本發(fā)明涉及用于預測對基于EGFR抑制劑的癌癥療法的抗性的發(fā)展的方法。本發(fā)明進一步涉及用于為患者選擇適合的癌癥治療方案的方法，并且涉及用于治療某些耐藥的癌癥的方法，連同用于在此類方法中使用的產品。具體而言，本發(fā)明涉及用于預測對EGFR抑制劑介導的癌癥療法的抗性的發(fā)展的方法和產品，并且涉及用于使用EGFR抑制劑和MEK抑制劑的組合治療此類抗性的癌癥的方法和產品。發(fā)明背景表皮生長因子受體(EGFR)已被鑒定為用于治療多種癌癥(特別是實體瘤)的靶標，因為它參與調節(jié)在癌細胞的增殖和存活中重要的細胞功能。已經在膀胱癌、乳腺癌、惡性膠質瘤、頭頸癌、肺癌以及胃癌中觀察到EGFR的表達增加。癌癥的發(fā)展可例如與EGFR中的激活突變相關聯，并且EGFR的高表達經常與預后不良相關。EGFR中的激活癌性突變經常是外顯子中的體細胞功能獲得性突變，這些外顯子編碼所述受體的酪氨酸激酶結構域。在非小細胞肺癌(NSCLC)患者的肺腺癌中確定的此類突變的實例包括多核苷酸在19號外顯子中的框內缺失(涉及Leu-Arg-Glu-Ala四個氨基酸的消除)，和在21號外顯子中在核苷酸2573處的單核苷酸取代(T→G)，導致在位置858處精氨酸取代亮氨酸(L858R)。已經發(fā)現這些突變能提高對EGFR酪氨酸激酶抑制劑(TKI)的敏感性。因此，靶向EGFR的一線療法通?；趯ν蛔凅w受體的酪氨酸激酶活性的抑制。針對具有EGFR中的激活突變的患者而建立的一線療法包括EGFRTKI的使用，如吉非替尼(吉非替尼)(IressaTM)、埃羅替尼(埃羅替尼)(TarcevaTM)和阿法替尼(afatinib)(GilotrifTM)。然而，盡管對這些EGFRTKI有初始響應，但由于獲得性抗性，顯著比例的患者最終顯示疾病進展，這在許多情況下已顯示出與EGFR的額外突變(稱為T790M)相關聯。獲得性抗性已經導致另外的TKI的發(fā)展，如AZD9291、CO-1686和WZ4002，它們抑制在酪氨酸激酶結構域中具有激活突變的EGFR受體，這些激活突變如外顯子19del和L858R突變、連同臨床前模型中的T790M突變。然而，令人擔憂的是腫瘤可能最終發(fā)展出對這些藥物的抗性，還限制了它們在患者中的長期有效性。鑒于此，需要確定在癌癥療法中對EGFR抑制劑的獲得性抗性的基本機制，并嘗試提供可以克服這些另外的抗性機制的新的治療方法。發(fā)明概述基于具有癌癥細胞群的實驗室實驗，本發(fā)明的發(fā)明人已經發(fā)現，在一些患者中對EGFR抑制劑介導的癌癥療法的抗性可與神經母細胞瘤RAS病毒癌基因同源基因(NRAS)(該NRAS編碼神經母細胞瘤RAS病毒癌基因同源(NRAS)蛋白質)中的遺傳異常相關聯，通過在所編碼的蛋白質中產生密碼子取代的某些突變或通過該NRAS基因的拷貝數增加顯現出來。根據本發(fā)明的一個方面，對EGFR抑制劑介導的癌癥療法的抗性可與E63KNRAS突變和/或G12VNRAS突變相關聯。該NRAS蛋白激活細胞內的Ras、Raf、MAP蛋白激酶/胞外信號調節(jié)的激酶(MEK)、胞外信號調節(jié)的激酶(ERK)途徑(Ras/Raf/MEK/ERK途徑)。該途徑是EGFR受體的下游，并在調節(jié)取決于細胞環(huán)境的各種細胞功能中起到中心作用，這些細胞功能包括細胞增殖、分化、存活、永生化、侵襲和血管發(fā)生(在Peyssonnaux和Eychene，細胞生物學(BiologyoftheCell)，2001，93:3-62中綜述)。實際上，該Ras-依賴的Raf-MEK-MAPK級聯是關鍵信號傳導途徑中的一個，其負責將促有絲分裂的信號和侵襲信號從細胞表面輸送至細胞核，導致基因表達和細胞命運的變化。先前許多NRAS突變已被鑒定為在一些癌癥中發(fā)生。然而，先前沒有描述E63K突變，并且先前沒有將本發(fā)明的E63K/G12V突變與肺癌治療中對EGFR抑制的抗性相關聯。不希望受到理論的束縛，據信在嗜EGFR途徑的細胞中，此途徑的抑制也抑制(下游)Ras/Raf/MEK/ERK途徑。然而，長期用EGFR抑制劑處理的細胞中發(fā)現了可替代性機制以規(guī)避EGFR抑制(例如，通過在NRAS中激活突變)，這種機制能夠使細胞在EGFR信號傳導缺失的情況下生存，并因此允許患者中的疾病進展。通過檢測患者中呈現的NRAS突變的一個或多個(或者更具體地說，檢測取自患者的適合組織或血樣中的相關的一個或多個突變)，有可能確定已經發(fā)展或預測要發(fā)展癌癥形式(該癌癥形式對EGFR抑制劑介導的療法具有抗性)的患者。發(fā)明人已進一步發(fā)現，與兩個親本細胞系(對EGFR抑制劑和NRAS野生型敏感)相比，并與NRAS野生型的抗EGFR抑制劑細胞系相比，已經發(fā)展對基于本文所描述NRAS突變的EGFR抑制劑具有抗性的細胞驚人地顯示出對MEK抑制劑(其抑制Ras/Raf/MEK/ERK途徑)的增加的敏感性。出人意料的是，似乎這一增加的敏感性取決于保持EGFR抑制與MEK抑制兩者的組合。不希望受到理論的束縛，據信在由EGFR抑制劑造成的持續(xù)抑制缺失的情況下，EGFR突變體細胞可以返回EGFR信號傳導，使得這些細胞不再對MEK抑制敏感。如在本文所描述的在其癌癥中攜帶NRAS突變的抗EGFR抑制劑癌癥患者可以因此受益于使用EGFR抑制劑和MEK抑制劑的組合進行的治療。以這種方式，EGFR抑制劑和MEK抑制劑的組合在已經接受或正在接受EGFR抑制療法的癌癥患者中提供了有效的后續(xù)(例如二+線)療法。即使在還沒有用EGFR抑制劑治療的患者中，EGFR抑制劑和MEK抑制劑的組合也可以提供針對EGFR相關癌癥的有效的一線療法。在此類患者中，聯合治療可以起延遲或防止基于NRAS(和RAS/RAF/MEK/ERK途徑)的激活的抗性的發(fā)展。更具體地是，本發(fā)明的發(fā)明人已經確定，包括NRASE63K、G12V以及G12R突變的抗EGFR-抑制劑的細胞種群均顯示出對用MEK抑制劑和EGFR抑制劑的組合進行的治療的敏感性。如技術人員所理解并在下文更詳細地解釋的，G12V和G12R的參與表明在NRAS基因的位置288或289處的任何單個突變都可以導致對MEK抑制劑與EGFR抑制劑的組合的敏感性?？傮w而言，技術人員將理解的是，除了已經通過下文實驗性地描述的G12V和G12RNRAS蛋白突變，在NRAS基因(例如，來自cDNA)的位置288或289處可檢測的單突變還對應于NRAS蛋白突變G12A、G12D、G12S以及G12C。因此，在本發(fā)明的一方面中，提供了治療包含上述任何突變的存在/檢測的抗EGFR抑制劑的癌癥的方法，其中該治療包括用MEK抑制劑與EGFR抑制劑的組合進行的治療。因此，在一方面中，本發(fā)明提供了用于選擇適合用EGFR抑制劑和MEK抑制劑的組合治療的癌癥患者的方法，該方法包括；(a)測試癌癥患者以確定NRAS突變的存在；并且(b)如果NRAS突變存在，那么將患者選擇為適合用EGFR抑制劑和MEK抑制劑的組合治療；其中該NRAS突變選自下組，該組由以下各項組成：E63K、G12V、G12R、G12A、G12D、G12S以及G12C。在一個實施例中，該NRAS突變選自E63K、G12V以及G12R。在一個實施例中，該NRAS突變選自G12V、G12R、G12A、G12D、G12S以及G12C。在一個實施例中，該NRAS突變選自G12R、G12A、G12D、G12S以及G12C。在一個實施例中，該NRAS突變選自G12V和G12R。在一個實施例中，該NRAS突變是G12R。在一個實施例中，該EGFR抑制劑選自AZD9291和CO1686；或它們中任一者的藥學上可接受的鹽。在另一個實施例中，該EGFR抑制劑是AZD9291或其藥學上可接受的鹽。在另一個實施例中，該EGFR抑制劑是AZD9291或CO1686；或其藥學上可接受的鹽，并且該MEK抑制劑是司美替尼(selumetinib)或其藥學上可接受的鹽。在另一個實施例中，該EGFR抑制劑是AZD9291或其藥學上可接受的鹽，并且該MEK抑制劑是司美替尼或其藥學上可接受的鹽。在一方面中，本發(fā)明提供了用于選擇適合用EGFR抑制劑和MEK抑制劑的組合治療的癌癥患者的方法，該方法包括；(a)測試癌癥患者以確定NRAS激活突變的存在；并且(b)如果NRAS激活突變存在，那么將患者選擇為適合用EGFR抑制劑和MEK抑制劑的組合治療；其中該NRAS激活突變選自下組，該組由以下各項組成：NRASE63K突變；和NRASG12V突變。在另一方面中，本發(fā)明提供了用于選擇適合用EGFR抑制劑和MEK抑制劑的組合治療的癌癥患者的方法，該方法包括；(a)測試癌癥患者以確定NRAS拷貝數增加的存在；并且(b)如果NRAS拷貝數增加存在，那么將患者選擇為適合用EGFR抑制劑和MEK抑制劑的組合治療。在另一方面中，本發(fā)明提供了用于為癌癥患者選擇適合的癌癥治療方案的方法，該方法包括：(a)在患者中確定NRAS突變的存在；并且(b)如果NRAS突變存在，那么為患者選擇癌癥治療方案，該方案包括EGFR抑制劑和MEK抑制劑的組合的提供；其中該NRAS突變選自下組，該組由以下各項組成：E63K、G12V、G12R、G12A、G12D、G12S以及G12C。在一個實施例中，該NRAS突變選自E63K、G12V以及G12R。在一個實施例中，該NRAS突變選自G12R、G12A、G12D、G12S以及G12C。在一個實施例中，該NRAS突變選自G12V、G12R、G12A、G12D、G12S以及G12C。在一個實施例中，該NRAS突變選自G12V和G12R。在一個實施例中，該NRAS突變是G12R。在另一個實施例中，該EGFR抑制劑選自AZD9291和CO1686；或它們中任一者的藥學上可接受的鹽。在另一個實施例中，該EGFR抑制劑是AZD9291或其藥學上可接受的鹽。在另一個實施例中，該EGFR抑制劑是AZD9291或CO1686；或其藥學上可接受的鹽，并且該MEK抑制劑是司美替尼或其藥學上可接受的鹽。在另一個實施例中，該EGFR抑制劑是AZD9291或其藥學上可接受的鹽，并且該MEK抑制劑是司美替尼或其藥學上可接受的鹽。在另一方面中，本發(fā)明提供了用于為癌癥患者選擇適合的癌癥治療方案的方法，該方法包括：(a)在患者中確定NRAS突變的存在；并且(b)如果NRAS突變存在，那么為患者選擇癌癥治療方案，該方案包括EGFR抑制劑和MEK抑制劑的組合的提供；其中該NRAS激活突變選自下組，該組由以下各項組成：E63K、G12V、G12R、G12A、G12D、G12S以及G12C。在一個實施例中，該NRAS突變選自E63K、G12V以及G12R。在一個實施例中，該NRAS突變選自G12V、G12R、G12A、G12D、G12S以及G12C。在一個實施例中，該NRAS突變選自G12R、G12A、G12D、G12S以及G12C。在一個實施例中，該NRAS突變選自G12V和G12R。在一個實施例中，該NRAS突變是G12R。在另一個實施例中，該EGFR抑制劑選自AZD9291和CO1686；或它們中任一者的藥學上可接受的鹽。在另一個實施例中，該EGFR抑制劑是AZD9291或其藥學上可接受的鹽。在另一個實施例中，該EGFR抑制劑是AZD9291或CO1686；或其藥學上可接受的鹽，并且該MEK抑制劑是司美替尼或其藥學上可接受的鹽。在另一個實施例中，該EGFR抑制劑是AZD9291或其藥學上可接受的鹽，并且該MEK抑制劑是司美替尼或其藥學上可接受的鹽。在另一方面中，本發(fā)明提供了用于為癌癥患者選擇適合的癌癥治療方案的方法，該方法包括：(a)在患者中確定NRAS激活突變的存在；并且(b)如果NRAS激活突變存在，那么為患者選擇癌癥治療方案，該方案包括EGFR抑制劑和MEK抑制劑的組合的提供；其中該NRAS激活突變選自下組，該組由以下各項組成：NRASE63K突變；和NRASG12V突變。在另一方面中，本發(fā)明提供了用于為癌癥患者選擇適合的癌癥治療方案的方法，該方法包括：(a)在患者中確定NRAS拷貝數增加的存在；并且(b)如果NRAS拷貝數增加存在，那么為患者選擇癌癥治療方案，該方案包括EGFR抑制劑和MEK抑制劑的組合的提供；在另一方面中，本發(fā)明提供了用于在癌癥患者中預測對EGFR抑制劑的治療效果的獲得性抗性的發(fā)展的方法，該方法包括：(a)在患者中確定NRAS激活突變的存在；并且(b)如果NRAS激活突變存在，那么鑒定該癌癥為已經具有或將要具有抗性的癌癥；其中該NRAS激活突變選自下組，該組由以下各項組成：NRASE63K突變；和NRASG12V突變。在另一方面中，本發(fā)明提供了用于在癌癥患者中預測對EGFR抑制劑的治療效果的獲得性抗性的發(fā)展的方法，該方法包括：(a)在患者中確定NRAS拷貝數增加的存在；并且(b)如果NRAS拷貝數增加存在，那么鑒定該癌癥為已經具有或將要具有抗性的癌癥。在另一方面中，本發(fā)明提供了用于在患者中治療癌癥的方法，該方法包括：(a)在患者中確定NRAS激活突變的存在；并且(b)如果NRAS激活突變存在，那么用EGFR抑制劑和MEK抑制劑的組合治療該患者；其中該NRAS激活突變選自下組，該組由以下各項組成：NRASE63K突變；和NRASG12V突變。在另一方面中，本發(fā)明提供了用于在患者中治療癌癥的方法，該方法包括：(a)在患者中確定NRAS拷貝數增加的存在；并且(b)如果NRAS拷貝數增加存在，那么用EGFR抑制劑和MEK抑制劑的組合治療該患者。在本發(fā)明的任何方面的具體實施例中，該患者已經接受或正在接受EGFR抑制劑的治療。在其他實施例中，在從患者獲得的適合的生物樣本上進行患者體內的NRAS基因/NRAS蛋白異常的測定。這個樣本可以先前被處理或作為治療方法的一部分被處理。這個樣本將典型地包含腫瘤細胞、腫瘤核酸或由此衍生的核酸。在另一方面中，本發(fā)明提供了用于測定包括EGFR抑制劑和MEK抑制劑的聯合治療治療患有癌癥的患者體內的癌癥的有效性的可能性的方法，該方法包括：測定獲得自所述患者的生物樣本的NRAS基因是否包括至少一種核酸變異，該核酸變異選自：a)一種突變，該突變導致賴氨酸在NRAS的位置63處代替谷氨酸的存在；b)一種突變，該突變導致纈氨酸、精氨酸、丙氨酸、門冬氨酸、絲氨酸、或半胱氨酸在NRAS的位置12處代替谷氨酸的存在；或c)NRAS基因拷貝數的增加；其中該生物樣本是分離自包含腫瘤細胞或來自腫瘤細胞的核酸的患者的組織或體液的樣本，并且其中該至少一種核酸變異的存在表明包括EGFR酪氨酸激酶抑制劑和MEK抑制劑的聯合治療可能是有效的。因此，本發(fā)明提供了用于測定包括EGFR酪氨酸激酶抑制劑和MEK抑制劑的聯合治療治療患有癌癥的患者體內的癌癥的有效性的可能性的方法，該方法包括：測定獲得自所述患者的生物樣本的NRAS基因是否包括至少一種核酸變異，該核酸變異選自：a)腺嘌呤在NRAScDNA中的對應于堿基441的位置處替換鳥嘌呤的存在；b)在NRAScDNA中的對應于堿基288的位置處核酸的存在而不是鳥嘌呤的存在；c)在NRAScDNA中的對應于堿基289的位置處核酸的存在而不是鳥嘌呤的存在；或d)NRAS基因拷貝數的增加；其中該生物樣本是分離自包含腫瘤細胞或來自腫瘤細胞的核酸的患者的組織或體液的樣本，并且其中該至少一種核酸變異的存在表明包括EGFR酪氨酸激酶抑制劑和MEK抑制劑的聯合治療可能是有效的。在一個實施例中，該至少一種核酸變異選自：a)腺嘌呤在NRAScDNA中的對應于堿基441的位置處替換鳥嘌呤的存在；b)胸腺嘧啶在NRAScDNA中的對應于堿基289的位置處替換鳥嘌呤的存在；或c)NRAS基因拷貝數的增加。在一個實施例中，該至少一種核酸變異選自：a)腺嘌呤在NRAScDNA中的對應于堿基441的位置處替換鳥嘌呤的存在；b)胸腺嘧啶在NRAScDNA中的對應于堿基289的位置處替換鳥嘌呤的存在；c)胞嘧啶在NRAScDNA中的對應于堿基288的位置處替換鳥嘌呤的存在；或d)NRAS基因拷貝數的增加。在另一個實施例中，該EGFR抑制劑選自AZD9291和CO1686；或它們中任一者的藥學上可接受的鹽。在另一個實施例中，該EGFR抑制劑是AZD9291或其藥學上可接受的鹽。在另一個實施例中，該EGFR抑制劑是AZD9291或CO1686；或其藥學上可接受的鹽，并且該MEK抑制劑是司美替尼或其藥學上可接受的鹽。在另一個實施例中，該EGFR抑制劑是AZD9291或其藥學上可接受的鹽，并且該MEK抑制劑是司美替尼或其藥學上可接受的鹽。在另一方面中，本發(fā)明提供了用于測定包括EGFR酪氨酸激酶抑制劑和MEK抑制劑的聯合治療治療患有癌癥的患者體內的癌癥的有效性的可能性的方法，該方法包括：測定獲得自所述患者的生物樣本的NRAS基因是否包括至少一種核酸變異，該核酸變異選自：a)一種突變，該突變導致在NRAS的位置63處賴氨酸取代谷氨酸或在NRAS的位置12處纈氨酸取代甘氨酸；或b)NRAS基因拷貝數的增加；其中該生物樣本是分離自包含腫瘤細胞或來自腫瘤細胞的核酸的患者的組織或體液的樣本，并且其中該至少一種核酸變異的存在表明包括EGFR酪氨酸激酶抑制劑和MEK抑制劑的聯合治療可能是有效的。在另一方面中，本發(fā)明提供了用于在患有癌癥的患者體內治療癌癥的方法，該方法包括：(1)測定獲得自所述患者的生物樣本的NRAS基因是否包括至少一種核酸變異，該核酸變異選自：a)一種突變，該突變導致在NRAS的位置63處賴氨酸取代谷氨酸或在NRAS的位置12處纈氨酸取代甘氨酸；或b)NRAS基因拷貝數的增加；并且(2)如果核酸變異存在，那么用EGFR抑制劑和MEK抑制劑的組合治療該患者；其中該生物樣本是分離自包含腫瘤細胞或來自腫瘤細胞的核酸的患者的組織或體液的樣本。在另一方面中，本發(fā)明提供了用于測定包括EGFR酪氨酸激酶抑制劑和MEK抑制劑的聯合治療治療患有癌癥的患者體內的癌癥的有效性的可能性的方法，該方法包括：測定獲得自所述患者的生物樣本的NRAS基因或蛋白質是否包括至少一種變異，該變異選自：a)一種突變，該突變導致在NRAS的位置63處賴氨酸取代谷氨酸或在NRAS的位置12處纈氨酸取代甘氨酸；或b)NRAS基因拷貝數的增加；其中該生物樣本是分離自包含腫瘤細胞或來自腫瘤細胞的核酸的患者的組織或體液的樣本，并且其中該至少一種核酸變異的存在表明包括EGFR酪氨酸激酶抑制劑和MEK抑制劑的聯合治療可能是有效的。在另一方面中，本發(fā)明提供了用于在患有癌癥的患者體內治療癌癥的方法，該方法包括：(1)測定獲得自所述患者的生物樣本的NRAS基因或NRAS蛋白是否包括至少一種變異，該變異選自：a)一種突變，該突變導致在NRAS的位置63處賴氨酸取代谷氨酸或在NRAS的位置12處纈氨酸取代甘氨酸；或b)NRAS基因拷貝數的增加；并且(2)如果該變異存在，那么用EGFR抑制劑和MEK抑制劑的組合治療該患者；其中該生物樣本是分離自包含腫瘤細胞或來自腫瘤細胞的核酸的患者的組織或體液的樣本。在一個具體的實施例中，在測定來自患者的樣本是否包括至少一種核酸變異之前，將患者用EGFR抑制劑處理。附圖說明圖1：抗性時間-吉非替尼濃度對PC9細胞獲取的時間的散點圖，PC9細胞在吉非替尼存在下在該濃度下生長，以達到約80％融合(每次達到這一融合時吉非替尼濃度加倍)。圖2：實例劑量應答曲線-針對用司美替尼滴定處理的PC9NRAS(WT)細胞的實例劑量應答曲線。圖3：實例劑量應答曲線-針對用司美替尼滴定處理的PC9抗AZD9291NRAS(E63K)細胞的實例劑量應答曲線。圖4：實例劑量應答曲線-針對用司美替尼滴定處理的PC9抗吉非替尼NRASE63K細胞的實例劑量應答曲線。圖5：實例劑量應答曲線-針對用司美替尼滴定處理的PC9抗阿法替尼NRAS(WT)增加細胞的實例劑量應答曲線。圖6：實例劑量應答曲線-針對用司美替尼滴定處理的PC9抗AZD9291NRAS(G12V)細胞的實例劑量應答曲線。圖7：Ras激活測定-蛋白質印跡分析顯示，在PC9和具有NRASE63K(PC9AZDR_5細胞)和G12V(PC9AZDR_2細胞)突變的PC9抗AZD9291細胞系中的活性NRAS水平，隨后用或不用160nMAZD929處理這些細胞系2小時。圖8：WTNRAS和E63KNRAS的siRNA敲低對下游信號傳導的影響-NRAS或KRAS表達的48小時的siRNA介導的敲低對以下項的影響：指示以下蛋白質的活性的磷酸化：磷酸化的EGFR(PEGFR)；磷酸化的ERK(PERK)；NRAS；KRAS；以及GAPDH(加載對照)；在PC9細胞中，在具有NRASE63K突變的PC9抗AZD9291細胞(AKA.PC9AZDR_5)中；以及在具有NRASE63K突變的PC9抗吉非替尼細胞(AKA.PC9GR_2)中。圖9：WTNRAS和E63KNRAS的siRNA敲低對增殖的影響-NRAS或KRAS表達的96小時的siRNA介導的敲低對以下各項中的細胞生長的影響：在PC9細胞中，在具有NRASE63K突變的PC9抗AZD9291細胞(AKA.PC9AZDR_5)中；以及在具有NRASE63K突變的PC9抗吉非替尼細胞(AKA.PC9GR_2)中。圖10：PC9細胞中E63KNRAS的外源過度表達對由吉非替尼或AZD9291造成的生長抑制的抗性的影響-在100nMAZD9291或300nM吉非替尼不存在或存在下，E63K突變的NRAS的過度表達對PC9細胞生長的影響。序列說明在本說明書中提及多種序列。具體而言：SEQIDNO:1提供了EGFR的氨基酸序列；SEQIDNO:2提供了編碼EGFR的cDNA序列；SEQIDNO:3提供了NRAS的氨基酸序列；SEQIDNO:4提供了編碼NRAS的cDNA序列；SEQIDNO:5提供了MEK1的氨基酸序列；SEQIDNO:6提供了編碼MEK1的cDNA序列；SEQIDNO:7提供了MEK2的氨基酸序列；并且SEQIDNO:8提供了編碼MEK2的cDNA序列。發(fā)明詳述在本申請的整個說明書和權利要求書中，單數包括復數，除非上下文另有要求。具體而言，使用不定冠詞的情況下，本說明書應被理解為考慮復數以及單數，除非上下文另有要求。除非彼此不相容，否則，本發(fā)明特定方面、本發(fā)明的實施例或實例所描述的特征、整體、性質、化合物、化學部分或基團應當理解為也適用于本文中所述的任何其他方面、實施例或實例。因此，本文所述的所有實施例、定義、方面和權利要求可以彼此以任意組合進行組合(考慮到上下文，除非這種組合顯然是不合適的)，以提供另外的實施例、方面或權利要求。在本申請的整個說明書和權利要求書中，詞語“包括(comprise)”和“包含(contain)”以及這些詞的變體，如“包含(comprising)”和“包含(comprises)”，可以意指“包括但不限于”，并且一般不排除其他部分、添加劑、組分、整數或步驟。除非另有所指，否則根據常規(guī)用法使用技術術語。根據慣例，通常以斜體列舉基因并且以普通文本列舉蛋白質。根據本
技術領域：
中良好建立的慣例，本文中的基因的名稱以斜體文本書寫，并且蛋白質的名稱以普通文本(即，非斜體)書寫。因此，“NRAS”用于表示NRAS蛋白質并且“NRAS”用于表示該基因。雖然在本文中已經做出努力以根據此慣例表示NRAS基因或NRAS蛋白質，但本領域技術人員將理解，基于科學語境，任何對“NRAS”或“NRAS”的引用是否不正確。分子生物學中常用術語的定義可以在以下各項中找到：本杰明·列文(BenjaminLewin)，《基因V》(GenesV)，由牛津大學出版社(OxfordUniversityPress)出版，1994(ISBN0-19-854287-9)；肯德魯(Kendrew)等人(編輯)，《分子生物學百科全書》(TheEncyclopediaofMolecularBiology)，由布萊克威爾科學出版公司(BlackwellScienceLtd.)出版，1994(ISBN0-632-02182-9)；以及羅伯特·邁爾(RobertA.Meyers)(編輯)，《分子生物學與生物技術：綜合案頭參考》(MolecularBiologyandBiotechnology:aComprehensiveDeskReference)，由VCH出版公司(VCHPublishers，Inc.)出版，1995(ISBN1-56081-569-8)。在本說明書中提及的所有文獻出版物和專利文件在此通過引用并入本說明書。如上文所述的，本發(fā)明的發(fā)明人已經確定的是，在癌癥患者中對EGFR抑制劑介導的療法的抗性可以與一種或多種NRAS突變相關聯，這些突變選自下組，該組由以下各項組成：NRASE63K突變；和NRASG12V突變。這些突變據信是NRAS激活突變。這些發(fā)明人還已經發(fā)現，在癌癥患者中對EGFR抑制劑介導的療法的抗性可以與NRAS拷貝數的增加相關聯。此外，這些發(fā)明人已經發(fā)現，擁有這些NRAS激活突變或NRAS拷貝數增加中的一個或多個的癌癥患者可有效的用EGFR抑制劑和MEK抑制劑的組合進行治療，即使該患者展示出(或將展示出)對單獨的EGFR抑制劑介導的療法的抗性。此外，這些發(fā)明人已經發(fā)現，擁有G12RNRAS突變的癌癥患者可有效的用EGFR抑制劑和MEK抑制劑的組合進行治療，即使該患者展示出(或將展示出)對單獨的EGFR抑制劑介導的療法的抗性。本發(fā)明允許對癌癥患者的更有效的靶向治療，并且具體而言，允許更有效的癌癥的鑒別和治療(這些癌癥已經發(fā)展、或將發(fā)展對EGFR抑制劑的效果的抗性)。因此在一方面中，本發(fā)明的方法可以用于預測在癌癥患者中對EGFR抑制劑的治療效果的獲得性抗性的發(fā)展。在這樣的方法中，對患者進行測試以確定如本文所描述的NRAS突變或NRAS拷貝數增加的存在，并且如果患者顯示出擁有根據本發(fā)明的NRAS激活突變或NRAS拷貝數增加，那么癌癥被鑒定為正在發(fā)展獲得性抗性。這樣的患者可被描述為對于本文所述的NRAS激活突變或NRAS拷貝數增加是陽性的。在另一方面中，本發(fā)明的方法可以用于選擇適合用EGFR抑制劑和MEK抑制劑的組合治療的癌癥患者。在這樣的方法中，對癌癥患者進行測試以確定如本文所描述的NRAS突變或NRAS拷貝數增加的存在，并且如果本文所述的NRAS突變或NRAS拷貝數增加中的一個或多個是存在的，那么將癌癥患者選擇為適合進行治療。在一個實施例中，當檢測以確定NRAS突變或NRAS拷貝數增加的存在時，該癌癥患者是一個已經接受或正在接受EGFR抑制劑的治療的癌癥患者。本發(fā)明的方法還可以用于為癌癥患者選擇適合的癌癥治療方案。在此方法中，對癌癥患者進行測試以確定如本文所述的NRAS突變或NRAS拷貝數增加的存在，并且如果NRAS突變或NRAS拷貝數增加是存在的，那么選擇包括提供了EGFR抑制劑和MEK抑制劑的組合的治療方案。在一個實施例中，當檢測以確定NRAS突變的存在時，該癌癥患者是一個已經接受或正在接受EGFR抑制劑的治療的癌癥患者。癌癥許多癌癥與EGFR的異常或過度表達和/或其具體配體(例如轉化生長因子受體α)的過度表達相關(吉利克(Gullick)，BrMedBull.47:87-98，1991；Modijtahedi和迪恩(Dean)，國際腫瘤學雜志(Int.J.Oncol.)4:277-296，1994；所羅門(Salomon)等人，CritRevOncolHematol.19:183-232，1995)。EGFR的過度表達已與許多人類癌癥(包括NSCLC)中的不利的預后相關聯。在一個實施例中，“癌癥”是指EGFR相關聯的癌癥。用于鑒定和診斷EGFR相關的癌癥的方法是本領域的技術人員熟知的。舉例來說，各種方法的詳情和它們可以使用的環(huán)境提供于埃里森(Ellison)等人，臨床病理學雜志(JClinPathol)2013；66:279-89中。例如，EGFR相關的癌癥可以是已經響應于或響應于用EGFR抑制劑(如本文所述的任何EGFR抑制劑)治療的癌癥。EGFR相關的癌癥可以是已經或將對如本文所述的一種或多種EGFR抑制劑的治療效果具有抗性的癌癥。此類抗性可以與EGFR中的突變(如T790M)相關聯。EGFR相關的癌癥可以是(或以前是)至少部分依賴于EGFR信號傳導途徑的癌癥(或腫瘤)。EGFR相關的癌癥可以與EGFR中的一種或多種突變相關聯。此類EGFR突變可以將細胞轉化為癌性狀態(tài)。與癌癥相關聯的EGFR突變可以是EGFR激活突變。此類突變通常導致EGFR蛋白的過度表達和/或過度活性。EGFR的任何活性可以被影響。突變可以例如發(fā)生于核苷酸序列(例如在編碼EGFR的DNA中)中和/或于氨基酸序列(例如在EGFR蛋白的氨基酸序列中)中。突變可以發(fā)生于編碼不同蛋白質的核苷酸序列或不同蛋白質的氨基酸序列中，其中該突變的作用是產生EGFR蛋白質的過度表達和/或過度活性。典型地，突變是體細胞突變。突變可以例如是EGFR的酪氨酸激酶結構域中的體細胞功能獲得性突變。一些這樣的突變增強了癌癥對EGFR酪氨酸激酶抑制劑的敏感性。這些突變通常駐留在EGFR基因的外顯子18-21內。參見，例如WO2005/094397和WO2005/118876。這些突變的實例包括多核苷酸在19號外顯子中的框內缺失(涉及亮氨酸-精氨酸-谷氨酸-丙氨酸四個氨基酸的消除)，和在21號外顯子中在核苷酸2573處的單核苷酸取代(T→G)，導致在位置858處(L858R)精氨酸取代亮氨酸。這些突變特別地與肺癌，例如非小細胞肺癌(NSCLC)相關聯。L858R是本發(fā)明的上下文中特別感興趣的許多EGFR突變中的一個，因為它經常與響應于EGFR酪氨酸激酶抑制劑(如埃羅替尼、吉非替尼、阿法替尼和AZD9291)的癌癥相關聯(另外的詳情包括在本文其他地方)。在本發(fā)明的一個實施例中，EGFR相關的癌癥可以是與EGFR突變相關聯的癌癥，該EGFR突變選自下組，該組由以下各項組成：L858R；和外顯子19缺失突變。另外地或可替代地，EGFR相關的癌癥可以與EGFRT790M突變相關聯。該突變經常被視為EGFR中的第二位點突變，發(fā)生在除了第一初級激活突變以外。典型地，該第二突變在用EGFR抑制劑處理期間出現，并且提供對該抑制劑的抗性機制。該T790M突變具體地與肺癌(例如NSCLC)相關聯。AZD9291可以用于EGFR相關的癌癥的治療，該EGFR相關的癌癥與外顯子19缺失突變、和/或L858R取代突變、以及任選地T790M抗性突變相關聯。EGFR相關的癌癥的實例可以包括：非實體瘤如白血病(例如急性骨髓性白血病)、多發(fā)性骨髓瘤、血液學惡性腫瘤(例如骨髓增生異常綜合征或骨髓增生綜合征)或淋巴瘤；和實體瘤和它們的轉移如黑色素瘤、非小細胞肺癌(NSCLC)、神經膠質瘤、肝細胞(肝)癌、惡性膠質瘤、甲狀腺癌、膽管癌、骨癌、胃癌、腦癌/CNS、頭頸癌、肝癌、胃癌、前列腺癌、乳腺癌、腎癌、睪丸癌、卵巢癌、皮膚癌、宮頸癌、肺癌、肌肉癌、神經元癌、食管癌、膀胱癌、肺癌、子宮癌、外陰癌、子宮內膜癌、腎癌、結腸直腸癌、胰腺癌、胸膜/腹膜膜癌、唾液腺癌、以及表皮腫瘤。在一個實施例中，該EGFR相關的癌癥是實體瘤。在一個實施例中，該EGFR相關的癌癥是肺癌。在一個實施例中，該EGFR相關的癌癥是NSCLC。在選自該組的癌癥或這些癌癥的轉移的背景下，方法的使用、醫(yī)學用途、藥物組合物、以及本發(fā)明的其他方面，被認為是一個合適的實施例。癌癥患者本發(fā)明可以在任何適合的生物體中實踐。在一方面中，該患者是動物或人，例如哺乳動物，如溫血動物。在一方面中，該患者是人。典型地，患者顯示本文所述的EGFR相關的癌癥的一個或多個臨床或臨床前癥狀?；颊呖梢砸呀洷慌R床診斷為正在遭受這樣的癌癥，或被診斷為易患這樣的癌癥?；颊呖梢哉诮邮芑蛞呀浗邮蹺GFR抑制劑(如EGFRTKI)的癌癥療法?；颊呖梢允且呀洶l(fā)展或可能發(fā)展對本文所述的EGFR抑制劑的療法的獲得性抗性的患者。因此本發(fā)明的方法可以用于提供二線療法或后線療法(subsequentlinetherapy)?？剐院瞳@得性抗性如本文所使用的，對治療的抗性描述了一種臨床情況，其中癌癥(或癌癥患者)不響應于治療，或比最初采用該治療時是更少響應的(經常稱作獲得性抗性)。獲得性抗性是指一種情況，其中癌癥(或癌癥患者)是最初響應于試劑(例如EGFR抑制劑)的治療，但其中隨著時間的推移，所述癌癥(或患者)變?yōu)楦倩虿豁憫谠噭┑倪M一步的治療，并且癌癥發(fā)生進展。癌癥或癌癥患者可以隨著時間的推移展示抗性的程度(和響應于治療的程度)。響應是指治療產生至少一種臨床可檢測的如本文所述的治療效果。如果沒有臨床可檢測的如本文所述的治療效果，那么患者是無響應的。治療效果可以例如是如本文所述的抗癌效果。被預測為正在發(fā)展對根據本發(fā)明的EGFR抑制劑的獲得性抗性的癌癥是已經成為、或將成為對EGFR抑制劑的治療具有抗性的一種癌癥。治療、療法以及治療效果如本文使用的術語治療、療法或治療效果包括以下及其組合：(1)抑制，例如延緩癌癥的開始和/或進展，例如在維持治療或二級預防的情況下阻止、減少或延緩癌癥或其至少一種臨床或亞臨床癥狀的發(fā)展或其復發(fā)；(2)預防或延緩發(fā)展于受試者中的癌癥的臨床癥狀的出現，該受試者可以被癌癥折磨或易患癌癥但還沒有經歷或顯示癌癥的臨床或亞臨床癥狀；和/或(3)緩解和/或治療癌癥(例如，引起癌癥或其臨床或亞臨床癥狀中的至少一種的消退，治療患者或使患者進入緩解期)。如本文使用的治療或療法可以包括預防或預防處理。因此，例如，本文的治療效果可以是指出現于癌癥患者中的(1)、(2)以及(3)中的一種或多種。本文的治療效果可以是抗癌效果?？拱┬Чǖ幌抻冢[瘤生長的抑制、腫瘤生長延遲、腫瘤的消退、腫瘤的縮小、停止治療時腫瘤再生長的時間增加、疾病進展的放緩。本文提及的一線療法中的治療效果可以是指延緩或預防對EGFR抑制劑介導的療法的獲得性抗性的發(fā)展，該治療效果可以例如，通過本文所述的NRAS突變的發(fā)展來獲得。典型地，治療效果提供了臨床上可檢測的益處。對要治療的受試者或患者的益處可以是在統(tǒng)計上顯著或至少被患者或醫(yī)師或其他技術人員可感知的。應該理解的是，藥物不一定會在被給予該藥物的每個患者中產生臨床效果；因此，在任何個體患者或甚至在一個特定的患者群體中，治療可能失敗或僅是部分成功的，并且因此相應地理解術語“治療”、“預防”和“抑制劑”和同源術語的含義。術語“預防”或“預防性治療”包括出于養(yǎng)生或者抑制或延遲癌癥的開始和/或進展的目的(例如出于降低癌癥發(fā)生的機會、或預防癌癥發(fā)生的目的)而提及的治療或療法。預防的結果可以是，例如，養(yǎng)生或延遲的癌癥的開始和/或進展。應當記得，在任何個體患者或甚至在一個特定的患者群體中，治療可能失敗，并且應相應地理解本段。根據本發(fā)明的癌癥的治療可以通過常規(guī)工具如抗腫瘤效果的程度、應答率、疾病進展的時間和/或存活率進行評估。針對本文EGFR相關的癌癥的一線療法是指向先前沒有進行治療癌癥的患者使用EGFR抑制劑給予治療。針對本文EGFR相關的癌癥的二線療法是指向先前沒有進行治療癌癥的患者使用EGFR抑制劑給予治療，但其中EGFR相關的癌癥在用該EGFR抑制劑治療期間已經進展(或以其他方式成為抗藥的)。針對本文EGFR相關的癌癥的三線療法是指向先前沒有進行治療癌癥的患者(具體而言，先前沒有用兩種不同的療法，例如不同的EGFR抑制劑進行治療的患者)給予治療。發(fā)明人相信，本文披露的治療方法和/或醫(yī)學用途可以，必要時，在針對EGFR相關的癌癥的一線、二線、三線或另外的線療法的環(huán)境下是適用的。EGFR/EGFR如本文使用的EGFR是指表皮生長因子受體，一般來說是一種跨膜糖蛋白，該跨膜糖蛋白是蛋白激酶超家族中的一員。EGFR可以是對應于要治療的種類的任何種類。在一方面中，EGFR是人EGFR。人EGFR(基因ID:1956)根據可替代性的、經剪接的轉錄物以不同同種型存在。如本文使用的EGFR可以指這些同種型中的任何一個。野生型人EGFR基因序列描述于基因ID:1956中。該EGFR基因可以具有對應于基因庫(GenBank)登錄號X00588.1中的cDNA序列的mRNA表達產物，和具有在UniProtKB/Swiss-ProtP00533.2中的EGFR蛋白質氨基酸序列的蛋白質表達產物(這包括在氨基酸1-24處的24個氨基酸信號序列，該序列在成熟蛋白質中被切割)。本文提及的EGFR基因、mRNA、cDNA或EGFR蛋白質可以是指這一人基因、mRNA(或對應的cDNA)或蛋白質，當上下文允許時具有另外的突變。本文提及的EGFRmRNA、cDNA或蛋白質還可以是指前述的同種型，例如缺乏跨膜結構域和胞內結構域的可溶的同種型，當上下文允許時具有另外的突變。在一些情況下，EGFR可以指以上的一種變體，例如天然存在的野生型變體(例如來自非腫瘤細胞)。上述內容比照適用于非人類物種的EGFR。例如，本文提及的EGFR基因、mRNA或EGFR蛋白質可以是指以上人基因、mRNA或蛋白質的物種同系物，當上下文允許時具有另外的突變。針對如本文使用的EGFR和EGFR突變進行編號的氨基酸序列總體上與以UniProtKB/Swiss-ProtP00533.2(其如以上上述包括在氨基酸1-24處的信號序列)呈現的野生型人類EGFR的氨基酸序列和編號有關。因此例如，提及T790M突變是指在UniProtKB/Swiss-ProtP00533.2中的1210個氨基酸序列中的氨基酸790處的T到M的改變。由于使用參比序列，該T790M突變最初被稱作T766M(布蘭奇(Blencke)等人，生物化學雜志(J.Biol.Chem.)278:15435-15440，2003)。類似地，如本文使用的EGFRcDNA序列編號與基因庫X00588.1(具有來自堿基187-3819的蛋白質編碼序列)中的野生型EGFRcDNA序列有關。本文提及的EGFR突變還可以涵蓋出現在具有相同功能作用的非人類物種的EGFR中的對應位置處的突變。抑制劑如本文提到的抑制劑可以是，例如多肽、核酸、碳水化合物、脂質、小分子量化合物、寡核苷酸、寡肽、siRNA、反義物、重組蛋白、抗體、肽體(peptibody)、或其綴合物或融合蛋白。對于siRNA的綜述，參見米亞沃(Milhavet)O，加里(Gary)DS，馬特森(Mattson)MP，藥理學評論(PharmacolRev.)2003年12月；55(4):629-48。對于反義物的綜述，參見OpalinskaJB，格維茨(Gewirtz)AM，STKE.科學(SciSTKE.)2003年10月28日；2003(206)：第47頁。小分子量化合物可以例如是指具有小于2000道爾頓、1000道爾頓、700道爾頓或500道爾頓的分子量的化合物。用于在本發(fā)明中使用的具體的抑制劑是小分子EGFRTKI。EGFR抑制劑EGFR抑制劑通常降低或防止EGFR的表達和/或活性?？梢酝ㄟ^測定對EGFR表達和/或活性的抑制影響來鑒別適合的抑制劑。典型地，抑制劑通過在適合的測定中的至少一個可檢測的量來降低表達或活性。抑制劑可以，例如，降低表達或活性至少10％、20％、30％、40％、50％、60％、70％、80％或至少90％。許多適合的策略是本領域的普通技術人員已知的，通過這些策略EGFR的表達可以被降低。另外，技術人員也將清楚的是，許多試劑能夠降低EGFR活性，包括但不限于本說明書中其他地方提供的實例。任何適合的EGFR活性，例如，酪氨酸激酶活性可被影響。因此在一方面中，EGFR抑制劑可以包括酪氨酸激酶抑制劑(TKI)。酪氨酸激酶活性的抑制可以在任何適合的測定中被確定，如描述于沃德(Ward)等人，化學醫(yī)學雜志(J.Med.Chem.)2013,56:7025-7048中的測定。EGFR酪氨酸激酶抑制劑的實例包括：吉非替尼、埃羅替尼、阿法替尼、AZD9291、CO-1686、WZ4002、PD153035、以及PF00299804。抑制劑可以包括這些化合物的藥學上可接受的鹽，如本文其他地方所描述的。此類抑制劑是本領域普通技術人員熟知的。確立的EGFRTKI，如吉非替尼、埃羅替尼和阿法替尼可用作對抗患者體內的癌癥的一線療法。新近研發(fā)的EGFRTKI，包括AZD9291、CO-1686、WZ4002，有時可以用以對抗EGFR相關的癌癥(例如，對抗與初始EGFR激活突變和另外的EGFR突變(如T790M)兩者相關的癌癥)，EGFR相關的癌癥中的抗性已經發(fā)展至更多確立的EGFRTKI藥物中的一種。以上列出的EGFRTKI中，由吉非替尼；埃羅替尼；阿法替尼；AZD9291；以及CO-1686組成的組代表在本申請的上下文中特別引人關注的實例(其中技術人員理解的是此類EGFRTKI可以各自任選地以藥學上可接受的鹽的形式使用)。選自該組的EGFRTKI的用途代表本發(fā)明的適合的實施例。因此，在提及EGFR抑制劑的任何實施例、方面或權利要求中，可以形成其他的實施例、方面和權利要求，其中該EGFR抑制劑選自吉非替尼、埃羅替尼、阿法替尼、AZD9291和CO1686、或任何其藥學上可接受的鹽。可以形成其他的實施例、方面和權利要求，其中該EGFR抑制劑選自吉非替尼、AZD9291和CO1686。吉非替尼EGFR抑制劑可以包括吉非替尼或其藥學上可接受的鹽。吉非替尼是一種EGFRTKI藥物，該藥物被批準用于在多個地區(qū)的晚期NSCLC患者中使用。吉非替尼結構示于以下：吉非替尼也可以通過以下化學名稱已知：N-(3-氯-4-氟苯基)-7-甲氧基-6-(3-嗎啉-4-基丙氧基)喹唑啉-4-胺。埃羅替尼EGFR抑制劑可以包括埃羅替尼或其藥學上可接受的鹽。埃羅替尼是一種用于對抗如本文所述的胰腺癌、肺癌和其他癌癥的EGFRTKI藥物。埃羅替尼結構示于以下：埃羅替尼也可以通過以下化學名稱已知：N-(3-乙炔基苯基)-6,7-雙(2-甲氧基乙氧基)喹唑啉-4-胺。阿法替尼EGFR抑制劑可以包括阿法替尼或其藥學上可接受的鹽。阿法替尼是一種具體地用于對抗如本文所述的NSCLC的EGFRTKI藥物。該藥物有時可以用于治療變?yōu)榛蛞呀涀優(yōu)閷τ眉翘婺峄虬Ａ_替尼的治療具有抗性的癌癥。阿法替尼結構示于以下：阿法替尼也可以通過以下化學名稱已知：N-[4-[(3-氯-4-氟苯基)氨基]-7-[[(3S)-四氫-3-呋喃基]氧基]-6-喹唑啉基]-4(二甲基氨基)-2-丁烯酰胺。AZD9291EGFR抑制劑可以包括AZD9291或其藥學上可接受的鹽。AZD9291有時可以用于治療變?yōu)榛蛞呀涀優(yōu)閷τ肊GFR抑制劑如吉非替尼、埃羅替尼、和/或阿法替尼進行的治療具有抗性的癌癥。AZD9291具有以下結構：并且可以通過以下化學名稱已知：‘N-(2-{2-二甲基氨基乙基-甲基氨基}-4-甲氧基-5-{[4-(1-甲基吲哚-3-基)嘧啶-2-基]氨基}苯基)丙-2-烯酰胺’。AZD9291及其藥學上可接受的鹽披露于國際專利申請?zhí)朠CT/GB2012/051783(公開號WO2013/014448)中，將其內容通過引用結合在此。AZD9291的藥學上可接受的鹽可以包括本文所描述的任何鹽，例如甲磺酸鹽。CO-1686-還稱為“諾司替尼(rociletinib)”EGFR抑制劑可以包括CO-1686或其藥學上可接受的鹽。Co-1686的化學結構是：CO-1686可以通過以下化學名稱已知：N-(3-{[2-{[4-(4-乙?；哙?1-基)-2-甲氧基苯基]氨基}-5-(三氟甲基)嘧啶-4-基]氨基}苯基)丙-2-烯酰胺。CO-1686的藥學上可接受的鹽可以，例如，包括HBr鹽。WZ4002是一種有效對抗EGFRT790M的突變型可選擇的EGFR酪氨酸激酶抑制劑。該化合物描述于由周(Zhou)等人的公開物中。(《自然》462，1070-1074；2009)NRAS/NRAS如本文使用的NRAS是指神經母細胞瘤RAS病毒癌基因同系物，并且它由NRAS癌基因編碼。NRAS是Ras基因家族中的一員。哺乳動物的Ras基因家族包括Harvey和Kirstenras基因(HRAS和KRAS)、每個(c-Hras2和c-Kras1)的無活性假基因以及NRAS基因。該RAS蛋白質具有GTP-GDP結合活性和GTP酶活性。NRAS可以是對應于要治療的種類的任何種類。在一方面中，NRAS是人NRAS。(野生型)人NRAS(NRAS)基因描述于基因ID：4893中，并且由7個外顯子(-I、1、II、II、IV、V、VI)組成。野生型人NRAS基因典型地具有對應于基因庫登錄號NM_002524中的cDNA序列的mRNA表達產物，和具有UniProtKB/Swiss-ProtP01111.1中的NRAS蛋白質氨基酸序列。本文提及的NRAS基因、mRNA、cDNA或NRAS蛋白質可以是指這一人基因、mRNA或對應的cDNA序列、或蛋白質，當上下文允許時具有另外的突變。在一些情況下，NRAS可以指以上的一種變體，例如天然存在的野生型變體。上述內容比照適用于非人類物種的NRAS。例如，本文提及的NRAS基因、mRNA、cDNA或NRAS蛋白質可以是指上述人基因、mRNA或蛋白質的物種同系物，當上下文允許時具有另外的突變。在本文中描述了NRAS氨基酸編號和突變，這與UniProtKB/Swiss-ProtP01111.1中的氨基酸序列相關。因此，例如，本文提及的NRAS突變E63K是指在UniProtKB/Swiss-ProtP01111.1中的189氨基酸序列中的氨基酸編號63處的谷氨酸(E)到賴氨酸(K)的改變。在基因庫登錄號NM_002524中的NRAScDNA序列中，蛋白質編碼序列在核苷酸255-824處示出。該570個核苷酸共有編碼序列也存在于登錄號CCDS877.1下的CCDS數據庫中。本文所述的NRAScDNA序列編號和突變與基因庫登錄號NM_002524中的cDNA序列相關。本文提及的NRAS突變還可以涵蓋出現在具有相同功能作用的非人類物種的NRAS中的對應位置處的突變。NRAS激活突變如本文使用的NRAS激活突變通常導致NRAS蛋白質的過度表達和/或過度活性。突變可以例如出現在核苷酸序列(例如編碼NRAS的DNA中)中和/或在氨基酸序列(例如在NRAS蛋白質序列中)中。本文所述的NRAS突變典型地是體細胞突變。NRAS的任何活性可被，例如，GTP酶活性影響。本文所述的NRAS激活突變包括：NRASE63K突變；和NRASG12V突變。本文所述的NRAS激活突變可以自發(fā)地產生癌癥發(fā)展或者它可以在響應于癌癥(或患者)的治療(如用EGFR抑制劑)的癌癥(或癌癥患者)中獲得。本文所述的另外的NRAS突變是G12RNRAS突變。NRASE63K突變E63KNRAS突變是指在NRAS蛋白質氨基酸序列(SEQIDNO:3)中對應于E63的氨基酸位置處的氨基酸從谷氨酸(E)到賴氨酸(K)的改變。氨基酸中的該改變典型地由NRAS基因中的DNA序列中的改變進行編碼。典型地，這是在編碼序列(NRAScDNA序列的核苷酸441-443)中的密碼子63中的改變。具體而言，該改變可以導致在NRAScDNA序列中對應于堿基441的位置處的從G到A的改變，意味著在對應于堿基441至443的位置處從GAG至AAG的改變。(它還可以由雙核堿基取代引起，如在NRAScDNA序列的對應于堿基441至443的位置處從GAG至AAA)。NRASG12V突變G12VNRAS突變是指在NRAS蛋白質氨基酸序列(SEQIDNo:3)中對應于G12的氨基酸位置處的氨基酸序列從甘氨酸(G)到纈氨酸(V)的改變。氨基酸中的該改變典型地由NRAS基因中的DNA序列中的改變進行編碼。典型地，這是在編碼序列(NRAScDNA序列的核苷酸288-290)中的密碼子12中的改變。具體而言，該改變可以導致在NRAScDNA序列中對應于堿基289的位置處的從G到T的改變，意味著對于堿基288至290的從GGT至GTT的改變。NRASG12R突變G12RNRAS突變是指在NRAS蛋白質氨基酸序列(SEQIDNO:3)中對應于G12的氨基酸位置處的氨基酸序列從甘氨酸(G)到精氨酸(R)的改變。氨基酸中的該改變典型地由NRAS基因中的DNA序列中的改變進行編碼。典型地，這是在編碼序列(NRAScDNA序列的核苷酸288-290)中的密碼子12中的改變。具體而言，該改變可以導致在NRAScDNA序列中對應于堿基288的位置處的從G到C的改變，意味著對于堿基288至290的從GGT至CGT的改變。NRAS拷貝數增加NRAS(N-ras)拷貝數增加是指DNA中的變化，該變化導致當與對照細胞相比時NRAS基因的拷貝數增加的出現。對照細胞可以是正常的非癌性細胞或匹配的正常對照細胞，即取自同一患者的非癌性細胞/細胞群。NRAS基因的拷貝數增加也可以相對于正常情況指示的參比拷貝數來衡量。例如，擴增的突變可以導致與對照細胞相比至少一個NRAS基因拷貝數的增加，如與缺乏拷貝數增加的細胞相比至少2個、3個、4個、5個、6個、7個或8個NRAS基因拷貝數的增加?；蚩截悢悼梢燥@示大于1倍、大于2倍、大于3倍或大于4倍的增加。檢測突變和拷貝數增加根據本發(fā)明的一個方面，針對NRAS激活突變的存在對患者進行測試，這些NRAS激活突變選自以下中的任何一個或多個：NRASE63K突變；和NRASG12V突變。根據本發(fā)明的另一方面，針對NRAS拷貝數增加的存在對患者進行測試?？梢詸z測的突變或拷貝數增加的適合的技術包括選自下組的那些，該組由以下各項組成：下一代測序(NGS)；外顯子組測序；等位基因特異擴增；以及陣列法基因組比較雜交(aCGH)。更具體地是，在適合的實施例中，選自NRASE63K突變、NRASG12V突變和NRASG12R突變的NRAS激活突變的存在可以通過以下工具被檢測：NGS、等位基因特異擴增或外顯子組測序。在適合的實施例中，NRAS拷貝數的增加可以通過CGH被確定。將要理解的是，可以針對此類突變的存在通過在代表突變的患者中測定任何適合的指示物對患者進行測試。例如，指示物可以在以下中變化：序列或基因組DNA的量(例如具體的基因或表達控制元件)；序列或具體的mRNA(或對應的cDNA)的量；序列或蛋白質的量；或蛋白質活性，其代表該突變。適當的情況下，以上中的任何一個可以通過測定基因組DNA、mRNA(或對應的cDNA)或蛋白質的適合的片段進行檢測。針對基因的表達控制元件是指可操作地連接至一個基因并且至少部分控制基因表達的DNA的一段序列，例如啟動子或增強子序列。用于檢測以上激活的NRAS突變中的一個或多個突變的適合的指示物可以在以下中變化：NRAS基因的序列或針對基因的表達控制元件；數量(增加)或表達自NRAS基因(或與它對應的cDNA)的NRASmRNA的序列；數量(增加)或NRAS蛋白質的序列；或NRAS蛋白質的活性(增加)。用于檢測NRAS拷貝數增加的適合的指示物將是存在的NRAS基因的拷貝數的增加。適當的情況下，以上中的任何一個可以通過測定NRAS基因組DNA、mRNA(或對應的cDNA)或NRAS蛋白質的適合的片段進行檢測。不希望受到理論的束縛，據信NRAS突變出現在患者體內的腫瘤細胞(典型地是患者體內正在治療的腫瘤(之一))的DNA中。因此要測定的DNA、mRNA或蛋白質可以是在這樣的腫瘤細胞中存在的或表達的DNA、mRNA或蛋白質，典型地是NRAS基因組DNA、NRASmRNA、或NRAS蛋白質。可以通過任何適合的工具來檢測突變。典型地，該方法包括針對突變的存在測定獲得自患者的樣本(典型地通過測定所描述的適合的指示物)。因此，本發(fā)明的方法可以在體外進行。在一些情況下，該方法可以包括從患者獲得適合的樣本?？梢允褂萌魏芜m合的、代表突變的樣本。例如，樣本可以包括是或疑似是癌性的細胞或組織，或包括癌癥/腫瘤核酸。因此這些方法可以包括測試癌性組織或細胞以檢測突變的存在。典型地，提及的癌癥是患者正在治療的癌癥。適合的樣本可以通過活組織檢查或其他外科手術獲得。因此樣本可以是腫瘤活組織檢查。在一些情況下，癌癥細胞或其DNA可以存在于循環(huán)中并且可以從生物學流體如血液、血漿、血清或胸腔積液進行分離。因此這些方法可以包括測試含有癌細胞(這些癌細胞已經從腫瘤塊脫離)或來自此類癌細胞的循環(huán)的游離DNA的生物學流體以檢測突變的存在。涉及測定NRASmRNA或NRAS蛋白質(或其片段)的量的改變、或NRAS活性的量的改變、或NRAS基因的拷貝數的改變的方法，典型地包括：-在適合的樣本中檢測NRASmRNA或NRAS蛋白質(或片段)的水平、或NRAS活性的水平、或NRAS基因拷貝數；-與參比值進行比較來確定水平或拷貝數；并且-如果確定的水平或拷貝數大于參比值，那么確定NRAS拷貝數增加的存在。針對NRASmRNA/蛋白質/NRAS活性的水平的適合的參比值可以參照與受試者和樣本類型匹配的對照類群中的中值水平來獲得。技術人員將能夠選擇適當的對照來提供需要的參比值。針對NRAS基因拷貝數的適合的參比值是2(即兩個拷貝/細胞)。測定NRAS拷貝數增加的存在NRAS拷貝數中的任何增加可以表示對EGFR介導的癌癥療法的增加的抗性，并且此類增加的抗性可以通過檢測NRAS基因拷貝數的增加來表示。NRAS基因拷貝數可以直接測定，或NRAS基因拷貝數可以間接通過測定代表NRAS基因拷貝數的另一種指示物來進行確定。如以上提到的，NRAS拷貝數增加的存在可以通過CGH測定來檢測?？商娲?，NRAS拷貝數增加可以通過癌癥患者的DNA測序進行檢測。NRAS拷貝數增加還可以通過測定NRASmRNA的量的增加、或NRAS蛋白質、或NRAS活性的量的增加來檢測。NRASmRNA或NRAS蛋白質的量可以在適合的樣本中直接測定?？商娲?，適合的樣本可以針對代表NRASmRNA或NRAS蛋白質的量的另一種指示物來進行測定。mRNA或蛋白質的水平可以通過本領域的技術人員已知的任何適合的工具來確定。僅僅通過舉例的方式，蛋白質(例如NRAS蛋白質)在受試者中的水平可以通過在其中檢測蛋白質的測定法來確定，并且通過該蛋白質與特異性結合配偶體的結合確定目前的水平。該結合配偶體可以直接或間接被標記。與蛋白質結合的抗體或抗體片段表示此類結合配偶體的具體適合的實例，并且這些在免疫測定中使用?？梢栽诒景l(fā)明的方法中使用的這種免疫測定的適合的實例包括選自下組的那些，該組由以下各項組成：酶聯免疫吸附測定(ELISA)；放射免疫測定(RIA)；以及多重免疫測定(如由Luminex公司(LuminexCorporation)生產的LuminexTM測定)。用于與NRAS特異性結合的抗體可以是獲得自雜交瘤的一種。用于生產雜交瘤的程序是本領域的技術人員熟知的。一旦所希望的雜交瘤已被選擇并克隆，那么通過在適合的培養(yǎng)基中在體外培養(yǎng)所希望的雜交瘤來生產要得到的抗體。作為替代方法，可以將所希望的雜交瘤直接注射進小鼠中以產生濃縮量的抗體。關于通過雜交瘤技術生產的抗人類腫瘤的單克隆抗體的專利包括美國專利號4,182,124和4,196,265。本領域關于對癌細胞具有抗原特異性的單克隆抗體的代表是美國專利號4,350,683。此外，技術人員將會理解，在不需要生產新型抗體的情況下，可以使用大量的NRAS特異性的商購抗體。可用于確定樣本中的NRASmRNA的量的測定包括實時定量PCR。僅僅通過舉例的方式，發(fā)明人已經發(fā)現，這種技術可以使用可商購的的Taqman引物和來自ABI生命技術公司的探針來實施。NRAS的任何適合的活性可被測定以確定增加。在一方面中，測定NRASGTP酶活性以便評估是否展現增加。確定NRASE63K突變的存在在核酸中患者中的NRASE63K突變的存在可以通過檢測NRAS基因編碼序列中的對應的突變來確定。這可以包括例如檢測在以下各項中的突變：在基因組DNA序列本身中、或在對應的表達的mRNA(或對應的cDNA)中、或在任何這些多核苷酸中的適合的片段(其中該片段跨越編碼E63K突變的核酸突變)中。該突變還可以在核酸中進行檢測，該核酸已經基于測試序列使用擴增(如聚合酶鏈式反應)進行了復制。例如，編碼NRAS密碼子63的NRAS序列的引物的任一邊都用于擴增靶序列，并且突變的存在或不存在可以從該擴增反應或其擴增產物中看出。編碼E63K突變的核酸突變的突變位點典型地在NRAS編碼序列的密碼子63處。這可以理解為，在NRAS編碼cDNA序列中的對應于堿基441-443的任何堿基中的改變都導致賴氨酸被編碼。具體而言，突變可以出現在編碼cDNA的NRAS中的對應于堿基441的位置處。該突變可以是在NRAS編碼序列中的密碼子63處的鳥嘌呤(G)到腺嘌呤(A)(G到A，對應于mRNA中的尿苷)的改變。具體而言，該改變可以是在NRAS編碼cDNA序列中的對應于堿基441的位置處的從G到A的改變，例如，在對應于核苷酸441-443的位置處的從GAG到AAG的改變。該改變可以是在NRAS編碼cDNA序列中的對應于堿基441和443的位置處的從G到A的雙改變，例如，在對應于核苷酸441-443的位置處的從GAG到AAA的改變?？梢酝ㄟ^任何適合的工具來檢測根據本發(fā)明的核酸突變。典型地，適合的方法包括擴增感興趣的核酸區(qū)域，即含有多肽位點的核酸序列?？墒褂萌魏芜m合的擴增方法，例如，PCR擴增、等位基因特異擴增、基于核酸序列的擴增(NASBA)、連接激活擴增(LAT)、QB復制酶體系連接酶鏈式反應(LCR)、修復鏈式反應(RCR)核酸擴增、或通過鏈置換激活作用進行的核酸擴增(SDA)。優(yōu)選地使用PCR擴增。用于核酸序列擴增的跨越上文所述的突變位點的PCR引物可以由本領域技術人員使用例如NRAS基因序列或NRAScDNA序列來獲得。在適合的PCR條件下，這樣的一對PCR引物與編碼NRAS多肽或其片段的多核苷酸雜交，使得該引物囊括該突變位點。在適合的PCR條件下，適合的PCR引物通常與對于該突變位點的各自分別的鏈中的多核苷酸序列5’的有義鏈或反義鏈進行雜交。PCR引物可以結合在約200個核苷酸的突變中。任何處于純化或非純化形式的核酸標本可以作為一個或多個起始核酸使用，條件是它包括或疑似包括含有多肽位點的特異性核酸序列。因此，該方法可以擴增例如DNA或RNA(包括信使RNA)，其中DNA或RNA可以是單鏈的或雙鏈的。在RNA被用作模板的情況下，將利用對于將該模板反轉錄為cDNA最優(yōu)的酶、和/或條件。此外，可以利用各自包含一條鏈的DNA-RNA雜合體。一種方法可以例如涉及從用于測定的適合的患者樣本中提取核酸。例如，可以提取mRNA并且通過反轉錄制備對應的cDNA(對應于全部或部分mRNA)。用于mRNA提取和cDNA制備的方法是本領域已知的并且描述于本文中。檢測本文所述的核酸突變典型地包括用選擇性地檢測該突變的工具接觸核酸。典型地，該工具區(qū)分在突變位點處的突變序列和在該位點處的野生型序列。該工具可以是可檢測地被標記的。因此，用于檢測編碼E63K的核酸突變的方法可以包括使適合的樣本接觸如下工具，該方法用于選擇性地檢測在對應于編碼cDNA的NRAS的堿基441處的位置處包含突變體G的核苷酸序列并且鑒定該位置處的堿基是A。典型地，該工具區(qū)分在該位置處的突變體T和野生型C。該工具可以是，例如，PCR引物、寡核苷酸探針、或序列特異的切割方法，如本文以上描述的那些中的任何一個。在一些情況下，該擴增方法本身可以用于區(qū)分突變體和野生型核酸序列，例如，擴增可以對包含突變的核酸進行選擇，使用例如等位基因特異擴增或本領域已知的其他適合的技術。例如，PCR擴增可以使用PCR引物來進行，該PCR引物在適合的PCR條件下選擇性地與突變核酸結合，但不與野生型核酸結合。典型地，此類引物在適合的PCR條件下與編碼多核苷酸的NRAS的有義鏈序列或反義鏈序列或其在突變位點處包含突變的片段進行雜交，但是在該PCR條件下此類引物與在該位置是野生型的第二個NRAS多核苷酸弱雜交或完全不雜交。例如，選擇性PCR引物在適合的PCR條件下可與編碼多核苷酸的NRAS的有義鏈序列或反義鏈序列或其在對應于編碼cDNA的NRAS的堿基441處的位置處包括突變體A的片段進行雜交，但是在該PCR條件下該選擇性PCR引物與在該位置處編碼包含野生型G的多核苷酸的第二個NRAS弱雜交或完全不雜交。使用該引物來進行PCR擴增，并且使用一種適合的第二引物來提供在該突變位點處包含突變(例如突變體T)的PCR擴增子。因此擴增子的檢測表示突變的存在。根據本發(fā)明的一個方面，提供了能夠選擇性地與核酸序列雜交的寡核苷酸，該核酸序列在對應于NRAS蛋白質的位置63的位置處編碼賴氨酸。在一個實施例中，該寡核苷酸能夠在適合的條件下與編碼多核苷酸的NRAS的有義鏈序列或反義鏈序列或其在對應于編碼cDNA的NRAS的堿基441處的位置處包括突變體A的片段進行雜交，但是與在該位置處編碼包含野生型G的多核苷酸的第二個NRAS弱雜交或完全不雜交，該寡核苷酸可以包含可檢測的標記或與其相關聯。在一個實施例中，該寡核苷酸被使用或適合用作PCR反應中的引物。在另一個實施例中，該寡核苷酸被使用或適合用作雜交探針。根據本發(fā)明的另一方面，提供了能夠選擇性地與一種核酸序列(該核酸序列在對應于NRAS蛋白質的位置63的位置處編碼賴氨酸)雜交的寡核苷酸，用于在檢測患者是否具有編碼NRAS蛋白中的E63K取代的核酸的方法中使用。根據本發(fā)明的另一方面，提供了能夠選擇性地與一種核酸序列(該核酸序列在對應于NRAS蛋白質的位置63的位置處編碼賴氨酸)雜交的寡核苷酸，用于在選擇用如本文所述的EGFR抑制劑和MEK抑制劑聯合治療的患者的方法中使用。該PCR反應可以將可檢測的標記摻入PCR擴增子中，并且該方法可以包括檢測該標記。在其他情況中，擴增的序列可以進一步被分析，在溶液中或在與固體支撐體結合之后，通過通常應用于特異DNA序列的檢測的任何方法，如PCR、寡聚體限制(佐伯(Saiki)，等人，生物/科技(Bio/Technology)，3:1008-1012，(1985))、等位基因特異的寡核苷酸(ASO)探針分析(康納(Conner)，等人，美國國家科學院院刊(Proc.Natl.Acad.Sci.U.S.A.)，80:278，(1983))、寡核苷酸連接測定(OLAs)(蘭德格林(Landgren)，等人，科學(Science)，241:1007，(1988))等等。針對DNA分析的分子技術已經被評述(蘭德格林(Landgren)，等人，科學(Science)，242:229-237，(1988))。在一個實例中，靶核酸可使用如以上所述的至少一個等位基因特異的(突變可選擇的)PCR引物來經受PCR擴增。在另一個實例中，突變可選擇的寡核苷酸探針(有時稱作等位基因特異的探針)可以用于檢測突變的核酸。在此類方法中，擴增的核酸與寡核苷酸探針進行接觸，該寡核苷酸探針在適合的雜交條件下選擇性地與在突變位點包含突變的核酸進行雜交，但是與在該突變位點是野生型的核酸弱雜交或完全不雜交。探針與核酸結合的檢測表明突變的存在。該探針工具或核酸可在接觸步驟之前被固定。在此類方法中，與固定的配偶體結合的組分典型地被標記，并且確定突變的存在包括檢測該標記。用于在該方法中使用的適合的寡核苷酸探針可以例如與編碼多核苷酸的NRAS或其片段雜交，其中該探針的序列包括在對應于NRAScDNA的堿基441處的位置處與突變體A互補的堿基，并且其中該探針在適合的雜交條件下與在該位置包含野生型C的多核苷酸弱雜交或完全不雜交。設計等位基因特異的寡核苷酸探針的方法是本領域內已知的。通常這些是短的、單鏈的多核苷酸，它們被工程化以在給出的一系列條件下準確地與靶序列雜交。用于本文使用的引物或探針通常是短的、單鏈的多核苷酸，這些多核苷酸在給出的一系列條件下特異地與靶序列雜交。引物或探針典型地具有至少8個核苷酸的長度，例如，至少10個、12個、14個、16個、18個、20個、30個核苷酸，多至約50個核苷酸。探針或引物可以例如是長度不超過15個、20個、25個或20個核苷酸，如長度為8-15個、10-20個或10-30個核苷酸。等位基因特異的寡核苷酸探針可以例如是14-17個堿基對，如例如約17個堿基。本文檢測核酸突變的方法還可以包括大規(guī)模芯片陣列基于序列的技術。關于芯片陣列的應用和發(fā)展的綜述由薩瑟恩(Southern)，E.M.，遺傳學趨勢(TrendsInGenetics)，12:110-115(1996年三月)和成(Cheng)等人，分子診斷(MolecularDiagnosis)，1:183-200(1996年九月)覆蓋。關于在‘DNA芯片’上的大規(guī)模分析的另外的方法論詳細描述于海瑟(Hacia)等人，自然遺傳學(NatureGenetics)，14:441-447(1996)中。本文所描述的NRASE63K突變可以通過測定在對應于NRAS蛋白質的氨基酸序列中的氨基酸E63或其包含氨基酸63的適合的片段的氨基酸位置處的從谷氨酸(E)到賴氨酸(K)的改變來進行檢測。這可以通過任何適合的方法來完成。例如，具有E63K突變的NRAS蛋白質(或其片段)的存在可以通過一個測定來確定，在該測定中通過該突變的NRAS蛋白質或片段與特異性結合配偶體的結合來檢測該突變的NRAS蛋白質或其片段。該特異性結合配偶體與攜帶該E63K突變的突變體NRAS蛋白質或片段結合，并且不與不具有該突變的NRAS蛋白質或片段結合。該結合配偶體可以直接或間接被標記。與突變體蛋白質結合的抗體或抗體片段表示此類結合配偶體的特別適合的實例，并且這些在免疫測定中使用?？梢栽诒景l(fā)明的方法中使用的這種免疫測定的適合的實例包括選自下組的那些，該組由以下各項組成：酶聯免疫吸附測定(ELISA)；放射免疫測定(RIA)；以及多重免疫測定(如由Luminex公司(LuminexCorporation)生產的LuminexTM測定)?？梢允褂玫鞍踪|印跡法。特別地，用于檢測該突變體E63KNRAS的抗體可以是獲得自雜交瘤的抗體。本文其他地方描述了用于從雜交瘤獲得抗體的方法。根據本發(fā)明的一個方面，提供了能夠選擇性地與在對應于NRAS蛋白質的位置63的位置處包含賴氨酸的EGFR多肽結合的抗體，其中該抗體優(yōu)先地與在對應于NRAS蛋白質的位置63的位置處具有賴氨酸的多肽結合，優(yōu)于與在所述位置處具有谷氨酸的多肽的結合。根據本發(fā)明的另一方面，提供了能夠選擇性地與在對應于NRAS蛋白質的位置63的位置處包含賴氨酸的EGFR多肽結合的抗體，用于在確定患者是否具有對應于NRAS蛋白質的位置63的賴氨酸的NRAS蛋白質的方法中使用，其中該抗體優(yōu)先地與在對應于NRAS蛋白質的位置63的位置處具有賴氨酸的多肽結合，優(yōu)于與在所述位置處具有谷氨酸的多肽的結合。在一個具體的實施例中，此方法用于選擇用如本文所述的EGFR抑制劑和MEK抑制劑聯合治療的患者。測定可以包括使特異性結合配偶體與適合的樣本(如本文所述的那些中的任何一個)進行接觸。在一些實例中，通常蛋白質或特別地NRAS蛋白質可以首先從患者樣本提取出來，并且將該特異性結合配偶體與該蛋白提取物進行接觸。用于蛋白質提取的方法是本領域內已知的。NRAS蛋白質可以通過任何適合的工具從患者樣本提取出來。例如，可以使用與NRAS蛋白質特異性結合的抗體?？梢允褂秒s交瘤使用類似于以上所述的那些方法獲得結合NRAS的抗體。提取的一種蛋白質或多種蛋白質可視為分離的蛋白質。如本文使用的術語“分離”是指一種生物組分(如核酸分子或蛋白質)已經基本上從該組分天然存在的生物體的細胞中的其他生物組分(即其他染色體和染色體外DNA和RNA以及蛋白質)分離或純化出來。在一方面中，提取的蛋白質或核酸已經分離至如下程度以便它們能與所希望的反應中的試劑，例如與引物或探針、或與抗體相互作用。已經“分離”的核酸和蛋白質包括通過標準純化方法純化的核酸和蛋白質。該術語還涵蓋通過在一個宿主細胞中重組表達所制備的核酸和蛋白質以及化學合成的核酸、蛋白質和多肽。在另一個實例中，具有E63K突變的NRAS蛋白質(或其片段)的存在可以通過一個測定被確定，在該測定中NRAS蛋白質或片段在氨基酸63處的氨基酸序列被確定，例如通過氨基酸測序或使用序列特異性切割工具。在這樣的測定中，跨越氨基酸63的NRAS蛋白質或其片段使用上文所述的方法典型地從患者樣本進行分離。然后分離的蛋白質或片段可以進行測序，至少到確定在位置63處的氨基酸的程度。適合的測序方法在本領域內是已知的。確定NRASG12V突變的存在在核酸中患者中的NRASG12V突變的存在可以通過檢測NRAS基因編碼序列中的對應的突變來確定。以上所述的關于E63K突變的方法比照適用于G12V突變，除了突變位點的位置之外。編碼G12V突變的核酸突變的突變位點典型地在NRAS編碼序列的密碼子12處。這可以理解為在NRAScDNA序列中的對應于堿基288-290的任何堿基中的、導致纈氨酸被編碼的改變。具體而言，突變可以出現在NRAScDNA中的對應于堿基289的位置處。該突變可以是在NRAS編碼序列中的密碼子12處的從G到T的改變。具體而言，該改變可以是在NRAScDNA序列中的對應于堿基289的位置處的從G到T的改變，例如，在對應于核苷酸288-290的位置處的從GGT到GTT的改變。根據本發(fā)明的一個方面，提供了能夠選擇性地與核酸序列雜交的寡核苷酸，該核酸序列在對應于NRAS蛋白質的位置12的位置處編碼纈氨酸。在一個實施例中，該寡核苷酸能夠在適合的條件下與編碼多核苷酸的NRAS的有義鏈序列或反義鏈序列或其在對應于編碼cDNA的NRAS的堿基289處的位置處包括突變體T的片段進行雜交，但是與在該位置處編碼包含野生型G的多核苷酸的第二個NRAS弱雜交或完全不雜交，該寡核苷酸可以包含可檢測的標記或與其相關聯。在一個實施例中，該寡核苷酸被使用或適合用作PCR反應中的引物。在另一個實施例中，該寡核苷酸被使用或適合用作雜交探針。根據本發(fā)明的另一方面，提供了能夠選擇性地與一種核酸序列(該核酸序列在對應于NRAS蛋白質的位置12的位置處編碼纈氨酸)雜交的寡核苷酸，用于在檢測患者是否具有編碼NRAS蛋白中的G12V取代的核酸的方法中使用。根據本發(fā)明的另一方面，提供了提供了能夠選擇性地與一種核酸序列(該核酸序列在對應于NRAS蛋白質的位置12的位置處編碼纈氨酸)雜交的寡核苷酸，用于在選擇用如本文所述的EGFR抑制劑和MEK抑制劑聯合治療的患者的方法中使用。在蛋白質中本文所描述的NRASG12V突變可以通過測定在對應于NRAS蛋白質的氨基酸序列中的G12或其包含氨基酸12的適合的片段的氨基酸位置處的從甘氨酸(G)到纈氨酸(V)的改變來進行檢測。這可以通過任何適合的方法來完成。以上所述的關于E63K突變的方法比照適用于G12V突變，除了突變位點的位置之外。確定G12V突變的存在還可以包括確定NRAS蛋白質的量的增加。根據本發(fā)明的一個方面，提供了能夠選擇性地與在對應于NRAS蛋白質的位置12的位置處包含纈氨酸的EGFR多肽結合的抗體，其中該抗體優(yōu)先地與在對應于NRAS蛋白質的位置12的位置處具有纈氨酸的多肽結合，優(yōu)于與在所述位置處具有甘氨酸的多肽的結合。根據本發(fā)明的另一方面，提供了能夠選擇性地與在對應于NRAS蛋白質的位置12的位置處包含纈氨酸的EGFR多肽結合的抗體，用于在確定患者是否具有對應于NRAS蛋白質的位置12的位置處的纈氨酸的NRAS蛋白質的方法中使用，其中該抗體優(yōu)先地與在對應于NRAS蛋白質的位置12的位置處具有纈氨酸的多肽結合，優(yōu)于與在所述位置處具有甘氨酸的多肽的結合。在一個具體的實施例中，此方法用于選擇用如本文所述的EGFR抑制劑和MEK抑制劑聯合治療的患者。確定NRASG12R突變的存在在核酸中患者中的NRASG12R突變的存在可以通過檢測NRAS基因編碼序列中的對應的突變來確定。以上所述的關于E63K突變的方法比照適用于G12V突變，除了突變位點的位置之外。編碼G12R突變的核酸突變的突變位點典型地在NRAS編碼序列的密碼子12處。這可以理解為在NRAScDNA序列中的對應于堿基288-290的任何堿基中的、導致精氨酸被編碼改變。具體而言，突變可以出現在NRAScDNA中的對應于堿基288的位置處。該突變可以是在NRAS編碼序列中的密碼子12處的從G到C的改變。具體而言，該改變可以是在NRAScDNA序列中的對應于堿基288的位置處的從G到C的改變，例如，在對應于核苷酸288-290的位置處的從GGT到CGT的改變。在蛋白質中本文所描述的NRASG12R突變可以通過測定在對應于NRAS蛋白質的氨基酸序列中的G12或其包含氨基酸12的適合的片段的氨基酸位置處的從甘氨酸(G)到精氨酸(R)的改變來進行檢測。這可以通過任何適合的方法來完成。以上所述的關于E63K突變的方法比照適用于G12R突變，除了突變位點的位置之外。確定G12R突變的存在還可以包括確定NRAS蛋白質的量的增加。根據本發(fā)明的治療根據本發(fā)明，擁有根據本發(fā)明的NRAS激活突變或NRAS基因的拷貝數增加的EGFR相關的癌癥患者可以有效地用EGFR抑制劑和MEK抑制劑的組合進行治療。典型地，具有NRAS突變或NRAS基因的拷貝數增加的的癌癥患者已經接受或正在接受EGFR抑制劑的治療。該患者可以表現出對單獨用EGFR抑制劑治療的獲得性抗性的癥狀。在這種情形下，在該聯合治療中的EGFR抑制劑可以是用于患者的治療(并且其是對于具有獲得性抗性的患者的治療來說的)中的相同的抑制劑。然而，還考慮了其中該聯合治療中的EGFR抑制劑與治療中使用的是不同的抑制劑的治療。在那種情況下，在該聯合治療中的EGFR抑制劑比在患者的治療中使用的并對此已經獲得抗性的EGFR抑制劑通常具有相同的世代或更高的世代。在另一個實施例中，在患者中確定NRASE63K、G12V、G12R、G12A、G12D、G12S或G12C突變或NRAS基因拷貝數增加的存在之后，本發(fā)明還可以提供在還未接受EGFR抑制劑治療的患者體內的針對EGFR相關的癌癥的一線療法。在該一線療法中，向患者給予EGFR抑制劑和MEK抑制劑的組合以延遲或預防對EGFR抑制劑的獲得性抗性的發(fā)展(例如通過如本文所述的NRAS突變的發(fā)生)。在另一個實施例中，該EGFR抑制劑選自AZD9291和CO1686；或它們中任一者的藥學上可接受的鹽。在另一個實施例中，該EGFR抑制劑是AZD9291或其藥學上可接受的鹽。在另一個實施例中，該EGFR抑制劑是AZD9291或CO1686；或它們中任一者的藥學上可接受的鹽，并且該MEK抑制劑是司美替尼或其藥學上可接受的鹽。在另一個實施例中，該EGFR抑制劑是AZD9291或其藥學上可接受的鹽，并且該MEK抑制劑是司美替尼或其藥學上可接受的鹽。在另一個實施例中，在患者中確定E63K或G12VNRAS激活突變或NRAS基因拷貝數增加的存在之后，本發(fā)明還可以提供在還未接受EGFR抑制劑治療的患者體內的針對EGFR相關的癌癥的一線療法。在該一線療法中，向患者給予EGFR抑制劑和MEK抑制劑的組合以延遲或預防對EGFR抑制劑的獲得性抗性的發(fā)展(例如通過如本文所述的NRAS激活突變的發(fā)生)。在本發(fā)明的方法中，以治療有效量向患者給予EGFR抑制劑和MEK抑制劑的組合。要理解的是，本文提到的包括EGFR抑制劑和MEK抑制劑的聯合治療涵蓋了包括一種或多種EGFR抑制劑和一種或多種MEK抑制劑的組合，并且具有或包括EGFR抑制劑和MEK抑制劑的組合涵蓋了一種或多種EGFR抑制劑和/或一種或多種MEK抑制劑的組合。EGFR抑制劑和MEK抑制劑的特定組合在本說明書別處考慮。MEK抑制劑如本文使用的MEK抑制劑通常具有抑制Ras/Raf/MEK/ERK途徑的活性。抑制劑可以在所述途徑的任何階段作用于組分，以抑制例如所述途徑的組分的表達和/或活性。MEK抑制劑可以例如是小分子量化合物。MEK抑制劑可以抑制基因表達，例如通過干擾mRNA穩(wěn)定性或翻譯。MEK抑制劑可以選自反義寡核苷酸、小干擾RNA(siRNA)(有時稱作短干擾RNA或沉默RNA)、或短發(fā)夾RNA(shRNA)(有時稱作小發(fā)夾RNA)。此類MEK抑制劑可以抑制mek1和/或mek2基因的表達，例如通過干擾mRNA穩(wěn)定性或翻譯。典型地，抑制劑通過在適合的測定中的至少一個可檢測的量來降低表達或活性。抑制劑可以，例如，降低表達或活性至少10％、20％、30％、40％、50％、60％、70％、80％或至少90％。MEK抑制劑的適合實例在本披露的以下各頁中被考慮。不受限地，適合用于在本發(fā)明的上下文中使用的MEK抑制劑包括選自下組的那些，該組由以下各項組成：司美替尼；曲美替尼；MEK-162；以及考比替尼(Cobimetinib)；連同這些抑制劑的藥學上可接受的鹽。司美替尼司美替尼的化學結構是：它也可以通過以下化學名稱已知：‘(6-(4-溴-2-氯-苯基氨基)-7-氟-3-甲基-3H-苯并咪唑-5-甲酸(2-羥基-乙氧基)-酰胺)’。等同地，它也可以通過以下化學名稱已知：‘5-[(4-溴-2-氯苯基)氨基]-4-氟-N-(2-羥基乙氧基)-1-甲基-1H-苯并咪唑-6-甲酰胺’。司美替尼還能以藥學上可接受的鹽的形式提供，如硫酸氫鹽；即司美替尼硫酸氫鹽。(即1:1藥物:H2SO4)。在適合的實施例中，MEK抑制劑可以包括司美替尼，或其藥學上可接受的鹽如硫酸氫鹽。曲美替尼曲美替尼的化學結構是：它也可以通過以下化學名稱已知：N-(3-{3-環(huán)丙基-5-[(2-氟-4-碘苯基)氨基]-6,8-二甲基-2,4,7-三氧代-3,4,6,7-四氫吡啶并[4,3-d]嘧啶-1(2H)-基}苯基)乙酰胺。曲美替尼還能以藥學上可接受的鹽的形式提供，并且除非本文另作要求，本披露中提及的曲美替尼還應該涵蓋此類藥學上可接受的鹽。MEK-162MEK-162的化學結構是：它也可以通過以下化學名稱已知：5-[(4-溴-2-氟苯基)氨基]-4-氟-N-(2-羥基乙氧基)-1-甲基-1H-苯并咪唑-6-甲酰胺。MEK-162還能以藥學上可接受的鹽的形式提供，并且除非本文另作要求，本披露中提及的MEK-162還應該涵蓋此類藥學上可接受的鹽?？急忍婺峥急忍婺岬幕瘜W結構是：考比替尼也可以通過以下化學名稱已知：{3,4-二氟-2-[(2-氟-4-碘苯基)氨基]苯基}{3-羥基-3-[(2S)-哌啶-2-基]氮雜環(huán)丁烷-1-基}甲酮?？急忍婺徇€能以藥學上可接受的鹽的形式提供，如考比替尼的富馬酸鹽(2:1藥物:富馬酸)。除非本文另作要求，本披露中提及的考比替尼還應該涵蓋藥學上可接受的鹽如富馬酸鹽。在適合的實施例中，MEK抑制劑可以抑制MEK1和MEK2兩者的活性(所謂的“MEK1/2抑制劑”)。在一方面中，MEK抑制劑可以抑制MEK1或MEK2蛋白質的表達和/或活性。MEK1如本文使用的MEK1是指促分裂原活化蛋白激酶激酶1。MEK1可以是對應于要治療的種類的任何種類。在一方面中，MEK1是人MEK1。(野生型)人MEK1基因描述于基因ID：5604中。野生型人mek1基因典型地具有對應于基因庫登錄號NM_002755.3中的MEK1cDNA序列的序列的mRNA表達產物，和具有UniProtKB/Swiss-ProtQ02750中的MEK1蛋白質氨基酸序列的蛋白質表達產物。在列于基因庫登錄號NM_002755.3中的MEK1cDNA序列中，蛋白質編碼序列在核苷酸476-1657處示出。該共有編碼序列也存在于登錄號CCDS10216.1下的CCDS數據庫中。本文提及的mek1基因(MEK1基因)、mRNA、cDNA或MEK1蛋白質可以是指人基因、mRNA或對應的cDNA序列、或蛋白質。在一些情況下，MEK1還可以指以上中任一種的變體，如天然存在的變體。上述內容比照適用于非人類物種的MEK1。例如，本文提及的mek1基因、mRNA、cDNA或MEK1蛋白質可以是指以上人基因、mRNA或蛋白質的物種同系物。MEK2如本文使用的MEK2是指促分裂原活化蛋白激酶激酶2。MEK2可以是對應于要治療的種類的任何種類。在一方面中，MEK2是人MEK2。(野生型)人MEK2基因描述于基因ID:5605中。野生型人mek2基因典型地具有對應于基因庫登錄號NM_030662.3中的MEK2cDNA序列的序列的mRNA表達產物，和具有UniProtKB/Swiss-ProtP36507中的MEK2蛋白質氨基酸序列的蛋白質表達產物。在基因庫登錄號NM_030662.3中的MEK2cDNA序列中，蛋白質編碼序列在核苷酸255-1457處示出。該共有編碼序列也存在于登錄號CCDS12120.1下的CCDS數據庫中。本文提及的mek2基因(MEK2基因)、mRNA、cDNA或MEK2蛋白質可以是指這一人基因、mRNA或對應的cDNA序列、或蛋白質。在一些情況下，MEK2還可以指以上中任一種的變體，如天然存在的變體。上述內容比照適用于非人類物種的MEK2。例如，本文提及的mek2基因、mRNA、cDNA或MEK2蛋白質可以是指以上人基因、mRNA或蛋白質的物種同系物。MEK1和MEK2的抑制劑MEK抑制劑可以抑制MEK1或MEK2的任何適合的活性，例如蛋白激酶活性。蛋白激酶活性的抑制可以在適合的測定中被確定，例如如在葉(Yeh)等人，臨床癌癥研究(ClinCancerRes)2007年3月1日13；1576中所描述的。MEK抑制劑可以例如，選自ATP競爭性MEK抑制劑、非ATP競爭性MEK抑制劑、或ATP非競爭性MEK抑制劑中的任何一種。抑制MEK1和/或MEK2的活性的適合的MEK抑制劑包括司美替尼。EGFR抑制劑和MEK抑制劑的特定組合用于在患者中使用，已經發(fā)現該患者的癌癥包括NRASE63K、G12V、G12R、G12A、G12D、G12S或G12C突變或NRAS基因拷貝數的增加。在適合的實施例中，聯合治療可以包括EGFRTKI吉非替尼(或其藥學上可接受的鹽)和MEK抑制劑司美替尼(或其藥學上可接受的鹽)。在適合的實施例中，聯合治療可以包括EGFRTKI吉非替尼(或其藥學上可接受的鹽)和MEK抑制劑曲美替尼(或其藥學上可接受的鹽)。在適合的實施例中，聯合治療可以包括EGFRTKI吉非替尼(或其藥學上可接受的鹽)和MEK抑制劑MEK-162(或其藥學上可接受的鹽)。在適合的實施例中，聯合治療可以包括EGFRTKI吉非替尼(或其藥學上可接受的鹽)和MEK抑制劑考比替尼(或其藥學上可接受的鹽)。在適合的實施例中，聯合治療可以包括EGFRTKI埃羅替尼(或其藥學上可接受的鹽)和MEK抑制劑司美替尼(或其藥學上可接受的鹽)。在適合的實施例中，聯合治療可以包括EGFRTKI埃羅替尼(或其藥學上可接受的鹽)和MEK抑制劑曲美替尼(或其藥學上可接受的鹽)。在適合的實施例中，聯合治療可以包括EGFRTKI埃羅替尼(或其藥學上可接受的鹽)和MEK抑制劑MEK-162(或其藥學上可接受的鹽)。在適合的實施例中，聯合治療可以包括EGFRTKI埃羅替尼(或其藥學上可接受的鹽)和MEK抑制劑考比替尼(或其藥學上可接受的鹽)。在適合的實施例中，聯合治療可以包括EGFRTKI阿法替尼(或其藥學上可接受的鹽)和MEK抑制劑司美替尼(或其藥學上可接受的鹽)。在適合的實施例中，聯合治療可以包括EGFRTKI阿法替尼(或其藥學上可接受的鹽)和MEK抑制劑曲美替尼(或其藥學上可接受的鹽)。在適合的實施例中，聯合治療可以包括EGFRTKI阿法替尼(或其藥學上可接受的鹽)和MEK抑制劑MEK-162(或其藥學上可接受的鹽)。在適合的實施例中，聯合治療可以包括EGFRTKI阿法替尼(或其藥學上可接受的鹽)和MEK抑制劑考比替尼(或其藥學上可接受的鹽)。在適合的實施例中，聯合治療可以包括EGFRTKIAZD9291(或其藥學上可接受的鹽)和MEK抑制劑司美替尼(或其藥學上可接受的鹽)。在適合的實施例中，聯合治療可以包括EGFRTKIAZD9291(或其藥學上可接受的鹽)和MEK抑制劑曲美替尼(或其藥學上可接受的鹽)。在適合的實施例中，聯合治療可以包括EGFRTKIAZD9291(或其藥學上可接受的鹽)和MEK抑制劑MEK-162(或其藥學上可接受的鹽)。在適合的實施例中，聯合治療可以包括EGFRTKIAZD9291(或其藥學上可接受的鹽)和MEK抑制劑考比替尼(或其藥學上可接受的鹽)。在適合的實施例中，聯合治療可以包括EGFRTKICO-1686(或其藥學上可接受的鹽)和MEK抑制劑司美替尼(或其藥學上可接受的鹽)。在適合的實施例中，聯合治療可以包括EGFRTKICO-1686(或其藥學上可接受的鹽)和MEK抑制劑曲美替尼(或其藥學上可接受的鹽)。在適合的實施例中，聯合治療可以包括EGFRTKICO-1686(或其藥學上可接受的鹽)和MEK抑制劑MEK-162(或其藥學上可接受的鹽)。在適合的實施例中，聯合治療可以包括EGFRTKICO-1686(或其藥學上可接受的鹽)和MEK抑制劑考比替尼(或其藥學上可接受的鹽)。NRAS的抑制劑MEK抑制劑可以抑制與NRAS信號傳導相關聯的活性，因為MEK1和/或MEK2是NRAS信號傳導途徑的下游組件。例如，MEK抑制劑可以抑制NRAS基因的表達，例如通過干擾mRNA穩(wěn)定性或翻譯。靶向NRAS基因的表達的siRNA的實例提供于實例部分中。其他試劑根據本發(fā)明的EGFR抑制劑和MEK抑制劑的組合可以作為單一療法給予至癌癥患者?？商娲兀珽GFR抑制劑和MEK抑制劑可以與另外的外科或放射治療或另外的化療劑或治療性抗體組合給予。組合給予根據本發(fā)明，聯合治療的各組分可以彼此組合或結合給予。聯合治療可以處于組合制劑的形式，例如EGFR抑制劑和MEK抑制劑的組合制劑。組合可以包括組分的一種或多種的單獨的配制品，例如EGFR抑制劑和MEK抑制劑的單獨的配制品。組合中的各組分(例如單獨的配制品)可以按本文關于聯合治療方法所述的順序地、分別地和/或同時地被給予。因此，例如，EGFR抑制劑可以與MEK抑制劑分別地、順序地或同時地被給予。在一個實施例中，同時地(任選地重復地)給予這些組分。在一個實施例中，順序地(任選地重復地)給予這些組分。在一個實施例中，分別地(任選地重復地)給予這些組分。技術人員將理解的是，在組合中的試劑的單獨配制品順序地或連續(xù)地給予的情況下，可以按任何順序給予這些試劑。因此，在EGFR抑制劑和MEK抑制劑順序地或連續(xù)地給予的情況下，可以給予EGFR抑制劑隨后是MEK抑制劑，或給予MEK抑制劑隨后是EGFR抑制劑。在一個實施例中，試劑的單獨配制品可按可替代的劑量模式給予。在順序地或分別地給予單獨配制品的情況下，給予該第二(或隨后的)配制品的延遲不應該使該聯合治療的有益治療作用喪失。組合產物本文所述的聯合治療的組分可以作為組合產物被提供。組合產物典型地包括：(a)EGFR抑制劑；和(b)MEK抑制劑；如本文所述的。通過本文所述的方法，該組合產物對于治療EGFR相關的癌癥是有用的。組合產物可以包括(a)EGFR抑制劑；和(b)MEK抑制劑；聯合藥學上可接受的佐劑、稀釋劑或載體。如本文所定義的組合產物可以處于各組分的組合制劑的形式。因此組合產物可以處于EGFR抑制劑、和MEK抑制劑的組合制劑的形式。如本文所定義的組合產物可以包括部件試劑盒，該部件試劑盒包括產物中的各種試劑的單獨配制品。因此，該部件試劑盒可以包括如本文所述的EGFR抑制劑、和MEK抑制劑的單獨配制品。組合產物可以包括部件試劑盒，該部件試劑盒包括(a)EGFR抑制劑或其藥學上可接受的鹽，聯合藥學上可接受的佐劑、稀釋劑或載體；和：(b)MEK抑制劑或其藥學上可接受的鹽，聯合藥學上可接受的佐劑、稀釋劑或載體；其中這些組分以適合于順序地、分別地和/或同時地給予至癌癥患者的形式被提供，癌癥患者的腫瘤細胞包含E63K、G12V、G12R、G12A、G12D、G12S或G12CNRAS突變。在另外的實施例中，這些腫瘤細胞包含選自E63K、G12V和G12R的NRAS突變。在另外的實施例中，這些腫瘤細胞包含選自G12R、G12A、G12D、G12S和G12C的NRAS突變。在另一個實施例中，該EGFR抑制劑選自AZD9291和CO1686；或其藥學上可接受的鹽。在另一個實施例中，該EGFR抑制劑是AZD9291或其藥學上可接受的鹽。在另一個實施例中，該EGFR抑制劑是AZD9291或CO1686；或其藥學上可接受的鹽，并且該MEK抑制劑是司美替尼或其藥學上可接受的鹽。在另一個實施例中，該EGFR抑制劑是AZD9291或其藥學上可接受的鹽，并且該MEK抑制劑是司美替尼或其藥學上可接受的鹽。在另外的實施例中，這些腫瘤細胞包含E63K、G12V或G12RNRAS突變。在一個實施例中，這些腫瘤細胞包含G12RNRAS突變。組合產物可以包括部件試劑盒，該部件試劑盒包括(a)EGFR抑制劑，聯合藥學上可接受的佐劑、稀釋劑或載體；和：(a)MEK抑制劑，聯合藥學上可接受的佐劑、稀釋劑或載體；其中這些組分以適合于順序地、分別地和/或同時地給予至癌癥患者的形式被提供，癌癥患者的腫瘤細胞包含NRAS基因拷貝數的增加或具有E63K和/或G12VNRAS激活突變的NRAS蛋白質。該部件試劑盒可以包括：包含組合產物中的第一組分聯合藥學上可接受的佐劑、稀釋劑或載體的一個第一容器；和包含組合產物中的第二或任何隨后的組分的一個第二或隨后的容器，每種組分分別地聯合藥學上可接受的佐劑、稀釋劑或載體，以及用于包含所述第一容器和第二容器以及任何隨后的容器的容器裝置。如本文所定義的組合產物可以包括藥物組合物，該藥物組合物包含：(a)EGFR抑制劑；和(b)MEK抑制劑。藥物組合物通常包括藥學上可接受的佐劑、稀釋劑或載體。組合產物可以包括藥物組合物，該藥物組合物包含：(a)EGFR抑制劑，聯合藥學上可接受的佐劑、稀釋劑或載體；和(b)MEK抑制劑，聯合藥學上可接受的佐劑、稀釋劑或載體。本發(fā)明的組合產物可以包括多于一種EGFR抑制劑，和/或多于一種MEK抑制劑。組合產物可以包括一種或多種選自上文所述的那些其他的活化劑。本文所述的部件試劑盒可以進一步包括順序地、分別地和/或同時地給予這些組分用于治療癌癥的說明書。在一個實施例中，如本文所述的組合產物進一步包括說明書，這些說明書表明本文所定義的產物可以通過本文所述的方法用于治療EGFR相關的癌癥。產物可以包括說明書，這些說明書表明該產物用于在如本文所述的癌癥患者中在如本文所述的癌癥的治療中使用。例如，產物可以包括說明書，這些說明書表明該產物可以用于在已經接受或正在接受EGFR抑制劑療法并針對根據本發(fā)明的NRAS突變或NRAS基因拷貝數的增加而測試為陽性的患者中治療癌癥。在另一個實例中，產物可以包括說明書，這些說明書表明該產物可以作為一線療法用于在患者中治療EGFR相關的癌癥，所述患者的腫瘤細胞包含NRAS基因拷貝數的增加或具有E63K和/或G12VNRAS激活突變的NRAS蛋白質。在另一個實例中，產物可以包括說明書，這些說明書表明該產物可以用于在患者中治療EGFR相關的癌癥，所述患者的腫瘤細胞包含G12RNRAS突變。在一個實施例中，產物包括說明書，這些說明書表明該產物可以用于在患者中治療EGFR相關的癌癥，所述患者的腫瘤細胞包含E63K、G12V、G12R、G12A、G12D、G12S或G12CNRAS突變。醫(yī)療方法和醫(yī)療用途本發(fā)明還涉及用于在在患者中治療EGFR相關的癌癥的方法，該方法包括給予如本文所述的組合產物或藥用組合物，其中所述患者具有選自下組的NRAS激活突變，該組由以下各項組成：NRASE63K突變；和NRASG12V突變或NRAS基因拷貝數的增加。在一個實施例中，提供了用于在在患者中治療EGFR相關的癌癥的方法，該方法包括給予如本文所述的組合產物或藥用組合物，其中所述患者具有選自E63K、G12V、G12R、G12A、G12D、G12S和G12C的NRAS突變，或NRAS拷貝數增加。在一個實施例中，所述患者具有選自E63K、G12V、G12R、G12A、G12D、G12S和G12C的NRAS突變。在另一個實施例中，所述患者具有選自E63K、G12V和G12R的NRAS突變。在另外的實施例中，所述患者具有選自G12R、G12A、G12D、G12S或G12C的NRAS突變。在一方面中，本發(fā)明涉及如本文所定義的組合產物，該組合產物包括(a)EGFR抑制劑；和(b)MEK抑制劑；用于在本文所述的任何方法中順序地、分別地和/或同時地使用。進一步提供了包含如本文所述的EGFR抑制劑和MEK抑制劑的組合產物，用于在患者中治療EGFR相關的癌癥，其中所述患者具有選自E63K、G12V、G12R、G12A、G12D、G12S和G12C的NRAS突變或NRAS基因拷貝數增加；其中該EGFR抑制劑和MEK抑制劑各自聯合藥學上可接受的佐劑、載體或稀釋劑，并且其中該EGFR抑制劑和MEK抑制劑以適合于分別的、同時的和/或順序的給予的形式被提供。進一步提供了包含如本文所述的EGFR抑制劑和MEK抑制劑的組合產物，用于在患者中治療EGFR相關的癌癥，其中所述患者具有選自E63K、G12V和G12R的NRAS突變或NRAS基因拷貝數增加；其中該EGFR抑制劑和MEK抑制劑各自聯合藥學上可接受的佐劑、載體或稀釋劑，并且其中該EGFR抑制劑和MEK抑制劑以適合于分別的、同時的和/或順序的給予的形式被提供。在另外的實施例中，該NRAS突變選自G12R、G12A、G12D、G12S和G12C。在另外的實施例中，該EGFR抑制劑選自AZD9291和CO1686；或其藥學上可接受的鹽。在另外的實施例中，該EGFR抑制劑是AZD9291或其藥學上可接受的鹽。在另外的實施例中，該EGFR抑制劑是AZD9291或CO1686；或其藥學上可接受的鹽，并且該MEK抑制劑是司美替尼或其藥學上可接受的鹽。在另外的實施例中，該EGFR抑制劑是AZD9291或其藥學上可接受的鹽，并且該MEK抑制劑是司美替尼或其藥學上可接受的鹽。進一步提供了包含如本文所述的EGFR抑制劑和MEK抑制劑的組合產物，用于在患者中治療EGFR相關的癌癥，其中所述患者具有選自下組的NRAS激活突變，該組由以下各項組成：NRASE63K突變和NRASG12V突變、或NRAS基因拷貝數增加；其中該EGFR抑制劑和MEK抑制劑各自聯合藥學上可接受的佐劑、載體或稀釋劑，并且其中該EGFR抑制劑和MEK抑制劑以適合于分別的、同時的和/或順序的給予的形式被提供。在另一方面中，本發(fā)明提供了包含如本文所述的EGFR抑制劑和MEK抑制劑(各自任選地處于藥學上可接受的鹽的形式)聯合藥學上可接受的佐劑、載體或稀釋劑的藥物組合物，用于在患者中治療EGFR相關的癌癥，其中所述患者具有選自E63K、G12V、G12R、G12A、G12D、G12S和G12C的NRAS突變，或NRAS基因拷貝數的增加。在另一方面中，本發(fā)明提供了包含如本文所述的EGFR抑制劑和MEK抑制劑(各自任選地處于藥學上可接受的鹽的形式)聯合藥學上可接受的佐劑、載體或稀釋劑的藥物組合物，用于在患者中治療EGFR相關的癌癥，其中所述患者具有選自對應于NRAS蛋白質中的位置的E63K、G12V和G12R的NRAS突變；或NRAS基因拷貝數的增加。在另外的實施例中，該NRAS突變選自G12R、G12A、G12D、G12S和G12C。在另外的實施例中，該EGFR抑制劑選自AZD9291和CO1686；或其藥學上可接受的鹽。在另外的實施例中，該EGFR抑制劑是AZD9291或其藥學上可接受的鹽。在另外的實施例中，該EGFR抑制劑是AZD9291或CO1686；或其藥學上可接受的鹽，并且該MEK抑制劑是司美替尼或其藥學上可接受的鹽。在另外的實施例中，該EGFR抑制劑是AZD9291或其藥學上可接受的鹽，并且該MEK抑制劑是司美替尼或其藥學上可接受的鹽。在另一方面中，本發(fā)明提供了包含如本文所述的EGFR抑制劑和MEK抑制劑聯合藥學上可接受的佐劑、載體或稀釋劑的藥物組合物，用于在患者中治療EGFR相關的癌癥，其中所述患者具有選自下組的NRAS激活突變，該組由以下各項組成：對應于NRAS蛋白質中的位置的E63K和G12V；或NRAS基因拷貝數的增加。本發(fā)明還涉及如本文所述的組合產物或藥物組合物用于生產在患者中治療EGFR相關的癌癥的藥物的用途，其中所述患者具有選自E63K、G12V、G12R、G12A、G12D、G12S和G12C的NRAS突變，或NRAS基因拷貝數的增加。因此，本發(fā)明還涉及如本文所述的組合產物或藥物組合物用于生產治療NRAS突變的癌癥的藥物的用途，其中該NRAS突變選自E63K、G12V、G12R、G12A、G12D、G12S和G12C，或NRAS基因拷貝數的增加。本發(fā)明還涉及如本文所述的組合產物或藥物組合物用于生產在患者中治療EGFR相關的癌癥的藥物的用途，其中所述患者具有選自E63K、G12V、G12R、G12A、G12D、G12S和G12C的NRAS突變。因此，本發(fā)明還涉及如本文所述的組合產物或藥物組合物用于生產治療NRAS突變的癌癥的藥物的用途，其中該NRAS突變選自E63K、G12V、G12R、G12A、G12D、G12S和G12C。在另一個實施例中，該NRAS突變選自G12R、G12R、G12A、G12D、G12S和G12C。在另一個實施例中，該NRAS突變的癌癥是G12RNRAS突變的癌癥。在另一個實施例中，該NRAS突變的癌癥具有NRAS拷貝數的增加。本發(fā)明還涉及如本文所述的組合產物或藥物組合物用于生產在患者中治療EGFR相關的癌癥的藥物的用途，其中所述患者具有選自E63K、G12V和G12R的NRAS突變。因此，本發(fā)明還涉及如本文所述的組合產物或藥物組合物用于生產治療NRAS突變的癌癥的藥物的用途，其中該NRAS突變選自E63K、G12V和G12R。在另外的實施例中，該NRAS突變選自G12R、G12A、G12D、G12S和G12C。在另一個實施例中，該NRAS突變的癌癥具有NRAS拷貝數的增加。本發(fā)明還涉及如本文所述的組合產物或藥物組合物用于生產在患者中治療EGFR相關的癌癥的藥物的用途，其中所述患者具有選自下組的NRAS激活突變，該組由以下各項組成：NRASE63K突變和NRASG12V突變、或NRAS拷貝數的增加。本發(fā)明還涉及EGFR抑制劑和MEK抑制劑在患者中治療EGFR相關的癌癥中的組合使用，其中所述患者具有選自E63K、G12V、G12R、G12A、G12D、G12S和G12C的NRAS突變；或NRAS拷貝數的增加。因此，本發(fā)明還涉及用于在治療NRAS突變的癌癥或NRAS拷貝數的增加中組合使用的EGFR抑制劑和MEK抑制劑，其中該NRAS突變選自E63K、G12V、G12R、G12A、G12D、G12S和G12C。本發(fā)明還涉及用于在患者中在治療EGFR相關的癌癥中組合使用的EGFR抑制劑和MEK抑制劑，其中所述患者具有選自E63K、G12V、G12R、G12A、G12D、G12S和G12C的NRAS突變。因此，本發(fā)明還涉及用于在治療NRAS突變的癌癥中組合使用的EGFR抑制劑和MEK抑制劑，其中該NRAS突變選自E63K、G12V、G12R、G12A、G12D、G12S和G12C。本發(fā)明還涉及用于在患者中在治療EGFR相關的癌癥中組合使用的EGFR抑制劑和MEK抑制劑，其中所述患者具有選自E63K、G12V和G12R的NRAS突變，或NRAS拷貝數的增加。因此，本發(fā)明還涉及用于在治療NRAS突變的癌癥或NRAS拷貝數的增加中組合使用的EGFR抑制劑和MEK抑制劑，其中該NRAS突變選自E63K、G12V和G12R。在另外的實施例中，該NRAS突變選自G12R、G12A、G12D、G12S和G12C。在另外的實施例中，該NRAS突變的癌癥是G12RNRAS突變的癌癥。在另外的實施例中，該EGFR抑制劑選自AZD9291和CO1686；或其藥學上可接受的鹽。在另外的實施例中，該EGFR抑制劑是AZD9291或其藥學上可接受的鹽。在另外的實施例中，該EGFR抑制劑是AZD9291或CO1686；或其藥學上可接受的鹽，并且該MEK抑制劑是司美替尼或其藥學上可接受的鹽。在另外的實施例中，該EGFR抑制劑是AZD9291或其藥學上可接受的鹽，并且該MEK抑制劑是司美替尼或其藥學上可接受的鹽。本發(fā)明還涉及用于在患者中在治療EGFR相關的癌癥中組合使用的EGFR抑制劑和MEK抑制劑，其中所述患者具有選自下組的NRAS激活突變，該組由以下各項組成：NRASE63K突變和NRASG12V突變、或NRAS拷貝數的增加。還提供了用于在患者中在治療EGFR相關的癌癥中使用的EGFR抑制劑，其中所述患者具有選自E63K、G12V、G12R、G12A、G12D、G12S和G12C的NRAS突變或NRAS拷貝數的增加，并且其中該EGFR抑制劑與MEK抑制劑組合給予。因此，提供了用于在治療NRAS突變的癌癥或NRAS拷貝數的增加中使用的EGFR抑制劑，其中該NRAS突變選自E63K、G12V、G12R、G12A、G12D、G12S和G12C，并且其中該EGFR抑制劑與MEK抑制劑組合給予。還提供了用于在患者中在治療EGFR相關的癌癥中使用的EGFR抑制劑，其中所述患者具有選自E63K、G12V、G12R、G12A、G12D、G12S和G12C的NRAS突變；并且其中該EGFR抑制劑與MEK抑制劑組合給予。因此，提供了用于在治療NRAS突變的癌癥中使用的EGFR抑制劑，其中該NRAS突變選自E63K、G12V、G12R、G12A、G12D、G12S和G12C，并且其中該EGFR抑制劑與MEK抑制劑組合給予。還提供了用于在患者中在治療EGFR相關的癌癥中使用的EGFR抑制劑，其中所述患者具有選自E63K、G12V和G12R的NRAS突變或NRAS拷貝數的增加，并且其中該EGFR抑制劑與MEK抑制劑組合給予。因此，提供了用于在治療NRAS突變的癌癥或NRAS拷貝數的增加中使用的EGFR抑制劑，其中該NRAS突變選自E63K、G12V和G12R；并且其中該EGFR抑制劑與MEK抑制劑組合給予。還提供了用于在患者中在治療EGFR相關的癌癥中使用的EGFR抑制劑，其中所述患者具有選自E63K、G12V和G12R的NRAS突變，并且其中該EGFR抑制劑與MEK抑制劑組合給予。因此，提供了用于在治療NRAS突變的癌癥中使用的EGFR抑制劑，其中該NRAS突變選自E63K、G12V和G12R；并且其中該EGFR抑制劑與MEK抑制劑組合給予。在另外的實施例中，該NRAS突變選自G12R、G12A、G12D、G12S和G12C。在另外的實施例中，該NRAS突變的癌癥是G12RNRAS突變的癌癥。在另外的實施例中，該EGFR抑制劑選自AZD9291和CO1686；或其藥學上可接受的鹽。在另外的實施例中，該EGFR抑制劑是AZD9291或其藥學上可接受的鹽。在另外的實施例中，該EGFR抑制劑是AZD9291或CO1686；或其藥學上可接受的鹽，并且該MEK抑制劑是司美替尼或其藥學上可接受的鹽。在另外的實施例中，該EGFR抑制劑是AZD9291或其藥學上可接受的鹽，并且該MEK抑制劑是司美替尼或其藥學上可接受的鹽。還提供了用于在患者中在治療EGFR相關的癌癥中使用的EGFR抑制劑，其中所述患者具有選自下組的NRAS激活突變，該組由以下各項組成：NRASE63K突變和NRASG12V突變、或NRAS拷貝數的增加，并且其中該EGFR抑制劑與MEK抑制劑組合給予。還提供了用于在患者中在治療EGFR相關的癌癥中使用的MEK抑制劑，其中所述患者具有選自E63K、G12V、G12R、G12A、G12D、G12S和G12C的NRAS突變或NRAS拷貝數的增加，并且其中該MEK抑制劑與EGFR抑制劑組合給予。因此，提供了用于在治療NRAS突變的癌癥或NRAS拷貝數的增加中使用的MEK抑制劑，其中該NRAS突變選自E63K、G12V、G12R、G12A、G12D、G12S和G12C，并且其中該MEK抑制劑與EGFR抑制劑組合給予。還提供了用于在患者中在治療EGFR相關的癌癥中使用的MEK抑制劑，其中所述患者具有選自E63K、G12V、G12R、G12A、G12D、G12S和G12C的NRAS突變；并且其中該MEK抑制劑與EGFR抑制劑組合給予。因此，提供了用于在治療NRAS突變的癌癥中使用的MEK抑制劑，其中該NRAS突變選自E63K、G12V、G12R、G12A、G12D、G12S和G12C，并且其中該MEK抑制劑與EGFR抑制劑組合給予。還提供了用于在患者中在治療EGFR相關的癌癥中使用的MEK抑制劑，其中所述患者具有選自E63K、G12V和G12R的NRAS突變或NRAS拷貝數的增加，并且其中該MEK抑制劑與EGFR抑制劑組合給予。因此，提供了用于在治療NRAS突變的癌癥或NRAS拷貝數的增加中使用的MEK抑制劑，其中該NRAS突變選自E63K、G12V和G12R；并且其中該MEK抑制劑與EGFR抑制劑組合給予。還提供了用于在患者中在治療EGFR相關的癌癥中使用的MEK抑制劑，其中所述患者具有選自E63K、G12V和G12R的NRAS突變，并且其中該MEK抑制劑與EGFR抑制劑組合給予。因此，提供了用于在治療NRAS突變的癌癥中使用的MEK抑制劑，其中該NRAS突變選自E63K、G12V和G12R；并且其中該MEK抑制劑與EGFR抑制劑組合給予。在另外的實施例中，該NRAS突變選自G12R、G12A、G12D、G12S和G12C。在另外的實施例中，該NRAS突變的癌癥是G12RNRAS突變的癌癥。在另外的實施例中，該EGFR抑制劑選自AZD9291和CO1686；或其藥學上可接受的鹽。在另外的實施例中，該EGFR抑制劑是AZD9291或其藥學上可接受的鹽。在另外的實施例中，該EGFR抑制劑是AZD9291或CO1686；或其藥學上可接受的鹽，并且該MEK抑制劑是司美替尼或其藥學上可接受的鹽。在另外的實施例中，該EGFR抑制劑是AZD9291或其藥學上可接受的鹽，并且該MEK抑制劑是司美替尼或其藥學上可接受的鹽。還提供了用于在患者中在治療EGFR相關的癌癥中使用的MEK抑制劑，其中所述患者具有選自下組的NRAS激活突變，該組由以下各項組成：NRASE63K突變和NRASG12V突變；或具有NRAS拷貝數的增加，并且其中該MEK抑制劑與EGFR抑制劑組合給予。本發(fā)明還涉及MEK抑制劑用于生產在患者中治療EGFR相關的癌癥的藥物的用途，其中所述患者具有選自E63K、G12V、G12R、G12A、G12D、G12S和G12C的NRAS突變或NRAS拷貝數的增加，并且其中所述治療包括該MEK抑制劑與EGFR抑制劑組合給予。因此，本發(fā)明涉及MEK抑制劑用于生產治療NRAS突變的癌癥或NRAS拷貝數的增加的藥物的用途，其中該NRAS突變選自E63K、G12V、G12R、G12A、G12D、G12S和G12C，并且其中所述治療包括該MEK抑制劑與EGFR抑制劑組合給予。本發(fā)明還涉及MEK抑制劑用于生產在患者中治療EGFR相關的癌癥的藥物的用途，其中所述患者具有選自E63K、G12V、G12R、G12A、G12D、G12S和G12C的NRAS突變，并且其中所述治療包括該MEK抑制劑與EGFR抑制劑組合給予。因此，本發(fā)明涉及MEK抑制劑用于生產治療NRAS突變的癌癥的藥物的用途，其中該NRAS突變選自E63K、G12V、G12R、G12A、G12D、G12S和G12C，并且其中所述治療包括該MEK抑制劑與EGFR抑制劑組合給予。本發(fā)明還涉及MEK抑制劑用于生產在患者中治療EGFR相關的癌癥的藥物的用途，其中所述患者具有選自E63K、G12V和G12R的NRAS突變或NRAS拷貝數的增加，并且其中所述治療包括該MEK抑制劑與EGFR抑制劑組合給予。因此，本發(fā)明涉及MEK抑制劑用于生產治療NRAS突變的癌癥或NRAS拷貝數的增加的藥物的用途，其中該NRAS突變選自E63K、G12V和G12R，并且其中所述治療包括該MEK抑制劑與EGFR抑制劑組合給予。本發(fā)明還涉及MEK抑制劑用于生產在患者中治療EGFR相關的癌癥的藥物的用途，其中所述患者具有選自E63K、G12V和G12R的NRAS突變，并且其中所述治療包括該MEK抑制劑與EGFR抑制劑組合給予。因此，本發(fā)明涉及MEK抑制劑用于生產治療NRAS突變的癌癥的藥物的用途，其中該NRAS突變選自E63K、G12V、G12R、G12A、G12D、G12S和G12C，并且其中所述治療包括該MEK抑制劑與EGFR抑制劑組合給予。在另外的實施例中，該NRAS突變選自G12R、G12A、G12D、G12S和G12C。在另外的實施例中，該NRAS突變的癌癥是G12RNRAS突變的癌癥。在另外的實施例中，該EGFR抑制劑選自AZD9291和CO1686；或其藥學上可接受的鹽。在另外的實施例中，該EGFR抑制劑是AZD9291或其藥學上可接受的鹽。在另外的實施例中，該EGFR抑制劑是AZD9291或CO1686；或其藥學上可接受的鹽，并且該MEK抑制劑是司美替尼或其藥學上可接受的鹽。在另外的實施例中，該EGFR抑制劑是AZD9291或其藥學上可接受的鹽，并且該MEK抑制劑是司美替尼或其藥學上可接受的鹽。本發(fā)明還涉及MEK抑制劑用于生產在患者中治療EGFR相關的癌癥的藥物的用途，其中所述患者具有選自下組的NRAS激活突變，該組由以下各項組成：NRASE63K突變和NRASG12V突變；或具有NRAS拷貝數的增加，并且其中所述治療包括該MEK抑制劑與EGFR抑制劑組合給予。該藥物(例如如本文所述的組合產物)可以包括MEK抑制劑和EGFR抑制劑。本發(fā)明還涉及EGFR抑制劑用于生產在患者中治療EGFR相關的癌癥的藥物的用途，其中所述患者具有選自E63K、G12V、G12R、G12A、G12D、G12S和G12C的NRAS突變或NRAS拷貝數的增加，并且其中所述治療包括該EGFR抑制劑與MEK抑制劑組合給予。因此，本發(fā)明涉及EGFR抑制劑用于生產治療NRAS突變的癌癥或NRAS拷貝數的增加的藥物的用途，其中該NRAS突變選自E63K、G12V、G12R、G12A、G12D、G12S和G12C，并且其中所述治療包括該EGFR抑制劑與MEK抑制劑組合給予。本發(fā)明還涉及EGFR抑制劑用于生產在患者中治療EGFR相關的癌癥的藥物的用途，其中所述患者具有選自E63K、G12V、G12R、G12A、G12D、G12S和G12C的NRAS突變，并且其中所述治療包括該EGFR抑制劑與MEK抑制劑組合給予。因此，本發(fā)明涉及EGFR抑制劑用于生產治療NRAS突變的癌癥的藥物的用途，其中該NRAS突變選自E63K、G12V、G12R、G12A、G12D、G12S和G12C，并且其中所述治療包括該EGFR抑制劑與MEK抑制劑組合給予。本發(fā)明還涉及EGFR抑制劑用于生產在患者中治療EGFR相關的癌癥的藥物的用途，其中所述患者具有選自E63K、G12V和G12R的NRAS突變或NRAS拷貝數的增加，并且其中所述治療包括該EGFR抑制劑與MEK抑制劑組合給予。因此，本發(fā)明涉及EGFR抑制劑用于生產治療NRAS突變的癌癥或NRAS拷貝數的增加的藥物的用途，其中該NRAS突變選自E63K、G12V和G12R，并且其中所述治療包括該EGFR抑制劑與MEK抑制劑組合給予。本發(fā)明還涉及EGFR抑制劑用于生產在患者中治療EGFR相關的癌癥的藥物的用途，其中所述患者具有選自E63K、G12V和G12R的NRAS突變，并且其中所述治療包括該EGFR抑制劑與MEK抑制劑組合給予。因此，本發(fā)明涉及EGFR抑制劑用于生產治療NRAS突變的癌癥的藥物的用途，其中該NRAS突變選自E63K、G12V和G12R，并且其中所述治療包括該EGFR抑制劑與MEK抑制劑組合給予。在另外的實施例中，該NRAS突變選自G12R、G12A、G12D、G12S和G12C。在另外的實施例中，該NRAS突變的癌癥是G12RNRAS突變的癌癥。在另外的實施例中，該EGFR抑制劑選自AZD9291和CO1686；或其藥學上可接受的鹽。在另外的實施例中，該EGFR抑制劑是AZD9291或其藥學上可接受的鹽。在另外的實施例中，該EGFR抑制劑是AZD9291或CO1686；或其藥學上可接受的鹽，并且該MEK抑制劑是司美替尼或其藥學上可接受的鹽。在另外的實施例中，該EGFR抑制劑是AZD9291或其藥學上可接受的鹽，并且該MEK抑制劑是司美替尼或其藥學上可接受的鹽。本發(fā)明還涉及EGFR抑制劑用于生產在患者中治療EGFR相關的癌癥的藥物的用途，其中所述患者具有選自下組的NRAS激活突變，該組由以下各項組成：NRASE63K突變和NRASG12V突變、或NRAS拷貝數的增加，并且其中所述治療包括該EGFR抑制劑與MEK抑制劑組合給予。本發(fā)明還涉及EGFR抑制劑和MEK抑制劑用于生產在患者中治療EGFR相關的癌癥的藥物的用途，其中所述患者具有選自E63K、G12V、G12R、G12A、G12D、G12S和G12C的NRAS突變或NRAS拷貝數的增加，并且其中所述治療包括該EGFR抑制劑與該MEK抑制劑組合給予。因此，本發(fā)明涉及EGFR抑制劑和MEK抑制劑用于生產治療NRAS突變或NRAS拷貝數的增加的癌癥的藥物的用途，其中該NRAS突變選自E63K、G12V、G12R、G12A、G12D、G12S和G12C，并且其中所述治療包括該EGFR抑制劑與該MEK抑制劑組合給予。本發(fā)明還涉及EGFR抑制劑和MEK抑制劑用于生產在患者中治療EGFR相關的癌癥的藥物的用途，其中所述患者具有選自E63K、G12V、G12R、G12A、G12D、G12S和G12C的NRAS突變，并且其中所述治療包括該EGFR抑制劑與該MEK抑制劑組合給予。因此，本發(fā)明涉及EGFR抑制劑和MEK抑制劑用于生產治療NRAS突變的癌癥的藥物的用途，其中該NRAS突變選自E63K、G12V、G12R、G12A、G12D、G12S和G12C，并且其中所述治療包括該EGFR抑制劑與該MEK抑制劑組合給予。本發(fā)明還涉及EGFR抑制劑和MEK抑制劑用于生產在患者中治療EGFR相關的癌癥的藥物的用途，其中所述患者具有選自E63K、G12V和G12R的NRAS突變或NRAS拷貝數的增加，并且其中所述治療包括該EGFR抑制劑與該MEK抑制劑組合給予。因此，本發(fā)明涉及EGFR抑制劑和MEK抑制劑用于生產治療NRAS突變或NRAS拷貝數的增加的癌癥的藥物的用途，其中該NRAS突變選自E63K、G12V和G12R，并且其中所述治療包括該EGFR抑制劑與該MEK抑制劑組合給予。本發(fā)明還涉及EGFR抑制劑和MEK抑制劑用于生產在患者中治療EGFR相關的癌癥的藥物的用途，其中所述患者具有選自E63K、G12V和G12R的NRAS突變，并且其中所述治療包括該EGFR抑制劑與該MEK抑制劑組合給予。因此，本發(fā)明涉及EGFR抑制劑和MEK抑制劑用于生產治療NRAS突變的癌癥的藥物的用途，其中該NRAS突變選自E63K、G12V和G12R，并且其中所述治療包括該EGFR抑制劑與該MEK抑制劑組合給予。在另外的實施例中，該NRAS突變選自G12R、G12A、G12D、G12S和G12C。在另外的實施例中，該NRAS突變的癌癥是G12RNRAS突變的癌癥。在另外的實施例中，該EGFR抑制劑選自AZD9291和CO1686；或其藥學上可接受的鹽。在另外的實施例中，該EGFR抑制劑是AZD9291或其藥學上可接受的鹽。在另外的實施例中，該EGFR抑制劑是AZD9291或CO1686；或其藥學上可接受的鹽，并且該MEK抑制劑是司美替尼或其藥學上可接受的鹽。在另外的實施例中，該EGFR抑制劑是AZD9291或其藥學上可接受的鹽，并且該MEK抑制劑是司美替尼或其藥學上可接受的鹽。本發(fā)明還涉及EGFR抑制劑和MEK抑制劑用于生產在患者中治療EGFR相關的癌癥的藥物的用途，其中所述患者具有選自下組的NRAS激活突變，該組由以下各項組成：NRASE63K突變和NRASG12V突變；或具有NRAS拷貝數的增加，并且其中所述治療包括該EGFR抑制劑與該MEK抑制劑組合給予。該藥物可以是如本文所述的組合產物。還提供了用于在患者中治療EGFR相關的癌癥的方法，該方法包括給予如本文所述的組合產物或藥物組合物。本發(fā)明還提供了包含如本文所述的EGFR抑制劑和MEK抑制劑的組合產物，用于在患者中治療EGFR相關的癌癥，其中該EGFR抑制劑和MEK抑制劑各自聯合藥學上可接受的佐劑、載體或稀釋劑，并且其中該EGFR抑制劑和MEK抑制劑以適合于分別地、同時地和/或順序地給予至患者的形式被提供，所述患者的腫瘤細胞包含NRAS基因拷貝數的增加，或選自E63K、G12V、G12R、G12A、G12D、G12S和G12C的NRAS蛋白質突變。因此，本發(fā)明提供了包含如本文所述的EGFR抑制劑和MEK抑制劑的組合產物，用于在治療NRAS突變的癌癥中使用，其中該EGFR抑制劑和MEK抑制劑各自聯合藥學上可接受的佐劑、載體或稀釋劑，并且其中該EGFR抑制劑和MEK抑制劑以適合于分別地、同時地和/或順序地給予的形式被提供，并且其中該NRAS突變選自E63K、G12V、G12R、G12A、G12D、G12S和G12C，或NRAS基因拷貝數的增加。本發(fā)明還提供了包含如本文所述的EGFR抑制劑和MEK抑制劑的組合產物，用于在患者中治療EGFR相關的癌癥，其中該EGFR抑制劑和MEK抑制劑各自聯合藥學上可接受的佐劑、載體或稀釋劑，并且其中該EGFR抑制劑和MEK抑制劑以適合于分別地、同時地和/或順序地給予至患者的形式被提供，所述患者的腫瘤細胞包含選自E63K、G12V、G12R、G12A、G12D、G12S和G12C的NRAS蛋白質突變。因此，本發(fā)明提供了包含如本文所述的EGFR抑制劑和MEK抑制劑的組合產物，用于在治療NRAS突變的癌癥中使用，其中該EGFR抑制劑和MEK抑制劑各自聯合藥學上可接受的佐劑、載體或稀釋劑，并且其中該EGFR抑制劑和MEK抑制劑以適合于分別地、同時地和/或順序地給予的形式被提供，并且其中該NRAS突變選自E63K、G12V、G12R、G12A、G12D、G12S和G12C。本發(fā)明還提供了包含如本文所述的EGFR抑制劑和MEK抑制劑的組合產物，用于在患者中治療EGFR相關的癌癥，其中該EGFR抑制劑和MEK抑制劑各自聯合藥學上可接受的佐劑、載體或稀釋劑，并且其中該EGFR抑制劑和MEK抑制劑以適合于分別地、同時地和/或順序地給予至患者的形式被提供，所述患者的腫瘤細胞包含NRAS基因拷貝數的增加，或選自E63K、G12V和G12R的NRAS蛋白質突變。因此，本發(fā)明提供了包含如本文所述的EGFR抑制劑和MEK抑制劑的組合產物，用于在治療NRAS突變的癌癥中使用，其中該EGFR抑制劑和MEK抑制劑各自聯合藥學上可接受的佐劑、載體或稀釋劑，并且其中該EGFR抑制劑和MEK抑制劑以適合于分別地、同時地和/或順序地給予的形式被提供，并且其中該NRAS突變選自E63K、G12V和G12R，或NRAS基因拷貝數的增加。本發(fā)明還提供了包含如本文所述的EGFR抑制劑和MEK抑制劑的組合產物，用于在患者中治療EGFR相關的癌癥，其中該EGFR抑制劑和MEK抑制劑各自聯合藥學上可接受的佐劑、載體或稀釋劑，并且其中該EGFR抑制劑和MEK抑制劑以適合于分別地、同時地和/或順序地給予至患者的形式被提供，所述患者的腫瘤細胞包含選自E63K、G12V和G12R的NRAS蛋白質突變。因此，本發(fā)明提供了包含如本文所述的EGFR抑制劑和MEK抑制劑的組合產物，用于在治療NRAS突變的癌癥中使用，其中該EGFR抑制劑和MEK抑制劑各自聯合藥學上可接受的佐劑、載體或稀釋劑，并且其中該EGFR抑制劑和MEK抑制劑以適合于分別地、同時地和/或順序地給予的形式被提供，并且其中該NRAS突變選自E63K、G12V和G12R。在另外的實施例中，該NRAS突變選自G12R、G12A、G12D、G12S和G12C。在另外的實施例中，該NRAS突變的癌癥是G12RNRAS突變的癌癥。在另外的實施例中，該EGFR抑制劑選自AZD9291和CO1686；或其藥學上可接受的鹽。在另外的實施例中，該EGFR抑制劑是AZD9291或其藥學上可接受的鹽。在另外的實施例中，該EGFR抑制劑是AZD9291或CO1686；或其藥學上可接受的鹽，并且該MEK抑制劑是司美替尼或其藥學上可接受的鹽。在另外的實施例中，該EGFR抑制劑是AZD9291或其藥學上可接受的鹽，并且該MEK抑制劑是司美替尼或其藥學上可接受的鹽。本發(fā)明還提供了包含如本文所述的EGFR抑制劑和MEK抑制劑的組合產物，用于在患者中治療EGFR相關的癌癥，其中該EGFR抑制劑和MEK抑制劑各自聯合藥學上可接受的佐劑、載體或稀釋劑，并且其中該EGFR抑制劑和MEK抑制劑以適合于分別地、同時地和/或順序地給予至患者的形式被提供，所述患者的腫瘤細胞包含NRAS基因拷貝數的增加，或具有E63K和/或G12VNRAS激活突變的NRAS蛋白質。本發(fā)明還涉及包含如本文所述的EGFR抑制劑和MEK抑制劑聯合藥學上可接受的佐劑、載體或稀釋劑的藥物組合物，用于在患者中治療EGFR相關的癌癥，所述患者的腫瘤細胞包含NRAS基因拷貝數的增加，或選自E63K、G12V、G12R、G12A、G12D、G12S和G12C的NRAS蛋白質突變。因此，本發(fā)明提供了包含如本文所述的EGFR抑制劑和MEK抑制劑聯合藥學上可接受的佐劑、載體或稀釋劑的藥物組合物，用于在治療NRAS突變的癌癥中使用，其中該NRAS突變選自E63K、G12V、G12R、G12A、G12D、G12S和G12C，或NRAS基因拷貝數的增加。本發(fā)明還涉及包含如本文所述的EGFR抑制劑和MEK抑制劑聯合藥學上可接受的佐劑、載體或稀釋劑的藥物組合物，用于在患者中治療EGFR相關的癌癥，所述患者的腫瘤細胞包含選自E63K、G12V、G12R、G12A、G12D、G12S和G12C的NRAS蛋白質突變。因此，本發(fā)明提供了包含如本文所述的EGFR抑制劑和MEK抑制劑聯合藥學上可接受的佐劑、載體或稀釋劑的藥物組合物，用于在治療NRAS突變的癌癥中使用，其中該NRAS突變選自E63K、G12V、G12R、G12A、G12D、G12S和G12C。本發(fā)明還涉及包含如本文所述的EGFR抑制劑和MEK抑制劑聯合藥學上可接受的佐劑、載體或稀釋劑的藥物組合物，用于在患者中治療EGFR相關的癌癥，所述患者的腫瘤細胞包含NRAS基因拷貝數的增加，或選自E63K、G12V和G12R的NRAS蛋白質突變。因此，本發(fā)明提供了包含如本文所述的EGFR抑制劑和MEK抑制劑聯合藥學上可接受的佐劑、載體或稀釋劑的藥物組合物，用于在治療NRAS突變的癌癥中使用，其中該NRAS突變選自E63K、G12V和G12R，或NRAS基因拷貝數的增加。本發(fā)明還涉及包含如本文所述的EGFR抑制劑和MEK抑制劑聯合藥學上可接受的佐劑、載體或稀釋劑的藥物組合物，用于在患者中治療EGFR相關的癌癥，所述患者的腫瘤細胞包含選自E63K、G12V和G12R的NRAS蛋白質突變。因此，本發(fā)明提供了包含如本文所述的EGFR抑制劑和MEK抑制劑聯合藥學上可接受的佐劑、載體或稀釋劑的藥物組合物，用于在治療NRAS突變的癌癥中使用，其中該NRAS突變選自E63K、G12V和G12R。在另外的實施例中，該NRAS突變選自G12R、G12A、G12D、G12S和G12C。在另外的實施例中，該NRAS突變的癌癥是G12RNRAS突變的癌癥。在另外的實施例中，該EGFR抑制劑選自AZD9291和CO1686；或其藥學上可接受的鹽。在另外的實施例中，該EGFR抑制劑是AZD9291或其藥學上可接受的鹽。在另外的實施例中，該EGFR抑制劑是AZD9291或CO1686；或其藥學上可接受的鹽，并且該MEK抑制劑是司美替尼或其藥學上可接受的鹽。在另外的實施例中，該EGFR抑制劑是AZD9291或其藥學上可接受的鹽，并且該MEK抑制劑是司美替尼或其藥學上可接受的鹽。本發(fā)明還涉及包含如本文所述的EGFR抑制劑和MEK抑制劑聯合藥學上可接受的佐劑、載體或稀釋劑的藥物組合物，用于在患者中治療EGFR相關的癌癥，所述患者的腫瘤細胞包含NRAS基因拷貝數的增加，或具有E63K和/或G12VNRAS激活突變的NRAS蛋白質。本發(fā)明還進一步涉及如本文所述的組合產物或藥物組合物用于生產在患者中治療EGFR相關的癌癥的藥物的用途，所述患者的腫瘤細胞包含NRAS基因拷貝數的增加，或選自E63K、G12V、G12R、G12A、G12D、G12S和G12C的NRAS蛋白質突變。因此，提供了如本文所述的組合產物或藥物組合物用于生產治療NRAS突變的癌癥的藥物的用途，其中該NRAS突變選自E63K、G12V、G12R、G12A、G12D、G12S和G12C，或NRAS基因拷貝數的增加。本發(fā)明還進一步涉及如本文所述的組合產物或藥物組合物用于生產在患者中治療EGFR相關的癌癥的藥物的用途，所述患者的腫瘤細胞包含選自E63K、G12V、G12R、G12A、G12D、G12S和G12C的NRAS蛋白質突變。因此，提供了如本文所述的組合產物或藥物組合物用于生產治療NRAS突變的癌癥的藥物的用途，其中該NRAS突變選自E63K、G12V、G12R、G12A、G12D、G12S和G12C。本發(fā)明還進一步涉及如本文所述的組合產物或藥物組合物用于生產在患者中治療EGFR相關的癌癥的藥物的用途，所述患者的腫瘤細胞包含NRAS基因拷貝數的增加，或選自E63K、G12V和G12R的NRAS蛋白質突變。因此，還提供了如本文所述的組合產物或藥物組合物用于生產治療NRAS突變的癌癥的藥物的用途，其中該NRAS突變選自E63K、G12V和G12R，或NRAS基因拷貝數的增加。本發(fā)明還進一步涉及如本文所述的組合產物或藥物組合物用于生產在患者中治療EGFR相關的癌癥的藥物的用途，所述患者的腫瘤細胞包含選自E63K、G12V和G12R的NRAS蛋白質突變。因此，提供了如本文所述的組合產物或藥物組合物用于生產治療NRAS突變的癌癥的藥物的用途，其中該NRAS突變選自E63K、G12V和G12R。在另外的實施例中，該NRAS突變選自G12R、G12A、G12D、G12S和G12C。在另外的實施例中，該NRAS突變的癌癥是G12RNRAS突變的癌癥。在另外的實施例中，該EGFR抑制劑選自AZD9291和CO1686；或其藥學上可接受的鹽。在另外的實施例中，該EGFR抑制劑是AZD9291或其藥學上可接受的鹽。在另外的實施例中，該EGFR抑制劑是AZD9291或CO1686；或其藥學上可接受的鹽，并且該MEK抑制劑是司美替尼或其藥學上可接受的鹽。在另外的實施例中，該EGFR抑制劑是AZD9291或其藥學上可接受的鹽，并且該MEK抑制劑是司美替尼或其藥學上可接受的鹽。本發(fā)明還進一步涉及如本文所述的組合產物或藥物組合物用于生產在患者中治療EGFR相關的癌癥的藥物的用途，所述患者的腫瘤細胞包含NRAS基因拷貝數的增加，或具有E63K和/或G12VNRAS激活突變的NRAS蛋白質。本發(fā)明還涉及用于在患者中在治療EGFR相關的癌癥中組合使用的EGFR抑制劑和MEK抑制劑，所述患者的腫瘤細胞包含NRAS基因拷貝數的增加，或選自E63K、G12V、G12R、G12A、G12D、G12S和G12C的NRAS蛋白質突變。因此，本發(fā)明涉及用于在治療NRAS突變的癌癥中組合使用的EGFR抑制劑和MEK抑制劑，其中該NRAS突變選自E63K、G12V、G12R、G12A、G12D、G12S和G12C；或NRAS拷貝數的增加。本發(fā)明還涉及用于在患者中在治療EGFR相關的癌癥中組合使用的EGFR抑制劑和MEK抑制劑，其中所述患者的腫瘤細胞包含選自E63K、G12V、G12R、G12A、G12D、G12S和G12C的NRAS蛋白質突變。因此，本發(fā)明還涉及用于在治療NRAS突變的癌癥中組合使用的EGFR抑制劑和MEK抑制劑，其中該NRAS突變選自E63K、G12V、G12R、G12A、G12D、G12S和G12C。本發(fā)明還涉及用于在患者中在治療EGFR相關的癌癥中組合使用的EGFR抑制劑和MEK抑制劑，所述患者的腫瘤細胞包含NRAS基因拷貝數的增加，或選自E63K、G12V和G12R的NRAS蛋白質突變。因此，本發(fā)明還涉及用于在治療NRAS突變的癌癥中組合使用的EGFR抑制劑和MEK抑制劑，其中該NRAS突變選自E63K、G12V和G12R，或NRAS拷貝數的增加。本發(fā)明還涉及用于在患者中在治療EGFR相關的癌癥中組合使用的EGFR抑制劑和MEK抑制劑，其中所述患者的腫瘤細胞包含選自E63K、G12V和G12R的NRAS蛋白質突變。因此，本發(fā)明還涉及用于在治療NRAS突變的癌癥中組合使用的EGFR抑制劑和MEK抑制劑，其中該NRAS突變選自E63K、G12V和G12R。在另外的實施例中，該NRAS突變選自G12R、G12A、G12D、G12S和G12C。在另外的實施例中，該NRAS突變的癌癥是G12RNRAS突變的癌癥。在另外的實施例中，該EGFR抑制劑選自AZD9291和CO1686；或其藥學上可接受的鹽。在另外的實施例中，該EGFR抑制劑是AZD9291或其藥學上可接受的鹽。在另外的實施例中，該EGFR抑制劑是AZD9291或CO1686；或其藥學上可接受的鹽，并且該MEK抑制劑是司美替尼或其藥學上可接受的鹽。在另外的實施例中，該EGFR抑制劑是AZD9291或其藥學上可接受的鹽，并且該MEK抑制劑是司美替尼或其藥學上可接受的鹽。本發(fā)明還涉及用于在患者中在治療EGFR相關的癌癥中組合使用的EGFR抑制劑和MEK抑制劑，所述患者的腫瘤細胞包含NRAS基因拷貝數的增加，或具有E63K和/或G12VNRAS激活突變的NRAS蛋白質。還提供了用于在患者中在治療EGFR相關的癌癥中使用的EGFR抑制劑，其中該EGFR抑制劑與MEK抑制劑組合給予至患者，所述患者的腫瘤細胞包含NRAS基因拷貝數的增加，或選自E63K、G12V、G12R、G12A、G12D、G12S和G12C的NRAS蛋白質突變。因此還提供了在治療NRAS突變的癌癥中使用的EGFR抑制劑，其中該EGFR抑制劑與MEK抑制劑組合給予，并且該NRAS突變選自E63K、G12V、G12R、G12A、G12D、G12S和G12C，或NRAS基因拷貝數的增加。還提供了用于在患者中在治療EGFR相關的癌癥中使用的EGFR抑制劑，其中該EGFR抑制劑與MEK抑制劑組合給予至患者，所述患者的腫瘤細胞包含選自E63K、G12V、G12R、G12A、G12D、G12S和G12C的NRAS蛋白質突變。因此還提供了用于在治療NRAS突變的癌癥中使用的EGFR抑制劑，其中該EGFR抑制劑與MEK抑制劑組合給予，并且該NRAS突變選自E63K、G12V、G12R、G12A、G12D、G12S和G12C。還提供了用于在患者中在治療EGFR相關的癌癥中使用的EGFR抑制劑，其中該EGFR抑制劑與MEK抑制劑組合給予至患者，所述患者的腫瘤細胞包含NRAS基因拷貝數的增加或選自E63K、G12V和G12R的NRAS蛋白質突變。因此還提供了用于在治療NRAS突變的癌癥中使用的EGFR抑制劑，其中該EGFR抑制劑與MEK抑制劑組合給予，并且該NRAS突變選自E63K、G12V和G12R，或NRAS基因拷貝數的增加。還提供了用于在患者中在治療EGFR相關的癌癥中使用的EGFR抑制劑，其中該EGFR抑制劑與MEK抑制劑組合給予至患者，所述患者的腫瘤細胞包含選自E63K、G12V和G12R的NRAS蛋白質突變。因此還提供了用于在治療NRAS突變的癌癥中使用的EGFR抑制劑，其中該EGFR抑制劑與MEK抑制劑組合給予，并且該NRAS突變選自E63K、G12V和G12R。在另外的實施例中，該NRAS突變選自G12R、G12A、G12D、G12S和G12C。在另外的實施例中，該NRAS突變的癌癥是G12RNRAS突變的癌癥。在另外的實施例中，該EGFR抑制劑選自AZD9291和CO1686；或其藥學上可接受的鹽。在另外的實施例中，該EGFR抑制劑是AZD9291或其藥學上可接受的鹽。在另外的實施例中，該EGFR抑制劑是AZD9291或CO1686；或其藥學上可接受的鹽，并且該MEK抑制劑是司美替尼或其藥學上可接受的鹽。在另外的實施例中，該EGFR抑制劑是AZD9291或其藥學上可接受的鹽，并且該MEK抑制劑是司美替尼或其藥學上可接受的鹽。還提供了用于在患者中在治療EGFR相關的癌癥中使用的EGFR抑制劑，其中該EGFR抑制劑與MEK抑制劑組合給予至患者，所述患者的腫瘤細胞包含NRAS基因拷貝數的增加或具有E63K和/或G12VNRAS激活突變的NRAS蛋白質。還提供了用于在患者中在治療EGFR相關的癌癥中使用的MEK抑制劑，所述患者的腫瘤細胞包含NRAS基因拷貝數的增加或選自E63K、G12V、G12R、G12A、G12D、G12S和G12C的NRAS蛋白質突變，其中該MEK抑制劑與EGFR抑制劑組合給予。因此，還提供了用于在治療NRAS突變的癌癥中使用的MEK抑制劑，其中該NRAS突變選自E63K、G12V、G12R、G12A、G12D、G12S和G12C或NRAS基因拷貝數的增加，并且其中該MEK抑制劑與EGFR抑制劑組合給予。還提供了用于在患者中在治療EGFR相關的癌癥中使用的MEK抑制劑，其中所述患者的腫瘤細胞包含選自E63K、G12V、G12R、G12A、G12D、G12S和G12C的NRAS蛋白質突變，其中該MEK抑制劑與EGFR抑制劑組合給予。因此，還提供了用于在治療NRAS突變的癌癥中使用的MEK抑制劑，其中該NRAS突變選自E63K、G12V、G12R、G12A、G12D、G12S和G12C，并且其中該MEK抑制劑與EGFR抑制劑組合給予。還提供了用于在患者中在治療EGFR相關的癌癥中使用的MEK抑制劑，所述患者的腫瘤細胞包含NRAS基因拷貝數的增加或選自E63K、G12V和G12R的NRAS蛋白質突變，其中該MEK抑制劑與EGFR抑制劑組合給予。因此，還提供了用于在治療NRAS突變的癌癥中使用的MEK抑制劑，其中該NRAS突變選自E63K、G12V和G12R或NRAS基因拷貝數的增加，并且其中該MEK抑制劑與EGFR抑制劑組合給予。還提供了用于在患者中在治療EGFR相關的癌癥中使用的MEK抑制劑，其中所述患者的腫瘤細胞包含選自E63K、G12V和G12R的NRAS蛋白質突變，其中該MEK抑制劑與EGFR抑制劑組合給予。因此，還提供了用于在治療NRAS突變的癌癥中使用的MEK抑制劑，其中該NRAS突變選自E63K、G12V和G12R，并且其中該MEK抑制劑與EGFR抑制劑組合給予。在另外的實施例中，該NRAS突變選自G12R、G12A、G12D、G12S和G12C。在另外的實施例中，該NRAS突變的癌癥是G12RNRAS突變的癌癥。在另外的實施例中，該EGFR抑制劑選自AZD9291和CO1686；或其藥學上可接受的鹽。在另外的實施例中，該EGFR抑制劑是AZD9291或其藥學上可接受的鹽。在另外的實施例中，該EGFR抑制劑是AZD9291或CO1686；或其藥學上可接受的鹽，并且該MEK抑制劑是司美替尼或其藥學上可接受的鹽。在另外的實施例中，該EGFR抑制劑是AZD9291或其藥學上可接受的鹽，并且該MEK抑制劑是司美替尼或其藥學上可接受的鹽。還提供了用于在患者中在治療EGFR相關的癌癥中使用的MEK抑制劑，所述患者的腫瘤細胞包含NRAS基因拷貝數的增加或具有E63K和/或G12VNRAS激活突變的NRAS蛋白質，其中該MEK抑制劑與EGFR抑制劑組合給予。本發(fā)明還涉及MEK抑制劑用于生產在患者中治療EGFR相關的癌癥的藥物的用途，所述患者的腫瘤細胞包含NRAS基因拷貝數的增加或選自E63K、G12V、G12R、G12A、G12D、G12S和G12C的NRAS蛋白質突變，其中所述治療包括該MEK抑制劑與EGFR抑制劑組合給予。本發(fā)明還涉及MEK抑制劑用于生產在患者中治療EGFR相關的癌癥的藥物的用途，其中所述患者的腫瘤細胞包含選自E63K、G12V、G12R、G12A、G12D、G12S和G12C的NRAS蛋白質突變，并且其中所述治療包括該MEK抑制劑與EGFR抑制劑組合給予。本發(fā)明還涉及MEK抑制劑用于生產在患者中治療EGFR相關的癌癥的藥物的用途，所述患者的腫瘤細胞包含NRAS基因拷貝數的增加或選自E63K、G12V和G12R的NRAS蛋白質突變，其中所述治療包括該MEK抑制劑與EGFR抑制劑組合給予。本發(fā)明還涉及MEK抑制劑用于生產在患者中治療EGFR相關的癌癥的藥物的用途，其中所述患者的腫瘤細胞包含選自E63K、G12V和G12R的NRAS蛋白質突變，并且其中所述治療包括該MEK抑制劑與EGFR抑制劑組合給予。在另外的實施例中，該NRAS突變選自G12R、G12A、G12D、G12S和G12C。在另外的實施例中，該NRAS突變是G12R。在另外的實施例中，該EGFR抑制劑選自AZD9291和CO1686；或其藥學上可接受的鹽。在另外的實施例中，該EGFR抑制劑是AZD9291或其藥學上可接受的鹽。在另外的實施例中，該EGFR抑制劑是AZD9291或CO1686；或其藥學上可接受的鹽，并且該MEK抑制劑是司美替尼或其藥學上可接受的鹽。在另外的實施例中，該EGFR抑制劑是AZD9291或其藥學上可接受的鹽，并且該MEK抑制劑是司美替尼或其藥學上可接受的鹽。本發(fā)明還涉及MEK抑制劑用于生產在患者中治療EGFR相關的癌癥的藥物的用途，所述患者的腫瘤細胞包含NRAS基因拷貝數的增加或具有具有E63K和/或G12VNRAS激活突變的NRAS蛋白質，其中所述治療包括該MEK抑制劑與EGFR抑制劑組合給予。本發(fā)明還涉及EGFR抑制劑用于生產在患者中治療EGFR相關的癌癥的藥物的用途，所述患者的腫瘤細胞包含NRAS基因拷貝數的增加或選自E63K、G12V、G12R、G12A、G12D、G12S和G12C的NRAS蛋白質突變，其中所述治療包括該EGFR抑制劑與MEK抑制劑組合給予。本發(fā)明還涉及EGFR抑制劑用于生產在患者中治療EGFR相關的癌癥的藥物的用途，其中所述患者的腫瘤細胞包含選自E63K、G12V、G12R、G12A、G12D、G12S和G12C的NRAS蛋白質突變，并且其中所述治療包括該EGFR抑制劑與MEK抑制劑組合給予。本發(fā)明還涉及EGFR抑制劑用于生產在患者中治療EGFR相關的癌癥的藥物的用途，所述患者的腫瘤細胞包含NRAS基因拷貝數的增加或選自E63K、G12V和G12R的NRAS蛋白質突變，其中所述治療包括該EGFR抑制劑與MEK抑制劑組合給予。本發(fā)明還涉及EGFR抑制劑用于生產在患者中治療EGFR相關的癌癥的藥物的用途，其中所述患者的腫瘤細胞包含選自E63K、G12V和G12R的NRAS蛋白質突變，并且其中所述治療包括該EGFR抑制劑與MEK抑制劑組合給予。在另外的實施例中，該NRAS突變選自G12R、G12A、G12D、G12S和G12C。在另外的實施例中，該NRAS突變是G12R。在另外的實施例中，該EGFR抑制劑選自AZD9291和CO1686；或其藥學上可接受的鹽。在另外的實施例中，該EGFR抑制劑是AZD9291或其藥學上可接受的鹽。在另外的實施例中，該EGFR抑制劑是AZD9291或CO1686；或其藥學上可接受的鹽，并且該MEK抑制劑是司美替尼或其藥學上可接受的鹽。在另外的實施例中，該EGFR抑制劑是AZD9291或其藥學上可接受的鹽，并且該MEK抑制劑是司美替尼或其藥學上可接受的鹽。本發(fā)明還涉及EGFR抑制劑用于生產在患者中治療EGFR相關的癌癥的藥物的用途，所述患者的腫瘤細胞包含NRAS基因拷貝數的增加或具有具有E63K和/或G12VNRAS激活突變的NRAS蛋白質，其中所述治療包括該EGFR抑制劑與MEK抑制劑組合給予。本發(fā)明還涉及EGFR抑制劑和MEK抑制劑用于生產在患者中治療EGFR相關的癌癥的藥物的用途，所述患者的腫瘤細胞包含NRAS基因拷貝數的增加或選自E63K、G12V、G12R、G12A、G12D、G12S和G12C的NRAS蛋白質突變，其中所述治療包括該EGFR抑制劑與該MEK抑制劑組合給予。本發(fā)明還涉及EGFR抑制劑和MEK抑制劑用于生產在患者中治療EGFR相關的癌癥的藥物的用途，其中所述患者的腫瘤細胞包含選自E63K、G12V、G12R、G12A、G12D、G12S和G12C的NRAS蛋白質突變，并且其中所述治療包括該EGFR抑制劑與該MEK抑制劑組合給予。本發(fā)明還涉及EGFR抑制劑和MEK抑制劑用于生產在患者中治療EGFR相關的癌癥的藥物的用途，所述患者的腫瘤細胞包含NRAS基因拷貝數的增加或選自E63K、G12V和G12R的NRAS蛋白質突變，其中所述治療包括該EGFR抑制劑與該MEK抑制劑組合給予。本發(fā)明還涉及EGFR抑制劑和MEK抑制劑用于生產在患者中治療EGFR相關的癌癥的藥物的用途，其中所述患者的腫瘤細胞包含選自E63K、G12V和G12R的NRAS蛋白質突變，并且其中所述治療包括該EGFR抑制劑與該MEK抑制劑組合給予。在另外的實施例中，該NRAS突變選自G12R、G12A、G12D、G12S和G12C。在另外的實施例中，該NRAS突變是G12R。在另外的實施例中，該EGFR抑制劑選自AZD9291和CO1686；或其藥學上可接受的鹽。在另外的實施例中，該EGFR抑制劑是AZD9291或其藥學上可接受的鹽。在另外的實施例中，該EGFR抑制劑是AZD9291或CO1686；或其藥學上可接受的鹽，并且該MEK抑制劑是司美替尼或其藥學上可接受的鹽。在另外的實施例中，該EGFR抑制劑是AZD9291或其藥學上可接受的鹽，并且該MEK抑制劑是司美替尼或其藥學上可接受的鹽。本發(fā)明還涉及EGFR抑制劑和MEK抑制劑用于生產在患者中治療EGFR相關的癌癥的藥物的用途，所述患者的腫瘤細胞包含NRAS基因拷貝數的增加或具有具有E63K和/或G12VNRAS激活突變的NRAS蛋白質，其中所述治療包括該EGFR抑制劑與該MEK抑制劑組合給予。該藥物可以是如本文所述的組合產物。另外的實施例在一個實施例中，提供了EGFR抑制劑與MEK抑制劑組合用于治療NRAS突變的癌癥的用途，其中該NRAS突變選自E63K、G12V、G12R、G12A、G12D、G12S和G12C。在一個實施例中，提供了EGFR抑制劑與MEK抑制劑組合用于治療NRAS突變的癌癥的用途，其中該NRAS突變選自G12R、G12A、G12D、G12S和G12C。在一個實施例中，提供了EGFR抑制劑與MEK抑制劑組合用于治療NRAS突變的癌癥的用途，其中該NRAS突變選自E63K、G12V和G12R。在另外的實施例中，該NRAS突變是G12R。在一個實施例中，提供了EGFR抑制劑與MEK抑制劑組合用于治療E63K和/或G12VNRAS突變的癌癥的用途。在一個實施例中，提供了EGFR抑制劑與MEK抑制劑組合用于治療G12RNRAS突變的癌癥的用途。在一個實施例中，提供了EGFR抑制劑與MEK抑制劑組合用于治療患者中的癌癥的用途，所述患者的腫瘤細胞包含NRAS基因拷貝數的增加。在一個實施例中，提供了EGFR抑制劑與MEK抑制劑組合用于治療E63KNRAS突變的癌癥的用途。因此，提供了用于在E63KNRAS突變的癌癥的治療中使用的EGFR抑制劑組合MEK抑制劑。在一個實施例中，提供了EGFR抑制劑與MEK抑制劑組合用于治療G12VNRAS突變的癌癥的用途。因此，提供了用于在G12VNRAS突變的癌癥的治療中使用的EGFR抑制劑組合MEK抑制劑。在另一個實施例中，提供了用于在G12RNRAS突變的癌癥的治療中使用的EGFR抑制劑組合MEK抑制劑。在本文所述的任何實施例中，該EGFR抑制劑可以選自吉非替尼、埃羅替尼、阿法替尼、達克替尼(dacomitinib)、AZD9291以及CO-1686(其中前述的全部可以處于藥學上可接受的鹽的形式，條件是存在至少一個允許此類鹽形成的官能團)。在本文所述的任何實施例中，該EGFR抑制劑可以選自吉非替尼、埃羅替尼、阿法替尼、AZD9291以及CO-1686(其中前述的全部可以處于藥學上可接受的鹽的形式，條件是存在至少一個允許此類鹽形成的官能團)。在一個實施例中，提供了EGFR抑制劑組合MEK抑制劑(各自任選地處于藥學上可接受的鹽的形式)用于治療NRAS突變的癌癥的用途，其中該NRAS突變選自E63K、G12V、G12R、G12A、G12D、G12S和G12C，其中該EGFR抑制劑選自吉非替尼、埃羅替尼、阿法替尼、AZD9291和CO-1686，或其藥學上可接受的鹽。因此，提供了用于在NRAS突變的癌癥的治療中使用的EGFR抑制劑組合MEK抑制劑，其中該NRAS突變選自E63K、G12V、G12R、G12A、G12D、G12S和G12C，其中該EGFR抑制劑選自吉非替尼、埃羅替尼、阿法替尼、AZD9291和CO-1686，或其藥學上可接受的鹽。在另外的實施例中，該NRAS突變選自G12R、G12A、G12D、G12S和G12C。在另外的實施例中，該NRAS突變是G12R。在一個實施例中，提供了EGFR抑制劑組合MEK抑制劑(各自任選地處于藥學上可接受的鹽的形式)用于治療NRAS突變的癌癥的用途，其中該NRAS突變選自E63K、G12V和G12R，其中該EGFR抑制劑選自吉非替尼、埃羅替尼、阿法替尼、AZD9291和CO-1686，或其藥學上可接受的鹽。因此，提供了用于在NRAS突變的癌癥的治療中使用的EGFR抑制劑組合MEK抑制劑，其中該NRAS突變選自E63K、G12V和G12R，其中該EGFR抑制劑選自吉非替尼、埃羅替尼、阿法替尼、AZD9291和CO-1686，或其藥學上可接受的鹽。在一個實施例中，提供了EGFR抑制劑組合MEK抑制劑(各自任選地處于藥學上可接受的鹽的形式)用于治療NRAS突變的癌癥的用途，其中該NRAS突變選自G12R、G12A、G12D、G12S和G12C，其中該EGFR抑制劑選自吉非替尼、埃羅替尼、阿法替尼、AZD9291和CO-1686，或其藥學上可接受的鹽。因此，提供了用于在NRAS突變的癌癥的治療中使用的EGFR抑制劑組合MEK抑制劑，其中該NRAS突變選自G12R、G12A、G12D、G12S和G12C，其中該EGFR抑制劑選自吉非替尼、埃羅替尼、阿法替尼、AZD9291和CO-1686，或其藥學上可接受的鹽。因此在一個實施例中，提供了EGFR抑制劑與MEK抑制劑組合用于治療E63K和/或G12VNRAS突變的癌癥的用途，其中該EGFR抑制劑選自吉非替尼、埃羅替尼、阿法替尼、AZD9291和CO-1686，或其藥學上可接受的鹽。在一個實施例中，提供了EGFR抑制劑組合MEK抑制劑(各自任選地處于藥學上可接受的鹽的形式)用于治療G12RNRAS突變的癌癥的用途，其中該EGFR抑制劑選自吉非替尼、埃羅替尼、阿法替尼、AZD9291和CO-1686，或其藥學上可接受的鹽。因此，提供了用于在G12RNRAS突變的癌癥的治療中使用的EGFR抑制劑組合MEK抑制劑，其中該EGFR抑制劑選自吉非替尼、埃羅替尼、阿法替尼、AZD9291和CO-1686，或其藥學上可接受的鹽。在一個實施例中，提供了EGFR抑制劑組合MEK抑制劑用于治療患者中的癌癥的用途，所述患者的腫瘤細胞包含NRAS基因拷貝數的增加，其中該EGFR抑制劑選自吉非替尼、埃羅替尼、阿法替尼、AZD9291和CO-1686，或其藥學上可接受的鹽。因此，提供了用于在患者中的癌癥的治療中使用的EGFR抑制劑組合MEK抑制劑，所述患者的腫瘤細胞包含NRAS基因拷貝數的增加，其中該EGFR抑制劑選自吉非替尼、埃羅替尼、阿法替尼、AZD9291和CO-1686，或其藥學上可接受的鹽。在一個實施例中，提供了EGFR抑制劑與MEK抑制劑組合用于治療E63KNRAS突變的癌癥的用途，其中該EGFR抑制劑選自吉非替尼、埃羅替尼、阿法替尼、AZD9291和CO-1686，或其藥學上可接受的鹽。因此，提供了用于在E63KNRAS突變的癌癥的治療中使用的EGFR抑制劑組合MEK抑制劑，其中該EGFR抑制劑選自吉非替尼、埃羅替尼、阿法替尼、AZD9291和CO-1686，或其藥學上可接受的鹽。在一個實施例中，提供了EGFR抑制劑與MEK抑制劑組合用于治療G12VNRAS突變的癌癥的用途，其中該EGFR抑制劑選自吉非替尼、埃羅替尼、阿法替尼、AZD9291和CO-1686，或其藥學上可接受的鹽。因此，提供了用于在G12VNRAS突變的癌癥的治療中使用的EGFR抑制劑組合MEK抑制劑，其中該EGFR抑制劑選自吉非替尼、埃羅替尼、阿法替尼、AZD9291和CO-1686，或其藥學上可接受的鹽。在一個實施例中，提供了EGFR抑制劑組合MEK抑制劑(各自任選地處于藥學上可接受的鹽的形式)用于治療G12RNRAS突變的癌癥的用途，其中該EGFR抑制劑選自吉非替尼、埃羅替尼、阿法替尼、AZD9291和CO-1686，或其藥學上可接受的鹽。因此，提供了用于在G12RNRAS突變的癌癥的治療中使用的EGFR抑制劑組合MEK抑制劑，其中該EGFR抑制劑選自吉非替尼、埃羅替尼、阿法替尼、AZD9291和CO-1686，或其藥學上可接受的鹽。在本文所述的任何實施例中，該MEK抑制劑可以選自司美替尼、曲美替尼、MEK-162和考比替尼(其中前述的全部可以處于藥學上可接受的鹽的形式，條件是存在至少一個允許此類鹽形成的官能團)。在一個實施例中，提供了EGFR抑制劑組合MEK抑制劑(各自任選地處于藥學上可接受的鹽的形式)用于治療NRAS突變的癌癥的用途，其中該NRAS突變選自E63K、G12V、G12R、G12A、G12D、G12S和G12C，其中該MEK抑制劑選自司美替尼、曲美替尼、MEK-162和考比替尼，或其藥學上可接受的鹽。因此，提供了用于在治療NRAS突變的癌癥中使用的EGFR抑制劑組合MEK抑制劑，其中該NRAS突變選自E63K、G12V、G12R、G12A、G12D、G12S和G12C，其中該MEK抑制劑選自司美替尼、曲美替尼、MEK-162和考比替尼，或其藥學上可接受的鹽。在一個實施例中，提供了EGFR抑制劑組合MEK抑制劑(各自任選地處于藥學上可接受的鹽的形式)用于治療NRAS突變的癌癥的用途，其中該NRAS突變選自G12R、G12A、G12D、G12S和G12C，其中該MEK抑制劑選自司美替尼、曲美替尼、MEK-162和考比替尼，或其藥學上可接受的鹽。因此，提供了用于在治療NRAS突變的癌癥中使用的EGFR抑制劑組合MEK抑制劑，其中該NRAS突變選自G12R、G12A、G12D、G12S和G12C，其中該MEK抑制劑選自司美替尼、曲美替尼、MEK-162和考比替尼，或其藥學上可接受的鹽。在一個實施例中，提供了EGFR抑制劑組合MEK抑制劑(各自任選地處于藥學上可接受的鹽的形式)用于治療NRAS突變的癌癥的用途，其中該NRAS突變選自E63K、G12V和G12R，其中該MEK抑制劑選自司美替尼、曲美替尼、MEK-162和考比替尼，或其藥學上可接受的鹽。因此，提供了用于在治療NRAS突變的癌癥中使用的EGFR抑制劑組合MEK抑制劑，其中該NRAS突變選自E63K、G12V和G12R，其中該MEK抑制劑選自司美替尼、曲美替尼、MEK-162和考比替尼，或其藥學上可接受的鹽。因此在一個實施例中，提供了EGFR抑制劑與MEK抑制劑組合用于治療E63K和/或G12VNRAS突變的癌癥的用途，其中該MEK抑制劑選自司美替尼、曲美替尼、MEK-162和考比替尼，或其藥學上可接受的鹽。在一個實施例中，提供了EGFR抑制劑組合MEK抑制劑(各自任選地處于藥學上可接受的鹽的形式)用于治療G12RNRAS突變的癌癥的用途，其中該MEK抑制劑選自司美替尼、曲美替尼、MEK-162和考比替尼，或其藥學上可接受的鹽。因此，提供了用于在G12RNRAS突變的癌癥的治療中使用的EGFR抑制劑組合MEK抑制劑，其中該MEK抑制劑選自司美替尼、曲美替尼、MEK-162和考比替尼，或其藥學上可接受的鹽。在一個實施例中，提供了EGFR抑制劑組合MEK抑制劑用于治療患者中的癌癥的用途，所述患者的腫瘤細胞包含NRAS基因拷貝數的增加，其中該MEK抑制劑選自司美替尼、曲美替尼、MEK-162和考比替尼，或其藥學上可接受的鹽。在一個實施例中，提供了EGFR抑制劑與MEK抑制劑組合用于治療E63KNRAS突變的癌癥的用途，其中該MEK抑制劑選自司美替尼、曲美替尼、MEK-162和考比替尼，或其藥學上可接受的鹽。因此，提供了用于在E63KNRAS突變的癌癥的治療中使用的EGFR抑制劑組合MEK抑制劑，其中該MEK抑制劑選自司美替尼、曲美替尼、MEK-162和考比替尼，或其藥學上可接受的鹽。在一個實施例中，提供了EGFR抑制劑與MEK抑制劑組合用于治療G12VNRAS突變的癌癥的用途，其中該MEK抑制劑選自司美替尼、曲美替尼、MEK-162和考比替尼，或其藥學上可接受的鹽。因此，提供了用于在G12VNRAS突變的癌癥的治療中使用的EGFR抑制劑組合MEK抑制劑，其中該MEK抑制劑選自司美替尼、曲美替尼、MEK-162和考比替尼，或其藥學上可接受的鹽。在一個實施例中，提供了EGFR抑制劑組合MEK抑制劑(各自任選地處于藥學上可接受的鹽的形式)用于治療G12RNRAS突變的癌癥的用途，其中該MEK抑制劑選自司美替尼、曲美替尼、MEK-162和考比替尼，或其藥學上可接受的鹽。因此，提供了用于在G12RNRAS突變的癌癥的治療中使用的EGFR抑制劑組合MEK抑制劑，其中該MEK抑制劑選自司美替尼、曲美替尼、MEK-162和考比替尼，或其藥學上可接受的鹽。在一個實施例中，提供了用于在NRAS突變的癌癥的治療中使用的EGFR抑制劑組合MEK抑制劑，其中該NRAS突變選自E63K、G12V、G12R、G12A、G12D、G12S和G12C，其中該EGFR抑制劑選自吉非替尼、埃羅替尼、阿法替尼、AZD9291和CO-1686或其藥學上可接受的鹽，并且其中該MEK抑制劑選自司美替尼、曲美替尼、MEK-162和考比替尼或其藥學上可接受的鹽。在一個實施例中，提供了用于在NRAS突變的癌癥的治療中使用的EGFR抑制劑組合MEK抑制劑，其中該NRAS突變選自G12R、G12A、G12D、G12S和G12C，其中該EGFR抑制劑選自吉非替尼、埃羅替尼、阿法替尼、AZD9291和CO-1686或其藥學上可接受的鹽，并且其中該MEK抑制劑選自司美替尼、曲美替尼、MEK-162和考比替尼或其藥學上可接受的鹽。在一個實施例中，提供了用于在NRAS突變的癌癥的治療中使用的EGFR抑制劑組合MEK抑制劑，其中該NRAS突變選自E63K、G12V和G12R，其中該EGFR抑制劑選自吉非替尼、埃羅替尼、阿法替尼、AZD9291和CO-1686或其藥學上可接受的鹽，并且其中該MEK抑制劑選自司美替尼、曲美替尼、MEK-162和考比替尼或其藥學上可接受的鹽。在一個實施例中，提供了EGFR抑制劑組合MEK抑制劑用于治療E63K和/或G12VNRAS突變的癌癥的用途，其中該EGFR抑制劑選自吉非替尼、埃羅替尼、阿法替尼、AZD9291和CO-1686或其藥學上可接受的鹽，并且其中該MEK抑制劑選自司美替尼、曲美替尼、MEK-162和考比替尼或其藥學上可接受的鹽。因此，提供了用于在E63K和/或G12VNRAS突變的癌癥的治療中使用的EGFR抑制劑組合MEK抑制劑，其中該EGFR抑制劑選自吉非替尼、埃羅替尼、阿法替尼、AZD9291和CO-1686或其藥學上可接受的鹽，并且其中該MEK抑制劑選自司美替尼、曲美替尼、MEK-162和考比替尼或其藥學上可接受的鹽。在一個實施例中，提供了EGFR抑制劑組合MEK抑制劑用于治療患者中的癌癥的用途，所述患者的腫瘤細胞包含NRAS基因拷貝數的增加，其中該EGFR抑制劑選自吉非替尼、埃羅替尼、阿法替尼、AZD9291和CO-1686或其藥學上可接受的鹽，并且其中該MEK抑制劑選自司美替尼、曲美替尼、MEK-162和考比替尼或其藥學上可接受的鹽。因此，提供了用于在患者中的癌癥的治療中使用的EGFR抑制劑組合MEK抑制劑，所述患者的腫瘤細胞包含NRAS基因拷貝數的增加，其中該EGFR抑制劑選自吉非替尼、埃羅替尼、阿法替尼、AZD9291和CO-1686或其藥學上可接受的鹽，并且其中該MEK抑制劑選自司美替尼、曲美替尼、MEK-162和考比替尼或其藥學上可接受的鹽。在一個實施例中，提供了EGFR抑制劑與MEK抑制劑組合用于治療E63KNRAS突變的癌癥的用途，其中該EGFR抑制劑選自吉非替尼、埃羅替尼、阿法替尼、AZD9291和CO-1686或其藥學上可接受的鹽，并且其中該MEK抑制劑選自司美替尼、曲美替尼、MEK-162和考比替尼或其藥學上可接受的鹽。因此，提供了用于在E63KNRAS突變的癌癥的治療中使用的EGFR抑制劑組合MEK抑制劑，其中該EGFR抑制劑選自吉非替尼、埃羅替尼、阿法替尼、AZD9291和CO-1686或其藥學上可接受的鹽，并且其中該MEK抑制劑選自司美替尼、曲美替尼、MEK-162和考比替尼或其藥學上可接受的鹽。在一個實施例中，提供了EGFR抑制劑與MEK抑制劑組合用于治療G12VNRAS突變的癌癥的用途，其中該EGFR抑制劑選自吉非替尼、埃羅替尼、阿法替尼、AZD9291和CO-1686或其藥學上可接受的鹽，并且其中該MEK抑制劑選自司美替尼、曲美替尼、MEK-162和考比替尼或其藥學上可接受的鹽。因此，提供了用于在G12VNRAS突變的癌癥的治療中使用的EGFR抑制劑組合MEK抑制劑，其中該EGFR抑制劑選自吉非替尼、埃羅替尼、阿法替尼、AZD9291和CO-1686或其藥學上可接受的鹽，并且其中該MEK抑制劑選自司美替尼、曲美替尼、MEK-162和考比替尼或其藥學上可接受的鹽。在一個實施例中，提供了用于在G12RNRAS突變的癌癥的治療中使用的EGFR抑制劑組合MEK抑制劑，其中該EGFR抑制劑選自吉非替尼、埃羅替尼、阿法替尼、AZD9291和CO-1686或其藥學上可接受的鹽，并且其中該MEK抑制劑選自司美替尼、曲美替尼、MEK-162和考比替尼或其藥學上可接受的鹽。在本文所述的任何實施例中，該MEK抑制劑可以是司美替尼或其藥學上可接受的鹽。在一個實施例中，提供了用于在治療NRAS突變的癌癥中使用的EGFR抑制劑組合MEK抑制劑，其中該NRAS突變選自E63K、G12V、G12R、G12A、G12D、G12S和G12C，并且其中該MEK抑制劑是司美替尼或其藥學上可接受的鹽。在一個實施例中，提供了用于在治療NRAS突變的癌癥中使用的EGFR抑制劑組合MEK抑制劑，其中該NRAS突變選自G12R、G12A、G12D、G12S和G12C，并且其中該MEK抑制劑是司美替尼或其藥學上可接受的鹽。在一個實施例中，提供了用于在治療NRAS突變的癌癥中使用的EGFR抑制劑組合MEK抑制劑，其中該NRAS突變選自E63K、G12V和G12R，并且其中該MEK抑制劑是司美替尼或其藥學上可接受的鹽。在一個實施例中，提供了EGFR抑制劑與MEK抑制劑組合用于治療E63K和/或G12VNRAS突變的癌癥的用途，其中該MEK抑制劑是司美替尼或其藥學上可接受的鹽。因此，提供了用于在E63K和/或G12VNRAS突變的癌癥的治療中使用的EGFR抑制劑組合MEK抑制劑，其中該MEK抑制劑是司美替尼或其藥學上可接受的鹽。在一個實施例中，提供了用于在G12RNRAS突變的癌癥的治療中使用的EGFR抑制劑組合MEK抑制劑，其中該MEK抑制劑是司美替尼或其藥學上可接受的鹽。在一個實施例中，提供了用于治療患者中的癌癥的用途，所述患者的腫瘤細胞包含NRAS基因拷貝數的增加，其中該MEK抑制劑是司美替尼或其藥學上可接受的鹽。因此，提供了用于在患者中的癌癥的治療中使用的EGFR抑制劑組合MEK抑制劑，所述患者的腫瘤細胞包含NRAS基因拷貝數的增加，其中該MEK抑制劑是司美替尼或其藥學上可接受的鹽。在一個實施例中，提供了EGFR抑制劑與MEK抑制劑組合用于治療E63KNRAS突變的癌癥的用途，其中該MEK抑制劑是司美替尼或其藥學上可接受的鹽。因此，提供了用于在E63KNRAS突變的癌癥的治療中使用的EGFR抑制劑組合MEK抑制劑，其中該MEK抑制劑是司美替尼或其藥學上可接受的鹽。在一個實施例中，提供了EGFR抑制劑與MEK抑制劑組合用于治療G12VNRAS突變的癌癥的用途，其中該MEK抑制劑是司美替尼或其藥學上可接受的鹽。因此，提供了用于在G12VNRAS突變的癌癥的治療中使用的EGFR抑制劑組合MEK抑制劑，其中該MEK抑制劑是司美替尼或其藥學上可接受的鹽。在本文所述的任何實施例中，該EGFR抑制劑可以選自吉非替尼和AZD9291，并且該MEK抑制劑是司美替尼(其中前述中的任一種可以處于藥學上可接受的鹽的形式)。在一個實施例中，提供了EGFR抑制劑組合MEK抑制劑用于治療E63K和/或G12VNRAS突變的癌癥的用途，其中該EGFR抑制劑選自吉非替尼和AZD9291或其藥學上可接受的鹽，并且其中該MEK抑制劑是司美替尼或其藥學上可接受的鹽。因此，提供了用于在E63K和/或G12VNRAS突變的癌癥的治療中使用的EGFR抑制劑組合MEK抑制劑，其中該EGFR抑制劑選自吉非替尼和AZD9291或其藥學上可接受的鹽，并且其中該MEK抑制劑是司美替尼或其藥學上可接受的鹽。在一個實施例中，提供了用于在G12RNRAS突變的癌癥的治療中使用的EGFR抑制劑組合MEK抑制劑，其中該EGFR抑制劑選自吉非替尼和AZD9291或其藥學上可接受的鹽，并且其中該MEK抑制劑是司美替尼或其藥學上可接受的鹽。在一個實施例中，提供了用于在G12RNRAS突變的癌癥的治療中使用的EGFR抑制劑組合MEK抑制劑，其中該EGFR抑制劑選自AZD9291和CO1686或其藥學上可接受的鹽，并且其中該MEK抑制劑是司美替尼或其藥學上可接受的鹽。在一個實施例中，提供了用于在G12RNRAS突變的癌癥的治療中使用的EGFR抑制劑組合MEK抑制劑，其中該EGFR抑制劑是AZD9291或其藥學上可接受的鹽，并且其中該MEK抑制劑是司美替尼或其藥學上可接受的鹽。在一個實施例中，提供了EGFR抑制劑組合MEK抑制劑用于治療患者中的癌癥的用途，所述患者的腫瘤細胞包含NRAS基因拷貝數的增加，其中該EGFR抑制劑選自吉非替尼和AZD9291；或其藥學上可接受的鹽，并且其中該MEK抑制劑是司美替尼或其藥學上可接受的鹽。因此，提供了用于在患者中的癌癥的治療中使用的EGFR抑制劑組合MEK抑制劑，所述患者的腫瘤細胞包含NRAS基因拷貝數的增加，其中該EGFR抑制劑選自吉非替尼和AZD9291；或其藥學上可接受的鹽，并且其中該MEK抑制劑是司美替尼或其藥學上可接受的鹽。在一個實施例中，提供了EGFR抑制劑組合MEK抑制劑用于治療E63KNRAS突變的癌癥的用途，其中該EGFR抑制劑選自吉非替尼和AZD9291或其藥學上可接受的鹽，并且其中該MEK抑制劑是司美替尼或其藥學上可接受的鹽。因此，提供了用于在E63KNRAS突變的癌癥的治療中使用的EGFR抑制劑組合MEK抑制劑，其中該EGFR抑制劑選自吉非替尼和AZD9291或其藥學上可接受的鹽，并且其中該MEK抑制劑是司美替尼或其藥學上可接受的鹽。在一個實施例中，提供了EGFR抑制劑組合MEK抑制劑用于治療G12VNRAS突變的癌癥的用途，其中該EGFR抑制劑選自吉非替尼和AZD9291或其藥學上可接受的鹽，并且其中該MEK抑制劑是司美替尼或其藥學上可接受的鹽。因此，提供了用于在G12VNRAS突變的癌癥的治療中使用的EGFR抑制劑組合MEK抑制劑，其中該EGFR抑制劑選自吉非替尼和AZD9291或其藥學上可接受的鹽，并且其中該MEK抑制劑是司美替尼或其藥學上可接受的鹽。在本文描述“E63KNRAS突變的癌癥”的任何實施例中，該癌癥可以是“E63KNRAS突變的肺癌”或“E63KNRAS突變的非小細胞肺癌”或“先前已經用EGFRTKI治療過的E63KNRAS突變的癌癥”。在本文描述“G12VNRAS突變的癌癥”的任何實施例中，該癌癥可以是“G12VNRAS突變的肺癌”或“G12VNRAS突變的非小細胞肺癌”或“先前已經用EGFRTKI治療過的E63KNRAS突變的癌癥”。如本文所述的，相同的類型可以應用至其他NRAS蛋白質突變以提供另外的實施例。在本文描述“NRAS突變的癌癥”的任何實施例中，該癌癥可以進一步被定義為“NRAS突變的肺癌”或“NRAS突變的非小細胞肺癌”或“先前已經用EGFRTKI治療過的NRAS突變的癌癥”。在本文描述“患者中的癌癥，所述患者的腫瘤細胞包含NRAS基因拷貝數的增加”的任何實施例中，該癌癥可以是“非小細胞肺癌，其腫瘤細胞包含NRAS基因拷貝數的增加”或“患者中的癌癥，所述患者的腫瘤細胞包含NRAS基因拷貝數的增加，其中該癌癥先前已經用EGFRTKI治療過”。聯合治療的協(xié)同作用本發(fā)明的聯合治療預期在受試者中的治療癌癥方面產生協(xié)同的或有益的作用。這樣的作用可以例如通過抗腫瘤作用的范圍、應答速率、疾病進展的時間、或存活率中的一種或多種來進行確定。在一方面中，如果按照通過例如，應答程度、應答速率/治愈速率、疾病進展的時間、經歷的副作用、或存活期所測量的，這種作用在治療上優(yōu)于采用聯合治療的組分中的一種(例如以其常規(guī)劑量或濃度)可達到的效果，那么實現協(xié)同的或有益的作用。如果組合作用在治療上優(yōu)于使用組合的組分中的一種達到的各個作用的總和，和/或如果在不個別地響應(或弱響應)于組分中的一種的一組患者中作用所達到的作用，那么可以獲得協(xié)同的或有益的作用。此外，如果組分中的一種以其常規(guī)劑量或濃度使用，并且其他的一種或多種組分以減少的劑量或濃度使用并且治療效果等同于或好于使用聯合治療的組分的常規(guī)量所達到的治療效果，那么聯合治療可以被定義為提供協(xié)同的或有益的作用。具體而言，如果聯合治療的組分中的一種的常規(guī)劑量可被降低，不損害以下項中的一種或多種：應答程度、應答速率、疾病進展的時間和存活數據，具體是不損害響應的持續(xù)時間，但是比當使用每種組分的常規(guī)劑量或濃度時出現的令人煩惱的副作用具有更少和/或更小的副作用，那么可認為存在協(xié)作或益處。配制品和遞送途徑用于體內使用的藥物組合物或組合產物典型地包含一種或多種活性劑(例如如本文所述的EGFR抑制劑和/或MEK抑制劑)，混合一種或多種藥學上可接受的賦形劑、載體或稀釋劑、佐劑、填充劑、緩沖劑、穩(wěn)定劑、防腐劑、潤滑劑或本領域技術人員熟知的其他材料。本文中有用的藥學上可接受的賦形劑是常規(guī)的。雷明頓藥物科學(Remington’sPharmaceuticalSciences)，由E.W.馬丁(Martin)編寫，麥克出版公司(MackPublishingCo.)，伊斯頓(Easton)，賓夕法尼亞州(PA)，第15版(1975)，描述了適用于本文披露的化合物的藥物遞送的組合物和配制品。此類配制品還可以常規(guī)地含有藥學上可接受的濃度的鹽、緩沖劑、防腐劑、抗氧化劑和/或相容性載體。配制品還可以包括抗氧化劑和/或防腐劑。作為抗氧化劑可以舉出生育酚，丁基羥基苯甲醚，丁基羥基甲苯，亞硫酸鹽(例如硫酸鈉、亞硫酸氫鈉、丙酮亞硫酸氫鈉、焦亞硫酸氫鈉、亞硫酸鈉、甲醛次硫酸氫鈉、硫代硫酸鈉)以及去甲二氫愈創(chuàng)木酸。合適的防腐劑例如可以是苯酚、氯代丁醇、芐醇、對羥基苯甲酸甲酯、對羥基苯甲酸丙酯、苯扎氯銨和西吡氯銨。配制品可以以單位劑型存在。通過任何合適的裝置，組合物和本文中所述的產品可被傳遞到靶細胞(或包含靶細胞的組織、器官或受試者)中。用于遞送至受試者的給予途徑和/或遞送裝置的實例包括：口服、胃腸外、經皮、皮內、動脈內或靜脈內或局部。在一個實例中，給予可以通過靜脈內、動脈內或皮下注射或輸注，或通過口服給予。組合物或產物可以用于口服給予。在一方面中，口腔組合物可以包括含有活性劑組合增強劑以改善藥劑的生物利用度和/或吸收的口服劑型。適合用于口服給予(例如通過攝食)的配制品可以作為不連續(xù)單位呈現，如各自含有預先確定的量的活性劑的膠囊、扁囊劑或片劑；呈粉劑或顆粒劑；呈水性或非水性液體中的溶液或混懸液；或呈水包油型液體乳劑或油包水型液體乳劑；呈大丸劑；呈藥糖劑；或呈糊劑。在一個實例中，組合物或產物可以用于胃腸外給予。胃腸外制劑可以通過一個或多個途徑如靜脈內、皮下、皮內和輸注給予；一個具體的實例是靜脈內。本文所披露的配制品可以使用注射器、噴射器、用于固體配制品的柱塞、泵、或在本領域中公認的用于胃腸外給予的任何其他裝置來給予。組合物或產品可以用于局部給予，例如到皮膚上。量/劑量/治療有效的在組合物(例如藥物組合物)中的活性成分(例如EGFR抑制劑、或MEK抑制劑、或其他活性劑)的實際量(例如劑量水平)或濃度可以改變，以便獲得活性成分的量，該量對于具體的受試者、組合物、和給予模式是有效的以實現所希望的治療響應(本文中稱作“治療有效的”量或劑量)。所選的劑量水平可以例如，取決于具體的活性成分的活性，所治療的病癥的嚴重性和條件，并且如果合適的話，所治療的受試者的先前病史。然而，在低于獲得所希望的作用所需的水平上開始化合物的劑量并逐漸增加劑量直至獲得所希望的作用屬于本領域的基本技能。對于給定的受試者或患者的本文所述的組合中的抑制劑的劑量可以由主治醫(yī)師或其他技術人員來確定，考慮到已知的各種因素以改善藥物作用，這些因素包括疾病或病癥的嚴重性和類型、體重、性別、飲食、給予時間和給予途徑、其他藥物和其他相關因素(如臨床因素)。治療有效劑量可以通過體外或體內方法來確定。將要使用的治療有效量將取決于例如，治療目標、給予途徑、和受試者的狀況。因此，對于治療師或其他技術人員來說根據需要以獲得最佳的治療效果來滴定劑量并修改給予途徑是優(yōu)選的。典型的每日劑量范圍可能是從約0.0001mg/kg至達到250mg/kg或更多，取決于上文提到的因素。典型地，臨床醫(yī)師或其他技術人員將管理如本文所述的該抑制劑或組合(例如組合產品)，直到達到實現所希望的效果的劑量。在組合中的試劑的單獨配制品被給予的情況下，其中所述組合中的試劑可被給予(即，是否和在什么時間點發(fā)生順序的、分別的和/或同時的給予)的順序可以由醫(yī)師或技術人員來確定。給予試劑的組合可以如前文所述的發(fā)生，例如試劑的單獨配制品可以順序地、分別地和/或同時地給予。藥學上可接受的鹽本發(fā)明還涉及本文提到的特定的EGFR抑制劑和MEK抑制劑的藥學上可接受的鹽。因此，本文中提及的“EGFR抑制劑”或“MEK抑制劑”可被解釋為涵蓋具體命名的抑制劑和它們的藥學上可接受的鹽。針對命名的抑制劑所描述的用途和應用可以被認為比照適用于其藥學上可接受的鹽。如此處使用的術語“藥學上可接受的”從屬于以下化合物、材料、組合物和/或劑型，其在正確醫(yī)學判斷范圍內，適合用于接觸受試者(例如人類)的組織而沒有過度的毒性、刺激性、過敏響應或其他問題或并發(fā)癥，與合理的效益/風險比相稱。可以方便地或令人希望地制備、純化、和/或處理本文所述的試劑(例如EGFR抑制劑或MEK抑制劑)的對應的鹽，例如藥學上可接受的鹽。適合的藥學上可接受的鹽可以是例如足夠堿性的酸加成鹽，例如與無機酸或有機酸的酸加成鹽。這樣的酸加成鹽包括但不限于，富馬酸鹽、甲磺酸鹽、鹽酸鹽、氫溴酸鹽、檸檬酸鹽和馬來酸鹽以及與磷酸和硫酸形成的鹽。適合的藥學上可接受的鹽可以是例如足夠酸性的鹽，例如堿金屬鹽或堿土金屬鹽。這樣的堿金屬鹽或堿土金屬鹽包括但不限于，例如鈉或鉀的堿金屬鹽，例如鈣或鎂的堿土金屬鹽，銨鹽，或有機胺鹽(例如三乙胺、乙醇胺、二乙醇胺、三乙醇胺)，嗎啉，N-甲基哌啶，N-乙基哌啶，二芐胺或氨基酸(如賴氨酸)。鹽可以例如是甲磺酸鹽或HBr鹽。實例本發(fā)明現在將通過具體實例的方式并參考附圖進行描述，它們被提供僅用于說明目的而不應被解釋為限制本文的教導。實例1.PC9抗吉非替尼細胞種群和PC9抗AZD9291細胞種群的生成試劑RPMI-1640培養(yǎng)基(西格瑪(Sigma)R7509)杜爾貝科(Dulbecco)磷酸鹽緩沖鹽水(PBS)(西格瑪D8537)L-谷氨酰胺200mM(100x)(Gibco，生命技術公司25030)胎牛血清(西格瑪F7524)TrypLEExpress(Gibco，生命技術公司12605)AZD9291和吉非替尼(內部)生長培養(yǎng)基RPMI-1640培養(yǎng)基10％胎牛血清2mML-谷氨酰胺細胞PC9人NSCLC衍生的細胞所有的試劑、化合物和細胞可從商業(yè)來源獲得。使用劑量升級方法的PC9抗吉非替尼、AZD9291或阿法替尼的細胞種群的生成在多個新鮮T75燒瓶中在生長培養(yǎng)基中以5x105個細胞接種PC9細胞，并在37℃、5％CO2下孵育。第二天將燒瓶中的培養(yǎng)基去除并用補充有20nM吉非替尼、10nMAZD9291或0.8nM阿法替尼(這些濃度表示所需的抑制PC9細胞的生長為先前測定的50％(EC50)的吉非替尼、AZD9291或阿法替尼的濃度)的新鮮生長培養(yǎng)基替換。將這些細胞返回至培養(yǎng)箱中并在補充有20nM吉非替尼、10nMAZD9291或0.8nM阿法替尼的培養(yǎng)基中持續(xù)培養(yǎng)，伴隨每隔2-3天更換培養(yǎng)基。對于每個PC9燒瓶，最初培養(yǎng)中的大多數細胞死亡并變得從燒瓶分開，隨著更換培養(yǎng)基將這些細胞去除。剩余的少數細胞附著在燒瓶中，并開始成長為抗性菌落。這些菌落持續(xù)生長直至該燒瓶被約80％充滿。在此階段將培養(yǎng)基從燒瓶中去除并添加10ml的PBS。PBS輕輕地洗過細胞并被去除。添加2ml的TrypLEExpress并且搖晃燒瓶以確保所有的細胞被該胰蛋白酶溶液覆蓋。將這些細胞在37℃、5％CO2下孵育10分鐘。然后將燒瓶輕輕打開以去除所有的細胞，并將這些細胞重新懸浮于補充有如以上的吉非替尼、AZD9291或阿法替尼的總計10ml的生長培養(yǎng)基中。將這些細胞進行計數并且用于在新鮮的T75燒瓶中在補充有40nM吉非替尼、20nMAZD9291或1.6nM阿法替尼(即雙倍的吉非替尼、AZD9291或阿法替尼濃度)的生長培養(yǎng)基中接種5x105個細胞。針對每個PC9燒瓶，如以上所述的用吉非替尼、AZD9291或阿法替尼繼續(xù)進行這些細胞的培養(yǎng)和傳代，每當抗性細胞達到約80％融合時，將吉非替尼、AZD9291或阿法替尼的濃度加倍，直至達到1500nM吉非替尼、160nMAZD9291或1500nM阿法替尼的最大濃度。針對每一個抗性種群記錄達到各濃度加倍所用的時間(即，針對PC9細胞達到約80％融合所用的時間)，并對濃度作圖。圖1示出了針對生成抗吉非替尼的PC9細胞的種群所用的時間繪制的實例數據。數據表明，一旦這些細胞已經成為抗約320nm吉非替尼(約62天)，抑制劑濃度的進一步增加對細胞的生長速率和存活的影響較小。這表明，這些PC9細胞在第一個62天已獲得抗性機制，該機制可以規(guī)避EGFR抑制并甚至當吉非替尼的濃度進一步提高到1500nM時允許這些細胞存活。這些抗性細胞被維持為抗吉非替尼的細胞種群。對生成的這些抗性種群進行了擴展并凍結了細胞樣本，用于進一步的分子概況分析以鑒定種群內的潛在的抗性機制。使用AZD9291的單一濃度的PC9抗AZD9291細胞種群的生成。在一個新鮮T75燒瓶中在生長培養(yǎng)基中以5x105個細胞接種PC9細胞，并在37℃、5％CO2下孵育。第二天將燒瓶中的培養(yǎng)基去除并用補充有160nMAZD9291(先前確定為AZD9291的臨床相關濃度)的新鮮生長培養(yǎng)基替換。將這些細胞返回至培養(yǎng)箱中并在補充有160nMAZD9291的培養(yǎng)基中持續(xù)培養(yǎng)，伴隨每隔2-3天更換培養(yǎng)基。最初培養(yǎng)中的大多數細胞死亡并變得與燒瓶分開，隨著更換培養(yǎng)基將這些細胞去除。剩余的非常少數的細胞附著在燒瓶上，并開始成長為抗性菌落。這些菌落持續(xù)生長直至該燒瓶被約80％充滿(在培養(yǎng)中約70天)。對該細胞種群進行了擴展并凍結了細胞樣本，用于進一步的分析以鑒定種群內的潛在的抗性機制。實例2.吉非替尼、AZD9291和阿法替尼抗性的PC9細胞種群的基因圖譜和NRAS變更的鑒定從抗性細胞制備細胞沉淀將PC9吉非替尼抗性的、PC9AZD9291抗性的和PC9阿法替尼抗性的細胞種群的樣本在T75燒瓶中培養(yǎng)直至它們約80％融合。如先前所述的用胰蛋白酶處理細胞并重新懸浮于10ml的總體積的PBS中。將這些細胞通過在1000rpm下離心5分鐘進行沉淀并在另外的10mL的PBS中洗滌。沉淀這些細胞并且去除盡可能多的PBS。在進一步處理之前將這些細胞沉淀在-20℃下凍結最多1周。必要時，使用類似的方法從其他細胞種群(例如親本PC9細胞)獲得細胞沉淀。從細胞中制備DNA根據生產商的說明，使用AllprepDNA/RNA/miRNAUniversal試劑盒(凱杰公司(Qiagen))來制備DNA樣本，并且包括RNA酶步驟以防止RNA遺留。使用至少兩種下述平臺：下一代測序(NGS)和陣列法基因組比較雜交(aCGH)，使用這些DNA樣本來確定DNA突變和/或基因拷貝數改變的存在。NRASE63K、G12V和G12R突變的鑒定針對抗吉非替尼的、抗AZD9291的和抗阿法替尼的PC9細胞種群進行NGS。使用QiagenGeneRead系統(tǒng)(多路PCR引物，靶向來自20種肺癌相關的基因的所有外顯子)進行分析以富集純化的DNA，隨后使用Illumina技術測序。通過使用桑格測序，生命技術公司IonTorrentPGM測序，或AgilentHaloplexTM富集，隨后通過Illumina測序來測序一樣本亞組而確認結果。通過色譜圖的直接讀取和基于新一代測序的方法，通過標準方法論-測序閱讀QC、比對人類基因組參照hg19、變體識別和目測后的突變的召喚來解釋桑格測序?？偟恼f來，許多PC9抗吉非替尼細胞系(PC9IR-GM、PC9IRLR、PC9IR-4、PCRIr-6)和抗AZD9291細胞系(PC99291-5，PC99291_6、PC99291-LOB_1、PC99291-3和PC99291-2)連同親本PC9細胞系被分析。在一個抗吉非替尼細胞系(PC9IR-LR)中并還在一個抗AZD9291細胞系(PC99291-LOB_1)中發(fā)現了新的NRAS突變，E63K。使用QiagenGeneRead體系、和HaloplexTM(安捷倫科技公司(AgilentTechnologies))體系的分析表明，在測試的親本PC9細胞系或其他抗吉非替尼或抗AZD9291細胞系中未出現顯著水平的編碼E63K突變的對應的DNA突變(C到T)(參見下面表1和表2)。因此，E63K突變似乎沒有預先存在，但是響應于EGFR抑制而獲得。如以上所述針對E63K突變進行NGS分析。表1-GeneRead結果給出的第一個數字表示讀取的數目，并且在括號中的數字表示來自測序的平均phred得分(低于25分將被認為是雜音)。該E63K(C到T)突變是粗體的。表2-Haloplex結果給出的第一個數字表示讀取的數目，并且在括號中的數字表示來自測序的平均phred得分。該E63K(C到T)突變是粗體的。當針對EGFRT790M突變測試細胞系時，發(fā)現沒有一個E63K抗性細胞系具有該突變。在其他抗吉非替尼細胞系(PC9IR-4、PC9IR-GM和PC9Ir-6)中檢測到該T709M突變，但是其不存在于任何抗AZD9291細胞系中。NRAS拷貝數增加的鑒定使用具有親本PC9細胞和PC9抗阿法替尼細胞(PC9_阿法替尼_5)的CGH來鑒定NRAS拷貝數的增加。下面詳述了NRAS基因拷貝數的增加，在估計的拷貝數(表3)和log2拷貝數比率(表4)中：基因ID基因符號樣本估計的_拷貝_數4893NRASPC9_阿法替尼-58.4790345254893NRASPC9親本的平均數3.296191359表3-與PC9親本細胞系的平均數相比，在阿法替尼_5中預估的NRAS基因拷貝數基因ID基因符號樣本Log2_比率4893NRASPC9_阿法替尼-52.08394893NRASPC9親本的平均數0.7208表4-與PC9親本細胞系的平均數相比，在PC9_抗阿法替尼_5中的NRAS基因拷貝數的Log2比率使用PerlScript計算以上數值。所得的log2數據隨后被分析、格式化、和可視化。將>1的閾值和<-0.5的倍數變化應用至數據中以便使來自所有樣本的CGH數據可視化。從所得的可視化中可知，相比于親本PC9細胞系的平均數，NRAS基因被確定為表示拷貝數增加。使用如上所述的NGS，也在2PC9抗AZD9291種群中檢測到了NRAS基因拷貝增加表5樣本也稱為NRAS增加PC9IR49291R_2PC9GR6AZDR_22.4PC9IR49291R_3PC9GR6AZDR_33.68表5-通過序列分析檢測NRAS基因拷貝數增加。數值表示相對于各自的親本細胞的、呈倍數變化的增加。實例4.對司美替尼(MEK抑制劑)和EGFR抑制劑的抗性細胞系的敏感性分析使用細胞測定(使用SytoxGreen染色作為終點)來測定一組典型的途徑抑制劑對細胞生長和存活的影響。試劑RPMI-1640培養(yǎng)基(西格瑪R7509)杜爾貝科氏磷酸鹽緩沖鹽水(PBS)(西格瑪D8537)L-谷氨酰胺200mM(100x)(Gibco，生命技術公司25030)胎牛血清(西格瑪F7524)TrypLEExpress(Gibco，生命技術公司12605)AZD9291和吉非替尼(內部)生長培養(yǎng)基RPMI-1640培養(yǎng)基10％胎牛血清2mML-谷氨酰胺SytoxGreen溶液-SytoxGreen染色，將英杰公司(Invitrogen)S70205mM原溶液稀釋于2μM的含有5mMEDTApH7.5的TBS中0.25％皂苷溶液/孔(西格瑪-奧德里奇(Sigma-Aldrich)目錄號84510)。(在含有5mMEDTApH7.5的TBS和滅菌的過濾器中制備皂苷2.5％原溶液)測試的細胞系：PC9(NRASWT)PC9_IRGM(NRASWT)(AKA.PC9GR_1)PC9_9291RLOB1(NRASE63K)(AKAPC9AZDR_5)PC9_IRLR(NRASE63K)(AKA.PC9GR_2)PC9_9291R_3(NRASG12V)(AKA.PC9AZDR_2)PC9_9291R_5(NRASWT)(AKA.PC9AZDR_3)PC9_阿法替尼_5(NRASWT增加)(AKA.PC9AR_5)PC9_IR4_9291R_2(NRASWT增加)(AKA.PC9GR6AZDR_2)PC9_IR4_9291R_3(NRASWT增加)(AKA.PC9GR6AZDR_3)方法將細胞系以70μL的RPMI培養(yǎng)基/孔中的1000個細胞/孔置于384孔平板中，該RPMI培養(yǎng)基包含10％胎牛血清、2mML-谷氨酰胺和初始的EGFR抑制劑。允許這些細胞在37℃、5％CO2下附接過夜。第二天使用Echo液體處理器Labcyte(加利福尼亞州，美國)將測試化合物的滴定添加至測定平板中，并且將處理的細胞在37℃、5％CO2下再孵育72小時。作為11點劑量響應(具有10μM的頂濃度和1/3的稀釋液)，對每種化合物進行試驗。將經化合物處理的平板孵育72小時后，每孔添加5μL的2μMSYTOXGreen核酸染色(生命技術公司(佩斯利(Paisley)，英國)，并且將這些平板在室溫下孵育一小時。在AcumenTTPLabTechLtd.(墨爾本，英國)上測量每孔熒光細胞的數量，該數量表示死細胞數。每孔添加10μL的0.25％皂苷西格瑪(多塞特(Dorset)，英國)并且將這些平板在室溫下孵育過夜。每孔熒光細胞的總數在Acumen上獲得。從細胞的總數中減去死亡細胞的數量并且將活細胞數作圖以從劑量響應曲線中確定EC50值。觀察到，當與其中NRAS突變沒被檢測到的親本細胞系和其他細胞系相比時，已經獲得NRAS突變的細胞系對司美替尼更敏感。下表(表6)示出了整個NRASWT和測試的突變體細胞系的EC50μM的值。數據表明，當組合初始的EGFR抑制劑治療并與親本細胞系相比時，已經獲得NRAS突變的細胞系對司美替尼更敏感。相比之下，當組合初始的EGFR抑制劑治療時，其中沒有檢測到NRAS突變的細胞系對司美替尼不敏感。細胞系司美替尼μMPC9(NRASWT)6.95PC9_IRGM(NRASWT)7.24PC9_IRLR(NRASE63K)0.62PC9_阿法替尼_5(NRAS增加)0.89PC9_9291R_3(NRASG12V)1.4PC9_9291R_LOB1(NRASE63K)0.167PC9_9291R_LOB3(NRASG12R)0.14PC9_IR4_9291R_2(NRASWT增加)0.54PC9_IR4_9291R_3(NRASWT增加)0.13表6將細胞系用司美替尼的劑量滴定進行處理并且從劑量響應曲線中確定EC50μM值。實例劑量響應曲線示于圖2-6中。實例5：在存活的抗吉非替尼或抗AZD9291細胞種群中的NRASE63K突變的功能角色的分析為了研究新穎的NRASE63K突變是否是驅動吉非替尼或AZD9291抗性細胞的存活的激活突變，本發(fā)明中使用一系列的技術：(a)RAS激活測定以將親本PC9細胞(WTNRAS)中的活性NRAS的基礎水平與具有突變體NRAS的抗性細胞中的活性NRAS的基礎水平進行比較。(b)WT和突變體NRAS表達的siRNA敲低來研究對下游信號傳導和細胞生長的影響。(c)在PC9細胞中的NRASWT和NRASE63K突變體變體的外源表達來研究吉非替尼或AZD9291對細胞生長抑制的影響。(a).RAS激活測定。方法將PC9細胞和PC9AZD9291抗性細胞在不含有AZD9291的培養(yǎng)基中培養(yǎng)4天。然后將細胞置于6孔板和血清中饑餓過夜。第二天將這些細胞用補充有或沒有160nMAZD9291的培養(yǎng)基處理2小時。制備裂解物并將活性NRAS使用GST-RAS結合域下拉測定法(賽默科技公司(ThermoScientific))進行分離。將拉下的裂解物通過蛋白質印跡法使用NRAS特異性抗體進行分析。結果在親本PC-9細胞中的基礎的活性NRAS水平相比在其中E63K或G12VNRAS突變已檢測到的抗PC-9細胞種群是較低的。此外，用160nMAZD9291處理親本PC-9細胞2小時導致磷酸化EGFR和活性NRAS的下降。相比之下，突變體NRAS細胞中磷酸化EGFR的下降不與活性NRAS的相應下降相關聯，表明在這些細胞中NRAS的組成型激活獨立于EGFR的組成型激活。結果示于圖7中。(b)NRAS和KRASsiRNA處理對PC9、PC9抗吉非替尼和PC9抗AZD9291細胞種群的影響的分析將PC9、PC9抗吉非替尼和PC9抗AZD9291細胞以5x105個細胞/孔平鋪于6孔板中，該板在適當情況下在每孔2ml的補充有EGFR抑制劑的生長培養(yǎng)基中(抗性細胞在EGFR抑制劑的存在下生長)。將這些細胞在37℃、5％CO2下孵育過夜。第二天將這些細胞用來自Dharmacon的如表7中詳述的終濃度為20nM的siRNA進行處理。表7NRAS和KRASsiRNA構建體的序列。每種siRNA構建體在Optimem(生命技術公司)介質中使用RNAiMAX(英杰公司)作為轉染試劑進行制備。針對每孔：將2.5μl的siRNA(20μM原溶液)與250μL的Optimem混合；并將2.5μL的RNAiMAX與250μL的Optimem混合。將這2種溶液通過移液混合在一起，并在室溫下靜置5分鐘。然后將最終的500μL溶液移液到6孔板中的適當的2mL的生長培養(yǎng)基中。將這些板輕輕旋渦并在37℃、5％CO2下進一步培養(yǎng)過夜。第二天收獲每孔細胞并進行細胞數計數。然后將來自每次轉染的細胞的樣本以3000個細胞/孔接種于96孔板中，該板在100μL的補充有EGFR抑制劑的生長培養(yǎng)基中，適當情況下對于每個轉染條件跨越5個重復孔。將細胞的其余部分重新鋪板于新鮮6孔板中。將96孔板和6孔板都返回至培養(yǎng)箱中用于進一步生長。第二天，從該6孔板制備裂解物以使得用siRNA處理48小時后，可以評估蛋白表達的敲低。針對以下水平通過蛋白質印跡法分析裂解物：磷酸化的EGFR，磷酸化的ERK、NRAS和KRAS。GAPDH的水平被用作所有細胞樣本的上樣對照。(圖8)允許96孔板中的對應細胞再生長5天，這之后通過每孔加入100μL4％甲醛將它們在室溫下固定30分鐘。將孔用PBS洗滌，將細胞核通過加入Hoechst(1/5000稀釋液)在室溫下染色30分鐘。使用CellomicsArrayscan以10×放大率計數9個視野/孔將細胞數進行計數。將平均細胞數作圖(圖9)。蛋白質印跡法的結果表明，在所有細胞系中通過使用的全部3個NRASsiRNA構建體敲低NRAS表達，但未觀察到NTC或KRAS的siRNA構建體對NRAS表達的影響。另一方面，只有KRAS_1構建體引起KRAS表達的敲低而對NRAS的表達(圖8)沒有影響。通過所述的siRNA轉染對細胞生長的影響表明，在其中新穎的NRAS突變已被鑒定的抗吉非替尼和抗AZD9291細胞系中，NRAS表達的敲低顯著抑制細胞生長而KRAS表達的敲低對細胞生長沒有影響。相比之下，NRAS或KRAS的敲低都不影響PC9親本細胞的生長(圖9)。這個數據表明，NRASE63K突變是激活突變并且它驅動抗性細胞的存活。(c)在PC9細胞中的NRASWT和NRASE63K突變體DNA變體的過表達的分析來研究吉非替尼或AZD9291對細胞生長抑制的影響。將PC9細胞用對照DNA構建體(pcDNA3.1+對照)，或設計來表達E63K突變體NRAS的構建體(pcDNA3.1+/NRASE63K(生命科技有限公司))進行轉染。表達MaxCyte轉染技術被用于電穿孔PC9細胞96小時。轉染前的一天進行PC9細胞傳代。在轉染當天收獲細胞并以9x107個細胞每600μLMaxCyte緩沖液進行重新懸浮。將100μL的細胞懸浮液轉移到MaxCyte槽中并將細胞用20μgDNA構建體進行電穿孔。電穿孔之后，針對每種情況將細胞轉移至6孔板中并在37℃下孵育30分鐘，這之后將它們以4x105個細胞/孔接種于6孔板中。過夜培養(yǎng)之后收獲這些細胞并在384孔板中以1000個細胞/孔進行再鋪板。第二天將這些細胞用100nMAZD9291或300nM吉非替尼進行給予并再次平板孵育96小時。使用如前文所述的sytoxgreen方法確定活細胞數。圖10顯示，當細胞過度表達E63K突變體NRAS時，由AZD9291和吉非替尼抑制的細胞生長降低。含有NRASG12R突變的細胞種群對MEK抑制劑(司美替尼)的敏感性使用如前文闡明的標準方法制備抗AZD9291PC9細胞系。培養(yǎng)并分析一系列的此類抗性細胞種群。發(fā)現一個這樣的細胞種群含有所述NRASG12R突變，并且該種群也顯示相比于親本細胞系對MEK抑制劑司美替尼的敏感性的>5倍增加。序列表<110>阿斯利康AB和阿斯利康英國有限公司(AstraZenecaABandAstraZenecaUKLimited)<120>新方法<130>200196-WO-PCT<140>US62/013573<141>2014-06-18<150>US61/975088<151>2014-04-04<160>17<170>PatentIn3.5版本<210>1<211>1210<212>PRT(1-蛋白質)智人<213>氨基酸序列：NP_005219.2<400>1MetArgProSerGlyThrAlaGlyAlaAlaLeuLeuAlaLeuLeuAla151015AlaLeuCysProAlaSerArgAlaLeuGluGluLysLysValCysGln202530GlyThrSerAsnLysLeuThrGlnLeuGlyThrPheGluAspHisPhe354045LeuSerLeuGlnArgMetPheAsnAsnCysGluValValLeuGlyAsn505560LeuGluIleThrTyrValGlnArgAsnTyrAspLeuSerPheLeuLys65707580ThrIleGlnGluValAlaGlyTyrValLeuIleAlaLeuAsnThrVal859095GluArgIleProLeuGluAsnLeuGlnIleIleArgGlyAsnMetTyr100105110TyrGluAsnSerTyrAlaLeuAlaValLeuSerAsnTyrAspAlaAsn115120125LysThrGlyLeuLysGluLeuProMetArgAsnLeuGlnGluIleLeu130135140HisGlyAlaValArgPheSerAsnAsnProAlaLeuCysAsnValGlu145150155160SerIleGlnTrpArgAspIleValSerSerAspPheLeuSerAsnMet165170175SerMetAspPheGlnAsnHisLeuGlySerCysGlnLysCysAspPro180185190SerCysProAsnGlySerCysTrpGlyAlaGlyGluGluAsnCysGln195200205LysLeuThrLysIleIleCysAlaGlnGlnCysSerGlyArgCysArg210215220GlyLysSerProSerAspCysCysHisAsnGlnCysAlaAlaGlyCys225230235240ThrGlyProArgGluSerAspCysLeuValCysArgLysPheArgAsp245250255GluAlaThrCysLysAspThrCysProProLeuMetLeuTyrAsnPro260265270ThrThrTyrGlnMetAspValAsnProGluGlyLysTyrSerPheGly275280285AlaThrCysValLysLysCysProArgAsnTyrValValThrAspHis290295300GlySerCysValArgAlaCysGlyAlaAspSerTyrGluMetGluGlu305310315320AspGlyValArgLysCysLysLysCysGluGlyProCysArgLysVal325330335CysAsnGlyIleGlyIleGlyGluPheLysAspSerLeuSerIleAsn340345350AlaThrAsnIleLysHisPheLysAsnCysThrSerIleSerGlyAsp355360365LeuHisIleLeuProValAlaPheArgGlyAspSerPheThrHisThr370375380ProProLeuAspProGlnGluLeuAspIleLeuLysThrValLysGlu385390395400IleThrGlyPheLeuLeuIleGlnAlaTrpProGluAsnArgThrAsp405410415LeuHisAlaPheGluAsnLeuGluIleIleArgGlyArgThrLysGln420425430HisGlyGlnPheSerLeuAlaValValSerLeuAsnIleThrSerLeu435440445GlyLeuArgSerLeuLysGluIleSerAspGlyAspValIleIleSer450455460GlyAsnLysAsnLeuCysTyrAlaAsnThrIleAsnTrpLysLysLeu465470475480PheGlyThrSerGlyGlnLysThrLysIleIleSerAsnArgGlyGlu485490495AsnSerCysLysAlaThrGlyGlnValCysHisAlaLeuCysSerPro500505510GluGlyCysTrpGlyProGluProArgAspCysValSerCysArgAsn515520525ValSerArgGlyArgGluCysValAspLysCysAsnLeuLeuGluGly530535540GluProArgGluPheValGluAsnSerGluCysIleGlnCysHisPro545550555560GluCysLeuProGlnAlaMetAsnIleThrCysThrGlyArgGlyPro565570575AspAsnCysIleGlnCysAlaHisTyrIleAspGlyProHisCysVal580585590LysThrCysProAlaGlyValMetGlyGluAsnAsnThrLeuValTrp595600605LysTyrAlaAspAlaGlyHisValCysHisLeuCysHisProAsnCys610615620ThrTyrGlyCysThrGlyProGlyLeuGluGlyCysProThrAsnGly625630635640ProLysIleProSerIleAlaThrGlyMetValGlyAlaLeuLeuLeu645650655LeuLeuValValAlaLeuGlyIleGlyLeuPheMetArgArgArgHis660665670IleValArgLysArgThrLeuArgArgLeuLeuGlnGluArgGluLeu675680685ValGluProLeuThrProSerGlyGluAlaProAsnGlnAlaLeuLeu690695700ArgIleLeuLysGluThrGluPheLysLysIleLysValLeuGlySer705710715720GlyAlaPheGlyThrValTyrLysGlyLeuTrpIleProGluGlyGlu725730735LysValLysIleProValAlaIleLysGluLeuArgGluAlaThrSer740745750ProLysAlaAsnLysGluIleLeuAspGluAlaTyrValMetAlaSer755760765ValAspAsnProHisValCysArgLeuLeuGlyIleCysLeuThrSer770775780ThrValGlnLeuIleThrGlnLeuMetProPheGlyCysLeuLeuAsp785790795800TyrValArgGluHisLysAspAsnIleGlySerGlnTyrLeuLeuAsn805810815TrpCysValGlnIleAlaLysGlyMetAsnTyrLeuGluAspArgArg820825830LeuValHisArgAspLeuAlaAlaArgAsnValLeuValLysThrPro835840845GlnHisValLysIleThrAspPheGlyLeuAlaLysLeuLeuGlyAla850855860GluGluLysGluTyrHisAlaGluGlyGlyLysValProIleLysTrp865870875880MetAlaLeuGluSerIleLeuHisArgIleTyrThrHisGlnSerAsp885890895ValTrpSerTyrGlyValThrValTrpGluLeuMetThrPheGlyS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