本發(fā)明涉及固體紫杉醇組合物，具有含固體紫杉醇組合物的涂層的醫(yī)療裝置和制造該組合物和涂層的方法。
背景技術：
：通過將醫(yī)療裝置引入人的血管系統(tǒng)來治療各種醫(yī)療病癥越來越常見。例如，用于治療血管疾病的醫(yī)療裝置包括支架、支架移植物、移植物、導管、氣囊導管、導線、插管等。在局部血管疾病的情況中，可能不希望全身給予藥物，因為藥物可能對非治療目標的身體部分有不需要的影響，或者因為帶病血管系統(tǒng)的治療需要通過全身給藥可能無法實現(xiàn)的高濃度藥物。因此，通常需要以局部方式向血管組織給予藥物。用于局部藥物遞送的幾種裝置是已知的，包括用可洗脫藥物涂覆的支架，還稱為藥物洗脫支架(DES)，和用可洗脫藥物涂覆的氣囊導管，還稱為藥物洗脫氣囊(DEB)。用各種涂覆技術在DES上涂覆藥物。當DES插入血管器官，藥物可緩慢釋放入周圍血管組織，提供長期治療效果?；蛘?，藥物可從涂層快速釋放，植入后短期內(nèi)僅有最少量的藥物殘留在支架上。若醫(yī)療裝置不是永久植入，快速藥物釋放特性的涂層特別有優(yōu)勢，因該情況中需要在治療時間快速遞送藥物至血管組織。該裝置的示例為DEB?；诜侵Ъ艿木植窟f送系統(tǒng)例如DEB在治療血管疾病中也有效。用各種涂覆技術在DEB上涂覆藥物。當DEB插入患者靶位置并在靶位置膨脹時治療開始，其中DEB壓向血管組織以遞送藥物。使用DEB時，一個優(yōu)勢是在膨脹之前涂層中的藥物保留在氣囊表面，并且在膨脹后快速釋放并轉(zhuǎn)移至血管組織。使用DEB進行血管疾病的局部治療的潛在缺點之一是藥物釋放不希望地遠離靶位置。這種不希望的釋放可在從包裝移出和插入身體期間、向治療位置的軌跡和治療位置處、氣囊擴張期間發(fā)生，或隨著裝置退出身體而在治療后發(fā)生。此類不需要的釋放可導致涂層和微粒的物理移位、藥物擴散、裝置接觸治療位置附近的區(qū)域，或由于血流而將藥物洗離氣囊的表面。使用DEB進行血管疾病的局部治療的另一潛在缺點是，裝置膨脹期間藥物與氣囊表面附著太強，導致氣囊縮小并在藥物可被釋放并被血管組織吸收之前退出。因此，遞送至靶血管組織的藥物量太低并且難以測量或預期，而且藥物向血管組織的施加可能不均勻。常用于血管疾病的局部治療的藥物是紫杉醇。紫杉醇可用各種涂覆技術涂覆在DEB上。一種技術包括將紫杉醇與賦形劑使用粉末方法以干燥形式，或使用溶劑方法在溶液或在懸液中結合。然后將紫杉醇-賦形劑組合以粉末形式，或通過施涂溶液或懸液之后進行干燥步驟來施涂于DEB表面。當產(chǎn)生紫杉醇-賦形劑組合時，以及當在醫(yī)療裝置例如DEB上涂覆該組合時，有多種必須考慮的因素。通常，將藥物和賦形劑結合，并且用藥物-賦形劑組合涂覆醫(yī)療裝置是一種復雜的技術。它們包括常見的配制困難，如口服或可注射藥物的那些，以及維持附著直至其達到目標部位并隨后以需要的釋放和吸附動力學將藥物遞送至目標組織的其他困難。DEB涂層通常含有極少或不含液體形式的組分，其通常用于穩(wěn)定化的藥物。國際申請WO2009/051614(Lutonix公司)公開了含治療劑和添加劑的涂層，其具有疏水部分和藥物親和部分，據(jù)稱其在醫(yī)療裝置上形成有效藥物遞送涂層而無需使用油和液體。另一關鍵需求是治療劑在配制入涂層時必須在滅菌過程中基本完整的存活。因此，需要開發(fā)適于血管疾病的局部治療的紫杉醇-賦形劑組合。尤其需要開發(fā)用于DEB和含紫杉醇-賦形劑組合的其他類似醫(yī)療裝置的涂層，其可以局部方式快速遞送紫杉醇至靶血管組織以治療血管疾病。該涂層應在運送中對DEV具有良好的附著但以有效和高效的方式快速釋放紫杉醇至靶血管組織，在這里紫杉醇應快速穿透血管組織。治療劑在配制入涂層中時還應對滅菌穩(wěn)定，尤其是環(huán)氧乙烷滅菌。對于紫杉醇-賦形劑在裝置上合并并且旨在長期保留在體內(nèi)的醫(yī)療裝置，例如支架和支架移植物，快速遞送紫杉醇至靶血管組織并非必需特征。然而，當紫杉醇涂層快速遞送時，或相對更慢速遞送時，兩種情況下該裝置的涂層應具有與用于DEB的涂層相同的優(yōu)勢性質(zhì)，例如運送中的良好粘附性和良好的紫杉醇滅菌穩(wěn)定性。技術實現(xiàn)要素：發(fā)明人制備了新型紫杉醇-賦形劑固體組合物，其表現(xiàn)出降低的熔融吸熱。該紫杉醇-賦形劑固體組合物已包被在各種醫(yī)療裝置中并且證明了合適的粘附性，從而降低裝置插入和示蹤(tracking)期間不需要的紫杉醇釋放程度，同時提供紫杉醇向靶組織的合適的釋放特性。本發(fā)明組合物和涂層中存在的紫杉醇對滅菌穩(wěn)定，尤其是環(huán)氧乙烷滅菌。此外，當紫杉醇-賦形劑涂層包被在已經(jīng)涂覆有固定的具有生物活性的肝素(作為其他治療劑的示例)時，在移除外部紫杉醇-賦形劑涂層后，肝素活性得以保存。在一個方面，本發(fā)明提供用于遞送治療劑至組織的醫(yī)療裝置，所述裝置具有施加在所述裝置外表面的無表面活性劑的固體微粒涂層，所述涂層包含治療劑和至少一種水解穩(wěn)定的非聚合物有機添加劑；其中包含所述治療劑和所述至少一種有機添加劑的至少部分所述微粒涂層在比所述治療劑和所述至少一種有機添加劑在純形式時的熔點低的溫度處以單相熔化；其中所述治療劑是紫杉醇；并且其中所述治療劑在配制入所述涂層時對環(huán)氧乙烷滅菌穩(wěn)定。附圖說明圖1A-C顯示分別根據(jù)實施例1所示制備的紫杉醇-PABA組合物(A)、紫杉醇-琥珀酸組合物(B)、和紫杉醇-己二酸組合物(C)的差示掃描量熱法(DSC)熱分析圖；圖2顯示在根據(jù)實施例3b所述制備的涂層上進行的附著測試(實施例4)的結果；圖3顯示在根據(jù)實施例3b所述制備的涂層上進行的體外組織測試(實施例5)的結果；圖4顯示根據(jù)實施例3b所述制備的涂覆氣囊在體內(nèi)展開后其上殘留的紫杉醇％(實施例6)；圖5顯示根據(jù)實施例3b所述制備的涂覆氣囊在體內(nèi)展開后7天在豬腎動脈組織中的紫杉醇水平(實施例6)；圖6顯示根據(jù)實施例3b所述制備的涂覆氣囊在體內(nèi)展開后28天在豬腎動脈組織中的紫杉醇水平(實施例6)；圖7顯示根據(jù)實施例13制備的紫杉醇-琥珀酸涂覆氣囊(紫杉醇:琥珀酸＝82:18重量/重量)的DSC熱分析圖，并與圖1B所示紫杉醇-琥珀酸組合物比較；圖8顯示根據(jù)實施例13制備的紫杉醇-琥珀酸涂覆氣囊(紫杉醇:琥珀酸＝18:82重量/重量)的DSC熱分析圖，并與紫杉醇-琥珀酸涂覆氣囊(紫杉醇:琥珀酸＝82:18重量/重量)比較，后者的DSC熱分析圖示于圖7；圖9顯示含紫杉醇、琥珀酸和咖啡因的本發(fā)明三元組合物的DSC熱分析圖(實施例14)。圖10顯示琥珀酸樣品(下部曲線)和涂覆有琥珀酸的氣囊的樣品(上部曲線)的XRPD圖譜(實施例15)。圖11顯示涂覆有琥珀酸的氣囊的樣品(上部曲線)和根據(jù)實施例3b制備的涂覆有本發(fā)明紫杉醇-琥珀酸涂層的氣囊的樣品(下部曲線)的XRPD圖譜(實施例15)。圖12顯示下述的DSC熱分析圖：a:咖啡因粉末；b:來自丙酮/水的紫杉醇澆鑄；c:來自水的咖啡因澆鑄；d:根據(jù)實施例2制備的紫杉醇-咖啡因固體組合物2-7。發(fā)明詳述本發(fā)明涉及新型紫杉醇-賦形劑固體組合物，其表現(xiàn)出降低的熔融吸熱。該組合物具體用于涂覆醫(yī)療裝置。醫(yī)療裝置和材料本發(fā)明醫(yī)療裝置適用于廣泛應用，包括例如體內(nèi)的醫(yī)學治療應用范圍。示例性的應用包括用作轉(zhuǎn)移藥物至植入的血管移植物、放置植入的血管移植物或“修飾”植入的血管移植物的導管氣囊，用作支架、支架移植物、導管、永久或臨時假體、或其他類型的醫(yī)療植入物，在體內(nèi)治療靶組織和治療任何任何體腔、空間、或中空器官通道，如血管、泌尿道、腸道、鼻腔、神經(jīng)鞘、椎間區(qū)、骨腔、食道、宮腔空間、胰腺和膽管、直腸和之前已經(jīng)介入的具有可植入血管移植物、支架、假體或其他類型的醫(yī)療植入物的身體空間。本發(fā)明醫(yī)療裝置的其他示例包括留置監(jiān)測裝置、人工心臟瓣膜(小葉、支架和/或封套)、起搏器或除顫器電極、導絲、心臟導管、縫合、血栓過濾器、心肺轉(zhuǎn)流術回路、插管、塞子、藥物遞送裝置、組織補片裝置、血泵、貼片、骨質(zhì)假體、長期輸注管線、動脈管線、連續(xù)蛛網(wǎng)膜下腔輸注裝置、進料管、CNS分流器(例如，心室胸腔分流器、心室-心房(VA)分流器、或心室腹腔(VP)分流器)、心室腹腔分流器、心室心房分流器、門體分流器和腹水分流器、從血管中過濾或去除阻塞如栓塞和血栓的裝置、恢復堵塞的身體通道的開放程度的擴張裝置、選擇性遞送器件來阻塞或填充通道或空間的阻塞裝置、和用作穿腔設備如導管的居中機械裝置。在一個實施方式中，本發(fā)明的醫(yī)療裝置可用于治療支架再狹窄或處理先前放置的藥物洗脫結構已失效的組織位置。在另一個實施方式中，本文醫(yī)療裝置可用于建立、連接或維持動靜脈可及位點，例如，在腎透析期間使用的那些。本發(fā)明的醫(yī)療裝置的可為永久或臨時的其他示例為導管。導管的示例包括但不限于中心靜脈導管，外周靜脈導管，血液透析導管，導管如涂覆的導管包括可植入靜脈導管，隧道靜脈導管，可用于血管造影術、血管成形術或心臟或外周靜脈或動脈中的超聲過程的動脈導管，肝動脈輸注導管，CVC(中央靜脈導管)，外周靜脈導管，外周插入的中央靜脈導管(PIC管線)，流動定向氣囊肺動脈導管，總腸胃外營養(yǎng)導管，長期停留導管(例如，長期停留胃腸道導管和長期停留泌尿生殖道導管)，腹膜透析導管，CPB導管(心肺旁路)，泌尿?qū)Ч芎臀Ч?例如，用于顱內(nèi)應用)。在一個實施方式中，醫(yī)療裝置是可膨脹的元件，根據(jù)本發(fā)明其可為氣囊、可膨脹導管、支架、支架-移植物、自膨脹結構、氣囊可膨脹結構、自膨脹和氣囊自膨脹結構組合、移植物或機械、可通過例如使用扭力或縱向力而膨脹的輻射膨脹裝置?？膳蛎浽€可包括由于氣動的或液壓的壓力而膨脹的那些、由于磁力而膨脹的那些、由于使用能量(例如熱、電、或超聲(壓電)能量)而膨脹的那些?？赏ㄟ^膨脹所述裝置將可膨脹元件暫時置于任何管腔中(例如血管)然后通過扭力或縱向力使所述裝置塌陷來移出。在一個實施方式中，醫(yī)療裝置是支架，如二分性支架，氣囊可伸展支架或自伸展支架。支架構造成編帶，繞線形式，激光切割形式，沉積材料，3D打印構建體，或其組合，或采取其他結構形式，包括具有長度可調(diào)節(jié)性的那些，其向腔內(nèi)壁或區(qū)域提供支持。支架由包括金屬、金屬合金如不銹鋼和鎳-鈦合金(NiTi)、聚合物、陶瓷、生物可降解材料(如生物可降解聚合物、陶瓷、金屬和金屬合金)或其組合的生物相容性材料構成。支架可以是基本單一的形式，或包含分開的組件，例如，環(huán)。無論是單一或由組件組成，支架結構可通過支桿、鉸鏈、連接器、或者完全或部分沿支架排列或覆蓋支架的材料接合在一起。在一個實施方式中，直接結構用US2009/0182413(戈爾企業(yè)控股公司(GoreEnterpriseHoldings,Inc.)，通過引用納入本文)中所述的含氟聚合物形成的“網(wǎng)”接合。在一個實施方式中，醫(yī)療裝置是支架，如二分性支架，氣囊可伸展支架或自伸展支架。在一個實施方式中，醫(yī)療裝置是由金屬、金屬合金、聚合物、陶瓷、生物可降解材料或其組合形成的支架。在另一實施方式中，所述醫(yī)療裝置是支架-移植物。支架-移植物將至少一個支架元件與移植物組件組合。移植物以備設置成管狀部分，具有封閉的壁和帶開口的壁。移植物材料包括生物相容性材料，如含氟聚合物，包括聚四氟乙烯(PTFE)和膨脹型聚四氟乙烯(ePTFE)。其他合適的移植物材料包括聚合物，如聚對苯二甲酸乙二酯和超高分子量聚乙烯(UHMWPE)。移植物材料可具有不同強度、密度、尺寸、多孔性和其他功能特性，并且可以是膜、擠出物、靜電紡絲材料、涂層、沉積物或模塑制品。移植物可單獨使用或者移植物材料可完全或部分沿支架結構排列或覆蓋支架結構。在一個實施方式中，支架-移植物可采用US5,876,432中所述的形式(戈爾企業(yè)控股公司，通過引用納入本文)。在另一個實施方式中，醫(yī)療裝置是支架-移植物，其中由聚合物，合適地，生物相容的聚合物形成移植物。合適地，移植物由含氟聚合物如膨脹型聚四氟乙烯(ePTFE)形成。可用各種材料如聚合物和引物層來覆蓋支架、支架-移植物和移植物。在一個實施方式中，支架或移植物結構經(jīng)修飾以增強裝置容納或釋放施加到裝置中的治療劑的能力。例如，可在加載治療劑的支架支桿中形成凹點或盲孔。當涂覆在支架、支架-移植物或移植物上時，本發(fā)明組合物以局部化的方式釋放治療劑，從而涂覆有本發(fā)明組合物的支架、支架-移植物或移植物本文指藥物洗脫支架(DES)。在一實施方式中，所述可膨脹的元件是一醫(yī)療氣囊。本文中有用的氣囊可通過使用任何常規(guī)方法來形成，例如擠出、吹塑和其他塑性技術。氣囊可以是柔順的或半柔順的或非柔順的并且可具有任何長度、直徑、尺寸和形狀。氣囊還可稱為“可順從的(conformable)”或“順從(conforming)”、“長度可調(diào)”或“可轉(zhuǎn)向的(steerable)”氣囊。在一個實施方式中，可膨脹氣囊可包括由包裹膜構建的氣囊，纖維纏繞型氣囊、長度可變氣囊、分段氣囊和/或具有可控或可變膨脹概況的氣囊。在其他實施方式中，氣囊可用材料覆蓋或可包含多于一層或可具有復合結構。在一個實施方式中，氣囊表面或結構經(jīng)修飾以增強氣囊容納或釋放施加到其中的治療劑的能力。例如，氣囊可折疊為將治療劑保持在其折疊中的方式。當涂覆在氣囊上時，本發(fā)明組合物以局部方式釋放治療劑，從而涂覆有本發(fā)明組合物的氣囊本文指藥物洗脫氣囊(DEB)。根據(jù)本發(fā)明，醫(yī)療氣囊可用本領域技術人員已知的任何材料形成。通常使用的材料包括熱塑料彈性體和非彈性體聚合物和熱固性材料。合適的材料示例包括但不限于聚烯烴、聚酯、聚氨酯、聚酰胺、聚醚嵌段酰胺、聚酰亞胺、聚碳酸酯、聚苯硫醚、聚苯醚、聚醚、硅酮、聚碳酸酯、苯乙烯類聚合物、氟聚合物、其共聚物或混合物。這些類別中的一些同時是熱固性和熱塑性聚合物。可用的聚酰胺包括但不限于尼龍12、尼龍11、尼龍9、尼龍6/9和尼龍6/6。合適的氟聚合物包括例如聚四氟乙烯(PTFE)或膨脹的聚四氟乙烯(ePTFE)。這些材料的一些共聚物的示例包括以的商品名購自賓夕法尼亞州費城的埃爾夫阿托化學北美公司(ElfAtochemNorthAmerica)的聚醚-嵌段-酰胺。另一種合適的共聚物是聚醚酯酰胺。合適的聚酯共聚物包括，例如，聚對苯二甲酸乙二酯和聚對苯二甲酸丁二酯，聚酯醚和聚酯彈性體共聚物，如以的商品名購自特拉華州威名頓市的杜邦公司(DuPont)的那些。本文也可采用嵌段共聚物彈性體，如具有苯乙烯末端嵌段的那些共聚物，和由丁二烯、異戊二烯、乙烯/丁烯、乙烯/丙烯等形成的中間嵌段。其他苯乙烯類嵌段共聚物包括丙烯腈-苯乙烯和丙烯腈-丁二烯-苯乙烯嵌段共聚物。此外具體的熱塑性彈性體嵌段共聚物也可在本文使用，其中所述嵌段共聚物由聚酯或聚酰亞胺硬段和聚醚軟段制成。聚酯/聚醚嵌段共聚物的具體示例為聚(對苯二甲酸丁二醇酯)-共-聚(四氫呋喃)聚合物，例如DSM工程塑料公司的EM740和前述杜邦公司(DuPontdeNemours&Co,)的聚合物。在一個實施方式中，醫(yī)療裝置是由聚烯烴、聚酯、聚氨酯、聚酰胺、聚醚嵌段酰胺、聚酰亞胺、聚碳酸酯、聚苯硫醚、聚苯醚、聚醚、硅酮、聚碳酸酯、苯乙烯類聚合物、氟聚合物、其共聚物或混合物形成的氣囊。合適地，氣囊由以下聚合物形成：聚酰胺例如尼龍或氟聚合物例如膨脹型PTFE(ePTFE)，聚四氟乙烯(PTFE)，氟化乙烯丙烯(FEP)，全氟碳共聚物，例如四氟乙烯全氟烷基乙烯基醚(TFE/PAVE)共聚物，四氟乙烯(TFE)和全氟甲基乙烯基醚(PMVE)的共聚物，TFE與包括乙酸、醇、胺、酰胺、磺酸功能性基團等的功能性單體的共聚物，如美國專利號8,658,707(戈爾公司(W.L.GoreandAssociates)，通過引用納入本文)所述，及其組合。在一個實施方式中，本發(fā)明藥物裝置包含用于外周動脈阻塞性疾病患者的經(jīng)皮穿刺動脈成形術(PTA)的醫(yī)療氣囊。在另一實施方式中，所述醫(yī)療裝置包含用于經(jīng)皮穿刺冠狀動脈成形術(PTCA)的醫(yī)療氣囊。在另一實施方式中，本發(fā)明提供的醫(yī)療裝置可用于治療冠狀動脈狹窄或阻塞。在一個實施方式中，可膨脹元件用多孔材料覆蓋，其上施加有本發(fā)明的涂層。在一個實施方式中，可膨脹元件覆蓋材料是氟聚合物例如聚四氟乙烯(PTFE)或膨脹型PTFE(ePTFE)。膨脹型PTFE的結構的特征是通過原纖互連的結，如美國專利號3,953,566和4,187,390(戈爾公司，通過引用納入本文)所述。在一個實施方式中，氟聚合物可膨脹元件覆蓋包括具有帶原纖的材料結構或原纖維與結點的ePTFE。在另一個實施方式中，原纖維或原纖維與結點在大小、尺寸或方向上隨著可植入可膨脹元件覆蓋的尺寸變化而變化。在一個實施方式中，可膨脹元件是氣囊，其上至少部分設置有覆蓋物，所述覆蓋物至少部分由ePTFE制成，并且至少部分ePTFE氣囊上設置的覆蓋物是本發(fā)明涂層。在一個實施方式中，可膨脹元件包含具有圍繞本發(fā)明涂層的至少一部分的覆蓋物。該覆蓋物還可描述為套管。在一個實施方式中，所述覆蓋物可從所述涂層上方移除。在一個實施方式中，所述覆蓋物設置在適用于可膨脹元件的本發(fā)明涂層的上方。覆蓋物可包含任意生物相容材料，包括具有多孔性或滲透性的任意材料。在一個實施方式中，多孔性或滲透性隨著材料變形或者尺寸改變而變化。可表現(xiàn)隨著覆蓋物尺寸變化而變化的多孔性或滲透性的材料包括，但不限于，原纖化結構，例如膨脹的含氟聚合物(例如，膨脹的聚四氟乙烯(ePTFE))或者膨脹的聚乙烯(如美國專利第6,743,388號(Sridharan等)所述，該文通過引用納入本文)；纖維結構(如編織的織物、未編織的纖維墊、微纖維、或納米纖維)；從電紡或閃蒸紡絲等工藝制備的材料；由熔體或可溶液化加工材料組成的聚合物材料例如含氟聚合物、聚酰胺、聚氨酯、聚烯烴、聚酯、聚乙醇酸(PGA)、聚乳酸(PLA)和三亞甲基碳酸酯(TMC)等等；具有開口的膜，該開口可在加工(例如，激光－或機械－鉆孔)中創(chuàng)建；開孔泡沫；微孔膜，該膜包括含氟聚合物、聚酰胺、聚氨酯、聚烯烴、聚酯、PGA、PLA和TMC等等；多孔聚乙醇酸－共聚－三亞甲基碳酸酯(PGA:TMC)材料(如美國專利第8,048,503號(戈爾企業(yè)控股公司(GoreEnterpriseHoldings,Inc.))所述，該文通過引用納入本文)；或上述的組合。上述材料的加工可用于在第一封閉狀態(tài)和第二更多孔或滲透狀態(tài)之間調(diào)控、提高或控制多孔性或滲透性。這種加工可在第一狀態(tài)幫助閉合所述材料結構(因此降低多孔性或滲透性)，在第二狀態(tài)幫助開放所述材料結構，或兩者的組合?？捎兄陉P閉材料結構的此類加工包括但不限于：壓延、涂覆(間斷或連續(xù))、壓實、致密化、凝聚、熱循環(huán)，或回縮等?？捎兄陂_放結構材料的此類加工包括但不限于：膨脹、穿孔、切割、圖案致密化和/或涂覆等。在另一實施方式中，所述材料在原纖之間或通過原纖互聯(lián)的節(jié)點之間包含孔，例如在ePTFE中。本領域技術人員應理解多種方法，所述方法通過測試第一狀態(tài)和比較在第二狀態(tài)下進行的測試來表征多孔性或滲透性變化。這些方法包括但不限于以一定壓力差穿過材料結構的氣體或液體流表征、確定不同流沖擊通過材料結構的壓力差例如入水壓力或泡點的標準，和如從圖像中所測的視覺標準(例如掃描電鏡或光學顯微鏡的圖像)。在一個實施方式中，該覆蓋材料是含氟聚合物，如膨脹型PTFE(ePTFE)，聚四氟乙烯(PTFE)，氟化乙烯丙烯(FEP)，全氟碳共聚物，例如四氟乙烯全氟烷基乙烯基醚(TFE/PAVE)共聚物，四氟乙烯(TFE)和全氟甲基乙烯基醚(PMVE)的共聚物，TFE與包括乙酸、醇、胺、酰胺、磺酸功能性基團等的功能性單體的共聚物，如美國專利號8,658,707(戈爾公司(W.L.GoreandAssociates)，通過引用納入本文)所述，及其組合。在另一實施方式中，氟聚合物覆蓋物具有隨著覆蓋物尺寸變化而變化的材料結構。在一個實施方式中，氟聚合物覆蓋物包括具有帶原纖的材料結構或原纖維與結點的ePTFE。在另一個實施方式中，原纖維或原纖維與結點在大小、尺寸或方向上隨著覆蓋物的尺寸變化而變化。在一個實施方式中，可膨脹元件是氣囊，其上至少部分設置有覆蓋物，所述覆蓋物至少部分由ePTFE制成，并且ePTFE的材料結構在氣囊膨脹后變化。在另一實施方式中，可膨脹元件是氣囊，其上至少部分設置有本發(fā)明涂層，其隨后至少部分用覆蓋物例如套管來覆蓋，所述覆蓋物至少部分由ePTFE制成，并且ePTFE的材料結構在氣囊膨脹后變化。在一個實施方式中，覆蓋物的多孔性或滲透性足夠低，從而防止涂層中的材料大幅移動穿過覆蓋物。在另一實施方式中，覆蓋物的多孔性或滲透性隨著氣囊的膨脹而增加，允許涂層中的至少一些材料從氣囊表面脫離。在一個實施方式中，脫離的材料是本發(fā)明的紫杉醇-賦形劑固體組合物。一旦紫杉醇-賦形劑固體組合物穿過外部覆蓋物，其被遞送至治療位置。在一個實施方式中，覆蓋物基本疏水并且用US2013/0253426(W.L.戈爾及同仁股份，通過引用納入本文)所述方法處理以使其親水。在另一實施方式中，覆蓋物包含ePTFE的膜或膜管。在本發(fā)明另一實施方式中，可用紋理、凸出、線、葉片、尖峰、刻痕、凹陷、溝、涂層、顆粒等來修飾覆蓋物材料的表面或向外構造。在本發(fā)明另一實施方式中，可用針、導管等來修飾覆蓋物材料的表面或外在構造。這些修飾可用于多種目的，如修飾將(或已經(jīng))向其中遞送治療劑的組織、控制本發(fā)明系統(tǒng)的放置、和引導流體轉(zhuǎn)移。這類紋理可有助于增加治療劑轉(zhuǎn)移至更深的組織上，或更深入地和/或進入更深的組織中。這類紋理可由覆蓋材料組成，或可由附加材料組成。在本發(fā)明的另一實施方式中，滲透性微結構的位置可不同。例如，覆蓋物可經(jīng)構建從而僅其部分微結構是可以變化地滲透的。這樣一種構造在不希望轉(zhuǎn)移發(fā)生的地方是需要的，例如，在本發(fā)明可膨脹的醫(yī)療器械的一或兩端部。這在多重藥物洗脫裝置用于特定解剖學時可能是需要的，但其對于重疊治療位置，即遞送過多藥物至具體位置時，是不需要的。在另一實施方式中，覆蓋物可含有或用輻射不透性標記物標記，或者其整體被構建為輻射不透性。臨床醫(yī)師使用這類輻射不透性指示劑以合適地追蹤并放置本發(fā)明的可膨脹醫(yī)療裝置。在一個實施方式中，醫(yī)療裝置是可膨脹元件。在另一實施方式中，醫(yī)療裝置是氣囊、支架、支架-移植物或移植物。本發(fā)明的固體組合物可施加到裝置的全部表面或僅裝置的部分表面。某些裝置可具有外表面和內(nèi)表面，其之一或二者均可經(jīng)涂覆。例如，包含但不限于人工血管、血管移植物、支架和支架-移植物的管狀基材具有內(nèi)表面或腔，其可獨立于外表面涂覆。包含內(nèi)表面和外表面的裝置可能僅需要涂覆外表面。相反，僅內(nèi)表面可能需要本發(fā)明的涂層。在一個實施方式中，涂層的量或厚度可在醫(yī)療裝置的表面上變化。涂層可在裝置的整個表面上連續(xù)，或在裝置的僅一部分或分開的部分上不連續(xù)。涂層也可以經(jīng)“雕刻”或修飾以產(chǎn)生所需的表面形貌或用紋理修飾，如上所述。在一個實施方式中，多達99％，例如，多達95％、90％、75％、50％或25％的醫(yī)療裝置表面積涂覆有本發(fā)明涂層。在一個實施方式中，裝置的內(nèi)表面和外表面均涂覆。在另一實施方式中，僅裝置的外表面經(jīng)涂覆。醫(yī)療裝置，尤其是醫(yī)療裝置的表面，可由上述的一種或多種材料組成。醫(yī)療裝置可包含、由金屬或合成或天然有機或無機聚合物或陶瓷組成、或基本由其組成、或由其形成，但不限于此。因此，例如醫(yī)療裝置，尤其是醫(yī)療裝置的表面由合成或天然有機或無機聚合物或材料組成，包括但不限于以下材料，如：聚烯烴、聚酯、聚氨酯、聚酰胺、聚醚嵌段酰胺、聚酰亞胺、聚碳酸酯、聚苯硫醚、聚苯醚、聚醚、硅酮、聚碳酸酯、聚羥基乙基甲基丙烯酸酯、聚乙烯吡咯烷酮、聚乙烯醇、橡膠、硅橡膠、聚羥基酸、聚烯丙基胺、聚烯丙基醇、聚丙烯酰胺、和聚丙烯酸、苯乙烯類聚合物、聚四氟乙烯及其共聚物、膨脹型聚四氟乙烯及其共聚物，其衍生物及其混合物。這些類別中的一些同時是熱固性和熱塑性聚合物。本文所用屬于“共聚物”應用于指代由2個或更多個單體，例如，2、3、4、5等形成的任意聚合物。也可使用生物可吸收性材料，如聚(D,L-丙交酯)和聚乙交酯及其共聚物。也可使用包含三嵌段共聚物如乙交酯-碳酸丙二醇酯三嵌段共聚物(PGA:TMC)的無紡、生物可吸收性網(wǎng)材料(描述于US7,659,219；Biran等)?？捎玫木埘０钒ǖ幌抻谀猃?2、尼龍11、尼龍9、尼龍6/9和尼龍6/6。這些材料的一些共聚物的示例包括以的商品名購自賓夕法尼亞州費城的埃爾夫阿托化學北美公司(ElfAtochemNorthAmerica)的聚醚-嵌段-酰胺。另一種合適的共聚物是聚醚酯酰胺。合適的聚酯共聚物包括，例如，聚對苯二甲酸乙二酯和聚對苯二甲酸丁二酯，聚酯醚和聚酯彈性體共聚物，如以HYTREL.RTM的商品名購自特拉華州威名頓市的杜邦公司(DuPont)的那些。本文也可采用嵌段共聚物彈性體，如具有苯乙烯末端嵌段的那些共聚物，和從丁二烯、異戊二烯、乙烯/丁烯、乙烯/丙烯等形成的中間嵌段。其他苯乙烯類嵌段共聚物包括丙烯腈-苯乙烯和丙烯腈-丁二烯-苯乙烯嵌段共聚物。此外具體的熱塑性彈性體嵌段共聚物也可在本文使用，其中所述嵌段共聚物由聚酯或聚酰亞胺硬段和聚醚軟段制成。其他可用的材料是聚苯乙烯、聚(甲基)甲基丙烯酸酯、聚丙烯腈、聚(乙酸乙烯酯)、聚(乙烯醇)、含氯聚合物如聚(氯乙烯)、聚甲醛、聚碳酸酯、聚酰胺、聚酰亞胺、聚氨酯、酚類、氨基-環(huán)氧化物樹脂、聚酯、硅酮、纖維素基塑料、和橡膠樣塑料。這些材料的組合可利用或不利用交聯(lián)。可任選地用填料和/或著色劑摻混聚合材料，如金、鋇或鉭填料以賦予聚合材料輻射不透性。聚合材料可任選地使用本領域已知的方法在其表面上修飾同時保留整體性質(zhì)，如酸或堿蝕刻、水解、氨解、等離子修飾、等離子體接枝、電暈放電修飾、化學蒸氣沉積、離子植入、離子噴濺、臭氧化、光修飾、電子束修飾、束修飾等。合適地，醫(yī)療裝置的表面包含尼龍。在一個實施方式中，醫(yī)療裝置，尤其是醫(yī)療裝置的表面是生物相容的，并且包含聚醚-嵌段-酰胺例如或由其組成。醫(yī)療裝置，尤其是醫(yī)療裝置的表面，可包含氟化聚合物，如含氟聚合物，如膨脹型PTFE(ePTFE)，聚四氟乙烯(PTFE)，氟化乙烯丙烯(FEP)，全氟碳共聚物，例如四氟乙烯全氟烷基乙烯基醚(TFE/PAVE)共聚物，四氟乙烯(TFE)和全氟甲基乙烯基醚(PMVE)的共聚物，TFE與包括乙酸、醇、胺、酰胺、磺酸功能性基團等的功能性單體的共聚物，如美國專利號8,658,707(戈爾公司，通過引用納入本文)所述，及其組合。還考慮上述帶和不帶聚合物鏈之間的交聯(lián)，膨脹型聚乙烯、聚乙烯氯、聚氨酯、硅酮、聚乙烯、聚丙烯、聚氨酯、聚乙醇酸、聚酯、聚酰胺、彈性體及其混合物、摻混物和共聚物或衍生物的組合。ePTFE具有與本發(fā)明涂層特別相容的多孔微結構。合適地，醫(yī)療裝置的表面包含ePTFE。醫(yī)療裝置，尤其是醫(yī)療裝置的表面可包含金屬，包括，但不限于生物相容性金屬、鈦、不銹鋼、高氮不銹鋼、金、銀、銠、鋅、鉑、銣、銅和鎂，及其組合。合適的合金包括鈷-鉻合金如L-605，MP35N，埃爾吉洛伊耐蝕游絲合金(Elgiloy)，鈦合金，包括鎳-鈦合金(如鎳鈦諾(Nitinol))，和鈮合金如Nb-1％Zr等。在一個實施方式中，醫(yī)療裝置是支架，并且包含選自不銹鋼、鉭、鈦合金和鈷合金的生物相容性金屬。醫(yī)療裝置，尤其是醫(yī)療裝置的表面可包含陶瓷基材，包括但不限于硅氧化物、鋁氧化物、氧化鋁、二氧化硅、羥基磷灰石、剝離、氧化鈣、聚硅烷醇和磷氧化物。在本發(fā)明一個實施方式中，涂層施加至包含尼龍的裝置表面。在另一實施方式中，涂層施加至包含ePTFE的裝置表面。在另一實施方式中，醫(yī)療裝置的部分或全部表面包含分別包含尼龍或ePTFE。在另一實施方式中，涂層施加至包含尼龍的氣囊表面。在另一實施方式中，涂層施加至包含ePTFE的氣囊表面。在另一實施方式中，涂層施加至包含TFE與包括乙酸、醇、胺、酰胺、磺酸功能性基團等的功能性單體的共聚物的氣囊表面。涂層本發(fā)明的紫杉醇-賦形劑固體組合物用于涂覆醫(yī)療裝置。在用作醫(yī)療裝置上涂層的情況中，紫杉醇-賦形劑固體組合物在本文中稱為“本發(fā)明涂層”或“本發(fā)明的涂層”。紫杉醇-賦形劑固體組合物包含治療劑紫杉醇和非聚合物有機添加劑的至少一種賦形劑。紫杉醇是一種用于治療多種癌癥并用于預防和治療再狹窄的市售制劑。已知紫杉醇以多種不同的物理形式存在，包括無定形、玻璃態(tài)和晶體形式，其中晶體形式還可分化成多種不同的多晶型物。此外，晶體紫杉醇可以無水或水合形式存在。晶體紫杉醇的可接受熔點是約220℃，取決于加熱條件和多晶型物形式(Liggins等，“紫杉醇的固態(tài)特征(Solid-statecharacterizationofpaclitaxel)”,J.Pharm.Sci.1997,卷86,第1458–1463頁)。已知固體形式中，紫杉醇的特定形式可影響藥物的物理性質(zhì)。具體地，紫杉醇與表面的附著可能受到其物理形式，以及其從表面溶解到周圍環(huán)境中的速率的影響。因此，在第一種情況中，配制用于固體遞送的紫杉醇可能有困難，并且無法容易地預測配制固體形式的紫杉醇和賦形劑的效果。本發(fā)明涂層還包含非聚合物有機添加劑的至少一種賦形劑。術語“非聚合的”對本領域技術人員而言明顯表示一種不含多個重復單體單元的物質(zhì)。一般而言，聚合物將由至少5個重復單體單元，例如，至少6個、至少7個、至少8個或至少9個重復單體單元組成。引用聚合物往往包括共聚物。聚合物質(zhì)的示例包括蛋白質(zhì)，其在此不適合用作本發(fā)明的有機添加劑。聚(乳酸-共-乙醇酸)(PLGA)、聚乙烯基吡咯烷酮(PVP)和聚乙二醇(PEG)和泊洛沙姆是不適合用作本發(fā)明的有機添加劑的聚合物的示例。因此，本發(fā)明涂層和聚合物具體不含聚(乳酸-co-乙醇酸)(PLGA)、聚乙烯基吡咯烷酮(PVP)或聚乙二醇(PEG)。聚合的，且因而不適合作為本發(fā)明涂層和組合物中的有機添加劑的材料的另一個示例是蟲膠。在一個實施方式中，涂層不含增塑劑，即，不含有增塑劑。增塑劑(也稱為分散劑)在本文中定義為增加材料，通常是聚合物的塑性或流動性的化合物。增塑劑可以是單體、寡聚或多聚形式。增塑劑的示例包括乙酸，甲酸，1-丁醇，2-丁醇，乙醇，2-甲基-1-丁醇，2-甲基-1-丁醇，1-戊醇，1-丙醇，2-丙醇，乙酸乙酯，甲酸乙酯，乙酸異丙酯，乙酸甲酯，乙酸丙酯，苯甲醚，叔丁基甲基醚，乙醚，枯烯，庚烷，戊烷，丙酮，甲乙酮，甲基異丁基酮，二甲亞砜，甘油，聚乙二醇，聚乙二醇單甲基醚，山梨糖醇，失水山梨糖醇，檸檬酸酯包括檸檬酸乙?；』?、檸檬酸乙?；一ァ幟仕崛』?、檸檬酸三乙丁基酯等，蓖麻油，二乙?；视蛦熙ィ锒岫□?，鄰苯二甲酸二乙酯，乙酸甘油酯，分餾椰子油，和乙?；视蛦熙?。有機添加劑是水解穩(wěn)定的，即，在水存在下抗化學反應/分解。水解不穩(wěn)定的化合物將在水性溶液中經(jīng)不可逆化學轉(zhuǎn)化，例如，酯或酰胺或酸酐水解。相反，水解穩(wěn)定的化合物在水性溶液中不會經(jīng)歷不可逆轉(zhuǎn)化?；衔锟山?jīng)歷可逆質(zhì)子交換，或可逆水合物形成，但仍然被認為是水解穩(wěn)定的。當化合物接觸水性溶液并導致化學轉(zhuǎn)化時，并且如果所得的化合物(降解產(chǎn)物)無法通過簡單pH調(diào)節(jié)轉(zhuǎn)回原始化合物，則該原始化合物不是水解穩(wěn)定的。在一個實施方式中，如果接觸pH7.4的緩沖鹽水持續(xù)1-24小時(例如，5小時，10小時，15小時或24小時)，用超高效液相色譜(UPLC)或高效液相色譜(使用與“評估方法”中所述相似的方法)分析時沒有顯示化學反應或降解，則化合物是水解穩(wěn)定的。在一個實施方式中，如果在上述處理之后，至少80％，例如，至少90％或95％的化合物恢復成未降解形式，則該化合物被認為是水解穩(wěn)定的。特定化合物是否是水解穩(wěn)定的可取決于pH。在一個實施方式中，有機添加劑在生理pH下是水解穩(wěn)定的。在一個實施方式中，生理pH是pH7.4。已知某些化學功能基團，如酯，尤其是琥珀酰亞胺酯、磺基琥珀酰亞胺酯、酰鹵、縮醛、半縮醛和酸酐易于水解，因此含有這類官能團的化合物可能在第一種情況中不適合用作本發(fā)明涂層中的有機添加劑。然而，可通過例如相鄰功能基團的位阻或電子效果，通過保留化合物的官能團來增強這類功能基團的水解穩(wěn)定性。因此，雖然存在已知易于水解的功能基團在第一次評價中可能表明化合物不適于成為有機添加劑的目的，但應整體評價該化合物。至少以下物質(zhì)不適合用作本發(fā)明的有機添加劑，因為它們不是水解穩(wěn)定的：葡糖酸內(nèi)酯、馬來酸酐、二甘醇酸酐和乙酸酐。早期的實驗表明，香草醛不適合用作有機添加劑，因為其易于在溶液中降解。因此，香草醛不適合用作本發(fā)明的有機添加劑。在一個實施方式中，涂層不含香草醛。在一個實施方式中，有機添加劑不含酚醛官能團。在另一個實施方式中，本發(fā)明涂層不含有酚醛官能團的化合物。漢森溶解性參數(shù)的使用可輔助理解或合理化包含兩種或更多種組分的組合物的性質(zhì)(Mohammed等，InternationalJournalofPharmaceutics2011,卷407第63-71頁和Albers等，JournalofPharmaceuticalSciences2011,卷100第667-680頁)。在一個實施方式中，有機添加劑是具有在25℃下確定的與紫杉醇基本相同的漢森溶解性參數(shù)的分散分量值的物質(zhì)。在一個實施方式中，“基本相同”表示在紫杉醇的漢森溶解性參數(shù)的分散分量值的±3.0MPa0.5內(nèi)(25℃下確定)。合適地，25℃下確定的有機添加劑的漢森溶解性參數(shù)的分散分量是16至21MPa0.5。有機添加劑一般會有低分子量。例如，有機添加劑的分子量低于1200Da、低于990Da、低于750Da、低于500Da、低于400Da或低于300Da。在一個實施方式中，有機添加劑的分子量為約50Da至約400Da，例如，約80Da至約350Da。有機添加劑不是蛋白質(zhì)。在一個實施方式中，涂層不含蛋白質(zhì)。在另一個實施方式中，有機添加劑不是治療劑。在一個實施方式中，有機添加劑不是阿斯匹林。在純的形式下，有機添加劑一般將具有超過80℃，例如超過90℃，超過100℃，超過110℃或超過120℃的熔點。純的形式下具有低于80℃的熔點的化合物一般有弱的分子間相互作用，潛在導致化合物是物理不穩(wěn)定的。能夠與紫杉醇和/或有機添加劑形成配位溶劑合物，如水合物的化合物一般有物理穩(wěn)定性。在一個實施方式中，所述(至少一種)有機添加劑獨立選自下表：對氨基苯甲酸、糖精、抗壞血酸、對羥基苯甲酸甲酯、咖啡因、水楊酸鈣、噴替酸、肌酸酐、乙基脲、對乙酰氨基酚、阿司匹林、可可堿、色氨酸、琥珀酸、己二酸、戊二酸、茶堿、和糖精鈉。使用這些有機添加劑本發(fā)明組合物和涂層的形成如實施例1和3所述。合適地，所述(至少一種)有機添加劑獨立選自以下列表：對氨基苯甲酸、對羥基苯甲酸甲酯、咖啡因、水楊酸鈣和琥珀酸。在一個實施方式中，有機添加劑是琥珀酸。在另一個實施方式中，有機添加劑是咖啡因。在一個實施方式中，有機添加劑不是水楊酸鈉。在一個實施方式中，有機添加劑不是水楊酸鈣。在一個實施方式中，有機添加劑不是水楊酸鎂。在一個實施方式中，有機添加劑不是含有鎂離子的物質(zhì)，例如，鎂鹽。在一個實施方式中，有機添加劑不是抗壞血酸或其鹽，例如L-抗壞血酸或其鹽。當配制成涂層時，治療劑應合適地能夠耐受基本完整的滅菌過程。如果在無老化滅菌后顯示不超過20％的降解，例如不超過15％、10％、9％、8％、7％、6％、5％、4％、3％、2％或1％的降解，則涂層內(nèi)的治療劑被定義為滅菌后基本完整，或被認為對滅菌穩(wěn)定。如果滅菌后化學上改變，則認為治療劑降解。相反，如果涂層在滅菌后保留至少80％的治療劑化學含量，例如在滅菌后至少85％、90％、91％、92％、93％、94％、95％、96％、97％、98％、99％或基本全部的治療劑化學含量，則涂層中的治療劑被定義為在滅菌后基本完整，或被認為對滅菌穩(wěn)定?？墒褂酶咝б合嗌V(HPLC)技術，如超高效液相色譜(UPLC)，例如評價方法部分所述的使用UPLC的方法，和/或通過質(zhì)譜來確定滅菌后涂層中完整治療劑的量。合適的滅菌過程包括但不限于使用環(huán)氧乙烷、蒸氣過氧化氫、等離子態(tài)過氧化氫、干熱滅菌、高壓蒸汽滅菌、二氧化氯滅菌、γ射線滅菌或電子束滅菌。在一個實施方式中，治療劑在環(huán)氧乙烷滅菌、蒸氣過氧化氫滅菌、等離子態(tài)過氧化氫滅菌或電子束滅菌后基本完整。在一個實施方式中，治療劑對于環(huán)氧乙烷滅菌、蒸氣過氧化氫滅菌、等離子態(tài)過氧化氫滅菌或電子束滅菌(或事實上多重滅菌方法)穩(wěn)定。使用環(huán)氧乙烷滅菌是可植入醫(yī)療裝置如支架、支架移植物、氣囊和氣囊導管的最常用，經(jīng)證明且易于采用的滅菌技術。因此，在一個實施方式中，在使用環(huán)氧乙烷滅菌后，治療劑基本是完整的。在另一個實施方式中，治療劑對環(huán)氧乙烷滅菌穩(wěn)定。在測試方法部分中提供了具體評價方法“測試方法D”、“測試方法E”、“測試方法F”和“測試方法G”來分別評價對使用環(huán)氧乙烷、電子束、蒸汽過氧化氫、和等離子態(tài)過氧化氫滅菌的穩(wěn)定性。本發(fā)明的一個方面中提供了已經(jīng)滅菌，例如環(huán)氧乙烷滅菌的本文所述的涂覆醫(yī)療裝置。在實施例12a中，涂覆有紫杉醇-咖啡因涂層和紫杉醇-琥珀酸涂層(根據(jù)實施例3b制備)按照測試方法D測試，并且發(fā)現(xiàn)其在環(huán)氧乙烷滅菌后保留>80％的紫杉醇化學含量在實施例12b中，各種紫杉醇-有機添加劑組合物用測試方法D測試，發(fā)現(xiàn)其在環(huán)氧乙烷滅菌后保留88.5％-100％的紫杉醇化學含量。當一起配制成固體涂層并經(jīng)過環(huán)氧乙烷滅菌時，已經(jīng)觀察到具有某些功能基團如伯酰胺(-C(O)NH2)和伯烷基胺(烷基-NH2)與紫杉醇不相容。這種化合物的示例是煙酰胺，其(如實施例12c所述)在與紫杉醇配制并涂覆到氣囊時，當用環(huán)氧乙烷對氣囊進行滅菌時導致幾乎完全的紫杉醇降解。因此，含有這類官能團的化合物可能導致紫杉醇在環(huán)氧乙烷滅菌下降解，因此可能不適合用作本發(fā)明的涂層中的有機添加劑。然而，可通過分子的其余官能團改變這類化合物與紫杉醇的相互作用，例如，與芳基官能團相鄰的伯酰胺或伯烷基胺基團可經(jīng)一定程度地調(diào)節(jié)使得該化合物不會在環(huán)氧乙烷滅菌條件下導致紫杉醇降解。以下物質(zhì)至少不適合用作本發(fā)明的有機添加劑，因為它們導致紫杉醇在環(huán)氧乙烷滅菌條件下降解：煙酰胺和水楊酸鈉。因此，有機添加劑不是煙酰胺(也稱為尼克酰胺)或水楊酸鈉。在一個實施方式中，涂層不含煙酰胺。如下詳述，本發(fā)明涂層可通過將含治療劑和賦形劑的溶液移取至待涂覆的裝置上來制備。難以使用這種方法來實現(xiàn)合適的涂層，除非兩種組分都可溶于溶液。發(fā)明人發(fā)現(xiàn)不可能形成有機添加劑在溶劑系統(tǒng)中的溶解性低的涂層。例如，硫胺-HCl在丙酮、乙醇及其水性混合物中溶解性低，并且在氣囊上配制紫杉醇-硫胺-HCl的嘗試是不成功的。因此，在一個實施方式中，有機添加劑不是硫胺-HCl。在另一個實施方式中，涂層不含硫胺-HCl。合適地，有機添加劑不是D-泛醇。合適地，有機添加劑不是蓖麻油酸。合適地，有機添加劑不是間苯二酚。合適地，有機添加劑不是異麥芽糖。涂層無表面活性劑，即，不含有表面活性劑。表面活性劑在本文中限定為兩性并含有疏水性和親水性基團的化合物，并包括離子型、非離子型、兩性離子、兩性和芳族表面活性劑。表面活性劑可以是單體、寡聚或多聚形式。表面活性劑的示例包括但不限于聚山梨酯(20，40，60)、PEG-脂肪酸酯、PEGmega-3脂肪酸酯、PEG醚(如TritonX-100/octoxynol-9)和醇(如泰洛沙泊)、甘油脂肪酸酯、去水山梨糖醇脂肪酸酯、PEG、甘油脂肪酸酯、PEG去水山梨糖醇脂肪酸酯、PEG糖酯、泊洛沙姆(其可以和的商品名銷售)、抗壞血酸棕櫚酸鹽和對-異壬基苯氧基聚縮水甘油(Olin或Surfactant)。在一個實施方式中，本發(fā)明涂層不含環(huán)糊精。在一個實施方式中，本發(fā)明涂層不含無機組分(例如，具有無機陽離子和無機陰離子的鹽)。合適地，本發(fā)明涂層是生物可吸收的或生物穩(wěn)定的。在一個實施方式中，所述涂層由治療劑和至少一種有機添加劑組成。在該實施方式中，涂層不含除了紫杉醇或至少一種本文所述有機溶劑之外的組分。在一個實施方式中，涂層包含一種有機添加劑。在一個實施方式中，涂層由紫杉醇治療劑和一種有機添加劑組成，如本文所述。在該實施方式中，本發(fā)明涂層是二元組合物(如實施例1和3中本發(fā)明二元組合物和涂層的示例所述)。在一個實施方式中，有機添加劑是琥珀酸。在另一個實施方式中，有機添加劑是咖啡因。在一個實施方式中，涂層包含兩種有機添加劑。在一個實施方式中，涂層由紫杉醇治療劑和兩種有機添加劑組成，如本文所述。在該實施方式中，本發(fā)明涂層是三元組合物(如實施例14中本發(fā)明三元組合物所述)。在一個實施方式中，所述的兩種添加劑是咖啡因和琥珀酸。在一個實施方式中，涂層包含三種或更多種有機添加劑。在另一實施方式中，本發(fā)明涂層不是三元組合物，即，涂層由超過或少于三種組分組成。在另一實施方式中，本發(fā)明涂層不是四元組合物，即，涂層由超過或少于四種組分組成。本發(fā)明涂層描述為微顆粒，因為當用肉眼視檢時，它們看起來不透明/白色并且不是玻璃態(tài)(即透明)。此外，當使用顯微技術，如掃描電子顯微鏡(SEM)在合適放大倍數(shù)，例如5000倍下分析涂層時，可觀察到大量大約1μm長度的個體顆粒。包含紫杉醇和至少一種有機添加劑的本發(fā)明涂層的關鍵特征在于，至少一定比例(至少部分)的涂層顯示出降低的熔融吸熱。熔融吸熱在差示掃描量熱法(DSC)中測得。因此，本文所述的“熔點”和“峰值熔融吸熱”應理解為等同的。當一定比例的包含紫杉醇和至少一種有機添加劑的涂層在比純的紫杉醇或至少一種有機添加劑的熔點低的溫度下以單一相熔融時觀察到“降低的熔融吸熱”。如果涂層或組合物含有超過一種有機添加劑，降低的熔融吸熱低于涂層中存在的所有有機添加劑的熔點。顯示出降低的熔點的涂層的“至少一定比例”或“至少部分”已在涵蓋以下情況，當包含紫杉醇和至少一種有機添加劑的完整涂層顯示出降低的熔點時，即，涂層的其余部分(除了限定的“比例”或“部分”以外)也可顯示出同樣降低的熔點。顯示出降低的熔點的包含紫杉醇和至少一種有機添加劑的涂層的比例在較低的溫度下以單一相熔化，即觀察到紫杉醇和至少一種有機添加劑同時熔化的單個降低的熔點。在至少一些實施方式中，觀察到包含紫杉醇和至少一種有機添加劑的本發(fā)明涂層主要是晶體形式。涂層可包含低共熔混合物形式的紫杉醇和至少一種有機添加劑的晶體顆粒，其中低共熔混合物顯示出降低的熔點。低共熔混合物在本文中定義為兩種或更多種組分的緊密摻混的物理混合物，其以具有低于其任意組分的熔點的熔點的單一相熔化。當兩種(或更多種)不同晶體組分在分子大小或分子性狀上錯配使得粘性相互作用相對強于吸附相互作用，導致兩種或更多種晶格結構團聚，而不是產(chǎn)生新的晶格結構時往往形成低共熔混合物。因此，預期這種紫杉醇-有機添加劑涂層的X射線粉末衍射(“XRPD”)圖案具有與紫杉醇和其他有機添加劑的單個XRPD圖案的疊加相同或基本相似的XRPD圖案。這種涂層的XRPD團不會具有與個體組分不同的獨特晶格排列，因此，不會看到對應于紫杉醇和有機添加劑的峰以外的峰(Cherukuvada等，2014,Chem.Comm,卷50,第906-923頁)。不希望受理論限制，發(fā)明人相信低共熔藥物涂層組合物的依數(shù)性和高熱動力學函數(shù)(例如，自由能、焓和熵)將使得能夠?qū)⑺幬飶耐繉涌焖俎D(zhuǎn)移到相鄰組織，同時在轉(zhuǎn)移到相鄰組織之前最小化藥物從涂層的非特異性損失?；蛘撸繉涌砂凶仙即己椭辽僖环N有機添加劑的晶體材料的顆粒，有時稱為“共結晶”，其中晶體材料顯示出降低的熔點。當兩種(或更多種)單個組分具有強的吸附相互作用產(chǎn)生基本單一的連續(xù)晶相時，與低共熔系統(tǒng)相比更可能形成共結晶。因此，可能預期共結晶紫杉醇-有機添加劑涂層材料顯示出與紫杉醇或有機添加劑不同的獨特的XRPD圖案(Cherukuvada等，2014,Chem.Comm,卷50,第906-923頁)。廣為接受的是，對于粘性相互作用在哪點對于吸附相互作用占據(jù)優(yōu)勢(以得到低共熔物)和相反(以得到共結晶)還沒有基本規(guī)律或結構指南。應注意到，對于本發(fā)明的工作而言，并不需要確定涂層的精確結構性質(zhì)(即，低共熔，共結晶或其混合物)，因為上述所有實施方式的關鍵特征是具有降低的熔點。如上所述，紫杉醇可具有任選含量的響應溶劑，例如可存在于溶劑合物例如水合物形式的組合物中。在一個實施方式中，紫杉醇以無水紫杉醇存在于涂層和組合物中。在另一實施方式中，紫杉醇以紫杉醇水合物存在于涂層和組合物中。在另一實施方式中，無水和水合形式的紫杉醇均可存在于本發(fā)明涂層和組合物中。本發(fā)明涂層中紫杉醇和至少一種有機溶劑的相對含量應使得涂料的至少部分表現(xiàn)出降低的熔點。這將在一定程度上取決于至少一種有機添加劑的性質(zhì)，但是可易于通過改變兩種組分的比率并通過DSC分析所得的涂層來確定是否存在所需的降低的熔點而確定。在一個實施方式中，包含紫杉醇和至少一種有機添加劑的微粒涂層的幾乎全部在比純的紫杉醇或至少一種有機添加劑的熔點低的溫度下以單一相熔化。在這一實施方式中，涂層的DSC熱圖顯示出單一降低的熔點并且沒有可觀察到的對應于純紫杉醇或至少一種純有機添加劑熔化的吸熱。圖1A-1C中所示的熱分析圖的示例，其證實了本發(fā)明紫杉醇-PABA(對氨基苯甲酸)、紫杉醇-琥珀酸和紫杉醇-己二酸組合物的樣品(根據(jù)實施例1制備)都在比純紫杉醇或PABA、琥珀酸和己二酸各自的吸熱更低的溫度處表現(xiàn)出單一熔融吸熱。在一個實施方式中，20-100％(重量)的涂層顯示出降低的熔點(即，低于純的治療劑和至少一種有機添加劑的熔點的溫度下的熔點)，如30-100％、40-100％、50-100％、60-100％、70-100％、80-100％、90-100％或幾乎全部的涂層顯示出降低的熔點。在其中少于100％的涂層或組合物處于顯示降低的熔點的形式的實施方式中，其余材料將是純的紫杉醇，或純的至少一種(如果存在)有機添加劑，或其混合物。在一個實施方式中，一定比例的包含紫杉醇和至少一種有機添加劑的微粒涂層在低于純的紫杉醇或至少一種有機添加劑的熔點的溫度下熔化，并且其余包含紫杉醇和至少一種有機添加劑的微粒涂層在純的至少一種有機添加劑的熔點處或附近熔化。在這一實施方式中，涂層的DSC熱圖顯示在至少一種純有機添加劑的已知熔點處或附近的單一降低的熔點和吸熱。在一個實施方式中，“接近”已知熔點或已知熔點“附近”表示在純有機添加劑的已知熔點的±10℃以內(nèi)，例如，±5℃以內(nèi)、±4℃以內(nèi)、±3℃以內(nèi)、±2℃以內(nèi)、或±1℃以內(nèi)。圖8顯示在約160℃處具有降低的熔融吸熱的該熱分析圖的示例(對應于紫杉醇-琥珀酸)和約185℃處的吸熱，對應于琥珀酸在純形式時的熔點(約189℃)。在這一實施方式中，在純的有機添加劑的熔點的溫度下或附近熔化的有機添加劑的比例合適地低于在單一降低的熔點下熔化的紫杉醇-有機添加劑材料中的有機添加劑的比例。在包含兩種有機添加劑的涂層中，DSC熱圖可能顯示單一降低的熔點和對用與純的有機添加劑之一或兩者的已知熔點的一個或兩個吸熱。在一個實施方式中，在或接近純的有機添加劑的熔點的溫度下熔化的有機添加劑的比例占涂層或組合物中有機添加劑的1-80％(重量％)，例如，1-70％、1-60％、1-50％、1-40％、1-30％、1-20％、1-10％、1-5％或1-2％。在另一實施方式中，一定比例的包含紫杉醇和至少一種有機添加劑的微粒涂層在低于純的紫杉醇或至少一種有機添加劑的熔點的溫度下熔化，并且其余包含紫杉醇和至少一種有機添加劑的微粒涂層在純的紫杉醇的熔點處或附近熔化。在這一實施方式中，涂層的DSC熱圖將顯示在紫杉醇的已知熔點下或附近的單一降低的熔點和吸熱。在這一實施方式中，在純的紫杉醇的熔點的溫度下或附近熔化的紫杉醇的比例合適地低于在單一降低的熔點下熔化的紫杉醇-有機添加劑材料中的紫杉醇的比例。在一個實施方式中，在純的紫杉醇的熔點的溫度下或附近熔化的紫杉醇的比例占涂層和組合物中紫杉醇的1-80％(重量％)，例如，1-70％、1-60％、1-50％、1-40％、1-30％、1-20％、1-10％、1-5％或1-2％。在另一實施方式中，包含紫杉醇和至少一種有機添加劑的一定比例的微粒涂層在低于純的紫杉醇或至少一種有機添加劑的熔點的溫度下熔化，并且其余包含紫杉醇和至少一種有機添加劑的微粒涂層顯示兩次熔化吸熱：一次在純的紫杉醇的熔點或附近，并且另一次在純的至少一種有機添加劑的熔點或附近。在這一實施方式中，涂層的DSC熱圖將顯示單一降低的熔點和在紫杉醇的已知熔點下或附近的一次吸熱和在至少一種有機添加劑的已知熔點下或附近的另一次吸熱。在這一實施方式中，在純的紫杉醇的熔點的溫度下或附近熔化的紫杉醇的比例合適地低于在單一降低的熔點下熔化的紫杉醇-有機添加劑材料中紫杉醇的比例，并且在純的至少一種有機添加劑的熔點的溫度下或附近熔化的有機添加劑的比例合適地低于在單一降低的熔點下熔化的紫杉醇-有機添加劑材料中有機添加劑的比例?？赏ㄟ^DSC分析來確定1)顯示降低的熔點的紫杉醇/有機添加劑組合物；和2)具有等于或接近純紫杉醇和/或有機添加劑的熔點的熔點的紫杉醇/有機添加劑組合物的相對比例，因為相關吸熱下的面積可與涂層整體中的各組分1)或2)的相對量相關(以重量計，如果需要，其可轉(zhuǎn)化成摩爾比)。代表性評估示于實施例13。如上所述，可通過超高效液相色譜(UPLC)和/或通過質(zhì)譜分析本發(fā)明涂層或組合物來確定涂層或組合物中紫杉醇的量。當固體涂層中紫杉醇的重量％已知時，如在二元涂層或組合物(即，紫杉醇+僅一種有機添加劑)的情況中，則有機添加劑的重量％可容易地確定為100-紫杉醇重量％。在一個實施方式中，固體組合物或涂層中治療劑紫杉醇的重量％為約5重量％至約95重量％，例如，約10重量％至約95重量％、約20重量％至約95重量％、約30重量％至約90重量％、約45重量％至約85重量％、約55重量％至約70重量％、約40重量％至約80重量％、約25重量％至約95重量％、約30重量％至約85重量％、約70重量％至約95重量％,70重量％至約80重量％或約75重量％至約80重量％。在一個實施方式中，有機添加劑是PABA并且固體組合物或涂層中紫杉醇的重量％為約30重量％至約90重量％，例如約40重量％至約80重量％。在一個實施方式中，有機添加劑是PABA并且固體組合物或涂層中紫杉醇:PABA的比率(重量％)為約3:7至約9:1，例如約2:3至約4:1。在一個實施方式中，有機添加劑是羥苯甲酸甲酯并且固體組合物或涂層中紫杉醇的重量％為約45重量％至約85重量％，例如約55重量％至約70重量％。在一個實施方式中，有機添加劑是羥苯甲酸甲酯并且固體組合物或涂層中紫杉醇:羥苯甲酸甲酯的比率(重量％)為約4:5至約9:1，例如約1:1至約7:3。在一個實施方式中，有機添加劑是咖啡因并且固體組合物或涂層中紫杉醇的重量％為約70重量％至約95重量％，例如約75重量％至約90重量％。在一個實施方式中，有機添加劑是咖啡因并且固體組合物或涂層中紫杉醇:咖啡因的比率(重量％)為約7:3至約95:5，例如約3:1至約9:1重量％。在一個實施方式中，有機添加劑是水楊酸鈣并且固體組合物或涂層中紫杉醇的重量％為約70重量％至約90重量％，例如約75重量％至約80重量％。在一個實施方式中，有機添加劑是水楊酸鈣并且固體組合物或涂層中紫杉醇:水楊酸鈣的比率(重量％)為約7:3至約9:1，例如約3:1至約4:1。在一個實施方式中，有機添加劑是琥珀酸并且固體組合物或涂層中紫杉醇的重量％為約70重量％至約90重量％，例如約75重量％至約85重量％。在一個實施方式中，有機添加劑是琥珀酸并且固體組合物或涂層中紫杉醇:琥珀酸的比率(重量％)為約7:3至約9:1，例如約3:1重量％至約6:1。當有機添加劑是琥珀酸時，在一個實施方式中，所述琥珀酸以其α結晶多晶型物的形式存在于所述涂層中。在一個實施方式中，有機添加劑選自下組：對氨基苯甲酸(PABA)、糖精、抗壞血酸、對羥基苯甲酸甲酯、咖啡因、水楊酸鈣、噴替酸、肌酸酐、乙基脲、對乙酰氨基酚、阿司匹林、可可堿、色氨酸、琥珀酸、戊二酸、己二酸、茶堿、和糖精鈉，并且固體組合物或涂層中紫杉醇的重量％是約30重量％至約90重量％，如約50重量％至約90重量％。在一個實施方式中，有機添加劑選自下組：對氨基苯甲酸、糖精、抗壞血酸、對羥基苯甲酸甲酯、咖啡因、水楊酸鈣、噴替酸、肌酸酐、乙基脲、對乙酰氨基酚、阿司匹林、可可堿、色氨酸、琥珀酸、戊二酸、己二酸、茶堿、和糖精鈉，并且紫杉醇:有機添加劑的比率(重量％)是約3:7至約9:1，如約1:1至約9:1。在一個實施方式中，有機添加劑選自下組：對氨基苯甲酸、對羥基苯甲酸甲酯、咖啡因、水楊酸鈣和琥珀酸，并且固體組合物或涂層中紫杉醇的重量％為約30重量％至約90重量％，如約50重量％至約90重量％。在一個實施方式中，有機添加劑選自以下列表：對氨基苯甲酸、對羥基苯甲酸甲酯、咖啡因、水楊酸鈣和琥珀酸，并且紫杉醇:有機添加劑的比率(重量％)為約3:7至約9:1，如約1:1至約9:1。本發(fā)明涂層不需要直接施加在醫(yī)療裝置的表面。涂覆有本發(fā)明組合物的醫(yī)療裝置的實施方式還可包括位于本發(fā)明組合下層或覆蓋本發(fā)明組合物的其他涂料。此類其他涂料與本發(fā)明涂層分開并且不同。此類其他涂料可用于增加裝置表面與本發(fā)明組合物之間的附著或可用于限制或計量治療劑從組合物中的洗脫。這些其他混合物可包括其他治療劑(例如前述那些)，單獨使用或與各種賦形劑或運載劑聯(lián)用。在一個實施方式中，其他涂層的量或厚度可在醫(yī)療裝置的表面上變化。其他涂層可在裝置的整個表面上連續(xù)，或在裝置的僅一部分或分開的部分上不連續(xù)。其他涂層也可以經(jīng)“雕刻”或修飾以產(chǎn)生所需的表面形貌或紋理。在一個實施方式中，附著層位于固體涂層和醫(yī)療裝置的表面材料之間。在紫杉醇-賦形劑涂層下分開且不同的附著層改善了藥物涂層與醫(yī)療裝置表面的附著，并且進一步維持了涂層的完整性，尤其是在輸送到待治療的組織期間。在一個實施方式中，附著層包含聚合物，其合適地是生物相容的并避免對身體組織的刺激。這類聚合物的示例包括但不限于聚烯烴，聚異丁烯，乙烯-α-烯烴共聚物，丙烯酸聚合物和共聚物，聚乙烯氯，聚乙烯基甲基醚，聚偏二氟乙烯和聚偏二氯乙烯，含氟聚合物，例如，膨脹型聚四氟乙烯(ePTFE)、聚四氟乙烯(PTFE)、氟化乙烯-丙烯(FEP)，全氟碳共聚物，例如，四氟乙烯全氟烷基乙烯基醚(TFE/PAVE)共聚物，四氟乙烯(TFE)和全氟甲基乙烯基醚(PMVE)的共聚物，TFE與包括乙酸、醇、胺、酰胺、磺酸功能性基團等的功能性單體的共聚物，如美國專利號8,658,707(戈爾及同仁公司，通過引用納入本文，及其組合)，聚丙烯腈，聚乙烯酮，聚苯乙烯，聚乙酸乙烯酯，乙烯-甲基丙烯酸甲酯共聚物，丙烯腈-苯乙烯共聚物，ABS樹脂，尼龍12及其嵌段共聚物，聚己內(nèi)酯，聚甲醛，聚醚，環(huán)氧樹脂，聚氨酯，人造絲-三乙酸酯，纖維素，醋酸纖維素，丁酸纖維素，賽璐酚，硝酸纖維素，丙酸纖維素，纖維素醚，羧甲基纖維素，幾丁質(zhì)，聚乳酸，聚乙醇酸，聚乳酸-聚環(huán)氧乙烷共聚物，聚乙二醇，聚丙二醇，聚乙烯醇，彈性體聚合物如硅酮(例如，聚硅氧烷和取代的聚硅氧烷)，聚氨酯，熱塑性彈性體，乙烯乙酸乙烯酯共聚物，聚烯烴彈性體，EPDM橡膠及其混合物。在另一個實施方式中，包含除紫杉醇以外的治療劑的其他涂層在固體涂層和裝置的表面材料之間。所述涂層是與紫杉醇-賦形劑涂層分開且不同的層，并且可提供除了紫杉醇提供的益處以外的治療益處，即，允許輔助療法與紫杉醇-有機添加劑結合。例如，本發(fā)明涂層可施加在已經(jīng)涂覆有固定生物活性肝素涂層的醫(yī)療裝置上，同時保持兩個涂層的活性(即紫杉醇-有機添加劑組合物的抗增殖效應和肝素的抗凝血酶III(ATIII)結核活性，如已知分析方法所測)。因此，具有肝素粘合的下涂層的本發(fā)明的涂覆醫(yī)療裝置在移植后具有使亞急性血栓減少的附加益處。實施例7描述了該實施方式，其中包含尼龍和ePTFE的血管支架用肝素粘合表面涂覆。然后肝素涂覆的支架再用本發(fā)明的紫杉醇-賦形劑組合物(紫杉醇-咖啡因)涂覆。如實施例8所示，雙重涂覆的支架具有高度的耐久性。此外，如實施例9所述，當紫杉醇-賦形劑涂層從支架表面移除時，下面的肝素粘合表面保留了其ATIII活性。在一個實施方式中，其他涂層包含除紫杉醇以外的治療劑?；蛘?，包含除紫杉醇以外的治療劑的所述其他涂層會覆蓋本發(fā)明涂層的部分或全部。圖上所述，該涂層是覆蓋紫杉醇-有機添加劑涂層的分開且不同的層。在一個實施方式中，其他涂層含選自下組的治療劑：西洛他唑、熱激蛋白、雙香豆素、佐他莫司、卡維地洛；抗血栓劑如肝素、肝素類衍生物、尿激酶、右旋苯丙氨酸脯氨酸精氨酸氯甲基酮(dextrophenylalanineprolineargininechloromethylketone)；消炎劑如地賽米松、潑尼松龍、皮質(zhì)酮、布地奈德、雌激素、柳氮磺吡啶和美沙拉秦、西羅莫司、和熱激蛋白(及相關的類似物)；抗腫瘤/抗增殖/抗有絲分裂劑如紫杉烷主域－結合藥物，例如紫杉醇及其類似物、大環(huán)內(nèi)酯、淅皮海綿內(nèi)酯、多西他賽、紫杉醇蛋白質(zhì)結合的顆粒如(ABRAXANE是阿博利斯生物科學公司(ABRAXISBIOSCIENCE,LLC)的注冊商標)、紫杉醇與合適的環(huán)糊精(或像環(huán)糊精的分子)的復合物、雷帕霉素及其類似物、雷帕霉素及其類似物與合適的環(huán)糊精(或像環(huán)糊精的分子)的復合物,17β-雌二醇、17β-雌二醇與合適的環(huán)糊精的復合物、雙香豆素、雙香豆素與合適的環(huán)糊精的復合物、β-拉帕醌及其類似物、5-氟尿嘧啶、順鉑、長春花堿、長春新堿、大環(huán)內(nèi)酯,內(nèi)皮他丁、血管他丁、血管肽素、能夠阻斷平滑肌細胞增殖的單克隆抗體和胸腺嘧啶抑制劑；裂解劑、麻醉劑如利多卡因、布比卡因和羅哌卡因；抗凝血劑如D-Phe-Pro-Arg氯基甲酮、含有RGD的肽化合物、模擬HSP20的AZX100細胞肽(美國頂點治療公司(CapstoneTherapeuticsCorp.,USA))、肝素、水蛭素、抗凝血酶化合物、血小板受體拮抗劑、抗凝血酶抗體、抗血小板受體抗體、阿司匹林、前列腺素抑制劑、血小板抑制劑、和蜱抗血小板肽；血管細胞生長促進因子如生長因子、轉(zhuǎn)錄激活子和翻譯啟動子；血管細胞生長抑制劑如生長因子抑制劑、生長因子抗體拮抗劑、轉(zhuǎn)錄阻抑物、輔助抑制劑、抑制性抗體、針對生長因子的抗體、由生長因子和細胞毒素組成的雙功能性分子、由抗體和細胞毒素組成的雙功能性分子；蛋白質(zhì)激酶和酪氨酸激酶抑制劑(例如，酪氨酸磷酸化抑制劑、染料木黃酮、喹嗯啉)；前列環(huán)素類似物；降膽固醇劑；血管生成素；殺菌劑如三氯生、頭孢菌素、氨基葡糖苷和呋喃妥因；細胞毒劑、細胞生長抑制劑和細胞增殖影響因子；血管舒張劑；干擾內(nèi)源血管作用機理的制劑；白細胞募集抑制劑如單克隆抗體；細胞因子；激素；輻射不透性示例例如碘化造影劑、金或鋇；及其組合。合適地，其他涂層包含肝素。在一個實施方式中，醫(yī)療裝置還包含覆蓋涂層表面上的保護性頂涂層。頂涂層可進一步使紫杉醇-賦形劑層在其接觸目標組織之前，例如，在裝置組裝和包裝期間，傳遞到待治療的部位期間，或者如果該裝置是氣囊或支架，在擠壓涂層與目標組織直接接觸之前的膨脹的第一時間期間的損失最小化。在壓碎裝載期間頂涂層特別有用，例如當可膨脹醫(yī)療裝置例如氣囊、支架、支架-移植物或移植物在收縮至其未膨脹形式之前于其膨脹形式下被涂覆時。涂覆裝置的收縮形式通常在使用前長期存放。頂涂層可防止儲存期間或展開裝置時的膨脹期間本發(fā)明涂層的損失?；蛘呋虼送猓斖繉涌删哂袧櫥再|(zhì)亦減小轉(zhuǎn)移時裝置上的摩擦力。合適地，頂涂層可降解或溶解并會緩慢釋放到體腔中同時保護藥物層。若頂涂層包含更多的疏水高分子量添加劑，其溶蝕會更慢。表面活性劑是具有長脂肪鏈的更疏水結構的示例，例如吐溫20和油酸聚甘油酯。高分子量添加劑包括聚環(huán)氧乙烷、聚乙二醇和聚乙烯吡咯烷酮。疏水藥物本身可作為頂層組分。例如，紫杉醇或雷柏霉素是疏水的。其可用于頂層。另一方面，頂層不能溶蝕太慢或?qū)嶋H上其可能會在靶位置展開期間減緩藥物釋放?？捎米黜攲拥钠渌砑觿┌ㄅc藥物或涂層發(fā)生強烈相互作用的添加劑，例如對-異壬基苯氧基聚縮水甘油、PEG月桂酸酯、吐溫20、吐溫40、吐溫60、PEG油酸酯、PEG硬脂酸酯、PEG月桂酸甘油酯、PEG油酸甘油酯、PEG硬脂酸甘油酯、月桂酸聚甘油酯、油酸聚甘油酯、肉豆蔻酸聚甘油酯、棕櫚酸聚甘油酯、聚甘油基-6月桂酸酯、聚甘油基-6油酸酯、聚甘油基-6肉豆蔻酸酯、聚甘油基-6棕櫚酸酯、聚甘油基-10月桂酸酯、聚甘油基-10油酸酯、聚甘油基-10肉豆蔻酸酯、聚甘油基-10棕櫚酸酯、PEG單月桂酸去水山梨糖醇酯、PEG單月桂酸去水山梨糖醇酯、PEG單油酸去水山梨糖醇酯、PEG硬脂酸去水山梨糖醇酯、PEG油酰醚、PEG月桂酰醚、辛苯聚醇、單人參醇、泰洛沙泊、蔗糖單棕櫚酯、蔗糖單月桂酸酯、癸酰-N-甲基葡糖酰胺、n-癸基-[β]-D-吡喃葡糖苷、n-癸基-[β]-D-麥芽吡喃糖苷、n-十二烷基-[β]-D-吡喃葡糖苷、n-十二烷基-[β]-D-麥芽苷、庚?；?N-甲基葡糖胺、n-庚基-[β]-D-吡喃葡糖苷、n-庚基-[β]-D-硫葡糖苷、n-己基-[β]-D-吡喃葡糖苷、任酰-N-甲基葡糖胺、n-酰基-[β]-D-吡喃葡糖苷、辛?；?N-甲基葡糖胺、n-辛基-[β]-D-吡喃葡糖苷、辛基-[β]-D-硫吡喃葡糖苷；半胱氨酸、酪氨酸、色氨酸、亮氨酸、異亮氨酸、苯丙氨酸、天冬酰胺、天冬氨酸、谷氨酸和甲硫氨酸；醋酸酐、苯酐、抗壞血酸、2-吡咯烷酮-5-羧酸、吡咯烷酮羧酸鈉，乙二胺四乙酸二酐，馬來酸酐、琥珀酸酐、二甘醇酐、戊二酸酐、二乙酰硫胺、苯磷硫胺，泛酸；乙氧羰硫胺；環(huán)硫胺、右泛醇、煙酰胺、煙酸、5-磷酸吡哆醛、煙酰胺抗壞血酸、核黃素、磷酸核黃素、硫胺素、葉酸、二磷酸甲萘氫醌、亞硫酸氫鈉甲萘醌、甲萘多昔、維生素B12、維生素K5、維生素K6、和維生素U；白蛋白、免疫球蛋白、酪蛋白、血紅蛋白、溶菌酶、免疫球蛋白、a-2巨球蛋白、纖連蛋白、玻連蛋白、血纖蛋白原、脂肪酶、苯扎氯銨、芐索氯銨、十二烷基三甲基溴化銨、十二烷基硫酸鈉、二烷基二甲基芐基氯化銨和磺基琥珀酸鈉的二烷基酯、L-抗壞血酸及其鹽、D-葡糖抗壞血酸及其鹽、氨丁三醇、三乙醇胺、二乙醇胺、葡甲胺、葡萄糖胺、胺醇、葡庚糖酸，葡萄糖酸、羥基酮、羥基內(nèi)酯、葡糖酸內(nèi)酯、葡庚糖酸內(nèi)酯、葡辛糖酸內(nèi)酯、古羅糖酸內(nèi)酯、甘露糖酸內(nèi)酯、核糖酸內(nèi)酯、乳糖酸、氨基葡萄糖，谷氨酸、芐醇、苯甲酸、羥基苯甲酸、4-羥基苯甲酸丙酯、賴氨酸醋酸鹽、龍膽酸、乳糖酸、乳糖、芥子酸、香草酸、香蘭素、羥基苯甲酸甲酯、羥基苯甲酸丙酯、山梨醇、木糖醇、環(huán)糊精、(2-羥基丙基)-環(huán)糊精，對乙酰氨基酚，布洛芬，視黃酸、賴氨酸醋酸鹽、龍膽酸、兒茶素，兒茶素沒食子酸、替來他明、氯胺酮，丙泊酚，乳酸、乙酸、任何有機酸和有機胺的鹽、聚甘油醇、甘油、多甘油、半乳糖醇、雙(乙二醇)、三(乙二醇)、四(乙二醇)、五(乙二醇)、、聚(乙二醇)低聚物、雙(丙二醇)、三(丙二醇)、四(丙二醇)和五(丙二醇)、聚(丙二醇)低聚物、聚乙二醇和聚丙二醇嵌段共聚物、PTFE、ePTFE和其衍生物或組合。如上所述，本發(fā)明的涂覆醫(yī)療裝置可包括其他涂層，例如附著層、含治療劑的其他層或頂涂層。應注意這類其他層被認為是與包含紫杉醇和至少一種有機添加劑并表現(xiàn)出低熔點的本發(fā)明涂層不同并分開的層。例如，當本發(fā)明涂層(即以低熔點形式的含紫杉醇和至少一種有機添加劑的涂層)是無表面活性劑的，所述醫(yī)療裝置可具有含表面活性劑并位于本發(fā)明涂層之下或覆蓋本方法涂層的不同且分開的涂層。相似地，雖然在一個實施方式中，本發(fā)明涂層不含蛋白質(zhì)，但醫(yī)療裝置可具有含蛋白質(zhì)并位于本發(fā)明涂層之下或覆蓋本方法涂層的其他涂層。因此，其他涂層中的組分不會形成表現(xiàn)出低熔點的紫杉醇-賦形劑材料的部分。在醫(yī)療裝置具有除本發(fā)明的涂層以外的多個涂層的情況中，可能難以確認是否存在降低的熔點。然而，在這種情況中，不對應于任意涂層組分的熔點的存在表明顯示出降低的熔點的紫杉醇-有機賦形劑材料的形成，尤其是如果也不存在對應于紫杉醇和有機賦形劑的特征性熔化吸熱。如上所述，開發(fā)用于醫(yī)療裝置的固體藥物涂層的特別挑戰(zhàn)在于實現(xiàn)對裝置的充分粘附使得涂層在運輸中不會損失/破壞，同時有合適的釋放特性使得藥物將從涂層轉(zhuǎn)移到目標組織之間的平衡，即，如果涂層的粘附太強，涂層將持久但將釋放不足量的藥物并將導致次優(yōu)的功效。相反，涂層可能有出色的釋放特性，但是如果涂層對裝置沒有充分附著，則不足量的藥物將到達目標組織，并且藥物在目標組織以外的區(qū)域中的無意釋放可能對患者是不利的。本發(fā)明的涂層提供了對醫(yī)療裝置的良好粘附(由此最小化或消除裝置轉(zhuǎn)移期間的涂層損失)和合適的釋放特性使得紫杉醇以有效和高效的方式被遞送到目標組織之間的良好平衡。本發(fā)明的紫杉醇-賦形劑組合物如實施例3所述涂覆在氣囊上，并且用附著測試來評估涂層的耐久性，如實施例4所述。實驗結果總結在圖2中，其中可看出加入賦形劑增加了涂層與氣囊的附著，這通過振蕩期間含賦形劑的所有涂層的藥物涂層損失的降低％來反映。如實施例4所示，僅紫杉醇涂層的附著初步認定為非常差從而不包括在測試中。實施例5和6描述體外和體內(nèi)測試來檢測根據(jù)實施例2涂覆的氣囊在從氣囊表面向血管組織轉(zhuǎn)移紫杉醇的功效。如圖3、5和6所示，觀察到從氣囊表面到靶組織的顯著的紫杉醇轉(zhuǎn)移。在一個實施方式中，本發(fā)明涂層具有合適的附著，使得使用測試方法C(如實施例4所述)在振蕩期間只有少于40％的紫杉醇損失，例如少于30％，少于25％，少于20％，少于15％，少于10％或少于5％。在一個實施方式中，本發(fā)明涂層具有合適的釋放和特性，使得使用測試方法A時，本發(fā)明的涂覆氣囊向測試組織釋放至少50μg藥物/g組織(μg/g)，例如至少60μg/g、至少70μg/g或至少80μg/g的紫杉醇，如實施例5所示。本發(fā)明組合物的釋放特性可確定其在涂覆特定類型醫(yī)療裝置中的適用性。表現(xiàn)出非?？焖籴尫抛仙即嫉谋景l(fā)明涂層特別適用于DEB上，其中膨脹的氣囊接觸靶組織持續(xù)相對少量的時間即被移除。相反地，表現(xiàn)出相對慢速釋放紫杉醇的涂層更適用于在DES(或支架或支架移植物(SSG))上，其在血管內(nèi)保留。治療方法用本發(fā)明新型紫杉醇-賦形劑涂覆的醫(yī)療裝置用于醫(yī)學治療。本發(fā)明的一個方面中提供了用于治療人或動物體內(nèi)組織的具有上述涂層的醫(yī)療裝置。待治療的組織包括任何人體腔、空間、或中空器官通道，如血管、泌尿道、腸道、鼻腔、神經(jīng)鞘、椎間區(qū)、骨腔、食道、宮腔空間、胰腺和膽管、直腸和之前已經(jīng)介入的具有可植入血管移植物、支架、假體或其他類型的醫(yī)療植入物的身體空間。具有上述涂層的醫(yī)療裝置可用于從血管內(nèi)去除障礙如血栓和栓塞，用作恢復堵塞的體內(nèi)通道暢通的擴張裝置，用作選擇性的遞送器件以堵塞或填充通道或空間的堵塞裝置，以及作為穿腔儀器如導管的居中機械。本發(fā)明的一個方面中提供了用于預防或治療人體血管中的狹窄或再狹窄的具有上述涂層的醫(yī)療裝置。本發(fā)明的另一個方面中提供了用于預防或治療人體血管中的狹窄或再狹窄的具有上述涂層的醫(yī)療裝置，其中之前放置的洗脫構件已經(jīng)失效。在另一個實施方式中，具有上述涂層的醫(yī)療裝置可用于建立或維持動靜脈可及位點，例如，在腎透析期間使用的那些。在一個實施方式中，具有上述涂層的醫(yī)療裝置可用于外周動脈阻塞性疾病患者的經(jīng)皮穿刺動脈成形術(PTA)。本發(fā)明的另一個方面中提供了預防或治療狹窄或再狹窄的方法，包括向人體內(nèi)的所述血管中瞬時或永久插入具有上述涂層的醫(yī)療裝置。上述具有表現(xiàn)出低熔融吸熱的紫杉醇-賦形劑固體組合物用于涂覆醫(yī)療裝置的外表面，但本身還可用于藥物組合物。在一個實施方式中，提供一種包含治療劑和至少一種有機添加劑的固體微粒組合物，其中所述固體微粒組合物的至少部分在比所述治療劑和所述至少一種有機添加劑在純形式時的熔點低的溫度處以單相熔化；其中所述治療劑是紫杉醇并且其中所述至少一種有機添加劑獨立選自以下列表：對氨基苯甲酸、糖精、抗壞血酸、對羥基苯甲酸甲酯、咖啡因、水楊酸鈣、噴替酸、肌酸酐、乙基脲、對乙酰氨基酚、阿司匹林、可可堿、色氨酸、琥珀酸、己二酸、戊二酸、茶堿、和糖精鈉。在一個實施方式中，提供一種包含下述組分的混合物的固體微粒組合物：(a)以微粒形式存在的至少一種有機添加劑和治療劑，其比所述治療劑和所述至少一種有機添加劑在純形式時的熔點低的溫度處以單相熔化，和(b)以顆粒形式存在的所述至少一種有機添加劑的組分，其所述至少一種有機添加劑在純形式時熔化的溫度處或附近熔化；其中所述治療劑是紫杉醇；并且其中所述治療劑在配制入所述涂層時對滅菌穩(wěn)定，其中所述治療劑是紫杉醇并且其中所述至少一種有機添加劑獨立選自以下列表：對氨基苯甲酸、糖精、抗壞血酸、對羥基苯甲酸甲酯、咖啡因、水楊酸鈣、噴替酸、肌酸酐、乙基脲、對乙酰氨基酚、阿司匹林、可可堿、色氨酸、琥珀酸、己二酸、戊二酸、茶堿、和糖精鈉。合適地，所述固體組合物包含至少一種有機添加劑，所述有機添加劑選自：水楊酸鈣、咖啡因、對羥基苯甲酸甲酯、對氨基苯甲酸和琥珀酸。在一個實施方式中，所述固體組合物包含琥珀酸作為單一有機添加劑或作為許多有機添加劑之一。在一個實施方式中，提供以施加在表面上的涂層形式的本文上述的固體微粒組合物。合適地，所述表面為醫(yī)療裝置的外表面。應注意上述所有關于本發(fā)明涂層的實施方式同等應用于所有本發(fā)明固體組合物。在另一實施方式中，提供上述固體微粒組合物，用于預防或治療狹窄或再狹窄。在其他實施方式中，提供上述固體微粒組合物，用于治療癌癥，尤其是卵巢、乳腺、肺、食道、頭和頸部區(qū)域、膀胱、前列腺、腦、肝、結腸的癌癥和淋巴瘤。固體微粒組合物可以采用任何合適的方法給藥，例如通過口、吸入、胃腸外(注射和輸注)、含服、舌下、鼻、直腸或透皮給藥和因此適合的藥物組合物。本發(fā)明的涂覆醫(yī)療裝置通常包含單劑量的紫杉醇。遞送的紫杉醇的劑量將取決于許多因素，包括涂覆面積的大小、涂覆裝置與目標組織接觸的時間長度、以及涂層中紫杉醇的量。合適地，醫(yī)療裝置具有含有平均0.1-10μg/mm2的紫杉醇，如0.2-8μg/mm2、0.5-5μg/mm2、或1-4μg/mm2，例如，2μg/mm2、3μg/mm2或4μg/mm2的紫杉醇的涂層。表面涂覆的表面積并不考慮多孔基材的多孔性。如果基材為多孔性基材，那么這些計算不考慮多孔性對表面積的影響。例如，具有本發(fā)明紫杉醇-賦形劑涂層的圓柱體管狀ePTFE人造血管(由多孔性材料制成)的管狀移植物內(nèi)表面的表面積的計算方法為任何圓柱幾何體的面積計算方法，即2πrL：其中r是移植物內(nèi)部半徑；L為軸向長度；π是圓周率。重要的是，注意到本文不考慮ePTFE的多孔性和它對表面積的影響。因此，切成方塊進行分析的非多孔性基材的表面積為長乘寬。本發(fā)明的涂覆醫(yī)療裝置通常含總計0.1-300mg紫杉醇，例如0.1-250mg、0.1-200mg、0.1-150mg、0.1-100mg、0.1-90mg、0.1-80mg、0.1-70mg、0.1-60mg、0.1-50mg、0.1-40mg、0.1-30mg、0.2-20mg、0.2-10mg或0.2-5mg。在一個實施方式中，涂覆的醫(yī)療裝置是氣囊并且涂層含有總共20mg紫杉醇。在一個實施方式中，涂覆的醫(yī)療裝置是支架并且涂層含有總共10mg紫杉醇。在一個實施方式中，涂覆的醫(yī)療裝置是支架移植物并且涂層含有總共10mg紫杉醇。制備本發(fā)明組合物和涂層的方法可通過多種方法制備固體紫杉醇-賦形劑微粒組合物。一種方法涉及添加賦形劑飽和溶液至含澆鑄紫杉醇膜的瓶中。攪拌混合物直至形成沉淀，然后過濾并干燥以產(chǎn)生微粒組合物。合適地，至少一種有機添加劑溶于丙酮或丙酮/水混合物，例如，約50/50至約95/5、約60/40至約90/10，約70/30至約90/10或約70/30至約75/25丙酮/水(v/v)，如90/10、75/25或70/30丙酮/水(v/v)。示例性的過程如實施例1所示。本發(fā)明制備涂料的其他方法通過蒸發(fā)施加在裝置上的紫杉醇和至少一種有機溶劑的溶液。合適地，紫杉醇和至少一種有機添加劑的溶液是選自水、丙酮及其混合物的溶劑中的溶液，例如，約50/50至約95/5、約60/40至約90/10，約70/30至約90/10或約70/30至約75/25丙酮/水(v/v)，如90/10、75/25或70/30丙酮/水(v/v)。因此，本發(fā)明的一個方面是提供制備具有本文所述的涂層的醫(yī)療裝置，包括步驟：在溶劑中溶解所述治療劑和所述至少一種有機添加劑以形成溶液，用所述溶液涂覆所述裝置，和蒸發(fā)所述溶劑。。本發(fā)明涂層可用包含最少溶劑，或事實上無溶劑的方法施加在醫(yī)療裝置上。例如，可使用干粉方法，其包括在施加到裝置之前將粉末形式的紫杉醇和至少一種有機添加劑合并以形成固體顆粒組合物，任選地之后進行熱處理。紫杉醇和至少一種有機添加劑的粉末混合物適合噴涂在裝置上，其任選地包含粘合劑層(如上所述)，其之后可進行熱處理，例如，以將層固定在裝置表面上。因此，本發(fā)明的一個方面是提供制備具有本文所述的涂層的醫(yī)療裝置，包括步驟：合并粉末形式的所述治療劑和所述至少一種有機添加劑，然后將所述粉末施加在裝置上以形成固體微粒組合物。隨后可應用其他熱處理步驟，例如，將涂層粘在醫(yī)療裝置表面上?？墒褂猛ㄟ^蒸發(fā)紫杉醇和至少一種有機添加劑的溶液來形成本發(fā)明涂層的多種方法。可將紫杉醇和至少一種有機添加劑的溶液移取至自身旋轉(zhuǎn)的裝置的外表面上，例如，一次將90-100μl的涂層溶液移取至裝置上?；蛘撸蓪⒀b置簡單地浸入紫杉醇和至少一種有機添加劑的溶液中，去除，然后空氣干燥。浸入和干燥過程可重復多次以實現(xiàn)所需的涂層厚度或紫杉醇加載?？墒褂闷渌夹g如澆注、紡絲、噴涂、噴墨打印、靜電技術、刷涂、分散涂覆、粉末涂覆、或其組合來形成涂層。在施加涂層后，可能需要干燥步驟?？呻S時間控制涂層干燥環(huán)境，如通過控制/調(diào)節(jié)空氣組成、流速和流動模式、空氣溫度、局部加熱(例如，加熱燈)等，由此控制涂層的物理性質(zhì)。在一個實施方式中，有機添加劑是PABA并且吸移/浸入溶液中紫杉醇的重量％(基于添加的固體組分的總重量)為約30重量％至約90重量％，例如約40重量％至約80重量％。在一個實施方式中，有機添加劑是PABA并且吸移/浸入溶液中紫杉醇:PABA的比率(重量％)(基于添加的固體組分的總重量)為約3:7至約9:1，例如約2:3至約4:1。在一個實施方式中，有機添加劑是PABA并且吸移/浸入溶液中紫杉醇:PABA的比率(重量％)(基于添加的固體組分的總重量)為約3:7至約9:1，例如約2:3重量％至約4:1，其中浸入/吸移溶液是約70/30至約90/10丙酮/水(v/v)的溶液。在一個實施方式中，有機添加劑是苯甲酸甲脂并且吸移/浸入溶液中紫杉醇的重量％(基于添加的固體組分的總重量)為約45重量％至約85重量％，例如約55重量％至約70重量％。在一個實施方式中，有機添加劑是苯甲酸甲脂并且吸移/浸入溶液中紫杉醇:苯甲酸甲脂的比率(重量％)(基于添加的固體組分的總重量)為約4:5至約9:1，例如約1:1至約7:3。在一個實施方式中，有機添加劑是苯甲酸甲脂并且吸移/浸入溶液中紫杉醇:苯甲酸甲脂的比率(重量％)(基于添加的固體組分的總重量)為約4:5至約9:1，例如約1:1重量％至約7:3，其中浸入/吸移溶液是約70/30至約90/10丙酮/水(v/v)的溶液。在一個實施方式中，有機添加劑是咖啡因并且吸移/浸入溶液中紫杉醇的重量％(基于添加的固體組分的總重量)為約70重量％至約95重量％，例如約75重量％至約90重量％。在一個實施方式中，有機添加劑是咖啡因并且吸移/浸入溶液中紫杉醇:咖啡因的比率(重量％)(基于添加的固體組分的總重量)為約7:3至約95:5，例如約3:1至約9:1重量％。在一個實施方式中，有機添加劑是咖啡因并且吸移/浸入溶液中紫杉醇:咖啡因的比率(重量％)(基于添加的固體組分的總重量)為約7:3至約95:5，例如約3:1至約9:1，其中浸入/轉(zhuǎn)移溶液是約70/30至約90/10丙酮/水(v/v)的溶液。在一個實施方式中，有機添加劑是水楊酸鈣并且吸移/浸入溶液中紫杉醇的重量％(基于添加的固體組分的總重量)為約70重量％至約90重量％，例如約75重量％至約80重量％。在一個實施方式中，有機添加劑是水楊酸鈣并且吸移/浸入溶液中紫杉醇:水楊酸鈣的比率(重量％)(基于添加的固體組分的總重量)為約7:3至約9:1，例如約3:1至約4:1。在一個實施方式中，有機添加劑是水楊酸鈣并且吸移/浸入溶液中紫杉醇:水楊酸鈣的比率(重量％)(基于添加的固體組分的總重量)為約7:3至約9:1，例如約3:1重量％至約4:1，其中浸入/吸移溶液是約70/30至約90/10丙酮/水(v/v)的溶液。在一個實施方式中，有機添加劑是琥珀酸并且吸移/浸入溶液中紫杉醇的重量％(基于添加的固體組分的總重量)為約70重量％至約90重量％，例如約75重量％至約85重量％。在一個實施方式中，有機添加劑是琥珀酸并且吸移/浸入溶液中紫杉醇:琥珀酸的比率(重量％)(基于添加的固體組分的總重量)為約7:3至約9:1，例如約3:1重量％至約6:1。在一個實施方式中，有機添加劑是琥珀酸并且吸移/浸入溶液中紫杉醇:琥珀酸的比率(重量％)(基于添加的固體組分的總重量)為約7:3至約9:1，例如約3:1重量％至約6:1，其中浸入/吸移溶液是約70/30至約90/10丙酮/水(v/v)的溶液。在一個實施方式中，至少一種有機添加劑獨立選自下組：對氨基苯甲酸、糖精、抗壞血酸、對羥基苯甲酸甲酯、咖啡因、水楊酸鈣、噴替酸、肌酸酐、乙基脲、對乙酰氨基酚、阿司匹林、可可堿、色氨酸、琥珀酸、戊二酸、己二酸、茶堿、和糖精鈉，并且吸移/浸入溶液中紫杉醇的重量％(基于添加的固體組分的總重量)是約30重量％至約90重量％，如約50重量％至約90重量％。在一個實施方式中，至少一種有機添加劑獨立選自下組：對氨基苯甲酸、糖精、抗壞血酸、對羥基苯甲酸甲酯、咖啡因、水楊酸鈣、噴替酸、肌酸酐、乙基脲、對乙酰氨基酚、阿司匹林、可可堿、色氨酸、琥珀酸、戊二酸、己二酸、茶堿、和糖精鈉，并且吸移/浸入溶液中紫杉醇:有機添加劑(總)的比率(重量％)(基于添加的固體組分的總重量)是約3:7至約9:1，如約1:1至約9:1。在一個實施方式中，至少一種有機添加劑獨立選自下組：對氨基苯甲酸、糖精、抗壞血酸、對羥基苯甲酸甲酯、咖啡因、水楊酸鈣、噴替酸、肌酸酐、乙基脲、對乙酰氨基酚、阿司匹林、可可堿、色氨酸、琥珀酸、戊二酸、己二酸、茶堿、和糖精鈉，并且吸移/浸入溶液中紫杉醇:有機添加劑(總)的比率(重量％)(基于添加的固體組分的總重量)是約3:7至約9:1，如約1:1至約9:1，其中浸入/轉(zhuǎn)移溶液是約70/30至約90/10丙酮/水(v/v)的溶液。在一個實施方式中，至少一種有機添加劑獨立選自以下列表：對氨基苯甲酸、對羥基苯甲酸甲酯、咖啡因、水楊酸鈣和琥珀酸，并且吸移/浸入溶液中紫杉醇的重量％(基于添加的固體組分的總重量)為約30重量％至約90重量％，如約50重量％至約90重量％。在一個實施方式中，至少一種有機添加劑獨立選自以下列表：對氨基苯甲酸、對羥基苯甲酸甲酯、咖啡因、水楊酸鈣和琥珀酸，并且吸移/浸入溶液中紫杉醇:有機添加劑(總)的比率(重量％)(基于添加的固體組分的總重量)為約3:7至約9:1，如約1:1至約9:1。在一個實施方式中，至少一種有機添加劑獨立選自以下列表：對氨基苯甲酸、對羥基苯甲酸甲酯、咖啡因、水楊酸鈣和琥珀酸，并且轉(zhuǎn)移/浸入溶液中紫杉醇:有機添加劑(總)的比率(重量％)(基于添加的固體組分的總重量)為約3:7至約9:1，如約1:1至約9:1，其中浸入/吸移溶液是約70/30至約90/10丙酮/水(v/v)的溶液。在一個實施方式中，有機添加劑是琥珀酸并且轉(zhuǎn)移/浸入溶液中紫杉醇:琥珀酸的比率(重量％)(基于添加的固體組分的總重量)為約3:1至約6:1，其中浸入/吸移溶液是約70/30至約90/10丙酮/水(v/v)的溶液。一般而言，本發(fā)明涂層的平均總厚度為約0.1μm至約200μm，如約0.2μm至約100μm。可使用合適的涂層厚度分析儀或量規(guī)來測量涂層厚度應注意制備本發(fā)明上述涂層或組合物的方法(例如干粉方法和溶劑蒸發(fā)方法)都同等適用于制備上述各種涂料和組合物實施方式。本發(fā)明的其他實施方式在本發(fā)明的一個方面提供一種用于遞送治療劑至組織的醫(yī)療裝置，所述裝置具有施加在所述裝置外表面的固體微粒涂層，所述表面由選自尼龍和eRTFE的材料組成，所述涂層包含治療劑和至少一種有機添加劑；其中包含所述治療劑和所述至少一種有機添加劑的至少部分所述微粒涂層在比所述治療劑和所述至少一種有機添加劑在純形式時的熔點低的溫度處以單相熔化；其中所述治療劑是紫杉醇；并且其中所述至少一種有機添加劑獨立選自以下列表：水楊酸鈣、咖啡因、對羥基苯甲酸甲酯、對氨基苯甲酸和琥珀酸。本發(fā)明的另一方面提供一種用于遞送治療劑至組織的醫(yī)療裝置，所述裝置具有施加在所述裝置外表面的無表面活性劑固體微粒涂層，所述涂層包含治療劑和至少一種水解穩(wěn)定的非聚合物有機添加劑；其中所述微粒涂層包含下述組分的混合物(a)以這樣一種形式存在的至少一種有機添加劑和所述治療劑：其在比所述治療劑和所述至少一種有機添加劑在純形式時的熔點低的溫度處以單相熔化，和(b)以這樣一種形式存在的所述至少一種有機添加劑：其在所述有機添加劑在純形式時熔化的溫度處或附近熔化；其中所述治療劑是紫杉醇；并且其中所述治療劑在配制入所述涂層時對滅菌穩(wěn)定。本發(fā)明的另一方面提供一種用于遞送治療劑至組織的醫(yī)療裝置，所述裝置具有施加在所述裝置外表面的無表面活性劑固體微粒涂層，所述涂層包含治療劑和至少一種水解穩(wěn)定的非聚合物有機添加劑；其中所述微粒涂層通過對施加在所述裝置上的所述治療劑和所述至少一種有機添加劑的溶液進行蒸發(fā)從而形成固體微粒組合物來形成，其中至少部分所述微粒涂層在比所述治療劑和所述有機添加劑在純形式時的熔點低的溫度處以單相熔化；其中所述治療劑是紫杉醇；并且其中所述治療劑在配制入所述涂層時對環(huán)氧乙烷滅菌穩(wěn)定。本發(fā)明的另一方面提供一種用于遞送治療劑至組織的醫(yī)療裝置，所述裝置具有施加在所述裝置外表面的固體微粒涂層，所述表面由選自尼龍和eRTFE的材料組成，所述涂層包含治療劑和至少一種有機添加劑；其中所述涂層通過對施加在所述裝置上的所述治療劑和所述至少一種有機添加劑的溶液進行蒸發(fā)從而形成固體微粒組合物來形成，其中至少部分所述微粒涂層在比所述治療劑和所述至少一種有機添加劑在純形式時的熔點低的溫度處以單相熔化；其中所述治療劑是紫杉醇；其中所述至少一種有機添加劑獨立選自以下列表：水楊酸鈣、咖啡因、對羥基苯甲酸甲酯、對氨基苯甲酸和琥珀酸，并且其中所述治療劑和所述至少一種有機添加劑的溶液是選自水、丙酮或其混合物的溶劑中的溶液。本發(fā)明的另一方面提供一種用于遞送治療劑至組織的醫(yī)療裝置，所述裝置具有施加在所述裝置外表面的無表面活性劑固體微粒涂層，所述涂層包含治療劑和至少一種水解穩(wěn)定的非聚合物有機添加劑；其中所述涂層通過對施加在所述裝置上的所述治療劑和所述至少一種有機添加劑的溶液進行蒸發(fā)從而形成固體微粒組合物來形成，所述組合物包含(a)一種組分，其在比所述治療劑和所述至少一種有機添加劑在純形式時的熔點低的溫度處以單相熔化，和(b)在所述至少一種有機添加劑在純形式時熔化的溫度處或附近熔化的組分；其中所述治療劑是紫杉醇；并且其中所述治療劑在配制入所述涂層時對環(huán)氧乙烷滅菌穩(wěn)定。本發(fā)明的另一方面提供一種用于遞送治療劑至組織的醫(yī)療裝置，所述裝置具有施加在所述裝置外表面的無表面活性劑固體微粒涂層，所述涂層包含治療劑和至少一種有機添加劑，所述有機添加劑獨立選自下表：對氨基苯甲酸、糖精、抗壞血酸、對羥基苯甲酸甲酯、咖啡因、水楊酸鈣、噴替酸、肌酸酐、乙基脲、對乙酰氨基酚、阿司匹林、可可堿、色氨酸、琥珀酸、己二酸、戊二酸、茶堿、和糖精鈉；其中包含所述治療劑和所述至少一種有機添加劑的至少部分所述微粒涂層在比所述治療劑和所述有機添加劑在純形式時的熔點低的溫度處以單相熔化；并且其中所述治療劑是紫杉醇。本發(fā)明的另一方面提供一種用于遞送治療劑至組織的醫(yī)療裝置，所述裝置具有施加在所述裝置表面的無表面活性劑固體微粒涂層，所述涂層包含治療劑和至少一種水解穩(wěn)定的非聚合物有機添加劑；其中所述微粒涂層通過如下方式形成，將粉末形式的至少一種有機添加劑和所述治療劑合并，然后將所述粉末施加在所述裝置上，隨后任選進行熱處理步驟，從而形成固體微粒組合物，其中包含所述治療劑和所述至少一種有機添加劑的至少部分所述微粒涂層在比所述治療劑和所述有機添加劑在純形式時的熔點低的溫度處以單相熔化；其中所述治療劑是紫杉醇；并且其中所述治療劑在配制入所述涂層時對滅菌穩(wěn)定。本發(fā)明的另一方面提供一種用于遞送治療劑至組織的醫(yī)療裝置，所述裝置具有施加在所述裝置外表面的固體微粒涂層，所述表面由選自尼龍和eRTFE的材料組成，所述涂層包含治療劑和至少一種有機添加劑；其中所述微粒涂層通過如下方式形成：將粉末形式的至少一種有機添加劑和所述治療劑合并，然后將所述粉末施加在所述裝置上，隨后任選進行熱處理步驟，從而形成固體微粒組合物，其中至少部分所述微粒涂層在比所述治療劑和所述至少一種有機添加劑在純形式時的熔點低的溫度處以單相熔化；其中所述治療劑是紫杉醇；其中所述至少一種有機添加劑獨立選自以下列表：水楊酸鈣、咖啡因、對羥基苯甲酸甲酯、對氨基苯甲酸和琥珀酸。本發(fā)明的另一方面提供一種用于遞送治療劑至組織的醫(yī)療裝置，所述裝置具有施加在所述裝置外表面的無表面活性劑固體微粒涂層，所述涂層包含治療劑和至少一種水解穩(wěn)定的非聚合物有機添加劑；其中所述微粒涂層通過如下方式形成：將粉末形式的至少一種有機添加劑和所述治療劑合并，然后將所述粉末施加在所述裝置上(隨后任選進行熱處理步驟)，從而形成固體微粒組合物，所述組合物包含(a)含所述治療劑和所述至少一種有機添加劑的組分，其在比所述治療劑和所述至少一種有機添加劑在純形式時的熔點低的溫度處以單相熔化，和(b)在所述至少一種有機添加劑在純形式時熔化的溫度處或附近熔化的組分；其中所述治療劑是紫杉醇；并且其中所述治療劑在配制入所述涂層時對滅菌穩(wěn)定。根據(jù)本發(fā)明的涂料和組合物預期具有一種或多種下述優(yōu)點或優(yōu)勢：在壓碎裝載和儲存期間對醫(yī)療裝置的良好附著，例如用測試方法C所測；在示蹤和插入期間對醫(yī)療裝置的良好附著，例如用測試方法C所測；在接觸靶組織后合適釋放特性，以及在一些實施方式中快速釋放特性，如測試方法A或測試方法B所測。配置的治療劑對滅菌的良好穩(wěn)定性，如下述方法所測：測試方法D(環(huán)氧乙烷滅菌)、測試方法E(電子束滅菌)、測試方法F(蒸氣過氧化氫滅菌)或測試方法G(等離子過氧化氫滅菌)；與其他治療劑例如肝素的相容性。本發(fā)明包括上述所示基團和實施方式的左右組合。本發(fā)明中引用的所有專利和專利申請的全部內(nèi)容通過參考結合于此。定義和縮寫DEB藥物洗脫氣囊DES藥物洗脫支架DSC差示掃描量熱法ePTFE膨脹型聚四氟乙烯h小時HPLC高效液相色譜ND未測定PABA對氨基苯甲酸PEG聚乙二醇PBS磷酸鹽緩沖鹽水PLGA聚(乳酸-co-乙醇酸)PVP聚乙烯吡咯烷酮SSG支架或支架移植物UPLC超高效液相色譜實施例通用方法化學品無水晶體紫杉醇購自英第愛納公司(Indena)。水合晶體紫杉醇購自LC實驗室(P-9600ASM-114)。氘代紫杉醇獲自多倫多研究化學公司(TorontoResearchChemicals,Inc)。溶劑丙酮(“干”為<0.5％水)購自西格瑪。材料獲得直徑5mm，長度40mm和直徑7mm，長度120mm的尼龍氣囊導管(巴伐利亞梅金技術(BavariaMedizinTechnologie)公司,德國韋斯林，型號#BMT-035,制品#08GL-504A,5x40mm,制品#08QL-712B,7x120mm)。豬頸動脈獲自動物科學公司(TechnologiesInc.(德克薩斯州泰勒))。魯爾配件(#11570)購自Qosina公司(紐約州艾哲伍德)。評價方法括號中給出了各方法所評價的參數(shù)。差示掃描量熱法(DSC)分析(峰值熔融吸熱確定)將固體樣品加到DSC盤中。對樣品質(zhì)量進行稱重，并且用針孔蓋密封盤。使用DSC(型號#Q2000，TA儀器公司(TAInstruments))通過在25℃下平衡，以10℃/分鐘上升至100℃，在100℃下保持20分鐘(以去除任意痕量溶劑，尤其是丙酮或丙酮:水)，以10℃/分鐘上升至225℃來檢驗樣品。涂層或組合物分析獲取待分析的組合物樣品。若分析裝置表面上的涂層，所述裝置經(jīng)機械攪動以移除該涂層(例如通過使用不銹鋼刮刀來刮取涂層和/或通過用蠟紙相對涂層的表面摩擦)。然后組合物或涂層的樣品加入DSC盤中。對樣品質(zhì)量進行稱重，并且用針孔蓋密封盤。使用DSC(型號#Q2000，TA儀器公司(TAInstruments))通過在25℃下平衡，以10℃/分鐘上升至100℃，在100℃下保持20分鐘(以去除任意痕量溶劑，尤其是丙酮或丙酮:水)，以10℃/分鐘上升至225℃來檢驗樣品，從而確立組合物/涂層是否表現(xiàn)所需的低熔點。超高效液相色譜(UPLC)分析(紫杉醇濃度)用Waters公司的儀器(型號#ACQUITY)進行UPLC分析。通過紫杉醇的停留時間來鑒定紫杉醇。紫杉醇的濃度與積分的峰面積直接成比例，其通過外部標準化來確定。樣品溶于樣品稀釋劑中或浸入提取溶劑中并振蕩1小時。通過將樣品稀釋劑中的純紫杉醇的連續(xù)稀釋來制備紫杉醇標準品。所有的樣品和標準品均在制備期間避光。UPLC色譜參數(shù)為：苯基柱(1.7um，2.1x50mm)；流動相，2mM乙酸銨:0.2％乙酸；流速0.6ml/分鐘；運行時間3分鐘；注射體積2ul；吹掃溶劑，甲醇:水(60:40v/v)；洗滌溶劑，乙腈；柱溫度60℃；UV檢測器波長227.0±1.2nm；取樣速率20個點/秒。串聯(lián)質(zhì)譜(檢測和定量紫杉醇)串聯(lián)質(zhì)譜用WatersXevoTQ-S儀器進行。使用紫杉醇的鈉加成物。質(zhì)譜參數(shù)為：ESI正模式；2kV毛細管；50V源偏置；7.0巴噴霧器；150L/小時圓錐氣流；碰撞氣體氬氣0.15ml/分鐘。X射線粉末衍射(涂層分析)X射線粉末衍射(XRPD；RigakuSmartLab衍射計)用于分析涂覆的氣囊樣品，和單獨涂層組分的粉末樣品。數(shù)據(jù)用掠射角、薄膜幾何、透射幾何和反射幾何來收集，顯示反射幾何提供最高的敏感性。儀器參數(shù)：在用于計算機分析之前，數(shù)據(jù)經(jīng)預處理以移除儀器背景并調(diào)節(jié)2θ偏置，并依比例調(diào)整到常用區(qū)域。測試方法測試方法A-體外組織轉(zhuǎn)移和攝取測試-氣囊在體外模型中檢驗了涂覆的氣囊的將紫杉醇從氣囊表面轉(zhuǎn)移到血管組織的能力。6-9月齡豬的豬頸動脈約6cm長，修整脂肪組織，并用蠟線將其遠端固定在魯爾配件上。近端和遠端的血管直徑分為為約5mm和2mm(血管以功能長度變窄)。用12mlPBS沖刷，并釘在解剖盤上，稍稍進行軸向拉緊以使血管拉直。所有5x40mm(直徑x長度)的涂覆氣囊插入血管的近端至血管中部，原位保持30秒，膨脹至6atm壓力持續(xù)1分鐘，縮回并移出。用蠟線將魯爾配件固定在近端。將管連接至近端和遠端配件，并且在37℃下以60ml/分鐘用PBS沖洗血管1小時。使用UPLC/串聯(lián)質(zhì)譜來分析血管紫杉醇含量。本發(fā)明的涂層具有合適的紫杉醇釋放和從氣囊的組織轉(zhuǎn)移特性，使得在1小時時間點處測量的組織中藥物濃度是至少20μg藥物/g組織(μg/g)，例如至少50μg/g、至少60μg/g、至少70μg/g或至少80μg/g。測試方法B-體外組織轉(zhuǎn)移和攝取測試-支架在Liao(D.Liao等，BiochemBiophysResCommun,372(4):668–673,2008.“豬頸動脈的灌流培養(yǎng)中的血管平滑肌細胞增殖(Vascularsmoothcellproliferationinperfusioncultureofporcinecarotidarteries)”)所述的體外模型中檢驗了涂覆支架將紫杉醇從支架表面轉(zhuǎn)移到血管組織的能力。使用自膨脹支架領域技術人員已知的方式將涂覆支架徑向壓縮至外徑為3.36mm。支架在內(nèi)徑為3.36mm的限制管中限制為壓縮狀態(tài)。將收縮的支架插入豬血管的近端至血管中間，并且展開至其伸展狀態(tài)。用蠟線將魯爾配件固定在近端。將管連接至近端和遠端配件，并且在37℃下以60ml/分鐘用PBS沖洗血管24小時。移去支架，并且按照通用方法使用LC/MS-MS分析容器的紫杉醇含量。本發(fā)明的涂層具有合適的紫杉醇釋放和從支架的組織轉(zhuǎn)移特性，使得在24小時時間點處測量的組織中藥物濃度是至少1μg藥物/g組織(μg/g)，例如至少2.5μg/g、至少5μg/g或至少10μg/g。測試方法C-涂層附著測試本測試測量涂層與醫(yī)療裝置例如支架或氣囊導管的附著，并且旨在估算相對其他涂層的涂層附著和耐久度。將整個涂覆裝置置于15ml玻璃測試管中。當處在其最小直徑時(例如在氣囊導管的情況中，處在未膨脹直徑時)，使裝置相對測試管壁敲擊30秒。30秒后，從測試管中移出裝置。測試管加蓋并送至UPLC分析紫杉醇含量。振蕩期間紫杉醇損失百分比通過測試管中發(fā)現(xiàn)的量除以氣囊上涂覆的預估初始量(通過用已知紫杉醇濃度的已知溶液體積移液來預估)來計算。本發(fā)明涂層具有合適的附著性，從而在振蕩期間紫杉醇的損失少于40％，例如少于30％，少于25％，少于20％，少于15％，少于10％或少于5％。測試方法D-對于環(huán)氧乙烷的穩(wěn)定性本發(fā)明的組合物樣品或本發(fā)明的涂覆裝置位于透氣性聚乙烯囊袋(例如，Tyvek囊袋)中并在43℃和65％相對濕度下經(jīng)過至少12小時的預處理，之后在52°F和25％相對濕度下接觸600mg/L環(huán)氧乙烷12小時。然后在32°F下對室充氣至少12小時，直到環(huán)氧乙烷濃度低于0.25ppm。滅菌后，如評價方法部分所述，使用UPLC定量來評價裝置上的紫杉醇含量或組合物的紫杉醇含量(通過對涂覆的醫(yī)療裝置進行裝置提取，即，將整個裝置浸入提取溶劑)。對于各裝置，通過用提取的紫杉醇量對滅菌前加載或存在于組合物中的理論紫杉醇的量進行標準化來計算滅菌后的紫杉醇回收百分比。測試方法E-對電子束滅菌的穩(wěn)定性另一種對本發(fā)明組合物進行滅菌的方法是電子束滅菌。將組合物樣品置于透氣性聚乙烯囊袋(例如，Tyvek囊袋)中并在環(huán)境條件下，使用市售滅菌供應商，如伊利諾伊州德爾菲爾德施潔國際公司(SterigenicsInternational,Inc.)，以15-40千戈瑞的劑量輻射。在e-束滅菌后，如測試方法D所述評價裝置上的紫杉醇含量。測試方法F-對蒸氣過氧化氫滅菌的穩(wěn)定性另一種對本發(fā)明組合物進行滅菌的方法包括蒸氣過氧化氫滅菌。將組合物樣品置于透氣性聚乙烯囊袋(例如，Tyvek囊袋)中并使用市售滅菌腔室，如VHP-MD880系統(tǒng)(俄亥俄州蒙托的思泰瑞公司(SterisCorp.,Mentor,Ohio))按照生產(chǎn)商推薦的方案接觸蒸氣過氧化氫。在蒸氣過氧化氫滅菌后，如測試方法D所述評價裝置上的紫杉醇含量。測試方法G-對等離子過氧化氫滅菌的穩(wěn)定性另一種對本發(fā)明組合物進行滅菌的方法包括等離子態(tài)過氧化氫滅菌。將組合物樣品置于透氣性聚乙烯囊袋(例如，Tyvek囊袋)中并使用市售滅菌腔室，如Sterrad100NX系統(tǒng)(加利福尼亞州愛爾文的先進滅菌產(chǎn)品公司(AdvancedSterilizationProducts))按照生產(chǎn)商推薦的方案接觸等離子態(tài)過氧化氫。在等離子態(tài)過氧化氫滅菌后，如測試方法D所述評價裝置上的紫杉醇含量。實施例1：制備紫杉醇-賦形劑固體組合物微粒的方法制備紫杉醇母液。水合紫杉醇(110mg/ml)溶于二氯甲烷。300μl溶液分裝到4ml透明玻璃瓶中并且二氯甲烷蒸發(fā)過夜，得到澆鑄紫杉醇膜。1g的紫杉醇置于7ml透明玻璃瓶中。在瓶中加入1ml的丙酮(干燥)或丙酮:水(75:25v/v)，如表1所示。瓶置于臺式振蕩器上。根據(jù)需要加入其它賦形劑或其他溶劑，得到賦形劑飽和的溶液。飽和溶液過濾通過0.2umPTFE濾器進入4ml玻璃瓶中。400μl過濾的溶液加入含澆鑄紫杉醇膜的瓶中。用磁力攪拌棒攪拌溶液。內(nèi)含物變的混濁或不透明，這是由于形成沉淀。混合物過濾通過PTFE濾器。從濾器膜收集濕沉淀，干燥得到紫杉醇-賦形劑固體組合物。實施例2：實施1的紫杉醇-賦形劑固體組合物的熱和組成分析。通過使用通用方法所述的方法通過DSC檢測實施例1的紫杉醇-賦形劑組合物。各組合物的樣品加入DSC盤并干燥過夜。還檢測純紫杉醇和純賦形劑的樣品作為對照。各起始組合物和紫杉醇-賦形劑固體組合物的峰值熔化溫度示于表1。紫杉醇-PABA、紫杉醇-琥珀酸和紫杉醇-己二酸組合物的熱分析圖示于圖1A-1C。圖12顯示紫杉醇-咖啡因(表1的組合物2-7)的熱分析圖(下圖d)，以及咖啡因粉末(圖a)、丙酮/水中的紫杉醇澆鑄(圖b)和水中的咖啡因澆鑄(圖c)的熱分析圖。各紫杉醇-賦形劑組合物中的紫杉醇(wt％)的濃度用通用方法中所述的UPLC來測定。各組合物的樣品溶于相同溶劑系統(tǒng)，其在分析前發(fā)生沉淀(表1)。表1-實施例1的紫杉醇-賦形劑固體組合物的熔點和組成TmEx–純賦形劑最大峰值(通過DSC測定)；TmPx-純紫杉醇最大峰值(通過DSC測定)。TmNF–新形式的最大峰值(通過DSC測定)；Ptx:ex(wt/wt)–紫杉醇：賦形劑的比例(通過用UPLC測量涂層中紫杉醇重量％來測定)；a觀察到升華；b176℃下脫水；c129℃下脫水；d優(yōu)選裝置基質(zhì)的使用ND＝未檢測到可發(fā)現(xiàn)實施例1中形成的所有組合物在低熔點以單相熔化。各組合物的優(yōu)選裝置基質(zhì)的使用基于實施例4的附著測試和實施例5的體外組織轉(zhuǎn)移測試進行分配。實施例3a-使用本發(fā)明涂層構建ePTFE包被的氣囊獲得具有以下典型特征的膨脹型聚四氟乙烯(ePTFE)材料：厚度38.1微米，寬度2.7cm，質(zhì)量/面積為8.73g/m2，縱向(即“機器方向”)基質(zhì)拉伸強度(MTS)283.5MPa，橫向的MTS11.0MPa，縱向破壞力0.112kgf/mm，IPA泡點9.93kPa。獲得1.7mmx170mm不銹鋼心軸并將上述的ePTFE材料的長度截至160mm。ePTFE片圍繞心軸縱向包裹(即“卷煙型包裹”)約5次，其中機器方向與心軸長度平行。獲取其他類型的ePTFE材料用作制造用輔件。該ePTFE具有下述典型特征：厚度8.9微米，寬度24mm，質(zhì)量/面積為2.43g/m2，縱向MTS661.9MPa，橫向的MTS9.9MPa，IPA泡點4.83kPa。第二ePTFE材料螺旋包裹在第一ePTFE包裹的管上，以45度間距的第一偏移從先前包裹管的一端至另一端覆蓋50％，然后以45度間距的反向偏移從下方的包裹ePTFE管的一端至另一端。產(chǎn)生約4層包裹。心軸和ePTFE包裹于380℃熱處理3分鐘并冷卻至室溫。螺旋ePTFE包裹被移除并棄置。獲取內(nèi)徑2.16mm且壁厚0.038mm的尼龍管。第一ePTFE材料包裹的管在心軸上修整為長度44mm并從心軸上移出。通過錐形不銹鋼心軸增加ePTFE管的內(nèi)徑以貼合尼龍管。然后將ePTFE管以共徑向的方式置于尼龍管之上。獲取具有0.89mm導線管腔的5mmx40mm長尼龍氣囊導管(BavariaMedizin技術公司,型號#BMT-035,制品#08GL-504A)。0.89mm不銹鋼心軸插入氣囊導管的遠端導線管腔以加固氣囊附近的導管區(qū)域。氣囊膨脹至2個大氣壓。將部分膨脹的氣囊手動浸入含F(xiàn)luorinertFC-72(明尼蘇達州圣保羅市3M公司)和四氟乙烯/全氟甲基乙烯基醚(TFE/PMVE)的熱塑性含氟彈性共聚物的溶液中，如US7,049,380和US8,048,440(戈爾企業(yè)控股公司，通過引用納入本文)所述。氣囊在溶液中保持1秒，移出并溫和拍打以移除多余溶液。涂覆的氣囊干燥15秒。手動浸涂過程重復3次，得到氣囊上的3個涂層。然后通過在導管膨脹端口抽真空使氣囊回縮至大約其原始壓縮直徑。如上所述的尼龍管和ePTFE包裹管組裝在重壓縮和涂覆的氣囊上以共徑向方式配合，并位于氣囊導管輻射不透性標志物帶的中心。ePTFE包裹管置于原位而手動移除尼龍管。氣囊膨脹至約2-3個大氣壓，持續(xù)30秒。這產(chǎn)生ePTFE包裹管內(nèi)壁和尼龍氣囊上TFE/PMVE涂層之間的附著帶。然后回縮氣囊至其原始壓縮尺寸。實施例3b用紫杉醇-賦形劑涂層制備DEB的方法水合紫杉醇和賦形劑共溶解在丙酮/水(65-75體積％丙酮)中以形成涂層溶液，濃度如表2所示。經(jīng)皮穿刺動脈成形術氣囊導管(“尼龍氣囊”-如“材料”中所述)用表2所示的某些紫杉醇-賦形劑組合物涂覆。其他氣囊(“ePTFE涂覆氣囊”)先通過與ePTFE涂層(實施例3a所述)附連進行修飾，然后用表2所示的某些紫杉醇-賦形劑組合物涂覆。表2-涂覆溶液組成*涂覆溶液的固體組分中紫杉醇的％(wt％)尼龍氣囊和ePTFE涂覆氣囊的工作區(qū)域膨脹至完全直徑并通過旋轉(zhuǎn)下移液涂層溶液(90-100ul溶液用于5x40mm氣囊，且420ul溶液用于7x120mm氣囊)來涂覆。隨著涂層溶液的溶劑蒸發(fā)，氣囊回縮并重新折疊為其未膨脹直徑。涂覆氣囊以其折疊狀態(tài)室溫干燥過夜。裝載在所有裝置上的最終藥物是約3μg/mm2氣囊表面積(通過移取具有已知紫杉醇濃度的已知溶液體積來評估)。包裝涂覆氣囊并用環(huán)氧乙烷接觸滅菌。實施例4：附著測試使用測試方法C評估實施例3b所述制備的涂覆氣囊的紫杉醇-賦形劑固體組合物對氣囊預擴張的附著，如通用方法所述。試驗結果如圖2所示。圖2的星號表示尼龍基質(zhì)上未檢測到涂層。應注意雖然制備紫杉醇涂覆的氣囊(用于對照)但并不包括在附著測試中，這是因為即便幾乎不進行氣囊操作也會損失高水平的藥物(視覺定量)。賦形劑對附著強度有影響，如通過紫杉醇微?；潭群娃D(zhuǎn)移至測試管所示。ePTFE上的涂層通常顯示出比尼龍上的相同涂層更好的附著性。實施例5：體外組織轉(zhuǎn)移和攝取試驗使用測試方法A評估實施例3b所述制備的涂覆氣囊將紫杉醇從氣囊表面轉(zhuǎn)移至血管組織的能力，如通用方法所述。根據(jù)通用方法用LC/MS-MS分析血管的紫杉醇含量，結構如圖3所示。圖3的星號表示尼龍基質(zhì)上沒有檢測到涂層。大約120-240μg紫杉醇/g組織從氣囊表面轉(zhuǎn)移至豬血管組織。實施例6：體內(nèi)攝取試驗在使用成年豬的外周動脈的體內(nèi)實驗中將實施例3b所述制備的涂覆氣囊樣品在豬模型中展開。外周動脈的血管造影測定合適的血管尺寸擴大(over-sizing)所需的氣囊膨脹壓力。氣囊導入靶位置，膨脹至所需的膨脹壓力持續(xù)60秒，回縮并移出。展開后，所用裝置送至UPLC分析剩余紫杉醇含量，如通用方法中所述。7天后或28天后處死動物。收獲處理的動脈。收獲未處理的頸動脈以評估可能的全身藥物遠程遞送。從各動脈上移除脂肪組織，從各動脈徑向切片(100±50mg)，使用UPLC/串聯(lián)質(zhì)譜分析動脈的紫杉醇含量。對于處理的動脈，通過對指示片段的所有徑向切片的紫杉醇水平的平均來計算平均紫杉醇水平。組織樣品經(jīng)均質(zhì)化并用甲醇中的0.2％乙酸萃取，含2mg/ml氘代紫杉醇作為內(nèi)標。離心樣品移除所有微粒，上清用于分析。對每個實施例3b(通用方法)來說，實現(xiàn)了紫杉醇的保持和分離，使用苯基柱，與乙腈：水中的移動相乙酸鈉/乙酸。如通用方法所述，使用紫杉醇的鈉加成物通過串聯(lián)質(zhì)譜實現(xiàn)紫杉醇的檢測和定量。圖4顯示體內(nèi)展開和膨脹后氣囊上殘留存在的紫杉醇(均值±標準差)。圖4的星號表示尼龍基質(zhì)上沒有檢測到涂層。所有樣品的氣囊上的殘留低于初始紫杉醇的50％，表明紫杉醇從氣囊表面向豬組織發(fā)生顯著轉(zhuǎn)移。圖5和6分辨顯示處理的動脈組織片段中的豬動脈組織紫杉醇水平(還參見下表3的28天結果)。圖6的星號表示尼龍基質(zhì)上沒有檢測到涂層。未處理的血管組織中的紫杉醇水平低數(shù)個數(shù)量級，每克組織為3-6ng級別的紫杉醇，表面從氣囊的紫杉醇遞送定位于靶組織中，并且在靶組織保留多至28天。表3-豬模型28天體內(nèi)紫杉醇水平。1:氣囊上原始mg數(shù)-處理后氣囊上殘留mg數(shù)2:計算為(組織總mg/釋放的質(zhì)量)*100實施例7：用肝素結合的表面預涂覆進行涂覆的血管支架血管支架經(jīng)預涂覆以形成肝素結合表面，然后用本發(fā)明紫杉醇-賦形劑固體組合物進行覆蓋涂覆。按照US2009/0182413A1(戈爾企業(yè)控股公司，通過引用納入本文)制備由持久生物相容性膨脹型聚四氟乙烯(ePTFE)結構互連的單線鎳鈦諾支架構成的特征是雙組分設計的血管支架(5mm乘30mm)。按照美國專利號6,461,665(CarmedaAB，通過引用全文納入本文)用肝素結合的表面涂覆持久生物相容性膨脹型ePTFE結構。前述肝素涂覆的血管支架用含紫杉醇和咖啡因的紫杉醇-賦形劑固體組合物的實施方式進行覆蓋涂覆。重量比為75:25的紫杉醇和咖啡因溶解在90/10(v/v)丙酮/水中以獲得20mg/ml紫杉醇溶液。將前述紫杉醇涂覆的血管支架在一個末端關聯(lián)線用于在涂覆過程期間操控。將它們浸入紫杉醇溶液中，移出，并空氣干燥；涂覆過程另外重復10-30次以產(chǎn)生3個涂覆的支架。在涂覆過程結束時，在用DSC檢驗之前對各涂覆的支架稱重(支架裝置1具有0.588mg的涂層重量，支架2具有0.642mg的涂層重量，并且支架3具有1.2mg的涂層重量)。將支架收縮到高質(zhì)量DSC盤中并用o-環(huán)和蓋(TA儀器公司，部分#900825.902)密封并且使用通用方法中所述的DSC方法進行分析(除了樣品不在100℃下停留以外)；分析未涂覆的血管支架作為參考。對于紫杉醇-咖啡因固體組合物觀察到132℃下的單一降低的熔化吸熱。該熔點溫度與實施1制備的紫杉醇-咖啡因組合物一致。實施例8：用紫杉醇-賦形劑固體組合物涂覆的血管支架的壓縮和展開實施例7的涂覆支架經(jīng)過收縮和展開以檢驗涂層持久性和穩(wěn)健性。使用自膨脹支架領域技術人員已知的方式將實施例7的涂覆支架徑向壓縮至外徑為3.36mm。支架在內(nèi)徑為3.36mm的限制管中限制為壓縮狀態(tài)。使用推動棒將支架從限制管中展開。展開后，對支架稱重并且比較其在收縮前的重量。表4-涂層持久性的總結支架裝置涂層重量(mg)涂層損失(mg)涂層損失％10.5880.08514.520.6420.0385.931.20.1078.9平均藥物涂層質(zhì)量損失是9.7％并且確定這表示高度持久性。這種持久性不僅考慮涂覆支架的收縮和伸展，也考慮經(jīng)歷從限制管中拉出的支架，其中支架對限制管內(nèi)表面進行剪切。實施例9：用紫杉醇-賦形劑固體組合物涂覆的血管支架的肝素活性按照WO2009/064372測量實施例8的收縮和展開支架的下面的肝素結合的表面的肝素活性，其通過引用全文納入本文。首先通過在40℃下浸入含有甲醇中的0.2％乙酸的玻璃瓶中來從血管支架表面并以300rpm搖晃1小時提取紫杉醇-咖啡因固體組合物。洗滌的支架顯示大于1pmol/cm2的治療上可用的肝素活性。這些結果證實了，在用紫杉醇-賦形劑固體組合物涂覆、包括壓縮和膨脹機械應力、和包括展開的機械剪切的情況下，肝素結合的表面的出人意料的活性。實施例10：用紫杉醇-賦形劑固體組合物涂覆的血管支架在滅菌后的肝素活性通過環(huán)氧乙烷對如實施例7所述涂覆的支架滅菌。支架然后經(jīng)過收縮和展開以檢驗涂層的持久性和穩(wěn)健性以及肝素活性的保留。實施例11：用紫杉醇-賦形劑固體組合物和肝素活性涂覆的血管支架的快速組織轉(zhuǎn)移檢驗實施例8的支架裝置號3在體外模型中將紫杉醇從支架表面轉(zhuǎn)移到血管組織中的能力，如測試方法B所述。移去支架，并且按照通用方法使用LC/MS-MS分析容器的紫杉醇含量。大約16μg紫杉醇/g組織從支架表面轉(zhuǎn)移至豬血管組織。這些紫杉醇組織水平在報告的紫杉醇-涂覆的血管支架的治療范圍內(nèi)(24小時時20ìg紫杉醇/g組織)，如文獻中所述(M.D.Dake等，JVascIntervenRad,22(5):603–610,2011,“無聚合物的紫杉醇涂覆的ZilverePTX支架-豬動脈中藥物動力學和比較安全性的評價(Polymer-freePaclitaxel-coatedZilverPTXStents—EvaluationofPharmacokineticsandComparativeSafetyinPorcineArteries)”)。按照實施例9測量支架在從容器中移出之后的肝素活性，并且測定為超過1pmole/cm2的治療有用的肝素活性。因此，當覆蓋涂覆有本發(fā)明紫杉醇-賦形劑涂層的肝素涂覆的血管支架與血管組織接觸時，治療量的紫杉醇從涂層轉(zhuǎn)移至血管組織并且肝素結合的表面保留了治療有用的肝素活性。因此，當將包含治療劑第一涂層施加在支架上，之后用本發(fā)明的紫杉醇-賦形劑組合物覆蓋涂覆時，本發(fā)明的涂覆支架具有顯示雙重治療活性的潛力。實施例12a：基本用實施例3b的方法制備的涂覆DEB的環(huán)氧乙烷穩(wěn)定性根據(jù)實施例3b涂覆的兩種ePTFE氣囊經(jīng)滅菌，并且在滅菌后根據(jù)測試方法D分析其紫杉醇含量。紫杉醇回收百分比示于下表5。表5-環(huán)氧乙烷滅菌后的紫杉醇回收％N#賦形劑回收％(標準化至理論值)平均±標準差3-5咖啡因97.2±1.43-6琥珀酸82.9±1.5滅菌后，兩種樣品均顯示超過80％的紫杉醇回收，表明這些裝置具有在環(huán)氧乙烷滅菌后充足的紫杉醇穩(wěn)定性。實施例12b-用實施例1的方法制備的紫杉醇-賦形劑膜的環(huán)氧乙烷穩(wěn)定性約30mg賦形劑在7mL玻璃瓶中稱重并加入6mL的75/25v/v丙酮/水。在各瓶中加入小攪拌棒，所有樣品室溫攪拌過夜以確保完全溶解。之后以5mg/mL制備澆鑄溶劑中的紫杉醇儲液。特定體積的紫杉醇儲液和賦形劑儲液加入新瓶中，獲得表6所列的靶紫杉醇/賦形劑重量分數(shù)。然后混合瓶并分裝入N＝6的20mL瓶(各0.5mL)。僅含紫杉醇的對照也加入N＝6瓶(各0.25mL)。所有瓶通風櫥過夜以蒸發(fā)溶劑。干燥后，用切至隔片尺寸的纖維素膜將樣品加蓋，以允許環(huán)氧乙烷和水分滲透。所有樣品在透氣性聚乙烯囊袋中包裝。N＝3的各紫杉醇/賦形劑混合物用作未滅菌對照，剩余的(N＝3)送至環(huán)氧乙烷滅菌(參加測試方法D)。未滅菌對照在分析前室溫儲存。如評估方法部分所述進行紫杉醇含量分析。通過對各理論初始裝載或預滅菌樣品進行標準化來計算紫杉醇回收百分比。表6-滅菌前后澆鑄制劑上的紫杉醇回收％(顯示N＝3的均值)滅菌前，所有樣品均顯示超過90％的紫杉醇回收。滅菌后，所有樣品均顯示超過80％的紫杉醇回收。綜上，這些結果表明制劑具有充足的紫杉醇對環(huán)氧乙烷滅菌的穩(wěn)定性。實施例12c：紫杉醇-煙酰胺制劑的環(huán)氧乙烷滅菌不穩(wěn)定性紫杉醇/煙堿胺涂覆的氣囊如專利申請US2012/0310210A1(Campbell等，通過引用全文納入本文)的實施例22所報道。當這些相同的氣囊樣品經(jīng)過環(huán)氧乙烷滅菌時，通過UPLC對紫杉醇定量顯示幾乎所有紫杉醇降解(滅菌后的紫杉醇回收為4％，其標準化至未滅菌的樣品)。實施例13：用紫杉醇-賦形劑涂層涂覆的DEB的DSC分析30mL的75/25(v/v)丙酮/水加入閃爍管。稱重600mg紫杉醇并加入瓶中，得到約20mg/mL的紫杉醇濃度。在另一瓶中，加入10mL的99/1(v/v)丙酮/水和200mg紫杉醇(也得到約20mg/mL)。用攪拌棒攪拌瓶使紫杉醇溶解。之后使用微天平稱取賦形劑加入4或7mL玻璃閃爍瓶中(參見下表7)。兩種紫杉醇儲液之一加入各瓶中，如表7所示。加入的紫杉醇儲液的體積基于賦形劑質(zhì)量調(diào)整，從而得到靶紫杉醇/賦形劑比例。用攪拌棒攪拌各制劑直到賦形劑溶解，這對所有制劑來說需要數(shù)分鐘，除了13-2在攪拌約30分鐘后依然未能溶解。因此未進一步評估制劑13-2。7mmx120mm尺寸的尼龍氣囊以實施例3B所述相同方式涂覆。各氣囊表面添加420μl涂覆物(通過表面積等比例調(diào)節(jié)體積，從而得到如實施例3B的相同涂層密度)。還涂覆通過繡花圈(embroideryhoop)支持的ePTFE膜。ePTFE膜具有實施例3A中先描述并用于該實施例以覆蓋尼龍氣囊的類型。加入100μl制劑13-1和13-7至ePTFE膜上分別的位置(各位置100μl)并向周圍擴散以覆蓋約22mm直徑的表面積。干燥后，氣囊經(jīng)機械攪動以從尼龍表面移除涂層(使用不銹鋼刮刀刮取涂層和/或用蠟紙相對涂層的表面摩擦)。然后產(chǎn)生的沉淀加入預稱重的DEC盤。然后再次稱重該盤并且如通用方法所述極性DSC分析。相似地，用剪刀裁剪ePTFE膜的涂覆區(qū)域并壓縮至預稱重DSC盤，然后再次稱重。還裁剪ePTFE的未涂覆區(qū)域(相似大小)并加入預稱重的DSC盤，然后再次稱重。涂覆的ePTFE樣品質(zhì)量減去未涂覆的PTFE樣品質(zhì)量得到DSC盤中涂層的近似質(zhì)量。在所有樣品上如通用方法所述進行DSC分析。以表1的相同形式計算最大峰值吸熱。用與實施例1制備的組合物相同或非常相似的紫杉醇/賦形劑重量比(重量比如表1所示)配置涂層13-1、13-4、13-5、13-6、13-7和13-8。所有6種涂層顯示在與對應組合物相同溫度附近的單一降低的吸熱，如表7的最后兩列的對比所示。因此可得出結論，實施例所述的沉淀方法和實施例3b的溶劑蒸發(fā)方法與本實施例產(chǎn)生基本相似的材料。圖7顯示三個DSC熱分析圖的重疊。較低的圖是作為對照的純琥珀酸的熱分析圖，中間的圖是根據(jù)實施例1制備的紫杉醇-琥珀酸組合物(組合物2-18)的熱分析圖，并且上圖是本實施例中形成的響應紫杉醇-琥珀酸涂層(涂層13-7)的熱分析圖。對于中圖和上圖(分別為組合物2-18和涂層13-7)，觀察到降低的熔點(各情況中相同溫度附近)并且沒有對應于純琥珀酸的吸熱。制備對應于涂層13-1和13-7的涂層用于尼龍氣囊，發(fā)現(xiàn)其表現(xiàn)出相似的低熔融吸熱(對于咖啡因為137-139℃，對于琥珀酸為161℃)。表7：氣囊和ePTFE基質(zhì)上涂覆的制劑與DSC分析N#＝涂層編號Ptx:ex＝–杉醇與賦形劑的比例Tm–實施例13的涂層的最大峰值(通過DSC確定)TmNF–實施例1中形成的對應組合物的最大峰值(通過DSC確定)(括號中為組合物編號)溶液1＝75/25(v/v)丙酮/水中的20mg/mL紫杉醇溶液2＝99/1(v/v)丙酮/水中的20mg/mL紫杉醇涂層13-9具有表1中2-18組合物的紫杉醇/賦形劑重量比的倒數(shù)，即18:82替代82:18紫杉醇/琥珀酸。涂層13-9的DSC分析示于圖8，其顯示兩種熔融吸熱(不同于觀察到單一降低的熔點的組合物13-7和13-8)。160℃處的熔融吸熱對應于降低的熔融吸熱，而185℃處的熔融吸熱非常接近純琥珀酸的熔點(189℃)。應注意當涂層溶液中有機溶劑含量增加時，吸熱信號強度顯著下降(制劑13-7>13-8，并且制劑13-3沒有可辨別的吸熱)。185℃(即接近純形式琥珀酸熔點的溫度)熔化的琥珀酸的比例用熔解焓值來測定。發(fā)現(xiàn)組合物中存在的總琥珀酸(總涂層質(zhì)量的82％)中，70％對應于純的晶體琥珀酸(即涂層中琥珀酸的剩余30％應以吸熱降低晶體的形式或無定形形式存在)。如下進行計算：原始晶體形式的琥珀酸％＝(氣囊涂層溶解焓約185℃/對照琥珀酸溶解焓約185℃)*100，其中進入DSC軟件的氣囊涂層樣品質(zhì)量＝加入DSC盤的稱重的樣品質(zhì)量*涂層中琥珀酸質(zhì)量分數(shù)(即0.82)。實施例14：表現(xiàn)單一降低熔點的三元制劑通過合并琥珀酸、咖啡因和紫杉醇得到三元制劑。各組分加入3mL的75/25v/v丙酮/水中并攪拌至溶解。然后整個溶液澆鑄到一次性鋁盤中并干燥。隨后將干燥的制劑加入具有針孔蓋的DSC盤。用通用方法中所述的相同方法進行DSC分析，除了該樣品不在100℃停留。表8：三元制劑的組成和最大峰值*涂覆溶液的固體組分中紫杉醇的％(wt％)TmNF–新形式的最大峰值(通過DSC測定)；如圖9所示，三元組合物14-1表現(xiàn)出單一吸熱(約100–150℃)，其比單獨起始組分的低(參見表1的單獨Tm’s)。實施例15：具有紫杉醇-琥珀酸涂層的DEB的XRPD分析根據(jù)實施例3a制備并根據(jù)實施例3b用紫杉醇和琥珀酸涂覆(溶液/涂層編號3-6)的氣囊樣品通過從氣囊區(qū)段的一端切下方形片段用于分析。得到的片段大小為約6mmx6mm。各片段在低背景硅固定器中固定并用雙面膠原位保持用于XRPD分析。碳膠帶和透明膠帶(scotchtape)的測試顯示優(yōu)選后者，因為其允許氣囊片段平放并與樣品參考平面并行。通過輕輕包入與用于保持氣囊片段的相同低背景硅固定器中將購得的琥珀酸樣品制成粉末樣品。粉末與參考平面水平包裝。還從具有僅琥珀酸涂層的氣囊(即無本發(fā)明涂層)收集數(shù)據(jù)。購得的琥珀酸樣品的僅用琥珀酸涂覆的氣囊的XRPD圖譜示于圖10(上圖為涂覆有琥珀酸的氣囊，下圖為購得的琥珀酸)。用琥珀酸涂覆的氣囊的圖譜未顯示可歸因于購得的琥珀酸的峰值，而是在27和32°2θ處觀察到小的峰。如圖11所示(上圖是涂覆有琥珀酸的氣囊；下圖是具有紫杉醇-琥珀酸涂層的氣囊)，在獲自具有本發(fā)明紫杉醇-琥珀酸組合物的氣囊的圖譜中證實觀察到相同的峰(其中26°2θ處的峰也在下圖中觀察到)。琥珀酸已知具有多晶型。琥珀酸的α和β結晶多晶型的參考圖譜獲自國際衍射數(shù)據(jù)庫中心(ICDDPDF42013:00-31-1898[α],00-49-2105[β])。ICDD圖譜與涂覆有琥珀酸的氣囊的圖譜和與涂覆有紫杉醇和琥珀酸的氣囊之間的比較得到以下結果：1)琥珀酸參考材料(購置)為β結晶多晶型；2)氣囊涂層中的至少一些琥珀酸以α結晶多晶型存在。令人驚訝的是，當琥珀酸單獨涂覆在氣囊表面時，或者當與紫杉醇組合涂覆以形成本發(fā)明涂層時，形成了相同的α結晶多晶型。本申請中涉及的所有參考文獻，包括專利和專利申請，均以最大程度納入本文作為參考。除非上下文另有要求，否則，在本說明書和所附權利要求書中，詞語“包括”和其變體如“包含”和“含有”應理解為包括所指的整數(shù)、步驟、多個整數(shù)的組或多個步驟的組的意思，但并不表示排除任何其他整數(shù)、步驟、多個整數(shù)的組或多個步驟的組。當前第1頁1 2 3