH4、烷醇胺)、N-甲基-脂肪酸肌氨酸鹽(C12~18、Na)、樹脂酸鹽(Na、K)等羧酸型表面活性劑；POE烷基(C12~18)醚磷酸鹽(Na、烷醇胺)、POE單烷基或二烷基(C8~12)苯基醚磷酸鹽(Na、烷醇胺)、POE苯甲基(或苯乙烯基)化苯基(或苯基苯基)醚磷酸鹽(Na、烷醇胺)、聚氧乙烯·聚氧丙烯嵌段聚合物(Na、烷醇胺)、磷脂酰膽堿·磷脂酰基乙醇亞胺(卵磷脂)、烷基(C8~12)磷酸鹽等磷酸鹽型表面活性劑等?？梢詢?yōu)選地舉出月桂基硫酸鈉、十四烷基硫酸鈉、十六烷基硫酸鈉、十八烷基硫酸鈉等單烷基硫酸鹽、磺基丁二酸鈉二辛酯、月桂酰肌氨酸鈉、十二烷基苯磺酸鈉等。有機高分子是指主要以碳作為骨架的分子量為1萬以上的物質(zhì)。有機高分子包括源自動植物的蛋白質(zhì)、多糖類和合成樹脂等。作為有機高分子，具體而言，可以舉出羥丙基纖維素(以下也稱為HPC)、羥丙基甲基纖維素、甲基纖維素、藻酸丙二醇酯、瓊脂粉、瓜爾膠、玉米蛋白、羥乙基甲基纖維素等多糖類；羧基乙烯基聚合物、聚乙烯醇、或者乙酸乙烯酯樹脂、聚苯乙烯磺酸鈉等合成樹脂；酪蛋白、酪蛋白鈉等磷蛋白質(zhì)等。將有機高分子之中對水而言的溶解度為1g/100g以上的高分子稱為水溶性高分子。具體而言，可以舉出羥丙基纖維素、羥丙基甲基纖維素、甲基纖維素、藻酸丙二醇酯、酪蛋白鈉、羧基乙烯基聚合物、瓊脂粉、瓜爾膠、共聚維酮、羥乙基甲基纖維素、聚乙烯醇等。將有機高分子之中在胃液的pH、即1.2~3.5的酸性條件下溶解的物質(zhì)稱為胃溶性高分子，將在腸內(nèi)的pH6~8下迅速溶解的物質(zhì)稱為腸溶性高分子。作為胃溶性高分子，可以舉出甲基丙烯酸氨基烷基酯共聚物E或聚乙烯醇乙縮醛二乙氨基乙酸酯等，作為腸溶性高分子，可以舉出甲基丙烯酸共聚物L(fēng)D(乳濁液)、甲基丙烯酸共聚物S、精制蟲膠、羧甲基乙基纖維素、乙酸鄰苯二甲酸纖維素(纖維醋法酯)、羥丙基甲基纖維素乙酸酯丁二酸酯、酪蛋白、玉米蛋白等。pH調(diào)節(jié)劑是指通過添加酸劑或堿劑來調(diào)節(jié)溶液的pH，從而使水難溶性或不溶性化合物的溶解性提高的物質(zhì)。pH調(diào)節(jié)劑可以根據(jù)所溶解的物質(zhì)的性質(zhì)來適當(dāng)選擇，例如在堿性的水難溶性或不溶性化合物的情況下，有時可以通過添加酸劑而使pH為酸性來改善溶解性。作為pH調(diào)節(jié)劑，可以舉出己二酸、檸檬酸、檸檬酸三鈉、葡萄糖酸、葡萄糖酸鈉、葡萄糖酸δ-內(nèi)酯、葡萄糖酸鉀、丁二酸、丁二酸一鈉、丁二酸二鈉、乙酸鈉、L-酒石酸、L-酒石酸氫鉀、L-酒石酸鈉、DL-酒石酸、DL-酒石酸氫鉀、DL-酒石酸鈉、碳酸氫鈉、碳酸鉀(無水)、碳酸鈉、二氧化碳、乳酸、乳酸鈉、冰醋酸、焦磷酸二氫二鈉、富馬酸、富馬酸一鈉、DL-蘋果酸、DL-蘋果酸鈉、磷酸、磷酸二氫鉀、磷酸二氫鈉、磷酸氫二鉀、磷酸氫二鈉等。優(yōu)選為己二酸、檸檬酸、葡萄糖酸、葡萄糖酸δ-內(nèi)酯、丁二酸、L-酒石酸、DL-酒石酸、二氧化碳、乳酸、冰醋酸、富馬酸、DL-蘋果酸、磷酸等酸劑。本發(fā)明中，溶解輔助劑可以以適當(dāng)?shù)谋壤M合使用兩種以上。本發(fā)明中，溶解輔助劑優(yōu)選為以下記載的物質(zhì)：檸檬酸、羥丙基纖維素、羥丙基甲基纖維素、硬脂富馬酸鈉、甲基丙烯酸共聚物L(fēng)D、甲基纖維素、月桂基硫酸鈉、聚氧乙烯(40)硬脂酸酯、精制蟲膠、脫氫乙酸鈉、富馬酸、DL-蘋果酸、L-抗壞血酸硬脂酸酯、L-天冬氨酸、己二酸、甲基丙烯酸氨基烷基酯共聚物E、藻酸丙二醇酯、酪蛋白、酪蛋白鈉、羧基乙烯基聚合物、羧甲基乙基纖維素、瓊脂粉、瓜爾膠、丁二酸、共聚維酮、乙酸鄰苯二甲酸纖維素、酒石酸、磺基丁二酸鈉二辛酯、玉米蛋白、脫脂奶粉、脫水山梨糖醇三油酸酯、乳酸、乳酸鋁、抗壞血酸棕櫚酸酯、羥乙基甲基纖維素、羥丙基甲基纖維素乙酸酯丁二酸酯、聚氧乙烯(105)聚氧丙烯(5)二醇、聚氧乙烯氫化蓖麻油60、聚氧乙烯(35)蓖麻油、聚(4-苯乙烯磺酸鈉)、聚乙烯醇乙縮醛二乙氨基乙酸酯、聚乙烯醇、馬來酸、甲基丙烯酸共聚物S、聚桂醇、硫酸、硫酸鋁、磷酸、磷酸二氫鈣、十二烷基苯磺酸鈉、乙烯基吡咯烷酮·乙酸乙烯酯共聚物、月桂酰肌氨酸鈉、乙酰色氨酸、甲基硫酸鈉、乙基硫酸鈉、丁基硫酸鈉、辛基硫酸鈉、癸基硫酸鈉、十四烷基硫酸鈉、十六烷基硫酸鈉、十八烷基硫酸鈉。本發(fā)明中，溶解輔助劑更優(yōu)選為以下記載的物質(zhì)：檸檬酸、羥丙基纖維素、羥丙基甲基纖維素、甲基丙烯酸共聚物L(fēng)D、甲基纖維素、月桂基硫酸鈉、精制蟲膠、脫氫乙酸鈉、富馬酸、DL-蘋果酸、L-抗壞血酸硬脂酸酯、L-天冬氨酸、己二酸、藻酸丙二醇酯、酪蛋白、酪蛋白鈉、羧甲基乙基纖維素、丁二酸、共聚維酮、磺基丁二酸鈉二辛酯、乳酸、乳酸鋁、抗壞血酸棕櫚酸酯、羥乙基甲基纖維素、羥丙基甲基纖維素乙酸酯丁二酸酯、聚氧乙烯氫化蓖麻油60、聚氧乙烯(35)蓖麻油、聚(4-苯乙烯磺酸鈉)、聚乙烯醇乙縮醛二乙氨基乙酸酯、聚乙烯醇、甲基丙烯酸共聚物S、聚桂醇、硫酸、硫酸鋁、十二烷基苯磺酸鈉、乙烯基吡咯烷酮·乙酸乙烯酯共聚物、乙酰色氨酸、癸基硫酸鈉、十四烷基硫酸鈉、十八烷基硫酸鈉。本發(fā)明中，溶解輔助劑進一步優(yōu)選為以下記載的物質(zhì)：檸檬酸、羥丙基纖維素、羥丙基甲基纖維素、甲基丙烯酸共聚物L(fēng)D、甲基纖維素、月桂基硫酸鈉、精制蟲膠、脫氫乙酸鈉、富馬酸、DL-蘋果酸、L-天冬氨酸、己二酸、藻酸丙二醇酯、酪蛋白鈉、羧甲基乙基纖維素、丁二酸、共聚維酮、磺基丁二酸鈉二辛酯、乳酸、乳酸鋁、羥乙基甲基纖維素、羥丙基甲基纖維素乙酸酯丁二酸酯、聚(4-苯乙烯磺酸鈉)、聚乙烯醇乙縮醛二乙氨基乙酸酯、甲基丙烯酸共聚物S、硫酸、硫酸鋁、乙烯基吡咯烷酮·乙酸乙烯酯共聚物。本發(fā)明的組合物或制劑中包含的溶解輔助劑相對于式(I)所表示的化合物(游離體)優(yōu)選為2重量%~60重量%，進一步優(yōu)選為20重量%~60重量%。本發(fā)明中，使用月桂基硫酸鈉時，對于其晶體而言，通過晶析而得到的晶體比通過噴霧干燥而得到的晶體更優(yōu)選。應(yīng)予說明，作為月桂基硫酸鈉的多晶型，已知有1水合物、1/2水合物、1/8水合物以及非溶劑合物(文獻名：JournalofCrystalGrowth263(2004)480-490)，任意晶體均能夠用于本發(fā)明的組合物或制劑。作為本發(fā)明中的(i)的顆粒中任選包含的賦形劑，可以舉出例如玉米淀粉、馬鈴薯淀粉、小麥淀粉、大米淀粉、部分α化淀粉、α化淀粉、多孔淀粉等淀粉類；乳糖水合物、果糖、葡萄糖、甘露糖、山梨糖醇等糖或糖醇類；無水磷酸氫鈣、結(jié)晶纖維素、沉淀碳酸鈣、硅酸鈣等。作為優(yōu)選的賦形劑，可以舉出淀粉、馬鈴薯淀粉、玉米淀粉等淀粉、乳糖水合物、結(jié)晶纖維素、無水磷酸氫鈣等，進一步優(yōu)選為乳糖水合物。賦形劑的使用量相對于100重量份的組合物或制劑優(yōu)選為5~60重量份，進一步優(yōu)選為5~45重量份。應(yīng)予說明，本發(fā)明的制劑為膠囊劑、包衣片等之類的具有覆膜的制劑時，前述使用量是指相對于被該覆膜覆蓋的成分整體(填充于膠囊中的成分整體、被包衣覆蓋的成分整體)的使用量。作為本發(fā)明中的(i)的顆粒中任選包含的結(jié)合劑，可以舉出例如羥丙基纖維素、聚乙烯基吡咯烷酮、聚乙二醇以及與前述賦形劑相同的化合物。作為結(jié)合劑的具體例，可以舉出例如羥丙基纖維素、羥丙基甲基纖維素、甲基纖維素、聚維酮(聚乙烯基吡咯烷酮)、阿拉伯膠粉等，可以優(yōu)選地舉出羥丙基纖維素。該結(jié)合劑的使用量相對于100重量份的組合物或制劑優(yōu)選為0.1~50重量份，進一步優(yōu)選為0.5~40重量份，更進一步優(yōu)選為0.5~10重量份。應(yīng)予說明，本發(fā)明的制劑為膠囊劑、包衣片等之類的具有覆膜的制劑時，前述使用量是指相對于被該覆膜覆蓋的成分整體(填充于膠囊中的成分整體、被包衣覆蓋的成分整體)的使用量。作為本發(fā)明中的(i)的顆粒中任選包含的潤滑劑的適合例，可以舉出例如硬脂酸鎂、硬脂酸鈣、滑石、蔗糖脂肪酸酯、硬脂富馬酸鈉等。作為本發(fā)明中的(i)的顆粒中任選包含的穩(wěn)定劑，可以舉出例如尼泊金甲酯、尼泊金丙酯之類的對羥基苯甲酸酯類；氯丁醇、苯甲醇、苯乙醇之類的醇類；苯扎氯銨；苯酚、甲酚之類的酚類；硫柳汞；脫氫乙酸；以及山梨酸。作為本發(fā)明的顆粒中任選包含的矯味矯臭劑，可以舉出例如通常使用的甜味料、酸味料、香料等。本發(fā)明中的(i)的顆粒可以通過對包含式(I)所表示的化合物或其鹽、以及任選的崩解劑、溶解輔助劑、賦形劑、潤滑劑、包衣劑、結(jié)合劑、穩(wěn)定劑、矯味矯臭劑、稀釋劑等添加劑的組合物進行造粒而制造。本發(fā)明中，“醫(yī)藥組合物”是指用于治療·預(yù)防疾病等的兩種以上物質(zhì)的混合物。作為本發(fā)明的一個方式，該醫(yī)藥組合物可以用于制造醫(yī)藥制劑。本發(fā)明中，“醫(yī)藥制劑”是指用于治療·預(yù)防疾病等的制劑。本發(fā)明中，“經(jīng)口給藥制劑”是指可以經(jīng)口給藥的制劑。經(jīng)口給藥是指咽下制劑從而使其進入胃腸道，活性成分主要由腸道吸收。作為經(jīng)口給藥制劑，具體而言，包括片劑、膠囊劑、液劑、散劑、含劑、咀嚼劑、顆粒劑、凝膠劑、膜劑、噴霧劑等固體制劑以及液狀制劑。作為液狀制劑，可以舉出例如懸濁劑、液劑、糖漿劑和酏劑等。這樣的制劑可以用作軟質(zhì)或硬質(zhì)膠囊劑中的填充劑，一般來說，作為載體，可以使用例如水、乙醇、聚乙二醇、丙二醇、甲基纖維素、或者適當(dāng)?shù)挠汀⒁约耙环N或多種乳化劑和/或懸濁化劑等。此外，液狀制劑可以通過將固體狀的例如經(jīng)分包的本發(fā)明的醫(yī)藥組合物溶解于水等載體來制備。本發(fā)明中，“ALK”是指“間變性淋巴瘤激酶，AnaplasticLymphomaKinase”，是指屬于胰島素受體家族的受體型酪氨酸激酶。本發(fā)明中，作為式(I)所表示的化合物的鹽，優(yōu)選為鹽酸鹽，更優(yōu)選為單鹽酸鹽。式(I)所表示的化合物或其鹽可以通過專利文獻2~4記載的方法等來制造。本發(fā)明中，式(I)所表示的化合物或其鹽包括水合物、制藥學(xué)上可允許的各種溶劑合物、多晶型。本發(fā)明的一個方式中，式(I)所表示的化合物的單鹽酸鹽是特征在于在粉末X射線衍射圖案中在8.4°、14.0°、16.7°、18.8°、23.3°的衍射角(2θ)處具有峰的晶體(以下稱為I型晶體)。I型晶體可以通過向乙醇與鹽酸的混合液(相對于式(I)的化合物，包含1摩爾當(dāng)量以上的鹽酸)中在將混合液的溫度保持為約35℃以上的同時滴加式(I)所表示的化合物來獲得。將I型晶體的粉末X射線衍射的測定結(jié)果的一例示于圖1，以下示出粉末X射線衍射圖案中的峰的一例。[表1]本發(fā)明中，通過粉末X射線衍射進行的分析例如可以按照日本藥典(第十五版修訂)中記載的“粉末X射線衍射測定方法”等常規(guī)方法來進行。此外，日本藥典中記載了，對于相同晶形而言衍射角2θ通常在±0.2度的范圍內(nèi)一致。因此，本發(fā)明中不僅包括粉末X射線衍射中的峰的衍射角完全一致的晶體，還包括峰的衍射角在±0.2度左右的誤差內(nèi)一致的晶體。以下示出粉末X射線衍射分析的測定條件的一例：測定裝置：X'Pert-ProMPD(PANalytical公司制)對陰極：Cu管電壓：45kV管電流：40mA步寬：0.017掃描軸：2θ每步的取樣時間：43秒掃描范圍：3~40°。本發(fā)明的醫(yī)藥組合物和醫(yī)藥制劑是包含(i)含有式(I)所表示的化合物或其鹽的顆粒、以及(ii)崩解劑的溶出性良好的組合物或制劑。本發(fā)明中，“溶出性良好的組合物或制劑”、“溶出性得以改善的制劑”是例如藥物溶出率為下述情況的組合物或制劑：37℃下的溶出試驗開始75分鐘后的藥物溶出率為65%以上，優(yōu)選37℃下的溶出試驗開始75分鐘后的藥物溶出率為70%以上，進一步優(yōu)選37℃下的溶出試驗開始30分鐘后的藥物溶出率為40%以上且75分鐘后的藥物溶出率為65%以上，特別優(yōu)選37℃下的溶出試驗開始30分鐘后的藥物溶出率為40%以上且75分鐘后的藥物溶出率為70%以上。前述溶出試驗中，試驗液使用包含4%聚氧乙烯(10)辛基苯基醚的第十六版修訂日本藥典溶出試驗第1液900mL，通過第十六版修訂日本藥典溶出試驗槳法，以每分鐘旋轉(zhuǎn)100次進行試驗。本發(fā)明的制劑可以在將本發(fā)明中的(i)的顆粒與崩解劑和任選的添加劑一同混合后，通過通用的制造方法來制造。優(yōu)選按照以下的制造方法來制造。1)將式(I)所表示的化合物與崩解劑、溶解輔助劑、賦形劑和結(jié)合劑等添加劑一同混合后，在將溶劑(例如精制水、乙醇或其混合液等)進行添加或噴霧的同時進行造粒。向所得到的造粒物(顆粒)添加(ii)崩解劑、任選適量的潤滑劑、流動化劑等添加劑并混合后，填充于膠囊中、或者進行壓縮成型等，由此制造本發(fā)明的制劑。2)將式(I)所表示的化合物與崩解劑、溶解輔助劑、賦形劑等添加劑一同混合后，將結(jié)合劑和根據(jù)需要的其它添加劑分散或溶解于溶劑(例如精制水、乙醇或其混合液等)中，在添加或噴霧所得到的液體的同時進行造粒。向所得到的造粒物(顆粒)添加(ii)崩解劑、任選適量的潤滑劑、流動化劑等添加劑并混合后，填充于膠囊中、或者進行壓縮成型等，由此制造本發(fā)明的制劑。在上述1)和2)的方法中，也可以使用通過用干式造粒法或加熱造粒法等來代替濕式造粒法而造粒得到的顆粒。本發(fā)明的組合物和制劑中，除(ii)的崩解劑之外，作為外加劑，還可以包含潤滑劑或流動化劑。作為潤滑劑和流動化劑的例子，可以舉出硬脂酸鎂、硬脂酸鈣、滑石、蔗糖脂肪酸酯、硬脂富馬酸鈉等，可以優(yōu)選地舉出硬脂酸鎂。該潤滑劑和流動化劑的使用量相對于100重量份的組合物或制劑優(yōu)選為0.01~20質(zhì)量份，進一步優(yōu)選為0.05~15重量份。應(yīng)予說明，本發(fā)明的制劑為膠囊劑、包衣片等之類的具有覆膜的制劑時，前述使用量是指相對于被該覆膜覆蓋的成分整體(填充于膠囊中的成分整體、被包衣覆蓋的成分整體)的使用量。也可以進一步使用適當(dāng)?shù)陌聞?，由片劑得到糖衣包衣片或薄膜包衣片。作為糖衣基劑，可以使用例如白糖、赤蘚醇等糖或糖醇，進一步，可以使用選自滑石、沉淀碳酸鈣、明膠、阿拉伯膠、普魯蘭多糖、巴西棕櫚蠟等中的一種或者組合使用兩種以上。作為包衣劑，可以舉出例如乙基纖維素、羥丙基纖維素、羥丙基甲基纖維素、蟲膠、滑石、巴西棕櫚蠟、石蠟等。作為腸溶性薄膜包衣基劑，可以舉出例如羥丙基甲基纖維素鄰苯二甲酸酯、羥丙基甲基纖維素乙酸酯丁二酸酯、羧甲基乙基纖維素、乙酸鄰苯二甲酸纖維素等纖維素系高分子；甲基丙烯酸共聚物L(fēng)[オイドラギットL(商品名)，エボニックデグサ公司]、甲基丙烯酸共聚物L(fēng)D[オイドラギットL-30D55(商品名)，エボニックデグサ公司]、甲基丙烯酸共聚物S[オイドラギットS(商品名)，エボニックデグサ公司]等丙烯酸系高分子；蟲膠等天然物等。作為緩釋性薄膜包衣基劑，可以舉出例如乙基纖維素等纖維素系高分子；甲基丙烯酸氨基烷基酯共聚物RS[オイドラギットRS(商品名)，エボニックデグサ公司]、丙烯酸乙酯·甲基丙烯酸甲酯共聚物懸濁液[オイドラギットNE(商品名)，エボニックデグサ公司]等丙烯酸系高分子；乙酸纖維素等。上述包衣基劑可以將其中的兩種以上以適當(dāng)?shù)谋壤M行混合使用。包衣劑中可以根據(jù)需要添加用于調(diào)節(jié)溶出速度的水溶性物質(zhì)、增塑劑等。作為水溶性物質(zhì)，可以使用選自羥丙基甲基纖維素等水溶性高分子類；甘露醇等糖醇類；白糖、無水麥芽糖等糖類；蔗糖脂肪酸酯；聚氧乙烯聚氧丙烯二醇、聚山梨醇酯、月桂基硫酸鈉等表面活性劑類等中的一種以上。作為增塑劑，可以使用選自乙?；视蛦熙?、檸檬酸三乙酯、三乙酸甘油酯、癸二酸二丁酯、癸二酸二甲酯、中鏈脂肪酸甘油三酯、檸檬酸乙?；阴?、檸檬酸三丁酯、檸檬酸乙酰基三丁酯、己二酸二丁酯、油酸、油醇等中的一種以上。此外，作為用前述包衣層對片劑進行包衣的方法，可以使用通常的方法，可以舉出例如鍋包衣法、流動包衣法、轉(zhuǎn)動包衣法、流動轉(zhuǎn)動包衣法。進一步，這樣的方法中使用的包衣液可以通過將前述包衣基劑、前述滑石和溶劑(優(yōu)選為乙醇或者乙醇與水的混合物)進行混合來得到。并且，作為這樣的包衣液的固體成分濃度，相對于這樣的包衣液的整體質(zhì)量優(yōu)選為5~15質(zhì)量%的范圍。式(I)所表示的化合物或其鹽具有優(yōu)異的ALK抑制作用，在體內(nèi)的穩(wěn)定性優(yōu)異，作為增殖性疾病的預(yù)防劑或治療劑(特別是治療劑)是有用的。此外，式(I)所表示的化合物或鹽作為白血病(急性骨髓性白血病、慢性骨髄性白血病、急性淋巴性白血病、慢性淋巴性白血病等)、惡性淋巴瘤(霍奇金淋巴瘤、非霍奇金淋巴瘤等)、腦瘤、神經(jīng)母細胞瘤、神經(jīng)膠質(zhì)瘤、甲狀腺癌、骨髓增生異常綜合征、頭頸部癌、食道癌、胃癌、大腸癌、結(jié)腸直腸癌、乳癌、卵巢癌、肺癌、胰腺癌、肝癌、膽囊癌、皮膚癌、惡性黑色素瘤、腎癌、腎盂尿道癌、膀胱癌、卵巢癌、子宮癌、睪丸癌、前列腺癌之類的各種癌癥等疾病的預(yù)防劑或治療劑(特別是治療劑)是有用的。進一步，本發(fā)明的化合物或其鹽作為實體癌的滲透·轉(zhuǎn)移的預(yù)防劑或治療劑(特別是治療劑)是有用的。進一步，作為與ALK相關(guān)的其它疾病、例如抑郁或認知功能障礙的預(yù)防劑或治療劑也是有效的。將本發(fā)明的組合物用作ALK抑制劑、增殖性疾病的治療劑或預(yù)防劑、或者抑郁或認知功能障礙時，其給藥方法可以舉出經(jīng)口的、直腸的、非經(jīng)口的(靜脈內(nèi)的、肌肉內(nèi)的、皮下的)、腦池內(nèi)的、陰道內(nèi)的、腹腔內(nèi)的、膀胱內(nèi)的、局部的(點滴、散劑、軟膏、凝膠或膏)給藥、以及吸入(口腔內(nèi)或鼻噴霧)等。作為其給藥形態(tài)，可以舉出例如片劑、膠囊劑、顆粒劑、散劑、丸劑、水性和非水性的經(jīng)口用溶液和懸濁液、以及填充于對應(yīng)于分裝成各給藥量的容器中的非經(jīng)口用溶液。此外，給藥形態(tài)也可以適用于包括皮下移植之類的控制釋放的處方物的各種給藥方法。優(yōu)選為通過片劑、膠囊劑、顆粒劑或散劑進行的經(jīng)口給藥。將本發(fā)明的組合物或制劑用作ALK抑制劑或增殖性疾病的治療劑或預(yù)防劑、或者抑郁或認知功能障礙時，有效成分(式(I)所表示的本發(fā)明的化合物或其鹽)的給藥量因癥狀、年齡、體重、相對的健康狀態(tài)、其它投藥的存在、給藥方法等而異。例如，對于患者(溫血動物，特別是人)，通常的有效量以有效成分(式(I)所表示的本發(fā)明的化合物或其鹽)計，在經(jīng)口制劑的情況下，每日每1kg體重優(yōu)選為0.001~1000mg，進一步優(yōu)選每1kg體重為0.01~300mg，每日的給藥量相對于普通體重的成人患者優(yōu)選處于1~1500mg的范圍。在非經(jīng)口制劑的情況下，每日每1kg體重優(yōu)選為0.001~1000mg，進一步優(yōu)選每1kg體重為0.01~300mg。期望將其以1日1次或分成多次，根據(jù)癥狀進行給藥。本發(fā)明的組合物相對于組合物整體含有換算為游離體計例如20~70%、優(yōu)選為30~60%、進一步優(yōu)選為35~60重量%的式(I)所表示的化合物或其鹽。本發(fā)明的制劑相對于制劑整體含有換算為游離體計例如20~70%、優(yōu)選為30~60%、進一步優(yōu)選為35~60重量%的式(I)所表示的化合物或其鹽。應(yīng)予說明，本發(fā)明的制劑為膠囊劑、包衣片等之類的具有覆膜的制劑時，前述含量是指相對于被該覆膜覆蓋的成分整體(填充于膠囊中的成分整體、被包衣覆蓋的成分整體)的含量。即，本發(fā)明的制劑為膠囊劑時，相對于填充于膠囊劑中的成分整體，含有換算為游離體計例如20~70重量%、優(yōu)選為30~60%、進一步優(yōu)選為35~60重量%的式(I)所表示的化合物或其鹽。本發(fā)明的制劑優(yōu)選每單位制劑含有換算為游離體計例如60~240mg、優(yōu)選為100mg~200mg、進一步優(yōu)選為140mg~190mg的式(I)所表示的化合物或其鹽。根據(jù)本發(fā)明的另一側(cè)面，提供以下的發(fā)明(4-1)~(4-7)的發(fā)明。(4-1)制劑，其為含有月桂基硫酸鈉以及水難溶性或不溶性化合物的醫(yī)藥制劑，前述月桂基硫酸鈉為通過晶析而得到。(4-2)根據(jù)(4-1)所述的制劑，其中，月桂基硫酸鈉為1/8水合物的晶體。(4-3)水難溶性或不溶性化合物的溶出性得以改善的醫(yī)藥制劑的制造方法，其特征在于，將晶析得到的月桂基硫酸鈉以及任選的其它添加劑配合于前述化合物。(4-4)水難溶性或不溶性化合物的溶出性得以改善的醫(yī)藥制劑的制造方法，其特征在于，將作為月桂基硫酸鈉的NIKKOLSLS以及任選的其它添加劑配合于前述化合物。(4-5)針對含有水難溶性或不溶性化合物的醫(yī)藥制劑改善該化合物的溶出性的方法，其特征在于，將通過晶析而得到的月桂基硫酸鈉以及任選的其它添加劑配合于前述化合物。(4-6)針對含有水難溶性或不溶性化合物的醫(yī)藥制劑改善該化合物的溶出性的方法，其特征在于，將作為月桂基硫酸鈉的NIKKOLSLS以及任選的其它添加劑配合于前述化合物。(4-7)根據(jù)(4-3)~(4-6)中任一項所述的方法，其中，月桂基硫酸鈉為1/8水合物的晶體。在(4-1)~(4-7)的發(fā)明中，“水難溶性或不溶性”是指在25℃下對水而言的溶解度低于100μg/mL。作為本發(fā)明的一個方式，“水難溶性或不溶性”是指在25℃下對水而言的溶解度低于10μg/mL。溶解度可以按照常規(guī)方法來測定。作為水難溶性或不溶性化合物的例子，可以舉出9-乙基-6,6-二甲基-8-(4-嗎啉)-4-基-哌啶-1-基)-11-氧代-6,11-二氫-5H-苯并[b]咔唑-3-甲腈及其鹽。在(4-1)~(4-7)的發(fā)明中，“晶析”是指由包含月桂基硫酸鈉的溶液或懸濁液析出月桂基硫酸鈉的晶體。在(4-1)~(4-7)的發(fā)明中，術(shù)語“改善溶出性”和“溶出性得以改善的醫(yī)藥制劑”是例如37℃下的溶出試驗開始75分鐘后的藥物溶出率為65%以上、優(yōu)選37℃下的溶出試驗開始75分鐘后的藥物溶出率為70%以上、以及具有這樣的溶出曲線的制劑。前述溶出試驗中，試驗液使用包含4%聚氧乙烯(10)辛基苯基醚的第十六版修訂日本藥典溶出試驗液第1液900mL，通過第十六版修訂日本藥局溶出試驗槳法，以每分鐘旋轉(zhuǎn)100次進行試驗。(4-1)~(4-7)中的術(shù)語“醫(yī)藥制劑”的意義如先前記載。(4-1)~(4-7)記載的制劑可以使用水難溶性或不溶性化合物和月桂基硫酸鈉、以及任選的賦形劑、崩解劑、結(jié)合劑、潤滑劑、包衣劑、穩(wěn)定劑、矯味矯臭劑、稀釋劑等添加劑，通過公知的方法來制造?；蛘撸梢曰诒旧暾堈f明書記載的方法來制造。作為前述賦形劑，可以舉出例如玉米淀粉、馬鈴薯淀粉、小麥淀粉、大米淀粉、部分α化淀粉、α化淀粉、多孔淀粉等淀粉類；乳糖水合物、果糖、葡萄糖、甘露糖、山梨糖醇等糖或糖醇類：無水磷酸氫鈣、結(jié)晶纖維素、沉淀碳酸鈣、硅酸鈣等。作為前述崩解劑，可以舉出例如與前述賦形劑相同的化合物和交聯(lián)羧甲基纖維素鈉、淀粉乙醇酸鈉、交聯(lián)聚乙烯基吡咯烷酮之類的經(jīng)化學(xué)修飾的淀粉·纖維素類。作為崩解劑的具體例，可以使用例如淀粉乙醇酸鈉、羧甲基纖維素、羧甲基纖維素鈣、羧甲基淀粉鈉、交聯(lián)羧甲基纖維素鈉、交聯(lián)聚維酮、低取代度羥丙基纖維素、羥丙基淀粉等。作為前述結(jié)合劑，可以舉出例如聚乙烯基吡咯烷酮、聚乙二醇以及與前述賦形劑相同的化合物。作為結(jié)合劑的具體例，可以舉出例如羥丙基纖維素、羥丙基甲基纖維素、甲基纖維素、聚維酮(聚乙烯基吡咯烷酮)、阿拉伯膠粉等。作為前述潤滑劑，可以舉出例如硬脂酸鎂、硬脂酸鈣、滑石、蔗糖脂肪酸酯、硬脂富馬酸鈉等。作為月桂基硫酸鈉的多晶型，已知1水合物、1/2水合物、1/8水合物和非溶劑合物(文獻名：JournalofCrystalGrowth263(2004)480-490)，任意晶體均可以用于(4-1)~(4-7)的技術(shù)方案。實施例以下舉出實施例來進一步詳細地說明本發(fā)明，但本發(fā)明不受它們的限定。應(yīng)予說明，實施例1~27中，月桂基硫酸鈉使用NIKKOLSLS(商品名，日光ケミカルズ公司)。實施例1~7：SLS的添加和處方量與原藥的溶解性的關(guān)系(1)制劑的制造按照表2記載的各成分量，制備改變月桂基硫酸鈉(SLS)的量而得到的6個處方的制劑。將各顆粒處方成分投入至高速攪拌造粒機并進行預(yù)混合，噴灑適當(dāng)量的精制水并攪拌造粒后，進行真空干燥從而得到干燥粉末。將干燥粉末用整粒機進行整粒，將所得到的整粒粉末與外加劑成分(羧甲基纖維素鈣、硬脂酸鎂)用混合機進行混合，從而得到配合粉末。將該配合粉末填充于膠囊中，從而制造膠囊劑。[表2]表2：實施例1~7(每1個膠囊的處方量，mg)(2)制劑評價和結(jié)果針對實施例1~4和7，試驗液使用包含5%聚氧乙烯(10)辛基苯基醚的日本藥典溶出試驗第1液900mL，通過日本藥典溶出試驗槳法以37℃、每分鐘旋轉(zhuǎn)100次進行試驗時的溶出曲線示于圖2。針對實施例1和4~7，試驗液使用包含4%聚氧乙烯(10)辛基苯基醚的日本藥典溶出試驗第1液900mL，通過日本藥典溶出試驗槳法以37℃、每分鐘旋轉(zhuǎn)100次進行試驗時的溶出曲線示于圖3。(3)結(jié)論如圖2和圖3的溶出曲線所示，相對于制劑中不含SLS的實施例7，包含SLS的實施例1~6的溶出均提高。具體而言，存在制劑中的SLS量越多則溶出性越改善的傾向，特別地，如由圖3的實施例6和7的對比可知的，通過在制劑處方中包含即使微量的SLS，可以確認到溶出性顯著改善。實施例8和9：顆粒的粒徑與原藥的溶解性的關(guān)系(1)制劑的制造按照表3記載的各成分量，通過調(diào)整精制水量，從而制備顆粒的粒徑不同的2個處方的制劑。將各顆粒處方成分投入至高速攪拌造粒機并進行預(yù)混合，噴灑表2所示的精制水并攪拌造粒后，進行真空干燥從而得到干燥粉末。將干燥粉末用整粒機進行整粒，將所得到的整粒粉末與外加劑成分(羧甲基纖維素鈣、硬脂酸鎂)用混合機進行混合，從而得到配合粉末。將該配合粉末填充于膠囊中，從而制造膠囊劑。[表3]表3：實施例8和9(每1個膠囊的處方量，mg)(2)制劑評價和結(jié)果測定整粒粉末的粒度分布時，實施例8的平均粒徑為172μm、實施例9的平均粒徑為300μm。針對實施例8和9，試驗液使用包含5%聚氧乙烯(10)辛基苯基醚的日本藥典溶出試驗第1液900mL，通過日本藥典溶出試驗槳法以37℃、每分鐘旋轉(zhuǎn)100次進行試驗時的溶出曲線示于圖4。應(yīng)予說明，平均粒徑通過下述方式獲得：將孔徑不同的篩(孔徑：850、500、355、250、180、106、75、53、0μm)重疊，并在其上添加取樣得到的造粒物6g，振蕩3分鐘后，測定殘留在各篩上的造粒物的重量，由各篩的孔徑和篩下累積率，使用對數(shù)正態(tài)分布近似，算出累積率50%所對應(yīng)的粒徑。(3)結(jié)論如圖3所示，顯示出顆粒的粒徑大的實施例9的溶出性提高。已報告的是，如果顆粒的粒徑大，則溶出性降低(大野育正，“涉及對醫(yī)藥品的溶出特性造成影響的造粒步驟的制造參數(shù)的制劑學(xué)研究”，http://mitizane.ll.chiba-u.jp/metadb/up/irwg10/IY-K-Y-049.pdf，InternatinalJournalofPharmaceutics338(2007)79-86)。含有粒徑大的顆粒的制劑時溶出性提高是完全出乎意料的。實施例10~14：崩解劑的添加方法和添加量與原藥的溶解性的關(guān)系(1)制劑的制造按照表4記載的各成分量，制備改變添加至外加劑成分中的羧甲基纖維素鈣的量而得到的5個處方的制劑。將各顆粒處方成分投入至高速攪拌造粒機并進行預(yù)混合，噴灑適當(dāng)量的精制水并攪拌造粒后，進行真空干燥從而得到干燥粉末。將干燥粉末用整粒機進行整粒，將所得到的整粒粉末與外加劑成分(羧甲基纖維素鈣)進行混合，從而得到配合粉末。將該配合粉末填充于膠囊中，從而制造膠囊劑。[表4]表4：實施例10~14(每1個膠囊的處方量，mg)(2)制劑評價和結(jié)果針對實施例10~14，試驗液使用包含7%聚氧乙烯(10)辛基苯基醚的日本藥典溶出試驗第1液900mL，通過日本藥典溶出試驗槳法以37℃、每分鐘旋轉(zhuǎn)100次進行試驗時的溶出曲線示于圖5。(3)結(jié)論如圖5所示，將添加外加劑的處方進行對比的結(jié)果是，在作為外加劑量為3-5重量%的情況中，與不添加外加劑的情況相比，可以確認到溶出略微改善，通過添加10重量%以上，可以確認到溶出性顯著改善。實施例15~25：包含羧甲基纖維素鈣的特定崩解劑與原藥的溶解性的關(guān)系(1)制劑的制造對在實施例10中制備的顆粒，分別添加表5記載的外加劑成分(共計11種，實施例15~25)并混合，從而得到配合粉末。關(guān)于配合比例，以實施例10中得到的顆粒達到9重量份、外加劑達到1重量份的比例的方式進行配合。將該配合粉末填充于膠囊中，從而制造膠囊劑。[表5]表5：外加劑成分的種類(實施例15~25)實施例15淀粉乙醇酸鈉實施例16低取代羥丙基纖維素實施例17羧甲基纖維素鈣實施例18碳酸氫鈉實施例19α化淀粉實施例20氯化鈉實施例21玉米淀粉實施例22交聯(lián)羧甲基纖維素鈉實施例23結(jié)晶纖維素實施例24硅酐實施例25羧甲基纖維素(2)制劑評價和結(jié)果針對實施例10和15~25，試驗液使用包含7%聚氧乙烯(10)辛基苯基醚的日本藥典溶出試驗第1液900mL，通過日本藥典溶出試驗槳法以37℃、每分鐘旋轉(zhuǎn)100次進行試驗時的溶出曲線示于圖6-1和圖6-2。(3)結(jié)論如圖6所示，顯示出溶出性高的崩解劑為低取代羥丙基纖維素(實施例16)、羧甲基纖維素鈣(實施例17)、碳酸氫鈉(實施例18)、α化淀粉(實施例19)。每1.0g崩解劑添加20mL日本藥典溶出試驗第1液時，確認到的是，低取代羥丙基纖維素和羧甲基纖維素鈣的體積達到5倍以上，而交聯(lián)羧甲基纖維素鈉、淀粉乙醇酸鈉和α化淀粉的體積達到2.5倍以上。實施例26和27：崩解劑的對比(1)制劑的制造作為崩解劑，使用低取代羥丙基纖維素和羧甲基纖維素鈣，按照表6記載的各成分量，制備改變崩解劑的種類而得到的2個處方的制劑。將各顆粒處方成分投入至高速攪拌造粒機并進行預(yù)混合，噴灑適當(dāng)量的精制水并攪拌造粒后，進行真空干燥從而得到干燥粉末。將干燥粉末用整粒機進行整粒，將所得到的整粒粉末和外加劑成分用混合機進行混合，從而得到配合粉末。將該配合粉末填充于膠囊中，從而制造膠囊劑。應(yīng)予說明，實施例26是與實施例1相同的處方成分。[表6]表6：實施例26和27(每1個膠囊的處方量，mg)(2)制劑評價和結(jié)果針對實施例26和27，試驗液使用包含5%聚氧乙烯(10)辛基苯基醚的日本藥典溶出試驗第1液900mL，通過日本藥典溶出試驗槳法以37℃、每分鐘旋轉(zhuǎn)100次進行試驗時的溶出曲線示于圖7。如圖7所示，顯示出崩解劑是低取代羥丙基纖維素和羧甲基纖維素鈣中的任一者時，溶出性均良好，如果考慮到各自的偏差，則顯示出羧甲基纖維素鈣更良好。實施例28和29：月桂基硫酸鈉的各商品的對比(1)制劑的制造作為月桂基硫酸鈉而使用不同的商品，按照表7記載的各成分量，制備2個處方的制劑。將各顆粒處方成分投入至高速攪拌造粒機并進行預(yù)混合，噴灑適當(dāng)量的精制水并攪拌造粒后，進行真空干燥從而得到干燥粉末。將干燥粉末用整粒機進行整粒，將所得到的整粒粉末與外加劑成分用混合機進行混合，從而得到配合粉末。將該配合粉末填充于膠囊中，從而制造膠囊劑。應(yīng)予說明，通過粉末X射線衍射對這些實施例中使用的月桂基硫酸鈉的晶形進行分析時，確認為1/8水合物。[表7]表7：實施例28和29(每1個膠囊的處方量，mg)(2)制劑評價和結(jié)果針對實施例28和29，試驗液使用包含4%聚氧乙烯(10)辛基苯基醚的日本藥典溶出試驗第1液900mL，通過日本藥典溶出試驗槳法以37℃、每分鐘旋轉(zhuǎn)100次進行試驗時的溶出曲線示于圖8。如圖8所示，顯示出與使用由Kolliphor(R)SLSFine(BASF)得到的月桂基硫酸鈉的制劑相比，使用NIKKOLSLS(日光ケミカルズ公司)的制劑的溶出性出人意料地高。通過光學(xué)顯微鏡等觀察在這些實施例中使用的月桂基硫酸鈉的性狀，其結(jié)果是可以認為NIKKOLSLS(日光ケミカルズ公司)為通過晶析而得到，Kolliphor(R)SLSFine(BASF)為通過噴霧干燥而得到。由此可以認為，月桂基硫酸鈉的制造方法會對制劑的溶出性造成影響。實施例30：顆粒的堆密度和振實密度的測定通過第十六版修訂日本藥典第2法測定實施例1~9、26和27的制劑處方中的顆粒的堆密度和振實密度。將結(jié)果示于表8。[表8]參考例1：9-乙基-6,6-二甲基-8-(4-嗎啉-4-基-哌啶-1-基)-11-氧代-6,11-二氫-5H-苯并[b]咔唑-3-甲腈的單鹽酸鹽的I型晶體在室溫下將9-乙基-6,6-二甲基-8-(4-嗎啉-4-基-哌啶-1-基)-11-氧代-6,11-二氫-5H-苯并[b]咔唑-3-甲腈400g溶解于甲乙酮4.8L、乙酸1.44L和蒸餾水1.68L的混合溶劑中，將該溶液在60℃下滴加至乙醇12L和2N鹽酸0.8L的混合物中。濾取所析出的固體，用乙醇2L進行洗滌干燥，從而得到標題化合物的單鹽酸鹽的I型晶體357g。參考例2：粉末X射線衍射分析針對9-乙基-6,6-二甲基-8-(4-嗎啉-4-基-哌啶-1-基)-11-氧代-6,11-二氫-5H-苯并[b]咔唑-3-甲腈單鹽酸鹽的I型晶體，通過下述條件測定粉末X射線衍射。將I型晶體的測定結(jié)果示于圖1。測定裝置：X'Pert-ProMPD(PANalytical公司制)對陰極：Cu管電壓：45kV管電流：40mA步寬：0.017掃描軸：2θ每步的取樣時間：43秒掃描范圍：3~40°。當(dāng)前第1頁1 2 3