本發(fā)明涉及牙粉組合物，所述牙粉組合物具有牙斑減少特性或改善的氟離子攝取。
背景技術(shù)：
對(duì)牙齒和口腔衛(wèi)生護(hù)理而言，牙粉組合物是熟知的。對(duì)于許多市場(chǎng)和消費(fèi)者而言，水含量高(例如>45重量％)并且碳酸鹽含量高(例如>25重量％)的制劑底物是高性價(jià)比的。牙斑是經(jīng)常在牙齒表面上形成的粘性無(wú)色細(xì)菌沉積物。唾液、食物和流體組合以產(chǎn)生這些沉積物，該沉積物積聚于牙齒與齒齦接合處。牙斑積聚是口腔健康不佳的主要因素，可造成齲齒和牙周(齒齦)疾病，包括齒齦炎。牙粉組合物有助于防止和控制牙斑的一種途徑是充分利用抗菌劑，然而，缺陷和配制難題在于抗菌劑與配方成分以及包含碳酸鈣基質(zhì)的環(huán)境的非預(yù)期反應(yīng)性。這可包括氧化-氫氧化物質(zhì)的氧化降解、水解、吸附或沉淀，這些中的任一種可影響抗菌劑的生物利用率。持續(xù)需要提供有助于預(yù)防牙齒上牙斑形成和/或使抗菌劑使用最小化的此類制劑，尤其是在水含量高并且碳酸鹽含量高的牙粉制劑底物中。
技術(shù)實(shí)現(xiàn)要素：
令人驚奇的發(fā)現(xiàn)是pH在水含量高并且碳酸鹽含量高的牙粉制劑中的作用。具體地講，堿性pH，即高于7.8，有助于向本文所述的牙粉組合物提供抗牙斑或牙斑減少有益效果。堿性pH有助于提供對(duì)許多類型細(xì)菌不友好的環(huán)境。此外，在包含單氟磷酸鈉作為氟離子源的那些牙粉制劑中，這些堿性組合物表現(xiàn)出增強(qiáng)的氟離子穩(wěn)定性和功效。
本發(fā)明的一個(gè)方面提供牙粉組合物，所述牙粉組合物包含：(a)按所述組合物的重量計(jì)45％至75％的水，優(yōu)選50％至60％的水；(b)按所述組合物的重量計(jì)25％至50％，優(yōu)選27％至47％，優(yōu)選27％至37％的含鈣磨料，優(yōu)選地，其中所述含鈣磨料包含碳酸鈣；和(c)大于7.8，優(yōu)選大于8.3，更優(yōu)選大于8.5，還更優(yōu)選等于或大于9的pH。本發(fā)明的另一個(gè)方面基于另一個(gè)令人驚奇的發(fā)現(xiàn)，即最小化或消除用作潛在的細(xì)菌營(yíng)養(yǎng)源的制劑成分的使用可有助于預(yù)防或減少牙斑的形成。例如，一些細(xì)菌可使用一些多元醇和糖基成分作為食物來(lái)源，從而可能促進(jìn)牙斑形成。然而，這些成分中許多用于向牙粉制劑賦予所需的特性。例如，歷來(lái)使用多元醇如甘油和山梨醇作為濕潤(rùn)劑。據(jù)報(bào)導(dǎo)，使用角叉菜膠作為增稠劑或粘合劑，并且替代某些傳統(tǒng)濕潤(rùn)劑。參見(jiàn)US 2009/0269287 A1。然而，角叉菜膠是多糖(即由半乳糖重復(fù)單元和3,6-脫水半乳糖(3,6-AG)構(gòu)成)。
本發(fā)明的一個(gè)優(yōu)勢(shì)在于，它提供具有所需流變特性(即在刷洗期間吸引人的外觀和成比例分配)，同時(shí)使可用作細(xì)菌食物來(lái)源的多元醇和糖基成分的使用最小化的牙粉制劑。因此，本發(fā)明的一個(gè)方面提供水含量高并且碳酸鹽含量高的牙粉制劑，所述制劑包含增稠劑體系，所述體系使角叉菜膠含量最小化，并且包含低含量或不含傳統(tǒng)濕潤(rùn)劑。
此外，從所述制劑中減少或消除多元醇可降低牙斑凝膠相中吸濕效應(yīng)的干擾。
本發(fā)明的另一個(gè)優(yōu)勢(shì)是，通過(guò)使較昂貴的增稠劑如角叉菜膠和濕潤(rùn)劑的含量最小化來(lái)節(jié)省成本。本發(fā)明的另一個(gè)方面提供牙粉組合物，所述牙粉組合物包含：(a)按所述組合物的重量計(jì)45％至75％的水，優(yōu)選50％至60％的水；(b)按所述組合物的重量計(jì)25％至50％，優(yōu)選27％至47％，更優(yōu)選27％至37％的含鈣磨料，優(yōu)選地，其中所述含鈣磨料包含碳酸鈣；(c)按所述組合物的重量計(jì)0.01％至小于1.4％，優(yōu)選0.1％至1.3％，更優(yōu)選0.5％至1.3％的角叉菜膠；和(d)按所述組合物的重量計(jì)大于0.4％至2％，優(yōu)選0.5％至1.8％，更優(yōu)選0.6％至1.8％的羧甲基纖維素(CMC)。
另一個(gè)令人驚奇的觀察在于，水含量高、碳酸鹽含量高并且濕潤(rùn)劑含量低或不含濕潤(rùn)劑的制劑中較高的表面活性劑含量(例如>2重量％)可造成物理不穩(wěn)定性。使用聚乙二醇(PEG)，具體地講使用PEG-600，向此類制劑提供物理穩(wěn)定性，而沒(méi)有與其它潛在成分相關(guān)聯(lián)的不利影響。因此，本發(fā)明的另一個(gè)方面提供牙粉組合物，所述牙粉組合物包含：(a)按所述組合物的重量計(jì)45％至75％的水，優(yōu)選50％至60％的水；(b)按所述組合物的重量計(jì)25％至50％，優(yōu)選27％至47％，更優(yōu)選27％至37％的含鈣磨料，優(yōu)選地，其中所述含鈣磨料包含碳酸鈣；(c)2％至9％的表面活性劑，優(yōu)選地，其中所述表面活性劑為陰離子表面活性劑，更優(yōu)選地，其中所述陰離子表面活性劑為月桂基硫酸鈉；(d)按所述組合物的重量計(jì)0.1％至5％，優(yōu)選1％至4％的聚乙二醇(PEG)，優(yōu)選地，其中所述PEG具有100道爾頓至1,600道爾頓，優(yōu)選200道爾頓至1,000道爾頓的平均分子量范圍；和(e)堿性pH。
另一個(gè)令人驚奇的觀察在于，與具有高含量此類多元醇的那些制劑相比，多元醇(例如甘油和山梨醇)含量較低或不含多元醇提供更佳的氟離子攝取。因此，本發(fā)明的一個(gè)方面提供了一種牙粉組合物，所述牙粉組合物包含：(a)按所述組合物的重量計(jì)45％至75％的水，優(yōu)選50％至60％的水；(b)按所述組合物的重量計(jì)25％至50％，優(yōu)選27％至47％，優(yōu)選27％至37％的含鈣磨料，優(yōu)選地，其中所述含鈣磨料包含碳酸鈣；(c)大于7.8，優(yōu)選大于8.2，更優(yōu)選大于8.5的pH，還更優(yōu)選等于或大于9的pH，或所述pH為9至12；和(d)其中所述組合物不含或基本上不含濕潤(rùn)劑，其中所述濕潤(rùn)劑為甘油或山梨醇。
本發(fā)明的另一個(gè)方面提供了一種牙粉組合物，所述牙粉組合物包含：(a)按所述組合物的重量計(jì)45％至75％的水，優(yōu)選50％至60％的水；(b)按所述組合物的重量計(jì)25％至50％，優(yōu)選27％至47％，優(yōu)選27％至37％的含鈣磨料，優(yōu)選地，其中所述含鈣磨料包含碳酸鈣；(c)大于7.8，優(yōu)選大于8.2，更優(yōu)選大于8.5的pH，還更優(yōu)選等于或大于9的pH，或所述pH為9至12；和(d)其中所述組合物不含或基本上不含多元醇。
本發(fā)明的另一個(gè)方面提供了一種處理牙釉質(zhì)的方法，所述方法包括用本發(fā)明的牙粉組合物刷洗牙齒的步驟。
本發(fā)明的另一個(gè)方面提供了一種預(yù)防或減少牙釉質(zhì)上牙斑形成的方法，所述方法包括用本發(fā)明的牙粉組合物刷洗牙齒的步驟。
對(duì)于本領(lǐng)域的技術(shù)人員來(lái)說(shuō)，通過(guò)下面的詳細(xì)描述，本發(fā)明的這些和其它的特征、方面和優(yōu)點(diǎn)將變得顯而易見(jiàn)。
附圖說(shuō)明
圖1示出實(shí)施例1-8的制劑組分，其中實(shí)施例4-8為對(duì)照制劑(分別為A-E)。
具體實(shí)施方式
定義
如本文所用，術(shù)語(yǔ)“口服用載體”是指合適的載體或成分，其可用于形成本發(fā)明的組合物和/或以安全且有效的方式將本發(fā)明的組合物施用至口腔。
如本文所用，術(shù)語(yǔ)“包括(包含)”意指可添加除具體提及的那些之外的步驟和成分。該術(shù)語(yǔ)涵蓋了術(shù)語(yǔ)“由...組成”和“基本上由...組成”。本發(fā)明的組合物可包含、由并基本上由本文所述的本發(fā)明基本成分和顯著條件、以及本文所述的任何附加的或任選的成分、組分、步驟或限制條件組成。
如本文所用，術(shù)語(yǔ)“有效量”是指化合物或組合物的量足以促成積極的有益效果，口腔健康有益效果，和/或足夠低的量以避免嚴(yán)重的副作用，即在技術(shù)人員的合理判斷范圍內(nèi)提供合理的效險(xiǎn)比。在一個(gè)實(shí)施方案中，“有效量”是指按所述組合物的重量計(jì)至少0.01％，或至少0.1％的材料。
如本文所用，除非另外指明，術(shù)語(yǔ)“牙粉”是指用于清潔口腔表面的糊劑、凝膠、粉末、片劑、或液體制劑。如本文所用，術(shù)語(yǔ)“牙齒”是指自然牙齒以及人造牙齒或假牙。
除非另外說(shuō)明，所有百分比、份數(shù)和比率均基于本發(fā)明組合物的總重量計(jì)。除非另外指明，所有這些涉及所列成分的重量均基于活性物質(zhì)含量計(jì)，并因此不包括可包含于可商購(gòu)獲得的材料中的溶劑或副產(chǎn)物。本文中，術(shù)語(yǔ)“重量百分比”可表示為“重量％”。除非另外指明，如本文所用，所有分子量為重均分子量，其以克/摩爾表示。
如本文所用，當(dāng)用于權(quán)利要求中時(shí)，冠詞“一個(gè)”和“一種”被理解為是指一種或多種受權(quán)利要求書(shū)保護(hù)的或根據(jù)權(quán)利要求書(shū)所述的物質(zhì)。
如本文所用，術(shù)語(yǔ)“包含”、“包括”、“含有”的含義是非限制性的，即可加入不影響結(jié)果的其它步驟和其它部分。以上術(shù)語(yǔ)涵蓋術(shù)語(yǔ)“由……組成”和“基本上由……組成”。
如本文所用，單詞“優(yōu)選的”、“優(yōu)選地”和它們的變體是指在特定環(huán)境下能夠提供特定有益效果的本發(fā)明的實(shí)施方案。然而，其它的實(shí)施方案在相同或其它的環(huán)境下也可為優(yōu)選的。此外，一個(gè)或多個(gè)優(yōu)選實(shí)施方案的表述并不表示其它實(shí)施方案是不可用的，并且不旨在從本發(fā)明的范圍中排除其它的實(shí)施方案。
水
本文中，本發(fā)明的組合物包含按所述組合物的重量計(jì)45％至75％的水。在一個(gè)實(shí)施方案中，所述組合物包含按所述組合物的重量計(jì)40％至70％，或45％至65％，或40％至60％，或50％至70％，或50％至60％，或45％至55％，或55％至65％，或50％至60％，或約55％，或它們的組合的水?？蓪⑺尤氲剿鲋苿┲?，和/或水可因包含其它成分而進(jìn)入所述組合物中。優(yōu)選地，所述水為USP水。
含鈣磨料
本發(fā)明的組合物包含25重量％至50重量％的含鈣磨料，其中所述含鈣磨料選自碳酸鈣、磷酸二鈣、磷酸三鈣、正磷酸鈣、偏磷酸鈣、聚磷酸鈣、鈣氧磷灰石、碳酸鈉、以及它們的組合。在優(yōu)選的實(shí)施方案中，所述組合物包含按所述組合物的重量計(jì)25％至60％，更優(yōu)選25％至50％，甚至更優(yōu)選25％至40％，還甚至更優(yōu)選26％至39％，或27％至47％，或27％至37％，或30％至35％，或30％至34％，或它們的組合的含鈣磨料。
在另一種優(yōu)選的組合物中，所述組合物包含前述指定重量百分比的含鈣磨料，其中所述含鈣磨料為碳酸鈣，并且其中所述碳酸鈣具有2微米至7微米，優(yōu)選地3微米至6微米，更優(yōu)選地3.4微米至5.8微米的D50粒度范圍；或者8微米至15微米，優(yōu)選地9微米至14微米，更優(yōu)選地9.2微米中13.5微米的D90；或者小于28微米，優(yōu)選地1微米至小于27微米，更優(yōu)選地小于26微米或1微米至小于26微米的D98范圍。更優(yōu)選地，碳酸鈣具有在前述D50和D90范圍下；甚至更優(yōu)選地在前述D50、D90和D98范圍下的粒度范圍。令人驚奇地，具有在這些前述粒度分布范圍下的碳酸鈣可增加氟離子穩(wěn)定性有益效果。氟離子穩(wěn)定性可如P&G案號(hào)AA936(專利申請(qǐng)?zhí)枺篜CT/CN2014/0077529，第9頁(yè)起，和China’s National Standard Method GB8372-2008)中所述進(jìn)行測(cè)量。
在粒度分布測(cè)量中，術(shù)語(yǔ)“D50”，質(zhì)量中值直徑，被認(rèn)為是平均粒度除以質(zhì)量。即，D50是將分布分成一半高于該直徑且一半低于該直徑的尺寸(以微米計(jì))除以質(zhì)量。術(shù)語(yǔ)D90類似地是指將分布的90％分成低于D90的尺寸(以微米計(jì))除以質(zhì)量。并且類似地，術(shù)語(yǔ)D98是指分布的98％低于D98的尺寸(以微米計(jì))除以質(zhì)量。
碳酸鈣(作為原料)的粒度通過(guò)使用激光散射粒度測(cè)量?jī)x(例如，購(gòu)自DanDong Better Instrument(China)的Bettersize BT9300H)來(lái)測(cè)量。一般來(lái)講，激光散射技術(shù)通過(guò)在顆粒穿過(guò)激光束時(shí)，測(cè)量從顆粒衍射的光來(lái)進(jìn)行。顆粒以與其尺寸直接相關(guān)的角度散射光。因此，Bettersize BT9300H使用與樣品相關(guān)的光散射圖案來(lái)計(jì)算粒度分布。按照ISO 13320-1-1999的方法。簡(jiǎn)單地講，將碳酸鈣原料預(yù)分散于去離子水(“DI水”)中。并將一定體積碳酸鈣漿液轉(zhuǎn)移到取樣室中，所述取樣室填充有作為分散溶液的DI水。通過(guò)再循環(huán)和超聲使碳酸鈣的顆粒充分分散，同時(shí)獲得粒度測(cè)量值。
在一個(gè)實(shí)施方案中，所述含鈣磨料為碳酸鈣。在優(yōu)選的實(shí)施方案中，所述含鈣磨料選自精細(xì)研磨的天然白堊、研磨的碳酸鈣、沉淀碳酸鈣、以及它們的組合。在更優(yōu)選的實(shí)施方案中，含鈣磨料選自精細(xì)研磨的天然白堊、研磨的碳酸鈣、以及它們的組合(以前述含鈣磨料的重量百分比范圍；并且具有前述D50、D90、和D98測(cè)量值)。
精細(xì)研磨的天然白堊(FGNC)是可用于本發(fā)明中的更優(yōu)選含鈣磨料中的一種。它得自石灰石或大理石。FGNC還可通過(guò)在研磨期間或在研磨之后經(jīng)由熱處理涂覆來(lái)化學(xué)改性或物理改性。典型的涂覆材料包括硬脂酸鎂或油酸鎂。FGNC的形態(tài)也可在研磨過(guò)程中通過(guò)使用不同的研磨技術(shù)，例如，球磨、空氣分選研磨或氣流粉碎研磨來(lái)改性。天然白堊的一個(gè)示例描述于WO 03/030850中，其具有1至15μm的中值粒度和0.5至3m2/g的BET表面積。天然碳酸鈣可具有325至800目，或選自325、400、600、800目、或它們組合的粒度；或者，所述粒度為0.1至30微米，或0.1至20微米，或5至20微米。
在一個(gè)實(shí)施方案中，本發(fā)明組合物不含或基本上不含硅酸鹽。
PEG
本發(fā)明的組合物可包含占組合物的各種重量百分比以及各種平均分子量范圍的聚乙二醇(PEG)。在本發(fā)明的一個(gè)方面，所述組合物具有按所述組合物的重量計(jì)0.1％至15％，優(yōu)選0.2％至12％，更優(yōu)選0.3％至10％，還更優(yōu)選0.5％至7％，或1％至5％，或1％至4％，或1％至2％，或2％至3％，或4％至5％，或它們的組合的PEG。在本發(fā)明的另一個(gè)方面，PEG為具有100道爾頓至1600道爾頓，優(yōu)選200至1000，或400至800，或500至700道爾頓，或它們的組合的平均分子量范圍的PEG。PEG是通過(guò)環(huán)氧乙烷與具有以下通式的乙二醇等同物的加成反應(yīng)形成的水溶性線型聚合物：H-(OCH2CH2)n-OH。PEG的一個(gè)供應(yīng)商是以品牌名CARBOWAXTM的Dow Chemical Company。
甜味劑
本文的口腔護(hù)理組合物可包括甜味劑。這些包括諸如以下物質(zhì)的甜味劑：糖精、右旋糖、蔗糖、乳糖、麥芽糖、左旋糖、天冬甜素、環(huán)己氨基磺酸鈉、D-色氨酸、二氫查耳酮、安賽蜜、三氯蔗糖、紐甜、以及它們的混合物。甜味劑在口腔組合物中的用量按所述組合物的重量計(jì)一般為0.005％至5％，或0.01％至1％，或0.1％至0.5％，或它們的組合。
氟離子源
所述組合物可包含有效量的抗齲齒劑。在一個(gè)實(shí)施方案中，抗齲齒劑是氟離子源?？纱嬖谧懔康姆x子以在25℃組合物中提供氟離子濃度，和/或在一個(gè)實(shí)施方案中，其用量按所述組合物的重量計(jì)可為約0.0025％至約5％，或按所述組合物的重量計(jì)約0.005％至約2.0％，以提供抗齲齒功效。適宜的產(chǎn)生氟離子的材料的示例公開(kāi)于美國(guó)專利3,535,421和3,678,154中。代表性的氟離子源包括：氟化亞錫、氟化鈉、氟化鉀、氟化胺、單氟磷酸鈉、和氟化鋅。在一個(gè)實(shí)施方案中，所述牙粉組合物包含氟離子源，所述氟離子源選自氟化亞錫、氟化鈉、以及它們的混合物。在一個(gè)實(shí)施方案中，所述氟離子源為單氟磷酸鈉，并且其中所述組合物包含按所述組合物的重量計(jì)0.0025％至2％，或0.5％至1.5％，或0.6％至1.7％，或它們的組合的單氟磷酸鈉。在另一個(gè)實(shí)施方案中，所述組合物包含按所述組合物的重量計(jì)0.0025％至2％的氟離子源。
pH
所述牙粉組合物的pH可大于pH 7.8，優(yōu)選大于pH 8.3，或pH 8至13，或pH 8.4至13，或更優(yōu)選pH 9至12，或大于pH 8.5，或大于pH 9，或pH 9至11，或pH 9至10，或它們的組合。
描述了用于估計(jì)牙粉的pH的方法。pH通過(guò)具有自動(dòng)溫度補(bǔ)償(ATC)探頭的pH計(jì)來(lái)測(cè)量。所述pH計(jì)能夠讀至0.001pH單位。pH電極可選自下列中的一個(gè)：(i)Orion Ross Sure-Flow組合：玻璃體-VWR#34104-834/Orion#8172BN或VWR#10010-772/Orion#8172BNWP；環(huán)氧樹(shù)脂體-VWR#34104-830/Orion#8165BN或VWR#10010-770/Orion#8165BNWP；半微量環(huán)氧樹(shù)脂體-VWR#34104-837/Orion#8175BN或VWR#10010-774/Orion#3175BNWP；或(ii)Orion PerpHect組合：VWR#34104-843/Orion#8203BN半微量玻璃體；或(iii)適宜的等同物。自動(dòng)溫度補(bǔ)償探頭為Fisher Scientific目錄號(hào)13-620-16。
用去離子水制備25重量％牙粉漿液，并且此后使用SORVALL RC 28S離心機(jī)和SS-34馬達(dá)(或者等同引力，在24149g力下)以15000轉(zhuǎn)/分鐘離心10分鐘。一分鐘后或讀數(shù)穩(wěn)定后，評(píng)定上清液的pH。每次pH評(píng)定后，用去離子水洗滌電極。用實(shí)驗(yàn)室級(jí)薄紙擦去任何過(guò)量的水。當(dāng)不使用時(shí)，使電極保持浸沒(méi)在pH 7緩沖液或適當(dāng)電極儲(chǔ)存液中。
pH調(diào)節(jié)劑
本文牙粉組合物可包含有效量的pH調(diào)節(jié)劑，或其中所述pH調(diào)節(jié)劑為pH緩沖劑。如本文所用，pH調(diào)節(jié)劑是指可用于將牙粉組合物pH調(diào)節(jié)至上文確定的pH范圍的試劑。pH調(diào)節(jié)劑可包括堿金屬氫氧化物、氫氧化銨、有機(jī)銨化合物、碳酸鹽、倍半碳酸鹽、硼酸鹽、硅酸鹽、磷酸鹽、咪唑、以及它們的混合物。具體的pH試劑包括磷酸一鈉(磷酸二氫鈉)、磷酸三鈉(磷酸三鈉十二水合物或“TSP”)、苯甲酸鈉、苯甲酸、氫氧化鈉、氫氧化鉀、堿金屬碳酸鹽、碳酸鈉、咪唑、焦磷酸鹽、葡萄糖酸鈉、乳酸、乳酸鈉、檸檬酸、檸檬酸鈉、磷酸。在一個(gè)實(shí)施方案中，所述牙粉組合物包含：按所述組合物的重量計(jì)0.01％至3％，優(yōu)選0.1％至1％的TSP；和按所述組合物的重量計(jì)0.001％至2％，優(yōu)選0.01％至0.3％的磷酸一鈉。不受理論的束縛，TSP和磷酸一鈉也可具有鈣離子螯合活性，并且因此提供一些單氟磷酸鹽穩(wěn)定性(在包含單氟磷酸鹽的那些制劑中)。
抗牙結(jié)石劑
所述牙粉組合物可包含有效量的抗牙結(jié)石劑，在一個(gè)實(shí)施方案中，其含量按所述組合物的重量計(jì)可為約0.05％至約50％，或按所述組合物的重量計(jì)約0.05％至約25％，或約0.1％至約15％。非限制性示例包括US 2011/0104081 A1第64段中所述的那些，和US 2012/0014883 A1第63至68段中所述的那些，以及其中引用的參考文獻(xiàn)中所述的那些。一個(gè)示例是作為焦磷酸根離子源的焦磷酸鹽。在一個(gè)實(shí)施方案中，所述組合物包含焦磷酸四鈉(TSPP)或焦磷酸二鈉，或它們的組合，包含按所述組合物的重量計(jì)優(yōu)選0.01％至2％，更優(yōu)選0.1％至1％的焦磷酸鹽。不受理論的束縛，TSPP不僅可提供鈣螯合，從而減少牙斑形成，而且還可提供單氟磷酸鹽穩(wěn)定的附加有益效果(在包含單氟磷酸鹽的那些制劑中)。
表面活性劑
本文牙粉組合物可包含表面活性劑。所述表面活性劑可選自陰離子表面活性劑、非離子表面活性劑、兩性表面活性劑、兩性離子表面活性劑、陽(yáng)離子表面活性劑、或它們的混合物。所述組合物可包括表面活性劑，其含量為按組合物總體的重量計(jì)約0.1％至約10％，約0.025％至約9％，約0.05％至約5％，約0.1％至約2.5％，約0.5％至約2％，或約0.1％至約1％。陰離子表面活性劑的非限制性示例可包括描述于US 2012/0082630 A1第32、33、34、和35段中的那些。兩性離子或兩性表面活性劑的非限制性示例可包括描述于US 2012/0082630 A1第36段的那些；陽(yáng)離子表面活性劑可包括描述于所述參考文獻(xiàn)第37段的那些；并且非離子表面活性劑可包括描述于所述參考文獻(xiàn)第38段的那些。在一個(gè)實(shí)施方案中，所述組合物包含按所述組合物的重量計(jì)0.1％至5％，優(yōu)選0.1％至3％，或0.3％至3％，或1.2％至2.4％，或1.2％至1.8％，或1.5％至1.8％，或它們的組合的陰離子表面活性劑月桂基硫酸鈉(SLS)。
增稠劑
本文牙粉組合物可包含一種或多種增稠劑。增稠劑的用量按所述組合物的重量計(jì)可為約0.01％至約15％，或約0.1％至約10％，或約0.1％至約5％。非限制性示例可包括US 2008/0081023 A1第134至137段中以及其中引用的參考文獻(xiàn)中所述的那些。
在實(shí)施方案中，所述組合物包含直鏈硫酸化多糖作為增稠劑。角叉菜膠或卡拉膠是直鏈硫酸化多糖的一個(gè)示例。一般來(lái)講，角叉菜膠可基于硫酸鹽化程度而變化，其包括：k-角叉菜膠、ι-角叉菜膠、和λ-角叉菜膠?？墒褂媒遣娌四z的組合。在一個(gè)實(shí)施方案中，所述組合物包含按所述組合物的重量計(jì)0.1％至3％，優(yōu)選0.5％至2％，或0.6％至1.8％，或它們的組合的直鏈硫酸化多糖。在一個(gè)實(shí)施方案中，使用ι-角叉菜膠。
在一個(gè)實(shí)施方案中，所述組合物包含二氧化硅試劑，優(yōu)選由硅酸鈉溶液獲得的通過(guò)用酸去穩(wěn)定化以獲得非常精細(xì)顆粒的增稠二氧化硅。一種可商購(gòu)獲得的示例是以品牌名購(gòu)自Huber Engineered Materials的二氧化硅(例如，103、124、113、115、163、165、167)。在一個(gè)實(shí)施方案中，所述組合物包含按所述組合物的重量計(jì)0.5％至5％的二氧化硅試劑，優(yōu)選按所述組合物的重量計(jì)1％至4％，或1.5％至3.5％，或2％至3％，或2％至5％，或1％至3％，或它們的組合的二氧化硅試劑。
在一個(gè)實(shí)施方案中，所述組合物包含羧甲基纖維素(“CMC”)。CMC通過(guò)用堿和一氯乙酸或其鈉鹽處理由纖維素制備。不同的變體在商業(yè)上由粘度來(lái)表征。一種可商購(gòu)獲得的示例是以品牌名AqualonTM購(gòu)自Ashland Special Ingredients的CMC(例如，AqualonTM7H3SF、AqualonTM 9M3SF、AqualonTMTM9A、AqualonTMTM12A)。在一個(gè)實(shí)施方案中，所述組合物包含按所述組合物的重量計(jì)0.1％至3％的CMC，優(yōu)選按所述組合物的重量計(jì)0.5％至2％，或0.6％至1.8％，或它們的組合的CMC。
在另一個(gè)實(shí)施方案中，增稠劑可包含線性硫酸化多糖(例如角叉菜膠)、CMC，并且出于成本節(jié)約同時(shí)實(shí)現(xiàn)粘度和彈性的合適平衡的目的，還優(yōu)選增稠二氧化硅。在一個(gè)實(shí)施方案中，所述組合物包含增稠劑，所述增稠劑包含：(a)按所述牙粉組合物的重量計(jì)0.01％至小于1.4％，優(yōu)選0.1％至1.3％，更優(yōu)選0.5％至1.3％的角叉菜膠；和(b)按所述牙粉組合物的重量計(jì)大于0.4-％至2-％，優(yōu)選0.5％至1.8％，更優(yōu)選0.6％至1.8％的羧甲基纖維素(CMC)。在又一個(gè)實(shí)施方案中，上述增稠劑還包含按所述牙粉組合物的重量計(jì)0.5％至5％，優(yōu)選1％至4％的增稠二氧化硅。
具有低含量濕潤(rùn)劑或不含濕潤(rùn)劑
本文的組合物可基本上不含或不含濕潤(rùn)劑，另選地包含低含量濕潤(rùn)劑。出于本發(fā)明的目的，術(shù)語(yǔ)“濕潤(rùn)劑”包括可食用的多元醇諸如甘油、山梨醇、木糖醇、丁二醇、丙二醇、以及它們的組合。在一個(gè)實(shí)施方案中，所述濕潤(rùn)劑選自山梨醇、甘油、以及它們的組合。在另一個(gè)實(shí)施方案中，所述濕潤(rùn)劑是山梨醇。在一個(gè)實(shí)施方案中，組合物包含按所述組合物的重量計(jì)，0％至小于20％的濕潤(rùn)劑，優(yōu)選地按所述組合物的重量計(jì)，0％至10％，或者0％至5％，或者0％至3％，或者0％至2％，或者0％至1％，或者小于20％，或小于19％、18％、15％、12％、8％、7％、6％、4％、3％、2％、1％、或小于0.5％；或大于1％、或大于2％、5％、10％、或15％；或它們的組合。在又一個(gè)實(shí)施方案中，所述組合物包含按所述組合物的重量計(jì)小于20％的山梨醇。
在另選的實(shí)施方案中，本發(fā)明的組合物包含按所述組合物的重量計(jì)優(yōu)選地1％至15％的濕潤(rùn)劑。
著色劑
本文組合物可包含著色劑。二氧化鈦是著色劑的一個(gè)示例。二氧化鈦是給組合物增加不透明度的白色粉末。二氧化鈦的含量按所述組合物的重量計(jì)一般可為約0.25％至約5％。
風(fēng)味劑
本文的組合物可包含按所述組合物的重量計(jì)約0.001％至約5％，或約0.01％至約4％，或約0.1％至約3％，或約0.5％至約2％，或1％至1.5％，或0.5％至1％，或它們的組合的風(fēng)味劑組合物。在最廣泛的意義上，使用術(shù)語(yǔ)風(fēng)味劑組合物包括風(fēng)味劑成分、或感覺(jué)劑、或感覺(jué)試劑、或它們的組合。風(fēng)味劑成分可包括US 2012/0082630 A1第39段中描述的那些；并且感覺(jué)劑和感覺(jué)劑成分可包括40–45段所述的那些，將所述文獻(xiàn)以引用方式并入本文。不包括在風(fēng)味劑組合物定義中的是“甜味劑”(如上所述)。
A.數(shù)據(jù)：具有低含量濕潤(rùn)劑或不含濕潤(rùn)劑的堿性牙粉組合物的改善的抗微生物活性
使用體外牙斑糖酵解和再生長(zhǎng)模型(“i-PGRM”)測(cè)定抗微生物活性，如美國(guó)專利6,821,507第14欄第58行至第16欄第28行中所述；修改如本文所述。i-PGRM是一項(xiàng)技術(shù)，其中牙斑產(chǎn)生自人類唾液，并且用旨在形成不同水平的抗微生物活性的試劑處理。此技術(shù)的目的在于提供簡(jiǎn)單而快速的方法來(lái)確定牙粉組合物是否對(duì)牙斑微生物用于產(chǎn)生毒素的代謝途徑具有直接功效，所述毒素可不利地影響口腔健康。具體地講，所述模型致力于代謝產(chǎn)生有機(jī)酸和由這些酸造成的pH下降，所述有機(jī)酸包括乳酸、乙酸、丙酸、丁酸。此方法采用生長(zhǎng)在磨光玻璃棒上的牙斑，所述玻璃棒在唾液中浸泡過(guò)夜，在大豆肉湯和蔗糖中浸泡6小時(shí)，再在唾液中浸泡過(guò)夜。然后，分別用重量比為3:1的去離子水與牙粉漿液的上清液將生長(zhǎng)在玻璃棒上的牙斑塊處理1分鐘。通過(guò)在13000rpm(15871相對(duì)離心力(rcf))下將所述漿液離心10分鐘，獲得上清液。然后，將所述斑塊在大豆肉湯/蔗糖溶液中放置6小時(shí)，并且在6小時(shí)結(jié)束時(shí)測(cè)定所述培養(yǎng)液的pH。因此，對(duì)測(cè)試制劑和對(duì)照物，均測(cè)定培養(yǎng)前的pH和培養(yǎng)后的pH。通常，將此測(cè)試進(jìn)行四次重復(fù)以最大程度地降低實(shí)驗(yàn)方差，并且由這些重復(fù)測(cè)試計(jì)算平均pH。
相對(duì)于常規(guī)氟化制劑 Cavity Protection批號(hào)324931(“陰性對(duì)照物”)并且相對(duì)于作為“陽(yáng)性對(duì)照物”的包含氟化亞錫的制劑(穩(wěn)定的氟化亞錫牙粉，如示例9-陽(yáng)性對(duì)照物中所示)，測(cè)定i-PGRM得分。優(yōu)選地，i-PGRM得分明顯不同于安慰劑對(duì)照物，并且理想情況下類似于由證實(shí)有效抑制測(cè)試中所生長(zhǎng)牙斑產(chǎn)酸的氟化亞錫制劑所提供的那些。根據(jù)下式計(jì)算i-PGRM得分：
平均pH值是指處理和蔗糖激發(fā)后獲得的培養(yǎng)介質(zhì)的pH。陰性對(duì)照物牙斑樣品產(chǎn)生大量的酸，因此它們的pH值低于用陽(yáng)性對(duì)照物處理過(guò)的牙斑樣品的pH值。制劑的效果將理想地與陽(yáng)性對(duì)照物相當(dāng)，并因此理想的i-PGRM得分應(yīng)當(dāng)接近100％，即，制劑pH到體外pH的pH沒(méi)有變化。
根據(jù)本文所述的i-PGRM方法測(cè)試圖1中所述的制劑以及確定的商業(yè)產(chǎn)品并且總結(jié)于表1、2和3中。
表1：
A CREST Cavity Protection，批號(hào)324931
表1示出，本發(fā)明實(shí)施例1組合物表現(xiàn)顯著優(yōu)于對(duì)照物和比較例。值得注意的是，實(shí)施例1不包含濕潤(rùn)劑(即沒(méi)有甘油也沒(méi)有山梨醇)并且在pH 9.4下配制。與之相比，雖然處于相對(duì)高制劑pH下，但實(shí)施例4、5、6由于包含濕潤(rùn)劑比陽(yáng)性對(duì)照物表現(xiàn)更差。雖然不包含濕潤(rùn)劑，但實(shí)施例7在pH 7.8下配制并且比陽(yáng)性對(duì)照物和本發(fā)明實(shí)施例1表現(xiàn)更差。不受理論的束縛，由實(shí)施例1達(dá)到的結(jié)果，至少部分地是因?yàn)榘l(fā)明組合物不含濕潤(rùn)劑并且具有堿性pH。
表2示出實(shí)施例1、2和3的本發(fā)明組合物比陰性對(duì)照物和比較例表現(xiàn)得顯著更好。
表2：
A“COLGATE Brazil-CaCO3”包含碳酸鈣以及至少一些山梨醇和甘油。批號(hào)：EXP02152055BR12JH
B CREST Cavity Protection，批號(hào)324931。
表2的結(jié)果指示所述結(jié)果不依賴于表面活性劑和表面活性劑含量而實(shí)現(xiàn)。本發(fā)明實(shí)施例1-3各自不含濕潤(rùn)劑，包含不同含量的月桂基硫酸鈉(“SLS”)，并具有相對(duì)高的制劑pH。在本發(fā)明三個(gè)實(shí)施例中具有最高SLS含量的實(shí)施例2還包含2重量％的聚乙二醇PEG-600(即具有570至630道爾頓的平均分子量范圍)，以有助于保持組合物相穩(wěn)定。
如表2中的i-PGRM結(jié)果所指示的，本發(fā)明實(shí)施例如陽(yáng)性對(duì)照物那樣表現(xiàn)良好并且顯著優(yōu)于陰性對(duì)照物以及購(gòu)自COLGATE的商業(yè)化Brazilian產(chǎn)品(包含碳酸鈣和濕潤(rùn)劑山梨醇和甘油)。不受理論的束縛，由實(shí)施例1-3達(dá)到的結(jié)果，至少部分地是因?yàn)楸景l(fā)明組合物不含濕潤(rùn)劑并且所述結(jié)果不歸因于表面活性劑。
B.數(shù)據(jù)：具有低含量濕潤(rùn)劑/不含濕潤(rùn)劑的堿性牙粉組合物的改善的氟離子攝取
提供數(shù)據(jù)以展示本發(fā)明實(shí)施例9優(yōu)異的氟離子攝取。在與比較例10(處于較低pH)進(jìn)行比較時(shí)，實(shí)施例9的不含多元醇濕潤(rùn)劑的pH 9.4的牙粉制劑提供更好的結(jié)果。還提供了對(duì)照組合物11和12(分別為對(duì)照物E和F)。下表3詳列了以重量百分比(重量％)計(jì)的四種牙粉組合物的組分。描述了包括確定平均氟離子攝取的方法。最后，數(shù)據(jù)示于表4a和4b中。
表3：
參見(jiàn)表3，本發(fā)明組合物(實(shí)施例9)顯著地包含按所述組合物的重量計(jì)1.1％的單氟磷酸鈉(MFP)、不含甘油且不含山梨醇，并且處于pH 9.4。值得注意的是，比較例10也具有MFP(1.1重量％)且不含多元醇濕潤(rùn)劑，但處于pH 8.2的較低pH下。對(duì)照物E具有MFP但具有按所述組合物的重量計(jì)45％的甘油。對(duì)照物F具有MFP但具有按所述組合物的重量計(jì)16.8％的山梨醇。
分析方法
描述了用于估計(jì)平均氟離子攝取的方法。通過(guò)使用金剛石芯鉆孔機(jī)，從拔出的人上頜切牙上切下4mm的芯核(薄片)，制備釉質(zhì)樣本。將薄片安裝在1/4英寸直徑Lucite桿上(Beijing Mengzhijie M&E Engineering Technology Co.,Ltd.)，其中牙科用丙烯酸類(Shanghai New Century Dental Materials Co.,Ltd.)覆蓋除了舌面之外的所有側(cè)面。使用600號(hào)粒度的碳化硅-水漿液將表面粗拋光以去除約50微米的外部釉質(zhì)。隨后，樣本用γ-氧化鋁(40-10076，BUEHLER)打磨30分鐘至鏡面拋光。在超聲處理和用去離子水沖洗之后，在23℃下使每個(gè)薄片暴露于25ml的脫礦質(zhì)溶液(0.025M/L乳酸，2×10-4MHDP(甲烷羥基二膦酸鹽)，pH 4.5)32小時(shí)以形成初始齲損傷。在從脫礦質(zhì)溶液中取出之后，將薄片在去離子水中仔細(xì)沖洗。通過(guò)目視檢測(cè)(10倍放大率)以確保釉質(zhì)不含表面缺陷，來(lái)評(píng)定每個(gè)薄片。將薄片隨機(jī)放入到處理組中(5個(gè)薄片/處理組)。需要礦物質(zhì)輕微損耗的早期齲損進(jìn)行氟離子攝取測(cè)試，以評(píng)定氟離子的吸收。
通過(guò)將8克受試牙粉樣本與24g新鮮匯集的人體唾液充分混合形成漿液，制備牙粉處理物。所述唾液在收集2小時(shí)內(nèi)使用。漿液在10,000轉(zhuǎn)/分鐘(12,096g)下離心10分鐘并除去上清液。使每個(gè)樣本處理組與20mL上清液接觸30分鐘，用磁力攪拌棒持續(xù)攪拌。在處理之后，將樣本用去離子水徹底沖洗并且然后分析氟離子含量。使用微鉆孔活檢技術(shù)評(píng)定每個(gè)牙粉樣本將氟離子遞送至脫礦質(zhì)釉質(zhì)的能力。將樣本安裝在微鉆孔臺(tái)上并且使用改性的硬質(zhì)合金牙鉆取樣。活檢技術(shù)移除小部分薄片，保留具有約30-50μm直徑和恒定50μm高度尺寸的圓柱體。將移除的粉末溶于66.7μl 0.5M HClO4中，然后緩沖并且用總共133.4μl的離子強(qiáng)度調(diào)節(jié)緩沖液(例如，TISAB II)和0.5N NaOH溶液(1:1體積比)調(diào)節(jié)pH，從而得到200μl的最終體積。然后通過(guò)用氟離子專用電極(Orion，9609BNWP型)讀取毫伏電壓，分析樣本溶液。由與分析同一天獲得的可商購(gòu)獲得的標(biāo)準(zhǔn)氟離子校準(zhǔn)曲線測(cè)定氟離子濃度并且然后計(jì)算并平均以獲得平均氟離子攝取。
數(shù)據(jù)表4a和4b總結(jié)了通過(guò)測(cè)量已確定的實(shí)施例和對(duì)照物的平均氟離子攝取而獲得的結(jié)果。第一欄標(biāo)示了產(chǎn)品名稱。實(shí)施例9是本發(fā)明的化合物，然而實(shí)施例10是比較化合物。還測(cè)試了對(duì)照物以及商業(yè)化產(chǎn)品。第二欄標(biāo)示了濕潤(rùn)劑類型和重量百分比(如果有的話)。值得注意的是，本發(fā)明實(shí)施例9和比較例10不包含任何濕潤(rùn)劑。第三欄表示組合物中的氟離子源以及濃度(百萬(wàn)分之一(ppm))。商業(yè)產(chǎn)品中的氟離子源重量百分比可從包裝上示出的ppm含量推導(dǎo)出來(lái)。根據(jù)如前所述的方法和均值標(biāo)準(zhǔn)誤差(SEM)，評(píng)定平均氟離子攝取。最后，標(biāo)記為“統(tǒng)計(jì)”的欄示出任何測(cè)試產(chǎn)品是否為A、B、C或D(其中在氟離子攝取方面，A為表現(xiàn)最好的樣本，而D為表現(xiàn)最差的樣本)。使用Gate-keeper Tukey成對(duì)比較統(tǒng)計(jì)分析方法將處理物分組并且評(píng)定相關(guān)統(tǒng)計(jì)值。
在兩個(gè)表中，本發(fā)明實(shí)施例9在表4a和4b中分別展示出5.39和6.42的最高平均氟離子攝取度?！癆”的“統(tǒng)計(jì)”表示本發(fā)明組合物，其中作為對(duì)照物和商業(yè)化組合物，其全部均具有較低的平均氟離子攝取值，并且“統(tǒng)計(jì)”低于A。值得注意的是，實(shí)施例9和實(shí)施例10之間的關(guān)鍵不同之處在于本發(fā)明組合物的pH為9.4，然而比較例為pH 8.2。不受理論的束縛，較高的pH至少在不含甘油和山梨醇的那些組合物中獲得較高的平均氟離子攝取。實(shí)施例9的表現(xiàn)還優(yōu)于具有多元醇甘油或山梨醇的那些對(duì)照組合物。
表4a：
A COLGATE Maxima Protection Anticaries，批號(hào)：EXP1213(L)1364MX1124。
B COLGATE Maxima Protection Anticaries，批號(hào)：EXP02152055BR12JH。
表4b：
D COLGATE Maxima Protection Anticaries，批號(hào)：EXP02152055BR12JH(碳酸鈣基牙膏)。
本文所公開(kāi)的量綱和值不應(yīng)理解為嚴(yán)格限于所引用的精確數(shù)值。相反，除非另外指明，否則每個(gè)這樣的量綱旨在表示所述值以及圍繞該值功能上等同的范圍。例如，公開(kāi)為“40mm”的量綱旨在表示“約40mm”。
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雖然已經(jīng)舉例說(shuō)明和描述了本發(fā)明的具體實(shí)施方案，但是對(duì)于本領(lǐng)域技術(shù)人員來(lái)說(shuō)顯而易見(jiàn)的是，在不脫離本發(fā)明實(shí)質(zhì)和范圍的情況下可作出多個(gè)其他改變和修改。因此，本文旨在于所附權(quán)利要求中涵蓋屬于本發(fā)明范圍內(nèi)的所有這些改變和變型。