技術(shù)領(lǐng)域

本文提供獲得對象中的運(yùn)動機(jī)能亢進(jìn)性運(yùn)動障礙的最佳治療的方法，其中實(shí)現(xiàn)(+)α-3-異丁基-9,10-二甲氧基-1,3,4,6,7,11b-六氫-2H-吡啶并[2,1-a]異喹啉-2-醇((+)α-HTBZ)的有效血漿濃度。

相關(guān)技術(shù)的描述

多巴胺能系統(tǒng)調(diào)節(jié)異常對于數(shù)種中樞神經(jīng)系統(tǒng)(CNS)病癥和病況是不可或缺的，所述病癥包括運(yùn)動機(jī)能亢進(jìn)性運(yùn)動障礙(例如遲發(fā)性運(yùn)動障礙(TD))，所述病況如精神分裂癥和雙相障礙。轉(zhuǎn)運(yùn)蛋白囊泡單胺轉(zhuǎn)運(yùn)體2(VMAT2)在突觸前多巴胺釋放、調(diào)節(jié)用于貯存和釋放的單胺由細(xì)胞質(zhì)至突觸囊泡的攝取中發(fā)揮重要作用。VMAT2在人大腦對比內(nèi)分泌組織中的差異表達(dá)為可能用于CNS病癥的治療的選擇性靶向VMAT2的耐受良好的藥劑的使用提供了機(jī)會(參見，例如Weihe和Eiden,The FASEB Journal2000,14:2345-2449)。

遲發(fā)性運(yùn)動障礙(TD)是以口面部區(qū)域(即，舌、嘴唇、頜、臉)的不自主運(yùn)動以及四肢和軀干的舞蹈性手足徐動癥樣運(yùn)動為特征的神經(jīng)性病況。通常不對TD的輕度癥狀進(jìn)行治療?；加休p度TD的患者通常未意識到不自主運(yùn)動，并且他們不尋求治療。隨著癥狀嚴(yán)重性增加，運(yùn)動機(jī)能亢進(jìn)性運(yùn)動開始擾亂正常的講話、咀嚼、呼吸、面部表情、肢體運(yùn)動、走路和平衡。此時，藥物治療的可能益處超過治療相關(guān)的副作用的可能風(fēng)險。在最嚴(yán)重的情況中，TD可能導(dǎo)致自我損傷、擦傷、撕裂傷，不能穿衣、進(jìn)食或飲水。對于遲發(fā)性綜合征的近期概述，參見Bhidayasiri和Boonyawairoj,Postgrad Med J 2011,87(1024):132-141。

TD因神經(jīng)抑制性藥物的長期使用而發(fā)生，并且在引起問題的藥物治療中止之后通常持續(xù)。用多巴胺受體阻斷藥物治療的患者中的一小部分發(fā)展為TD；這些患者中的大部分通常患有精神分裂癥。盡管未完全了解TD的病理生理學(xué)，但是紋狀體中突觸后多巴胺的超敏反應(yīng)是其最主要的特征。TD不同于多巴胺阻斷的急性征象或癥狀，如靜坐不能或帕金森綜合征。這些急性暴露癥狀通常被描述為“錐體外系副作用”或EPSE，而非遲發(fā)的或延遲的應(yīng)答。盡管存在短期暴露之后單獨(dú)的TD的病例報告，大部分TD通常出現(xiàn)于數(shù)月至數(shù)年的長期治療之后。除了神經(jīng)抑制性暴露的持續(xù)時間和量之外，TD的其它風(fēng)險因子似乎包括較高的年齡、精神分裂癥和認(rèn)知功能障礙(Margolese等,Can J Psychiatry 2005,50(9):541-47)。

關(guān)于TD的最新文獻(xiàn)提示，TD在精神病患者中的患病率約為15％，而在其它非精神病群體中的患病率十分低(參見，例如Tarsy和Baldessarini，Movement Disorders 2006,21(5):589-98)。TD在精神分裂癥患者中的該聚集可能反映：TD通常出現(xiàn)于慢性暴露的背景中。相反地，多巴胺拮抗劑的短期使用極少與TD相關(guān)。TD的大部分綜述描述了暴露于這些藥劑平均超過五年。TD的DSM-IV和臨床研究標(biāo)準(zhǔn)(例如，1982年的Schooler-Kane標(biāo)準(zhǔn))記錄了這樣的要求：記錄的暴露大于三個月，以確認(rèn)診斷。最近的評估表明，在接受慢性神經(jīng)抑制性藥物治療的患者中，遲發(fā)性運(yùn)動機(jī)能亢進(jìn)性運(yùn)動發(fā)病率為約1-5％/暴露年(參見，例如Tenback等,J Psychopharmacol 2010,24:1031；Woods等,J Clin Psychiatry 2010,71(4):463-74)。數(shù)年不再攝入引起問題的藥劑的患者中的30-60％報導(dǎo)了緩解。

希望TD的發(fā)病率在進(jìn)行非典型的或者所謂的第二代抗精神病藥物治療之后大幅降低。然而，發(fā)病率的降低僅由文獻(xiàn)部分證實(shí)。12個月或者更短的短期試驗(yàn)報導(dǎo)了極少的TD，而較長的非工業(yè)贊助的試驗(yàn)提示患病率更接近于4-6％(參見，例如Correll和Schenk,Curr Opin Psychiatry2008,21(2):151-6)。對患有雙相障礙(BD)的患者也開處方接受抗精神病藥物治療，特別是如果首選藥物治療是難治的情況。通常開處方將第二代非典型的抗精神病藥物用于BD的治療。BD的替代療法是可用的(例如鋰、丙戊酸鹽等)；因此，出現(xiàn)TD征象的患者通常能夠中止暴露于引起問題的藥劑，并繼續(xù)他們的標(biāo)準(zhǔn)治療，這可能使TD緩解。

TD可以在患有非精神病性病癥的患者中發(fā)展，所述患者接受有限持續(xù)時間并間或較長持續(xù)時間暴露于多巴胺受體拮抗劑(例如，用于胃輕癱的[甲氧氯普胺])的治療。盡管對相關(guān)的副作用的認(rèn)識增加了，并且其成為集體訴訟關(guān)注的焦點(diǎn)，甲氧氯普胺誘導(dǎo)的TD似乎事實(shí)上在<1％的暴露于藥物的患者中發(fā)生(參見，例如Rao等，Aliment Pharmacol Ther 2010,31(1):11)。

對于TD的治療，既無標(biāo)準(zhǔn)治療方案也無批準(zhǔn)的藥物可用。治療該病況的第一步通常是停止疑似引起該病況的神經(jīng)抑制性藥物的使用或者將其最小化。用替代的抗精神病藥物(如氯氮平)代替引起問題的藥物可以幫助一些患者。對于嚴(yán)重的情況，已經(jīng)用更具侵略性的干預(yù)(如腦深部刺激)進(jìn)行一些實(shí)驗(yàn)工作。此外，囊泡單胺轉(zhuǎn)運(yùn)體2(VMAT2)抑制劑已經(jīng)在各種運(yùn)動病癥(包括遲發(fā)性運(yùn)動障礙)的治療中顯示有效(參見，例如Ondo等，Am J Psychiatry 1999,156(8):1279-1281；Jankovic和Beach,Neurology1997,48:359-362)。對于患有中度或者嚴(yán)重TD的患者，耐受良好的口服藥物可以為該病況提供重要的治療選擇。因此，本領(lǐng)域存在對可用于治療TD的療法的需求。

發(fā)明概述

本文提供下述實(shí)施方案。

實(shí)施方案1.治療對象中的運(yùn)動機(jī)能亢進(jìn)性運(yùn)動障礙的方法，所述方法包括向?qū)ο笫┯靡欢康陌x自下述的VMAT2抑制劑的藥物組合物：(a)四苯喹嗪(TBZ)；(b)(S)-2-氨基-3-甲基-丁酸(2R,3R,11bR)-3-異丁基-9,10-二甲氧基-1,3,4,6,7,11b-六氫-2H-吡啶并[2,1-a]異喹啉-2-基酯；(c)氘化的TBZ；(d)氘化的(S)-2-氨基-3-甲基-丁酸(2R,3R,11bR)-3-異丁基-9,10-二甲氧基-1,3,4,6,7,11b-六氫-2H-吡啶并[2,1-a]異喹啉-2-基酯；(e)(+)α-3-異丁基-9,10-二甲氧基-1,3,4,6,7,11b-六氫-2H-吡啶并[2,1-a]異喹啉-2-醇((+)α-HTBZ)；以及(f)氘化的(+)α-HTBZ，所述量足以在8小時的時段內(nèi)提供每mL血漿約15ng至約60ng(+)α-HTBZ的C_max以及每mL血漿至少15ng(+)α-HTBZ的C_min。

實(shí)施方案2.根據(jù)實(shí)施方案1所述的方法，其中所述C_max為每mL血漿約15ng、約20ng、約25ng、約30ng、約35ng、約40ng、約45ng、約55ng或者約60ng(+)α-HTBZ。

實(shí)施方案3.根據(jù)實(shí)施方案1或者2所述的方法，其中所述C_min為每mL血漿至少20ng，至少25ng，至少30ng或者至少35ng(+)α-HTBZ。

實(shí)施方案4.根據(jù)實(shí)施方案或者2所述的方法，其中所述C_min為每mL血漿約15ng至約35ng(+)α-HTBZ。

實(shí)施方案5.根據(jù)實(shí)施方案1-4中任一項(xiàng)所述的方法，其中在12小時、16小時、20小時或者24小時的時段內(nèi)，所述C_min為每mL血漿至少15ng(+)α-HTBZ。

實(shí)施方案6.治療對象中的運(yùn)動機(jī)能亢進(jìn)性運(yùn)動障礙的方法，所述方法包括向?qū)ο笫┯冒x自下述的VMAT2抑制劑的藥物組合物：(a)四苯喹嗪(TBZ)；(b)(S)-2-氨基-3-甲基-丁酸(2R,3R,11bR)-3-異丁基-9,10-二甲氧基-1,3,4,6,7,11b-六氫-2H-吡啶并[2,1-a]異喹啉-2-基酯；(c)氘化的TBZ；(d)氘化的(S)-2-氨基-3-甲基-丁酸(2R,3R,11bR)-3-異丁基-9,10-二甲氧基-1,3,4,6,7,11b-六氫-2H-吡啶并[2,1-a]異喹啉-2-基酯；(e)(+)α-3-異丁基-9,10-二甲氧基-1,3,4,6,7,11b-六氫-2H-吡啶并[2,1-a]異喹啉-2-醇((+)α-HTBZ)；以及(f)氘化的(+)α-HTBZ，所述量足以在約8小時至約24小時的時段內(nèi)提供：(i)每mL血漿約15ng至約60ng(+)α-3-異丁基-9,10-二甲氧基-1,3,4,6,7,11b-六氫-2H-吡啶并[2,1-a]異喹啉-2-醇((+)α-HTBZ)的治療濃度范圍；和(ii)每mL血漿至少15ng(+)α-3-異丁基-9,10-二甲氧基-1,3,4,6,7,11b-六氫-2H-吡啶并[2,1-a]異喹啉-2-醇((+)α-HTBZ)的閾濃度。

實(shí)施方案7.根據(jù)實(shí)施方案6所述的方法，其中所述(+)α-HTBZ的治療濃度范圍為約15ng/mL至約35ng/mL。

實(shí)施方案8.根據(jù)實(shí)施方案6所述的方法，其中所述(+)α-HTBZ的治療濃度為約15ng/mL至約40ng/mL。

實(shí)施方案9.根據(jù)實(shí)施方案6所述的方法，其中所述(+)α-HTBZ的治療濃度為約15ng/mL至約45ng/mL。

實(shí)施方案10.根據(jù)實(shí)施方案6所述的方法，其中所述(+)α-HTBZ的治療濃度為約15ng/mL至約50ng/mL。

實(shí)施方案11.根據(jù)實(shí)施方案6所述的方法，其中所述(+)α-HTBZ的治療濃度為約15ng/mL至約55ng/mL。

實(shí)施方案12.根據(jù)實(shí)施方案6至11中任一項(xiàng)所述的方法，其中所述(+)α-HTBZ的閾濃度為約15ng/mL。

實(shí)施方案13.根據(jù)實(shí)施方案6至11中任一項(xiàng)所述的方法，其中所述(+)α-HTBZ的閾濃度為約20ng/mL。

實(shí)施方案14.根據(jù)實(shí)施方案6-13中任一項(xiàng)所述的方法，其中在約8小時的時段內(nèi)維持所述(+)α-HTBZ的閾濃度。

實(shí)施方案15.根據(jù)實(shí)施方案6-13中任一項(xiàng)所述的方法，其中在約12小時的時段內(nèi)維持所述(+)α-HTBZ的閾濃度。

實(shí)施方案16.根據(jù)實(shí)施方案6-13中任一項(xiàng)所述的方法，其中在約16小時的時段內(nèi)維持所述(+)α-HTBZ的閾濃度。

實(shí)施方案17.根據(jù)實(shí)施方案6-13中任一項(xiàng)所述的方法，其中在約20小時的時段內(nèi)維持所述(+)α-HTBZ的閾濃度。

實(shí)施方案18.根據(jù)實(shí)施方案6-13中任一項(xiàng)所述的方法，其中在約24小時的時段內(nèi)維持所述(+)α-HTBZ的閾濃度。

實(shí)施方案19.根據(jù)實(shí)施方案1-18中任一項(xiàng)所述的方法，其中所述運(yùn)動機(jī)能亢進(jìn)性運(yùn)動障礙為遲發(fā)性運(yùn)動障礙。

實(shí)施方案20.根據(jù)實(shí)施方案1-18中任一項(xiàng)所述的方法，其中所述運(yùn)動機(jī)能亢進(jìn)性運(yùn)動障礙為圖雷特綜合征。

實(shí)施方案21.根據(jù)實(shí)施方案1-18中任一項(xiàng)所述的方法，其中所述運(yùn)動機(jī)能亢進(jìn)性運(yùn)動障礙不為亨廷頓病。

實(shí)施方案22.根據(jù)實(shí)施方案1-21中任一項(xiàng)所述的方法，其中所述VMAT2抑制劑的足夠量提供濃度至少為Cmax的50％的(+)α-HTBZ，每天持續(xù)至少12小時。

實(shí)施方案23.根據(jù)實(shí)施方案1-22中任一項(xiàng)所述的方法，其中所述藥物組合物包含VMAT2抑制劑的持續(xù)釋放制劑。

實(shí)施方案24.根據(jù)實(shí)施方案1-23中任一項(xiàng)所述的方法，其中所述VMAT2抑制劑為(S)-2-氨基-3-甲基-丁酸(2R,3R,11bR)-3-異丁基-9,10-二甲氧基-1,3,4,6,7,11b-六氫-2H-吡啶并[2,1-a]異喹啉-2-基酯。

實(shí)施方案25.根據(jù)實(shí)施方案24所述的方法，其中以約40mg至約80mg的每日劑量施用(S)-2-氨基-3-甲基-丁酸(2R,3R,11bR)-3-異丁基-9,10-二甲氧基-1,3,4,6,7,11b-六氫-2H-吡啶并[2,1-a]異喹啉-2-基酯。

實(shí)施方案26.根據(jù)實(shí)施方案25所述的方法，其中以約40mg、約45mg、約50mg、約55mg、約60mg、約65mg、約70mg、約75mg或者約80mg的每日劑量施用(S)-2-氨基-3-甲基-丁酸(2R,3R,11bR)-3-異丁基-9,10-二甲氧基-1,3,4,6,7,11b-六氫-2H-吡啶并[2,1-a]異喹啉-2-基酯。

實(shí)施方案27.根據(jù)實(shí)施方案1-23中任一項(xiàng)所述的方法，其中所述VMAT2抑制劑為TBZ。

實(shí)施方案28.根據(jù)實(shí)施方案1-23中任一項(xiàng)所述的方法，其中所述VMAT2抑制劑為(+)α-3-異丁基-9,10-二甲氧基-1,3,4,6,7,11b-六氫-2H-吡啶并[2,1-a]異喹啉-2-醇((+)α-HTBZ)。

實(shí)施方案29.根據(jù)實(shí)施方案1-28中任一項(xiàng)所述的方法，其中所述VMAT2抑制劑是氘化的。

實(shí)施方案30.根據(jù)實(shí)施方案29所述的方法，其中所述對象的血漿中提供的所述(+)α-HTBZ是氘化的。

通過參考以下詳細(xì)描述，這些以及其它實(shí)施方案將是清楚的。為此，本文闡述了更詳細(xì)地描述某些背景信息、程序、化合物和組合物的各種參考文獻(xiàn)，并且在此將它們通過引用各自整體并入。

本文未明確限定的術(shù)語應(yīng)當(dāng)具有本領(lǐng)域技術(shù)人員根據(jù)公開內(nèi)容和上下文所給出的含義。然而，如在說明書中所使用的，除非作出相反說明，否則術(shù)語具有所指定的含義。

貫穿本說明書，提及“一個實(shí)施方案(one embodiment)”或者“一個實(shí)施方案(an embodiment)”意為與所述實(shí)施方案相關(guān)描述的具體特征、結(jié)構(gòu)或特性包含于至少一個實(shí)施方案中。因此，貫穿本說明書在不同位置出現(xiàn)的短語“在一個實(shí)施方案中(in one embodiment)”或者“在一個實(shí)施方案中(in an embodiment)”不一定全部指示相同的實(shí)施方案。此外，在一個或多個實(shí)施方案中，可以以任何合適的方式將具體特征、結(jié)構(gòu)或者特性進(jìn)行組合。

另外，如本說明書和所附的權(quán)利要求中所使用的，單數(shù)形式“一個/一種(a)”、“一個/一種(an)”和“所述(the)”包括復(fù)數(shù)指示物，除非內(nèi)容另外明確規(guī)定。因此，例如提及“一個(a)非人類動物”可以指一個或多個/一種或多種非人類動物，或者多個此類動物，以及提及“一個/一種細(xì)胞”或者“所述細(xì)胞”包括指示一個或多個/一種或多種細(xì)胞以及本領(lǐng)域技術(shù)人員已知的其等同物(例如多個細(xì)胞)等等。當(dāng)描述或者要求保護(hù)方法的步驟，并且所述步驟被描述為以特定順序發(fā)生時，對第一步驟發(fā)生于(或者被實(shí)施于)第二步驟“之前”(即先于)的描述與如果重寫為陳述第二步驟在第一步驟“之后”發(fā)生(或者被實(shí)施)具有相同的含義。當(dāng)提及數(shù)字或者數(shù)值范圍時，術(shù)語“約”意為提及的所述數(shù)字或數(shù)值范圍是實(shí)驗(yàn)變化內(nèi)的近似值(或者在統(tǒng)計學(xué)實(shí)驗(yàn)誤差內(nèi))，并且因此所述數(shù)字或者數(shù)值范圍可以變化所述數(shù)字或數(shù)值范圍的1％至15％。還應(yīng)當(dāng)注意，術(shù)語“或者”通常采用的是其包含“和/或”的含義，除非內(nèi)容另外明確規(guī)定。術(shù)語“至少一個/至少一種”，例如當(dāng)指示至少一種化合物或者指示至少一種組合物時，其具有與術(shù)語“一種或多種”相同的含義和理解。

附圖簡要描述

圖1顯示了在第8天，在預(yù)定的給藥后時間，NBI-98854多劑量組研究中的患者的活性代謝物(+)α-HTBZ的平均血漿濃度數(shù)據(jù)(線性比例)。

發(fā)明詳述

本文提供通過向?qū)ο笫┯靡欢▌┝康幕衔锼谋洁?3-異丁基-9,10-二甲氧基-1,3,4,6,7,11b-六氫-2H-吡啶并[2,1-a]異喹啉-2-酮，TBZ)或其類似物，獲得或者維持對象中TBZ的至少一種活性代謝物的最佳濃度，從而使治療運(yùn)動機(jī)能亢進(jìn)性運(yùn)動障礙(例如TD)的臨床益處最優(yōu)化的方法，所述化合物的一定劑量為在指定時間段內(nèi)獲得或維持活性代謝物(例如(+)α-HTBZ)的濃度的劑量。在本文的公開內(nèi)容之前，導(dǎo)致對象的最佳臨床益處的TBZ或其類似物的劑量似乎針對治療的對象個體而變化。

四苯喹嗪是具有VMAT2抑制活性的被批準(zhǔn)的藥劑，其為在2008年批準(zhǔn)用于與亨廷頓病相關(guān)的舞蹈病的治療的多巴胺消耗劑(dopamine-depleting agent)。然而，XENAZINE未被批準(zhǔn)用于TD，并且四苯喹嗪具有嚴(yán)格的風(fēng)險評估和減低策略(REMS)程序，僅限制其分配給亨廷頓病患者。描述了當(dāng)在醫(yī)師IND下用于TD和多種運(yùn)動機(jī)能亢進(jìn)性運(yùn)動障礙的治療時，關(guān)于四苯喹嗪的臨床益處(參見，例如Ondo等，Am J Psychiatry 1999,156(8):1279-1281；Jankovic和Beach,Neurology 1997,48:359-362)。記錄了四苯喹嗪對于靶向的運(yùn)動機(jī)能亢進(jìn)性不自主運(yùn)動的有益藥理作用，以及與過度單胺消耗相關(guān)的不良反應(yīng)，如鎮(zhèn)靜、抑郁、靜坐不能和帕金森綜合征。這些關(guān)于四苯喹嗪的不良反應(yīng)的發(fā)生導(dǎo)致了在限制性REMS程序中對個性化給藥、劑量調(diào)整和治療相關(guān)的副作用的管理的需求。

對于臨床中關(guān)于四苯喹嗪的劑量調(diào)整的需求可能是由于其廣泛且可變的代謝。TBZ包含兩個手性中心，并且是兩種立體異構(gòu)體的外消旋混合物，其在體內(nèi)被快速且廣泛地代謝為它的還原形式3-異丁基-9,10-二甲氧基-1,3,4,6,7,11b-六氫-2H-吡啶并[2,1-a]異喹啉-2-醇，也被稱為二氫四苯喹嗪(HTBZ)。HTBZ被認(rèn)為以四種單獨(dú)的同分異構(gòu)體的形式存在：(±)α-HTBZ和(±)β-HTBZ。(2R,3R,11bR)-3-異丁基-9,10-二甲氧基-1,3,4,6,7,11b-六氫-2H-吡啶并[2,1-a]異喹啉-2-醇或者(+)α-HTBZ被認(rèn)為是最活躍的代謝物的絕對構(gòu)型(參見，例如Kilbourn Chirality 1997 9:59-62)。由于四苯喹嗪代謝快速，以及由于在口服施用四苯喹嗪時觀察到其極低的暴露，因而四苯喹嗪的治療效果似乎主要是由于代謝物(+)α-HTBZ和(+)β-HTBZ的作用(參見，例如Kilbourn等，Eur J Pharmacol 1995,278:249-252；Mehvar等，Drug Metabolism and Disposition 1987,15(2):250-255；Xenazine Package Insert,Biovail Laboratories International,2009)。四苯喹嗪至(±)α-HTBZ和(±)β-HTBZ的代謝在患者中高度可變(參見，例如Mehvar等，Drug Metabolism and Disposition 1987,15(2):250-255)。此外，HTBZ的這些立體異構(gòu)體顯示出不同的藥理學(xué)(即與脫靶蛋白受體結(jié)合)(參見，例如Kilbourn等，Eur J Pharmacol 1995,278:249-252)。在積極管理患者的給藥方案方面，這提供了對患者而言增加的風(fēng)險的來源和對醫(yī)師而言的復(fù)雜性的來源。

本文描述的是用足夠量的[+]α-二氫四苯喹嗪或其前體治療患有運(yùn)動機(jī)能亢進(jìn)性運(yùn)動障礙的對象的方法，所述足夠量足以在特定的時間段內(nèi)實(shí)現(xiàn)[+]α-二氫四苯喹嗪在血漿中的合適的濃度。

在一個實(shí)施方案中，施用[+]α-二氫四苯喹嗪的酯。在一個實(shí)施方案中，所述酯為纈氨酸酯，以及化合物為(S)-2-氨基-3-甲基-丁酸(2R,3R,11bR)-3-異丁基-9,10-二甲氧基-1,3,4,6,7,11b-六氫-2H-吡啶并[2,1-a]異喹啉-2-基酯(NBI-98854)。在更具體的實(shí)施方案中，(S)-2-氨基-3-甲基-丁酸(2R,3R,11bR)-3-異丁基-9,10-二甲氧基-1,3,4,6,7,11b-六氫-2H-吡啶并[2,1-a]異喹啉-2-基酯或其鹽是氘化的。

在另一實(shí)施方案中，施用四苯喹嗪或者其藥學(xué)可接受的鹽?？梢酝ㄟ^多種方法施用四苯喹嗪，包括PCT公開WO 2010/018408、WO 2011/019956和WO 2014/047167中所公開的制劑。

在另一實(shí)施方案中，施用美國專利號8,524,733中所公開的d₆-四苯喹嗪，造成在特定的時間段內(nèi)血漿中代謝物(+)α-3-異丁基-9,10-d₆-二甲氧基-1,3,4,6,7,11b-六氫-2H-吡啶并[2,1-a]異喹啉-2-醇(氘化的(+)α-HTBZ)或者氘化的(+)β-HTBZ的合適的濃度?？梢酝ㄟ^多種方法施用d₆-四苯喹嗪，包括如PCT公開WO 2014/047167中所公開的制劑。

在一個實(shí)施方案中，用于本文所述的方法的TBZ化合物是取代的3-異丁基-9,10-二甲氧基-1,3,4,6,7,11b-六氫-2H-吡啶并[2,1-a]異喹啉-2-醇化合物及其藥學(xué)可接受的鹽。在另一實(shí)施方案中，化合物為3-異丁基-9,10-二甲氧基-1,3,4,6,7,11b-六氫-2H-吡啶并[2,1-a]異喹啉-2-醇，也被稱為二氫四苯喹嗪(HTBZ)，并且包括其各同分異構(gòu)體((±)α-HTBZ和(±)β-HTBZ)及其藥學(xué)可接受的鹽。在另一具體實(shí)施方案中，HTBZ是氘化的。

一方面，本文提供治療運(yùn)動機(jī)能亢進(jìn)性運(yùn)動障礙的方法，所述方法包括向需要的對象施用一定量的包含本文所述的VMAT2抑制劑的藥物組合物，所述一定量足以在8小時的時段內(nèi)實(shí)現(xiàn)每mL血漿約15ng至約60ng的(+)α-3-異丁基-9,10-二甲氧基-1,3,4,6,7,11b-六氫-2H-吡啶并[2,1-a]異喹啉-2-醇((+)α-HTBZ)的最高血漿濃度(C_max)，以及每mL血漿至少15ng的(+)α-3-異丁基-9,10-二甲氧基-1,3,4,6,7,11b-六氫-2H-吡啶并[2,1-a]異喹啉-2-醇((+)α-HTBZ)的最低血漿濃度(C_min)。

在某些實(shí)施方案中，VMAT2抑制劑為四苯喹嗪(TBZ)；(S)-2-氨基-3-甲基-丁酸(2R,3R,11bR)-3-異丁基-9,10-二甲氧基-1,3,4,6,7,11b-六氫-2H-吡啶并[2,1-a]異喹啉-2-基酯；氘化的TBZ；氘化的(S)-2-氨基-3-甲基-丁酸(2R,3R,11bR)-3-異丁基-9,10-二甲氧基-1,3,4,6,7,11b-六氫-2H-吡啶并[2,1-a]異喹啉-2-基酯；(+)α-3-異丁基-9,10-二甲氧基-1,3,4,6,7,11b-六氫-2H-吡啶并[2,1-a]異喹啉-2-醇((+)α-HTBZ)；或者氘化的(+)α-HTBZ。

在本文所述的方法中提及(+)α-HTBZ的血漿濃度，既包括氘化的(+)α-HTBZ又包括非氘化的(+)α-HTBZ。對本領(lǐng)域技術(shù)人員而言顯而易見的是，如果向?qū)ο笫┯萌绫疚乃龅碾腣MAT2抑制劑(例如氘化的TBZ、氘化的(S)-2-氨基-3-甲基-丁酸(2R,3R,11bR)-3-異丁基-9,10-二甲氧基-1,3,4,6,7,11b-六氫-2H-吡啶并[2,1-a]異喹啉-2-基酯或者氘化的(+)α-HTBZ)，則在所述對象的血漿中將出現(xiàn)氘化的(+)α-HTBZ，并對其進(jìn)行測量。如果向?qū)ο笫┯萌绫疚乃龅姆请腣MAT2抑制劑(例如TBZ、(S)-2-氨基-3-甲基-丁酸(2R,3R,11bR)-3-異丁基-9,10-二甲氧基-1,3,4,6,7,11b-六氫-2H-吡啶并[2,1-a]異喹啉-2-基酯、(+)α-HTBZ)，則在所述對象的血漿中將出現(xiàn)非氘化的(+)α-HTBZ，并對其進(jìn)行測量。如果向?qū)ο笫┯萌绫疚乃龅碾暮头请腣MAT2抑制劑的組合，則所述對象的血漿中將出現(xiàn)氘化的和非氘化的(+)α-HTBZ二者，并對這二者進(jìn)行測量。

在某些實(shí)施方案中，(+)α-HTBZ的C_max為約15ng/mL血漿、約20ng/mL血漿、約25ng/mL血漿、約30ng/mL血漿、約35ng/mL血漿、約40ng/mL血漿、約45ng/mL血漿、約50ng/mL血漿、約55ng/mL血漿或者約60ng/mL血漿。在某些實(shí)施方案中，在8小時、12小時、16小時、20小時、24小時、28小時或者32小時的時段內(nèi)，(+)α-HTBZ的C_min為至少15ng/mL血漿、至少20ng/mL血漿、至少25ng/mL血漿、至少30ng/mL血漿或者至少35ng/mL血漿。在某些實(shí)施方案中，(+)α-HTBZ的C_min為約15ng/mL至約35ng/mL。

在某些實(shí)施方案中，本文提供治療運(yùn)動機(jī)能亢進(jìn)性運(yùn)動障礙的方法，所述方法包括向需要的對象施用一定量的包含本文所述的VMAT2抑制劑的藥物組合物，所述一定量足以在8小時的時段內(nèi)實(shí)現(xiàn)每mL血漿約15ng至約60ng的(+)β-3-異丁基-9,10-二甲氧基-1,3,4,6,7,11b-六氫-2H-吡啶并[2,1-a]異喹啉-2-醇((+)β-HTBZ)的最高血漿濃度(C_max)，以及每mL血漿至少15ng的(+)β-3-異丁基-9,10-二甲氧基-1,3,4,6,7,11b-六氫-2H-吡啶并[2,1-a]異喹啉-2-醇((+)β-HTBZ)的最低血漿濃度(C_min)。

在某些實(shí)施方案中，(+)β-HTBZ的C_max為約15ng/mL血漿、約20ng/mL血漿、約25ng/mL血漿、約30ng/mL血漿、約35ng/mL血漿、約40ng/mL血漿、約45ng/mL血漿、約50ng/mL血漿、約55ng/mL血漿或者約60ng/mL血漿。在某些實(shí)施方案中，在8小時、12小時、16小時、20小時、24小時、28小時或者32小時的時段內(nèi)，(+)β-HTBZ的C_min為至少15ng/mL血漿、至少20ng/mL血漿、至少25ng/mL血漿、至少30ng/mL血漿或者至少35ng/mL血漿。在某些實(shí)施方案中，(+)β-HTBZ的C_min為約15ng/mL至約35ng/mL。

在某些實(shí)施方案中，以一定量施用VMAT2抑制劑，所述量足以：i)在8小時的時段內(nèi)，實(shí)現(xiàn)每mL血漿約15ng至約60ng的(+)α-HTBZ的C_max，和每mL血漿至少15ng的(+)α-HTBZ的C_min；和/或ii)在8小時的時段內(nèi)，實(shí)現(xiàn)每mL血漿約15ng至約60ng的(+)β-HTBZ的C_max，和每mL血漿至少15ng的(+)β-HTBZ的C_min。

在一個實(shí)施方案中，以一定量施用藥物組合物，所述量足以在24小時的時段內(nèi)提供約15ng/mL血漿至約60ng/mL血漿的(+)α-3-異丁基-9,10-二甲氧基-1,3,4,6,7,11b-六氫-2H-吡啶并[2,1-a]異喹啉-2-醇((+)α-HTBZ)的C_max，和大約為C_max的至少33％的C_min。在另一實(shí)施方案中，以一定量施用藥物組合物，所述量足以在24小時的時段內(nèi)提供約15ng/mL血漿至約60ng/mL血漿的(+)α-3-異丁基-9,10-二甲氧基-1,3,4,6,7,11b-六氫-2H-吡啶并[2,1-a]異喹啉-2-醇((+)α-HTBZ)的C_max，和大約為C_max的至少50％的C_min。在某些具體實(shí)施方案中，以一定量施用藥物組合物，所述量足以在24小時的時段內(nèi)提供約15ng/mL血漿至約60ng/mL血漿的(+)α-3-異丁基-9,10-二甲氧基-1,3,4,6,7,11b-六氫-2H-吡啶并[2,1-a]異喹啉-2-醇((+)α-HTBZ)的C_max，和大約為C_max的約至少33％-50％的C_min。

在其它特定實(shí)施方案中，以一定量施用藥物組合物，所述量足以在12小時的時段內(nèi)，提供約15ng/mL血漿至約60ng/mL血漿的(+)α-3-異丁基-9,10-二甲氧基-1,3,4,6,7,11b-六氫-2H-吡啶并[2,1-a]異喹啉-2-醇((+)α-HTBZ)的C_max，和大約為C_max的至少33％的C_min。在另一特定實(shí)施方案中，以一定量施用藥物組合物，所述量足以在12小時的時段內(nèi)提供約15ng/mL血漿至約60ng/mL血漿的(+)α-3-異丁基-9,10-二甲氧基-1,3,4,6,7,11b-六氫-2H-吡啶并[2,1-a]異喹啉-2-醇((+)α-HTBZ)的C_max，和大約為C_max的至少50％的C_min。在某些具體實(shí)施方案中，以一定量施用藥物組合物，所述量足以在12小時的時段內(nèi)提供約15ng/mL血漿至約60ng/mL血漿的(+)α-3-異丁基-9,10-二甲氧基-1,3,4,6,7,11b-六氫-2H-吡啶并[2,1-a]異喹啉-2-醇((+)α-HTBZ)的C_max，和大約為C_max的約至少33％-50％的C_min。

在另一實(shí)施方案中，向需要的對象施用一定量的藥物組合物，所述量在24小時的時段內(nèi)提供約15ng/mL血漿至約60ng/mL血漿的(+)α-3-異丁基-9,10-二甲氧基-1,3,4,6,7,11b-六氫-2H-吡啶并[2,1-a]異喹啉-2-醇((+)α-HTBZ)的C_max，和約5ng/mL血漿至約30ng/mL血漿的C_min。在另一實(shí)施方案中，向需要的對象施用一定量的藥物組合物，所述量在24小時的時段內(nèi)提供約15ng/mL血漿至約60ng/mL血漿的(+)α-3-異丁基-9,10-二甲氧基-1,3,4,6,7,11b-六氫-2H-吡啶并[2,1-a]異喹啉-2-醇((+)α-HTBZ)的C_max，和約7.5ng/mL血漿至約30ng/mL血漿的C_min。

在另一方面，本文提供治療運(yùn)動機(jī)能亢進(jìn)性運(yùn)動障礙的方法，所述方法包括向需要的對象施用一定量的包含本文所述的VMAT2抑制劑的藥物組合物，所述量足以在約8小時至約24小時的時段內(nèi)提供：(i)每mL血漿約15ng至約60ng(+)α-3-異丁基-9,10-二甲氧基-1,3,4,6,7,11b-六氫-2H-吡啶并[2,1-a]異喹啉-2-醇((+)α-HTBZ)的治療濃度范圍；和(ii)每mL血漿至少15ng(+)α-3-異丁基-9,10-二甲氧基-1,3,4,6,7,11b-六氫-2H-吡啶并[2,1-a]異喹啉-2-醇((+)α-HTBZ)的閾濃度。

在某些實(shí)施方案中，VMAT2抑制劑為四苯喹嗪(TBZ)；(S)-2-氨基-3-甲基-丁酸(2R,3R,11bR)-3-異丁基-9,10-二甲氧基-1,3,4,6,7,11b-六氫-2H-吡啶并[2,1-a]異喹啉-2-基酯；氘化的TBZ；氘化的(S)-2-氨基-3-甲基-丁酸(2R,3R,11bR)-3-異丁基-9,10-二甲氧基-1,3,4,6,7,11b-六氫-2H-吡啶并[2,1-a]異喹啉-2-基酯；(+)α-3-異丁基-9,10-二甲氧基-1,3,4,6,7,11b-六氫-2H-吡啶并[2,1-a]異喹啉-2-醇((+)α-HTBZ)；或者氘化的(+)α-HTBZ。

在某些實(shí)施方案中，治療濃度范圍為每mL血漿約15ng至約35ng，至約40ng，至約45ng，至約50ng或者至約55ng(+)α-3-異丁基-9,10-二甲氧基-1,3,4,6,7,11b-六氫-2H-吡啶并[2,1-a]異喹啉-2-醇((+)α-HTBZ)。

在某些實(shí)施方案中，在約8小時、約12小時、約16小時、約20小時、約24小時、約28小時或者約32小時的時段內(nèi)，(+)α-HTBZ的閾濃度為約15ng/mL血漿、約20ng/mL血漿、約25ng/mL血漿、約30ng/mL血漿、約35ng/mL血漿、約40ng/mL血漿、約45ng/mL血漿、約50ng/mL血漿、約55ng/mL血漿或者約60ng/mL血漿。在具體實(shí)施方案中，在約8小時至約24小時的時段內(nèi)，(+)α-HTBZ的閾濃度為約15ng/mL至約35ng/mL。

在另一方面，本文提供治療運(yùn)動機(jī)能亢進(jìn)性運(yùn)動障礙的方法，所述方法包括向需要的對象施用一定量的包含本文所述的VMAT2抑制劑的藥物組合物，所述量足以在約8小時至約24小時的時段內(nèi)提供：(i)每mL血漿約15ng至約60ng(+)β-3-異丁基-9,10-二甲氧基-1,3,4,6,7,11b-六氫-2H-吡啶并[2,1-a]異喹啉-2-醇((+)β-HTBZ)的治療濃度范圍；和(ii)每mL血漿至少15ng(+)β-3-異丁基-9,10-二甲氧基-1,3,4,6,7,11b-六氫-2H-吡啶并[2,1-a]異喹啉-2-醇((+)β-HTBZ)的閾濃度。

在某些實(shí)施方案中，治療濃度范圍為每mL血漿約15ng至約35ng、約40ng、約45ng、約50ng或者約55ng(+)β-3-異丁基-9,10-二甲氧基-1,3,4,6,7,11b-六氫-2H-吡啶并[2,1-a]異喹啉-2-醇((+)β-HTBZ)。

在某些實(shí)施方案中，在約8小時、約12小時、約16小時、約20小時或者約24小時的時段內(nèi)，(+)β-HTBZ的閾濃度為約15ng/mL血漿、約20ng/mL血漿、約25ng/mL血漿、約30ng/mL血漿、約35ng/mL血漿、約40ng/mL血漿、約45ng/mL血漿、約50ng/mL血漿、約55ng/mL血漿或者約60ng/mL血漿。

在某些實(shí)施方案中，以一定量施用本文所述的VMAT2抑制劑，所述量足以提供：A)在約8小時至約24小時的時段內(nèi)，(i)每mL血漿約15ng至約60ng(+)α-3-異丁基-9,10-二甲氧基-1,3,4,6,7,11b-六氫-2H-吡啶并[2,1-a]異喹啉-2-醇((+)α-HTBZ)的治療濃度范圍；和(ii)每mL血漿至少15ng(+)α-3-異丁基-9,10-二甲氧基-1,3,4,6,7,11b-六氫-2H-吡啶并[2,1-a]異喹啉-2-醇((+)α-HTBZ)的閾濃度；和/或B)在約8小時至約24小時的時段內(nèi)，(i)每mL血漿約15ng至約60ng(+)β-3-異丁基-9,10-二甲氧基-1,3,4,6,7,11b-六氫-2H-吡啶并[2,1-a]異喹啉-2-醇((+)β-HTBZ)的治療濃度范圍；和(ii)每mL血漿至少15ng(+)β-3-異丁基-9,10-二甲氧基-1,3,4,6,7,11b-六氫-2H-吡啶并[2,1-a]異喹啉-2-醇((+)β-HTBZ)的閾(或者最低)濃度。

在具體實(shí)施方案中，用于本文所述的方法的藥物組合物包含(S)-2-氨基-3-甲基-丁酸(2R,3R,11bR)-3-異丁基-9,10-二甲氧基-1,3,4,6,7,11b-六氫-2H-吡啶并[2,1-a]異喹啉-2-基酯。在更具體的實(shí)施方案中，化合物為二鹽酸鹽或二甲苯磺酸鹽。

在具體實(shí)施方案中，在本文所述的方法中，向?qū)ο笫┯眉s40mg至約80mg每日劑量的(S)-2-氨基-3-甲基-丁酸(2R,3R,11bR)-3-異丁基-9,10-二甲氧基-1,3,4,6,7,11b-六氫-2H-吡啶并[2,1-a]異喹啉-2-基酯(可以是氘化的或非氘化的)。在更具體的實(shí)施方案中，向?qū)ο笫┯眉s40mg、約45mg、約50mg、約55mg、約60mg、約65mg、約70mg、約75mg或者約80mg每日劑量的(S)-2-氨基-3-甲基-丁酸(2R,3R,11bR)-3-異丁基-9,10-二甲氧基-1,3,4,6,7,11b-六氫-2H-吡啶并[2,1-a]異喹啉-2-基酯。

在另一實(shí)施方案中，用于本文所述的方法的藥物組合物包含(+)α-3-異丁基-9,10-二甲氧基-1,3,4,6,7,11b-六氫-2H-吡啶并[2,1-a]異喹啉-2-醇((+)α-HTBZ)，其在一天中以多劑量施用于對象和/或作為持續(xù)釋放制劑施用于對象。

在另一實(shí)施方案中，用于本文所述的方法的藥物組合物包含四苯喹嗪(TBZ)，其在一天中以多劑量施用于對象和/或作為持續(xù)釋放制劑施用于對象。

在另一實(shí)施方案中，用于本文所述的方法的藥物組合物包含d₆-四苯喹嗪(TBZ)，其在一天中以多劑量施用于對象和/或作為持續(xù)釋放制劑施用于對象。

可以通過Derangula等，Biomedical Chromatography 2013 27(6):792-801；Mehvar等，Drug Metabolism and Distribution 1987 15(2):250-55中所述的方法，以及通常通過串聯(lián)質(zhì)譜法測量(+)α-HTBZ、(+)β-HTBZ和本文所公開的化合物的血漿濃度。

如本文所討論的，本文所述的化合物及其鹽可能通過抑制人單胺轉(zhuǎn)運(yùn)體同種型2(VMAT2)而降低中樞神經(jīng)系統(tǒng)中單胺的供應(yīng)。同樣地，這些化合物及其鹽可能在大范圍的治療應(yīng)用中具有實(shí)用性，并且可能用于治療由人單胺轉(zhuǎn)運(yùn)體同種型2的抑制引起的或者與之相關(guān)的多種病癥。這些病癥包括運(yùn)動機(jī)能亢進(jìn)性病癥。在一個實(shí)施方案中，可用本文所述的化合物進(jìn)行治療的病況包括但不限于運(yùn)動機(jī)能亢進(jìn)性病癥，如亨廷頓病、遲發(fā)性運(yùn)動障礙、圖雷特綜合征、肌張力障礙、偏側(cè)投擲癥、舞蹈病和抽搐。在某些實(shí)施方案中，根據(jù)本文所述的方法，通過本文所述的化合物治療的運(yùn)動機(jī)能亢進(jìn)性病癥不包括亨廷頓病。

可以根據(jù)本領(lǐng)域描述的已知有機(jī)合成技術(shù)合成本文所述的化合物。參見例如，描述包括(S)-2-氨基-3-甲基-丁酸(2R,3R,11bR)-3-異丁基-9,10-二甲氧基-1,3,4,6,7,11b-六氫-2H-吡啶并[2,1-a]異喹啉-2-基酯的具體化合物的合成的一般合成方案和方法的美國專利號8,039,627(在美國專利號8,039,627中稱為2-1)。

本文所述的化合物通?？杀挥米饔坞x酸或游離堿?？蛇x地，所述化合物可以以酸加成鹽或者堿加成鹽的形式使用。游離的氨基化合物的酸加成鹽可以通過本領(lǐng)域眾所周知的方法制備，并且可以由有機(jī)酸和無機(jī)酸形成。合適的有機(jī)酸包括：馬來酸、富馬酸、苯甲酸、抗壞血酸、琥珀酸、甲磺酸、乙酸、三氟乙酸、草酸、丙酸、酒石酸、水楊酸、檸檬酸、葡糖酸、乳酸、扁桃酸、肉桂酸、天冬氨酸、硬脂酸、棕櫚酸、乙醇酸、谷氨酸以及苯磺酸。合適的無機(jī)酸包括：鹽酸、氫溴酸、硫酸、磷酸和硝酸。堿加成鹽包括由羧酸陰離子形成的那些鹽，并包括由有機(jī)陽離子和無機(jī)陽離子以及銨離子和其取代衍生物(例如二芐基銨、芐基銨、2-羥乙基銨等)形成的鹽，所述無機(jī)陽離子如選自堿金屬和堿土金屬(例如，鋰、鈉、鉀、鎂、鋇和鈣)的那些無機(jī)陽離子。因此，術(shù)語本文所述化合物的“藥學(xué)可接受的鹽”意圖涵蓋任何以及所有可接受的鹽形式。

關(guān)于立體異構(gòu)體，本文所述的化合物可以具有手性中心，并且可以以外消旋物、外消旋混合物的形式以及以單獨(dú)的對映體或非對映體的形式出現(xiàn)。所有此類同分異構(gòu)體形式均包含于本發(fā)明內(nèi)，包括其混合物。此外，本文考慮，所述化合物的一些晶體形式可以以多晶型物的形式存在。此外，一些化合物也可以與水或其它有機(jī)溶劑形成溶劑合物。此類溶劑合物同樣包含于本文所述的化合物的范圍內(nèi)。

本領(lǐng)域技術(shù)人員將會理解，任何前述化合物均可以并入放射性同位素。因此，也考慮使用同位素標(biāo)記的化合物，所述化合物與本文所述的那些化合物相同，其中一個或多個原子被具有與通常在自然界中發(fā)現(xiàn)的原子量或質(zhì)量數(shù)不同的原子量或質(zhì)量數(shù)的原子替代?？梢圆⑷脒@些化合物的同位素的實(shí)例包括氫、碳、氮、氧、磷、氟以及氯各自的同位素，例如但不限于²H、³H、¹³C、¹⁴C、¹⁵N、¹⁸O、¹⁷O、³¹P、³²P、³⁵S、¹⁸F和³⁶Cl。某些同位素標(biāo)記的化合物，例如其中并入放射性同位素(如³H和¹⁴C)的那些化合物也可用于藥物或底物組織分布分析。特別優(yōu)選氘化的氫(³H)和碳14(¹⁴C)同位素，因?yàn)樗鼈円子谥苽浜蜋z測。用較重的同位素(如氘(²H))進(jìn)行的取代可以提供由較高的代謝穩(wěn)定性導(dǎo)致的某些治療優(yōu)勢，例如增加的體內(nèi)半衰期或者降低的劑量需求，并因此在一些情況下其可能是優(yōu)選的。通?？梢酝ㄟ^實(shí)施本領(lǐng)域所實(shí)踐的常規(guī)程序來制備同位素標(biāo)記的化合物。

當(dāng)根據(jù)當(dāng)前方案施用時，四苯喹嗪主要引起由神經(jīng)元的單胺消耗導(dǎo)致的CNS反應(yīng)(例如嗜睡、眩暈、靜坐不能(不安地踱步)、嗜睡、疲勞、神經(jīng)質(zhì)、失眠、焦慮、帕金森綜合征和抑郁)。四苯喹嗪的效果是可逆的，因而是暫時的。在人類中，四苯喹嗪快速代謝為其活性代謝物HTBZ，以使對四苯喹嗪的全身暴露實(shí)際上可忽略不計。四苯喹嗪至HTBZ的還原由羰基還原酶催化且是高度可變的，并且HTBZ具有短的半衰期。這導(dǎo)致了對個性化給藥方案(12.5至225mg/天，每天給予1-3次)的需求。如本文所述的，由四苯喹嗪形成的HTBZ是通過結(jié)合脫靶受體而導(dǎo)致不同的藥理學(xué)的四種立體異構(gòu)體的混合物(參見，例如Kilbourn等，1995supra)。然而，實(shí)際的限制為100mg/kg/天，因?yàn)镕DA要求對超過50mg的劑量進(jìn)行CYP2D6測試(參見XENAZINE Package Insert,Biovail Laboratories International,2009)。

NBI-98854((S)-2-氨基-3-甲基-丁酸(2R,3R,11bR)-3-異丁基-9,10-二甲氧基-1,3,4,6,7,11b-六氫-2H-吡啶并[2,1-a]異喹啉-2-基酯)及其藥學(xué)可接受的鹽是囊泡單胺轉(zhuǎn)運(yùn)體2(VMAT2)抑制劑((+)α-HTBZ)的口服活性纈氨酸酯，并且其被設(shè)計為以可控的方式遞送[+]α-HTBZ，伴隨著降低的峰值血漿濃度和意圖限制脫靶結(jié)合并允許在人類對象中的改善的安全性特征的藥代動力學(xué)(PK)可變性。

VMAT2的選擇性靶向和活性代謝物[+]α-HTBZ的藥代動力學(xué)特征似乎提供了多巴胺釋放的優(yōu)選且劑量相關(guān)的調(diào)節(jié)，而無顯著的血清素、去甲腎上腺素或組胺消耗的證據(jù)。當(dāng)與患者既有的抗精神病藥物治療聯(lián)合施用或者在抗精神病藥物治療已經(jīng)中止的患者中獨(dú)立施用，這應(yīng)當(dāng)是可能的。

如醫(yī)學(xué)領(lǐng)域的技術(shù)人員所理解的，術(shù)語“治療(treat)”和“治療(treatment)”指對象(即患者)的疾病、病癥或病況的醫(yī)學(xué)管理(參見，例如Stedman’s Medical Dictionary)。術(shù)語“治療(treatment)”和“治療(treating)”包含預(yù)防性(preventative)(即預(yù)防性(prophylactic))治療或治療性即治愈系治療和/或緩解性治療。因此術(shù)語“治療(treatment)”和“治療(treating)”包括對已經(jīng)發(fā)展出病況(特別是以明顯的方式)的患者的治療性治療。治療性治療可以是為了減輕具體適應(yīng)癥的癥狀的對癥治療或者是為了逆轉(zhuǎn)或部分逆轉(zhuǎn)適應(yīng)癥的病況或者停止或減緩疾病的發(fā)展的病因療法。因此，本文所述的組合物和方法可以用作，例如經(jīng)一段時間的治療性治療，以及用于慢性療法。此外，術(shù)語“治療(treatment)”和“治療(treating)”包括預(yù)防性治療，即對處于發(fā)展為上文提及的病況的風(fēng)險的患者的治療，從而降低風(fēng)險。

需要本文所述的組合物和方法的對象包括已被醫(yī)學(xué)和精神病學(xué)領(lǐng)域的技術(shù)人員診斷為患有運(yùn)動機(jī)能亢進(jìn)性病癥(例如遲發(fā)性運(yùn)動障礙)的對象。待治療的對象(或患者)可以是哺乳動物，包括人或非人的靈長類。所述哺乳動物可以是家養(yǎng)的動物，如貓或狗。

治療性和/或預(yù)防性益處包括，例如治療性治療和預(yù)防性(prophylactic)或預(yù)防性(preventative)度量的改善的臨床結(jié)果，其中目標(biāo)為預(yù)防或減緩或延遲(減輕)非期望的生理學(xué)變化或病癥或者預(yù)防或減緩或延遲(減輕)此類病癥的發(fā)展或嚴(yán)重性。本文的組合物的預(yù)防性施用可以開始于用多巴胺受體阻斷藥物如神經(jīng)松弛劑進(jìn)行的首次治療。如本文所討論的，來自對對象進(jìn)行治療的有益的或期望的臨床結(jié)果包括但不限于：減少、減輕或緩解由待治療的疾病、病況或病癥導(dǎo)致的或與之相關(guān)的癥狀；癥狀的降低的發(fā)生；改善的生活質(zhì)量；較長的無病狀態(tài)(即降低對象將表現(xiàn)出癥狀的可能性或傾向，基于所述可能性或傾向作出疾病的診斷)；降低疾病的程度；穩(wěn)定(即不惡化)疾病的狀態(tài)；延遲或減緩疾病發(fā)展；改善或減輕疾病狀態(tài)；以及可檢測的或者不可檢測的緩解(不論部分還是整體)；和/或總生存期?！爸委煛币部梢砸鉃榕c如果對象不接受治療的期望的生存期相比，延長生存期。需要治療的對象包括已經(jīng)患有病況或病癥的那些對象，以及傾向于患有疾病、病況或病癥(例如TD或者本文所述的其它病況或病癥)或者處于發(fā)展出疾病、病況或病癥的風(fēng)險的對象，和將要預(yù)防(即降低疾病、病癥或病況發(fā)生的可能性)疾病、病況或病癥的那些對象。本文所述的化合物中的任何一種的治療有效量為向治療的對象提供統(tǒng)計學(xué)或臨床顯著的治療性和/或預(yù)防性益處的化合物的量。

測定用于治療運(yùn)動機(jī)能亢進(jìn)性病癥的治療劑的有效性的方法是醫(yī)學(xué)和臨床領(lǐng)域技術(shù)人員常規(guī)使用的。通過舉例說明的方式，可以通過異常不自主運(yùn)動量表(Abnormal Involuntary Movement Scale)(AIMS)來診斷、監(jiān)測和評估患有運(yùn)動機(jī)能亢進(jìn)性病癥的對象。AIMS是發(fā)展于1976年的結(jié)構(gòu)化神經(jīng)學(xué)檢查，并且已經(jīng)廣泛用于運(yùn)動性病癥的評價。它由評分為零至四數(shù)值范圍的七個不同的區(qū)域不自主身體運(yùn)動評級組成，其中零被評為無，并且四被評為嚴(yán)重。

藥物組合物

本公開還提供包含本文所述的VMAT2抑制劑化合物中的任一種以及藥學(xué)可接受的賦形劑的藥物組合物，其用于治療運(yùn)動機(jī)能亢進(jìn)性病癥的方法。藥學(xué)可接受的賦形劑是生理學(xué)和藥學(xué)合適的無毒且無活性的材料或成分，其不干擾活性成分的活性；賦形劑也可被稱為載體。本文所述的配制方法和賦形劑是示例性的，并且絕不是限制性的。藥學(xué)可接受的賦形劑在藥物領(lǐng)域是眾所周知的，并且其描述于例如Rowe等，Handbook of Pharmaceutical Excipients:A Comprehensive Guide to Uses,Properties,and Safety,5^th Ed.,2006和Remington:The Science and Practice of Pharmacy(Gennaro,21^st Ed.Mack Pub.Co.,Easton,PA(2005))中。示例性的藥學(xué)可接受的賦形劑包括生理pH的無菌鹽水和磷酸鹽緩沖鹽水?？梢栽谒幬锝M合物中提供防腐劑、穩(wěn)定劑、染料、緩沖劑等。此外，還可以使用抗氧化劑和懸浮劑。

對于配制為液體溶液的組合物，可接受的載體和/或稀釋劑包括鹽水和無菌水，并且可以任選地包括抗氧化劑、緩沖劑、抑菌劑和其它常見的添加劑。還可將組合物配制為除VMAT2抑制劑之外還包含稀釋劑、分散劑和表面活性劑、粘結(jié)劑和潤滑劑的丸劑、膠囊劑、顆粒劑或片劑。本領(lǐng)域技術(shù)人員還可以以合適的方式并根據(jù)接受的實(shí)踐如以上Remington中所公開的那些來配制VMAT2抑制劑。

在另一實(shí)施方案中，提供治療中樞或周圍神經(jīng)系統(tǒng)的病癥的方法。此類方法包括向溫血動物施用足以治療所述病況的量的本發(fā)明的化合物。在該背景下，“治療”包括預(yù)防性施用。此類方法包括全身施用本文所述的VMAT2抑制劑，優(yōu)選地以上文所討論的藥物組合物的形式。如本文所使用的，全身施用包括口服和腸胃外施用方法。對于口服施用，合適的藥物組合物包括粉劑、顆粒劑、丸劑、片劑和膠囊劑以及液體劑、糖漿劑、懸浮劑和乳劑。這些組合物也可以包含調(diào)味劑、防腐劑、懸浮劑、增稠劑和乳化劑以及其它藥學(xué)可接受的添加劑。對于腸胃外施用，可以將本發(fā)明的化合物制備為水性注射液，其除VMAT2抑制劑之外還可以包含緩沖劑、抗氧化劑、抑菌劑以及此類溶液中常用的其它添加劑。

如本文所述，通常通過使用實(shí)驗(yàn)?zāi)Ｐ秃?或臨床試驗(yàn)來確定最佳劑量。最佳劑量可能取決于對象的體重(body mass)、重量、血量或者其它個體特征。例如，醫(yī)學(xué)領(lǐng)域技術(shù)人員可以考慮對象的情況，即疾病的階段、由疾病引起的癥狀的嚴(yán)重性、整體健康狀態(tài)以及年齡、性別和體重，以及對醫(yī)學(xué)領(lǐng)域技術(shù)人員而言顯而易見的其它因素。一般而言，本文所述的化合物的量，以每kg對象體重約0.1mg至約2mg的劑量范圍存在。在某些實(shí)施方案中，每日劑量為約10-150mg。通常優(yōu)選足以提供有效治療的最低劑量的使用。通常可以通過臨床評估以及使用適于被治療或預(yù)防的病況的分析來監(jiān)測對象的治療有效性，所述評估和分析方法(例如AIMS評估)對于本領(lǐng)域技術(shù)人員而言是熟悉的，并且在本文進(jìn)行了描述?？梢酝ㄟ^測定生物體液中所述化合物的濃度來監(jiān)測施用于對象的化合物的濃度，所述生物體液例如血液、血液部分(例如血漿、血清)和/或尿和/或來自對象的其它生物樣品?？梢允褂糜糜跈z測所述化合物的本領(lǐng)域?qū)嵺`的任何方法來測量治療方案期間化合物的濃度。

四苯喹嗪和d₆-四苯喹嗪的持續(xù)釋放制劑在本領(lǐng)域是已知的。持續(xù)釋放藥物組合物描述于PCT公開WO 2010/018408、WO 2011/019956和WO2014/047167中。

可以通過有效遞送有效量的組合物的數(shù)種途徑中的任何一種，向需要的對象施用包含本文描述的VMAT2抑制劑化合物中的至少一種的本文所述的藥物組合物。此類施用途徑包括，例如口服施用、腸胃外施用、腸內(nèi)施用、直腸施用、鼻內(nèi)施用、頰部施用、舌下施用、肌肉內(nèi)施用以及經(jīng)皮施用。

實(shí)施例

實(shí)施例1

人臨床試驗(yàn)-NBI-98854

來自施用12.5mg/天至100mg/天重復(fù)劑量的(S)-2-氨基-3-甲基-丁酸(2R,3R,11bR)-3-異丁基-9,10-二甲氧基-1,3,4,6,7,11b-六氫-2H-吡啶并[2,1-a]異喹啉-2-基酯的TD對象的臨床數(shù)據(jù)顯示該藥物通常耐受良好。效力與活性代謝物[+]α-二氫四苯喹嗪的濃度相關(guān)。暴露-應(yīng)答分析顯示血漿中30ng/mL的濃度是合適的目標(biāo)。血漿中高于60ng/mL的暴露提供少量增加的益處，但是增加了不良事件的風(fēng)險，這反映了VMAT2藥理學(xué)的擴(kuò)展。低于15ng/mL的暴露在一般TD群體中是次優(yōu)的。

將來源于(S)-2-氨基-3-甲基-丁酸(2R,3R,11bR)-3-異丁基-9,10-二甲氧基-1,3,4,6,7,11b-六氫-2H-吡啶并[2,1-a]異喹啉-2-基酯的2期臨床研究的視頻評級的觀察到的暴露和異常不自主運(yùn)動量表(AIMS)用于暴露-應(yīng)答關(guān)系的發(fā)展。將總共96名患者隨機(jī)化為安慰劑組(N＝41)和(S)-2-氨基-3-甲基-丁酸(2R,3R,11bR)-3-異丁基-9,10-二甲氧基-1,3,4,6,7,11b-六氫-2H-吡啶并[2,1-a]異喹啉-2-基酯組(25mg、50mg或75mg，N＝45)。38名接受(S)-2-氨基-3-甲基-丁酸(2R,3R,11bR)-3-異丁基-9,10-二甲氧基-1,3,4,6,7,11b-六氫-2H-吡啶并[2,1-a]異喹啉-2-基酯的患者具有可用于代謝物[+]α-二氫四苯喹嗪的PK數(shù)據(jù)。因此，將來自總共79名患者(41名安慰劑患者和38名暴露于藥物的患者)的數(shù)據(jù)用于暴露-AIMS分析。可以獲得來源于各患者的基線和第6周的視頻評級的AIMS。將第6周與基線的百分比變化用作應(yīng)答度量?？梢垣@得各患者在第6周在約T_max時抽取的試樣的[+]α-二氫四苯喹嗪濃度，并且可將該C_max穩(wěn)定狀態(tài)(ss)用作暴露度量。

基于第6周的C_max ss，將具有可計量的[+]α-二氫四苯喹嗪濃度的患者分為四組。計算各組的平均C_max ss和從基線的平均AIMS降低。如下表所示，將這些組與安慰劑患者進(jìn)行比較。

可以看出，安慰劑患者在第6周的時間點(diǎn)的AIMS與基線讀數(shù)基本類似。第1組患者(不管施用的NBI-98854劑量如何，在第6周的時間點(diǎn)顯示出最低的[+]α-HTBZ Cmax ss的那些患者)顯示出大約15ng/mL的[+]α-HTBZ的平均Cmax ss和AIMS大約33％的中度降低。下一組患者顯示出大約29ng/mL的[+]α-HTBZ的平均Cmax ss和AIMS從基線讀數(shù)大約70％的最大降低。如通過相對于第2組患者的平均AIMS評分的降低所測量的，在下2組中達(dá)到最高[+]α-HTBZ濃度的患者未實(shí)現(xiàn)TD癥狀的任何更大的減輕。

實(shí)施例2

在NBI-98854治療的患者中[+]α-HTBZ的血漿閾濃度的維持

使多劑量組中的患者(對于50mg劑量組，n＝13；對于100mg劑量組，n＝4)口服施用50mg或100mg劑量的NBI-98854，每天一次，持續(xù)8天。在第8天，在預(yù)定的給藥后時間(0hr、2hr、4hr、6hr、8hr、12hr、16hr、24hr、48hr、96hr和120hr)收集單個對象的(+)α-HTBZ血漿濃度數(shù)據(jù)，并將其表示為平均血漿濃度數(shù)據(jù)(線性比例)(參見圖1)。在第8天，對于這兩種劑量，(+)α-HTBZ的T_max的中值時間均為大約4.0小時。在達(dá)到最大濃度(C_max)之后，(+)α-HTBZ的血漿濃度出現(xiàn)下降，并顯示出大約21小時(50mg劑量)和大約19小時(100mg劑量)的表觀t_1/2。如圖1所示，在約8小時至約24小時的時段內(nèi)，50mg劑量的NBI-98854表現(xiàn)出維持每mL血漿約15ng至約60ng(+)α-HTBZ的期望的治療濃度范圍，這在約15ng/mL的閾濃度之上。

根據(jù)35U.S.C.§119(e)，本申請要求于2014年5月6日提交的美國臨時申請?zhí)?1/989,240的權(quán)益，將該申請通過引用整體并入本文。

可將以上所述的各實(shí)施方案進(jìn)行組合，以提供其它實(shí)施方案。將本說明書中參考的和/或申請數(shù)據(jù)表中列出的所有美國專利、美國專利申請公開、美國專利申請、外國專利、外國專利申請以及非專利出版物通過引用整體并入本文。如果必要，可對實(shí)施方案的方面進(jìn)行修改，以采用不同專利、申請和出版物中的概念，從而提供其它實(shí)施方案。

可以根據(jù)以上詳細(xì)描述，對實(shí)施方案作出這些和其它改變。一般而言，在下述權(quán)利要求中，使用的術(shù)語不應(yīng)被解釋為將權(quán)利要求限制為本說明書和權(quán)利要求書中公開的具體實(shí)施方案，而應(yīng)被解釋為包括所有可能的實(shí)施方案以及被授權(quán)的此權(quán)利要求的等同物的全部范圍。因此，權(quán)利要求不受本公開的限制。