本發(fā)明涉及一種腸溶軟膠囊的制備方法，更具體地，涉及一種腸溶軟膠囊的制備方法，其包括以下步驟：(a)配置含有明膠和酰胺化度為5-25％的低甲氧基果膠的腸溶膠囊外殼液，和(b)使用步驟(a)制備的腸溶膠囊外殼液通過(guò)沖切法封裝膠囊內(nèi)容物。
背景技術(shù)：
：傳統(tǒng)上，包含各種活性成分的膠囊已經(jīng)被廣泛報(bào)道。作為這些膠囊的外殼材料，明膠和瓊脂等被廣泛使用。然而，以明膠和瓊脂等為材料的外殼，因其在酸性環(huán)境的胃中崩解，不能用酸不穩(wěn)定的物質(zhì)作為活性成分。近幾年，腸溶膠囊被開(kāi)發(fā)起來(lái)。腸溶膠囊是其外殼對(duì)酸有耐性，因而不在胃中崩解，而在腸中崩解，釋放內(nèi)容物的膠囊。腸溶膠囊不僅用于以酸不穩(wěn)定的物質(zhì)作為活性成分含有的情形，而且用于希望通過(guò)緩釋長(zhǎng)期保持效果的物質(zhì)，以及大蒜，魚(yú)油等的在胃中消化導(dǎo)致的呼氣時(shí)的不良?xì)馕逗头滴兜奈镔|(zhì)的情形。關(guān)于腸溶膠囊的制備方法，迄今為止已被提出的一種方法，包括以下步驟(a)制備含有成模的水溶性聚合物和酸不溶性聚合物的溶液，將該溶液與合適的增塑劑混合以生成凝膠材料；(b)用熱控制的鼓狀物或表面將凝膠材料澆鑄成膜或帶；(c)使用旋轉(zhuǎn)模技術(shù)形成軟膠囊(參考專(zhuān)利文獻(xiàn)1)。另外還公開(kāi)了一種腸溶緩釋軟膠囊的制備方法，其特征在于，包含將明膠，作為增塑劑的多元醇，堿金屬鹽，水，與濃度為6-40質(zhì)量％的角叉菜膠、瓊脂、刺槐豆膠等多糖均勻混煉制得軟膠囊原料混合物的步驟，以及使用該軟膠囊原料混合物含有選自大蒜，魚(yú)油，蜂膠，腸道細(xì)菌，以及蛋白質(zhì)類(lèi)藥物的至少一種的步驟(參考專(zhuān)利文獻(xiàn)2)。但是，2種及以上多糖是必須的，且混煉時(shí)堿金屬鹽是必須的，因此膠囊形成時(shí)促進(jìn)了由2種多糖導(dǎo)致的凝膠化，出現(xiàn)了成形性非常差(粘合性非常差)的問(wèn)題。此外還公開(kāi)了一種腸溶軟膠囊的制備方法，其特征在于，具備：配置含有明膠，水，增塑劑，以及酯化度為20％-40％，相對(duì)于100重量份的明膠含量為10重量份-30重量份的低甲氧基果膠的膠囊外殼液的制備步驟，和用旋轉(zhuǎn)模式成形裝置向由上述膠囊外殼液形成的膠囊皮膜填充內(nèi)容物形成軟膠囊的成形步驟；不具備：含有使低甲氧基果膠凝膠化的多價(jià)金屬離子的鹽被添加至上述膠囊外殼液，同時(shí)將成形的上述軟膠囊浸泡于包含上述多價(jià)金屬離子的凝膠化液中的步驟(參考專(zhuān)利文獻(xiàn)3)?，F(xiàn)有技術(shù)文獻(xiàn)專(zhuān)利文獻(xiàn)專(zhuān)利文獻(xiàn)1：日本特表2006-505542號(hào)公報(bào)專(zhuān)利文獻(xiàn)2：日本特開(kāi)2009-185022號(hào)公報(bào)專(zhuān)利文獻(xiàn)3：日本特開(kāi)2010-047548號(hào)公報(bào)技術(shù)實(shí)現(xiàn)要素：發(fā)明要解決的問(wèn)題本發(fā)明要解決的問(wèn)題在于，提供具有腸溶性且制劑性能優(yōu)異的軟膠囊的制備方法。用于解決問(wèn)題的手段本發(fā)明人等著眼于在腸溶軟膠囊的制備中用于膠囊外殼的果膠的酰胺化度。在膠囊皮膜材料中使用不同酰胺化度的多種果膠，發(fā)現(xiàn)：通過(guò)使用酰胺化度為5-25％的低甲氧基果膠，能夠制備具有腸溶性且制劑性能優(yōu)異的軟膠囊，從而完成了本發(fā)明。即，本發(fā)明涉及以下的(1)-(6)。(1)一種腸溶軟膠囊的制備方法，其特征在于，包括以下步驟(a)配置含有明膠和酰胺化度為5-25％的低甲氧基果膠的腸溶膠囊外殼液，和(b)使用步驟(a)制備的腸溶膠囊外殼液通過(guò)沖切法來(lái)封裝膠囊內(nèi)容物。(2)如上述(1)所述腸溶軟膠囊的制備方法，其特征在于，明膠的凝凍強(qiáng)度為160-300Bloom。(3)如上述(1)或(2)所述腸溶軟膠囊的制備方法，其特征在于，低甲氧基果膠的酯化度為20-40％。(4)如上述(1)-(3)的任一項(xiàng)所述腸溶軟膠囊的制備方法，其特征在于，相對(duì)于100質(zhì)量份的明膠，腸溶膠囊外殼液含有30-35質(zhì)量份的低甲氧基果膠。(5)如上述(1)-(4)的任一項(xiàng)所述腸溶軟膠囊的制備方法，其特征在于，將低甲氧基果膠在甘油中分散后溶解于溫水中，然后加入明膠進(jìn)行溶解，把混合物過(guò)濾后減壓消泡(脫泡)。(6)如上述(1)-(5)的任一項(xiàng)所述腸溶軟膠囊的制備方法，其特征在于，所述封裝使腸溶膠囊外殼的厚度為0.3-1.2mm。發(fā)明效果由本發(fā)明的腸溶軟膠囊的制備方法制備的腸溶軟膠囊具有腸溶性且制劑性能優(yōu)異，因此能夠長(zhǎng)期保存，且能夠使內(nèi)容物含有酸不穩(wěn)定的的物質(zhì)，此外即使內(nèi)容物含有大蒜，魚(yú)油等的在胃中消化導(dǎo)致的呼氣的不良?xì)馕逗头滴兜奈镔|(zhì)，也能夠防止服用后的呼氣的不良?xì)馕逗头滴丁＞唧w實(shí)施方式本發(fā)明的腸溶軟膠囊的制備方法，沒(méi)有特別的限制，為包括以下步驟的腸溶軟膠囊的制備方法:(a)配置含有明膠和酰胺化度為5-25％的低甲氧基果膠的腸溶膠囊外殼液，和(b)使用步驟(a)制備的腸溶膠囊外殼液通過(guò)沖切法來(lái)封裝膠囊內(nèi)容物。腸溶性是指不在胃中溶解而在腸中溶解的性質(zhì)。本發(fā)明中的明膠，沒(méi)有特別的限制，包括凝凍強(qiáng)度為160-300Bloom，優(yōu)選200-300Bloom的明膠。此外，可以混合使用凝凍強(qiáng)度2種及以上不同的明膠，譬如可將凝凍強(qiáng)度為200Bloom和300Bloom的2種明膠混合來(lái)調(diào)整凝凍強(qiáng)度。本發(fā)明中，低甲氧基果膠(LM果膠)是指酯化度(DE)小于50％的果膠，該酯化度優(yōu)選為20-40％，更優(yōu)選為22-38％，進(jìn)一步優(yōu)選為22-32％。酯化度是指半乳糖醛酸總量中被甲酯化物質(zhì)的比例，其值可以通過(guò)被甲酯化的半乳糖醛酸量÷半乳糖醛酸總量×100％計(jì)算得出。本發(fā)明中，酰胺化度(DA)是指半乳糖醛酸總量中被酰胺化物質(zhì)的比例，可以通過(guò)被酰胺化的半乳糖醛酸量÷半乳糖醛酸總量×100％計(jì)算得出。上述低甲氧基果膠的酰胺化度的例子為5-25％，優(yōu)選為6-23％，更優(yōu)選12-23％。本發(fā)明的腸溶膠囊外殼液的配置方法，沒(méi)有特別的限制，包括以下方法：所述方法包括可將酰胺化度為5-25％的低甲氧基果膠溶解于水中，然后加入明膠進(jìn)行溶解。從確保外殼液的均一性，防止膠囊外殼的脆弱化，防止膠囊的變形、粘結(jié)不良等品質(zhì)確保的方面考慮，優(yōu)選將上述低甲氧基果膠分散于例如甘油的增塑劑后溶解于溫水中，以及用篩孔為0.5mm以下，優(yōu)選為0.3mm以下的目篩過(guò)濾制備的腸溶膠囊外殼液，除去不溶物(例如不溶的粉塊)或雜質(zhì)，然后在外殼液熔融狀態(tài)下進(jìn)一步真空減壓消泡。本發(fā)明中，通過(guò)沖切法來(lái)封裝膠囊內(nèi)容物的方法是將膠囊外殼液延展而成的2片明膠片送至一對(duì)形成用模具，在該2片薄片之間注入內(nèi)容液，通過(guò)沖切填充內(nèi)容物使膠囊成形的方法，沒(méi)有特別的限制，可以為采用圓筒狀模具的旋轉(zhuǎn)模法、平板狀模具的平板法等封裝膠囊內(nèi)容物的方法。上述模具的材質(zhì)沒(méi)有特別的限制，優(yōu)選金屬制的金屬模具。上述旋轉(zhuǎn)模法、平板法可以采用市售的旋轉(zhuǎn)模式軟膠囊制備裝置、平板式軟膠囊制備裝置進(jìn)行。此外，采用沖切法時(shí)，成形時(shí)因壓接產(chǎn)生接縫，該接縫的粘合性(密封性、粘附性)低時(shí)膠囊容易崩解。但是，由本發(fā)明制備的腸溶軟膠囊因其外殼有酰胺化度為5-25％的低甲氧基果膠，接縫的粘合性高，能夠長(zhǎng)期穩(wěn)定保存。本發(fā)明中，膠囊內(nèi)容物沒(méi)有特別限制，可以是固體也可以是液體，例如醫(yī)藥成分，營(yíng)養(yǎng)補(bǔ)充劑成分，健康食品成分等。具體的例子包括在胃中消化時(shí)導(dǎo)致呼氣時(shí)有不良?xì)馕逗头滴兜奈镔|(zhì)，例如魚(yú)油、大蒜、維生素B1、所稱(chēng)的蛋油(卵油)(傳統(tǒng)的健康食品原料，邊攪拌蛋黃邊用鐵鍋等長(zhǎng)時(shí)間小火加熱得到的褐色到黑色液體)，酸不穩(wěn)定的腸道細(xì)菌，例如糞鏈球菌(スプレプトコックス·フェシウム)、乳酸乳球菌(ラクトコックス·ラクチス亜種·ラクチス)、瑞士乳桿菌(ラクトバチルス·ヘルペティクス)、嗜酸乳桿菌(ラクトバチルス·アシドフィルス)、干酪乳桿菌(ラクトバチルス·カゼイ)等乳酸菌、長(zhǎng)雙歧桿菌(ビフィドバクテリウム·ロンガム)、兩歧雙歧桿菌(ビフィドバクテリウム·ビフィダム)等雙歧桿菌，辣椒原料、辣椒素等刺激胃的成分，富馬酸亞鐵、干燥硫酸亞鐵等鐵劑，散熱劑，鎮(zhèn)痛劑，消炎劑，抗腫瘤劑，抗菌劑等用于通過(guò)緩釋使效果長(zhǎng)期保持的制劑。上述膠囊內(nèi)容物中，除上述成分外，還可以含有所需的硬化油、中鏈脂肪酸甘油三酯(MCT)、EPA、DHA、鯊魚(yú)肝油、鱈魚(yú)肝油等油脂，卵磷脂、聚甘油脂肪酸酯、醇類(lèi)等調(diào)整表面活性的添加劑，緩沖液，水，明膠或卡拉膠等的凝膠化劑，pH調(diào)節(jié)劑，氣相二氧化硅等多孔質(zhì)微粒子粉末，糖精等呈味劑，香料，溶解助劑，粘度調(diào)節(jié)劑，維生素E、BHT、BHA所代表的抗氧化劑等。本發(fā)明的腸溶膠囊外殼液中，低甲氧基果膠相對(duì)于明膠的含量并沒(méi)有特別的限制，但相對(duì)于100質(zhì)量份的明膠，低甲氧基果膠的含量?jī)?yōu)選為20-40質(zhì)量份，更優(yōu)選為30-35質(zhì)量份，進(jìn)一步優(yōu)選為31-33質(zhì)量份。本發(fā)明中，封裝膠囊內(nèi)容物后，外殼的膜厚優(yōu)選0.3-1.2mm，更優(yōu)選0.4-1.0mm。本發(fā)明的腸溶膠囊外殼液中，根據(jù)需要可以含有甘油等增塑劑，磷酸鈉等pH調(diào)節(jié)劑，檸檬酸三鈉、偏磷酸鈉等螯合劑，乳酸鈣、氯化鉀等凝膠促進(jìn)劑，聚甘油脂肪酸酯、卵磷脂等表面活性劑，糖精，香料，防腐劑，著色劑等。基于膠囊的成形性和粘合性的考慮，優(yōu)選不混合凝膠促進(jìn)劑于外殼液。凝膠促進(jìn)劑，可在膠囊成形后，在任意的時(shí)間(干燥前，干燥中或干燥后)通過(guò)浸泡處理或噴涂等方法使其含有。具體實(shí)施方式實(shí)施例1[崩解實(shí)驗(yàn)](軟膠囊的制備)將24質(zhì)量份的果膠(DE30、DA17)分散于30質(zhì)量份的甘油，溶解于溫水(80℃)中，進(jìn)一步添加60質(zhì)量份的明膠(300Bloom)和16質(zhì)量份的明膠(200Bloom)于70℃溶解，用100目的目篩(篩孔為0.15mm)過(guò)濾后進(jìn)行減壓消泡，制備本發(fā)明的膠囊外殼液。再者，將30質(zhì)量份的甘油溶解于80℃的溫水中，進(jìn)一步添加100質(zhì)量份的明膠(200Bloom)于70℃溶解，用100目的目篩(篩孔為0.15mm)過(guò)濾后減壓消泡，來(lái)制備對(duì)照包衣液。各膠囊外殼液在60℃都有流動(dòng)性，都可以使用旋轉(zhuǎn)裝置。然后，采用旋轉(zhuǎn)模式軟膠囊制備裝置(富士膠囊公司制)，將250mg膠囊內(nèi)容物(含DHA、EPA的魚(yú)油)封裝于由上述本發(fā)明膠囊外殼液或?qū)φ胀鈿ひ貉诱苟傻募s0.8mm厚的皮膜片中。然后，在30℃、濕度35％的除濕環(huán)境下旋轉(zhuǎn)干燥12小時(shí)制備Oval-5型軟膠囊。制得的膠囊干燥后的皮膜厚度為0.5mm，粘合率(最薄部的接合面厚度÷平均膜厚；視覺(jué)測(cè)量)為85％，非常良好。(結(jié)果)服用使用本發(fā)明的膠囊外殼液制得的軟膠囊以及使用對(duì)照外殼液制得的軟膠囊，60分鐘后確認(rèn)呼氣的氣味。結(jié)果，服用使用本發(fā)明的膠囊外殼液制得的軟膠囊時(shí)，沒(méi)有感覺(jué)到魚(yú)產(chǎn)生的腥味，而服用使用對(duì)照外殼液制得的軟膠囊時(shí)，感覺(jué)到了魚(yú)產(chǎn)生的腥味。實(shí)施例2制劑性和腸溶性試驗(yàn)1(軟膠囊的制備)分別將以下表1所示的31.5質(zhì)量份的果膠分散于40質(zhì)量份的甘油，溶解于溫水(80℃)中，進(jìn)一步添加79質(zhì)量份的明膠(300Bloom)、21質(zhì)量份的明膠(200Bloom)于70℃溶解，用60目的目篩(篩孔為0.25mm)過(guò)濾后進(jìn)行減壓消泡，制備膠囊外殼液。表中，DE表示各果膠的酯化度(％)，DA表示各果膠的酰胺化度(％)。表1果膠種類(lèi)DEDA果膠-131-3812-18果膠-226-3416-19果膠-330-356-12果膠-422-2720-23果膠-533-380然后，使用平板式軟膠囊制備裝置(富士膠囊公司制)，將中鏈脂肪酸甘油三酯(MCT：coconardMT:花王公司制)作為膠囊內(nèi)容物以每粒平均0.45mL的量封裝于由上述膠囊外殼液延展而成的厚度為約0.8mm的外殼片中。然后，在25℃、不調(diào)整濕度的環(huán)境下靜置干燥18小時(shí)制備Oval-5型軟膠囊。將使用含有果膠-1到果膠-4的外殼液制備的各軟膠囊作為實(shí)施例制品1-4，使用果膠-5制備的軟膠囊作為比較品。制得的軟膠囊干燥后的外殼厚度為0.5mm，粘合率(最薄部的接合面厚度÷平均外殼厚度；視覺(jué)測(cè)量)為60％，作為由平板法制得的膠囊這是良好的。對(duì)制得的軟膠囊進(jìn)行制劑性能評(píng)價(jià)和腸溶性評(píng)價(jià)。關(guān)于制劑性能評(píng)價(jià)，考察其外殼液的流動(dòng)性(向裝置中注入時(shí)有無(wú)障礙)，◎表示完全沒(méi)有障礙，○表示基本沒(méi)有障礙，△表示略有障礙，×表示有障礙無(wú)法進(jìn)行。進(jìn)而，考察膠囊形成時(shí)的粘合性(片材之間的接合面的粘附狀態(tài))，◎表示非常良好，○表示良好，△表示稍稍不良，×表示不良。關(guān)于腸溶性評(píng)價(jià)，根據(jù)如下所示的崩解試驗(yàn)，采用第1液(37℃)的崩解試驗(yàn)的120分鐘后的觀(guān)察結(jié)果中，○表示沒(méi)有崩解，×表示有崩解；采用第2液的崩解試驗(yàn)的30分鐘后的觀(guān)察結(jié)果中，○表示完全崩解，×表示未完全崩解。制備得到的軟膠囊的崩解試驗(yàn)是根據(jù)文獻(xiàn)(第16版日本藥典解說(shuō)(日本薬局方解説書(shū))東京廣川書(shū)店出版B589(2011))所記載的方法修改后進(jìn)行的。崩解試驗(yàn)器采用NT-40H(富士產(chǎn)業(yè)公司制)。分別用關(guān)東化學(xué)公司制試劑“崩解試驗(yàn)第1液/溶出度試驗(yàn)第1液(崩壊試験第1液/溶出試験第1液)”(pH1.2)、關(guān)東化學(xué)公司制試劑“崩解試驗(yàn)第2液(崩壊試験第2液)”(pH6.8)對(duì)18個(gè)膠囊進(jìn)行不使用輔助板(實(shí)施例制品1-4)和使用輔助板(僅實(shí)施例制品2)的試驗(yàn)。膠囊破裂或者其外殼開(kāi)口、破損視為崩解。(結(jié)果)制劑性能和腸溶性的調(diào)查結(jié)果如表2所示。如表2所示，制劑性能方面，實(shí)施品1-4均良好。此外，腸溶性方面，實(shí)施例制品1-4(無(wú)輔助板的情形)，根據(jù)采用第1液的崩解試驗(yàn)，120分鐘后18個(gè)軟膠囊均未見(jiàn)崩解，根據(jù)使用新膠囊的崩解試驗(yàn)第2液的試驗(yàn)，5分鐘后出現(xiàn)崩解，30分鐘后18個(gè)軟膠囊全部崩解。關(guān)于實(shí)施品2(有輔助板的情形)，根據(jù)采用第1液的崩解試驗(yàn)，120分鐘后18個(gè)軟膠囊均未見(jiàn)崩解，根據(jù)使用新膠囊的崩解試驗(yàn)第2液的試驗(yàn)，3分鐘后出現(xiàn)開(kāi)口，30分鐘后18個(gè)軟膠囊全部崩解。因此，可以看出使用含有明膠和酰胺化度為5-25％的低甲氧基果膠的腸溶膠囊外殼液通過(guò)沖切來(lái)制備軟膠囊，可以制得制劑性能和腸溶性?xún)?yōu)異的軟膠囊。表2實(shí)施例3制劑性能和腸溶性試驗(yàn)2(軟膠囊的制備)分別將上述表1所示的20質(zhì)量部的果膠-1、果膠-2、果膠-3、果膠-4分散于40質(zhì)量份的甘油，溶解于溫水(80℃)中，進(jìn)一步添加79質(zhì)量份的明膠(300Bloom)、21質(zhì)量份的明膠(200Bloom)于70℃溶解，用60目的目篩(篩孔為0.25mm)過(guò)濾后進(jìn)行減壓消泡，制備膠囊外殼液。然后，使用平板式軟膠囊制備裝置(富士膠囊公司制)，采用與上述相同的方法，將MCT作為內(nèi)容物制備Oval-5型軟膠囊。將用果膠-1、果膠-2、果膠-4分別制得的軟膠囊作為實(shí)施例制品5-7。關(guān)于制得的軟膠囊，采用與上述相同方法進(jìn)行制劑性評(píng)價(jià)和腸溶性評(píng)價(jià)。結(jié)果如表3所示。表3(結(jié)果)實(shí)施例制品5-7中，關(guān)于制劑性能中的外殼流動(dòng)性，與實(shí)施品1、2、4相比略差，但基本沒(méi)有障礙；關(guān)于粘合性，與實(shí)施例制品1-4相比略差；而關(guān)于腸溶性，與實(shí)施例制品1-4一樣良好。產(chǎn)業(yè)利用性本發(fā)明的腸溶軟膠囊具有優(yōu)異的腸溶性和制劑性能，可用于藥品，營(yíng)養(yǎng)補(bǔ)充劑，健康食品領(lǐng)域。當(dāng)前第1頁(yè)1 2 3