本發(fā)明涉及一種治療運動障礙的方法，其包含向需要其的患者施用有效量的貝非拉醇，其中所述施用步驟提供施用后約4小時以上發(fā)生的約15ng/mL以下的貝非拉醇的平均患者最大血漿濃度，所述方法使頭暈和惡心的副作用最小化。本發(fā)明還描述了可以根據(jù)該方法使用的緩釋藥物組合物。
背景技術：
運動障礙是神經系統(tǒng)的病癥，其影響產生和控制身體運動的有意能力、運動速度、流暢性、質量和容易性。它們通常表現(xiàn)為異常、不自主運動(異動癥)或姿勢(運動不能)，例如舞蹈癥(不自主、快速、不規(guī)則、急性的運動)，投擲癥(類似于舞蹈癥但更劇烈、爆發(fā)的不自主運動)，肌張力障礙(不自主的持續(xù)肌肉痙攣，通常產生扭曲、重復運動或異常姿勢和位置)，肌陣攣(產生快速、短暫的運動的顫搐或間歇性肌肉痙攣)，手足徐動癥(重復性不自主、緩慢、蜿蜒、扭動的運動，手上尤其嚴重)，靜坐不能(無力坐靜止或保持不動)，共濟失調(缺乏協(xié)調，經常產生急性運動)，協(xié)同性自動運動(syncinesia)(同時發(fā)生自主和不自主運動)，抽搐(中斷正?；顒拥牟蛔灾骷∪馐湛s)，運動遲緩(運動緩慢或不能)或震顫(涉及到運動和從運動產生的不自主節(jié)律性肌肉收縮和松弛)。
這種疾病可以由于遺傳或獲得性疾病發(fā)生，和/或它們可以由醫(yī)學治療產生。它們經常與基底神經節(jié)功能障礙和多巴胺神經傳遞的調節(jié)受損有關。
例如，帕金森病是由黑質中神經細胞的變性引起的，其特征在于明顯的運動損傷，包括運動遲緩、僵硬和/或震顫?；颊叩纳钯|量逐漸降低，特別是由于步態(tài)和平衡的干擾。跌倒和受傷是平衡問題的常見后果，并且對帕金森病患者的健康狀況和獨立性構成威脅。帕金森病的對癥治療主要在于向患者施用多巴胺替代劑，其減輕運動癥狀并大大改善患者的生活質量。仍然是治療帕金森病的黃金標準的左旋多巴(3,4-羥苯基丙氨酸)用作多巴胺前藥，其在腦中被生物代謝為多巴胺。多巴胺反過來激活多巴胺受體。直接作用于多巴胺受體的激動劑例如溴隱亭、麥角乙脲(lisuride)、普拉克索、羅匹尼羅和培高利特也主要用于帕金森病的早期階段，但在中度至嚴重的帕金森病中沒有左旋多巴有效。然而，在長期多巴胺激動劑或左旋多巴多巴胺替代療法之后，這些試劑變得不太有效，患者從響應周期交替地切換到非響應周期，以及出現(xiàn)副作用，例如其他不自主運動，稱為多巴胺替代治療誘導的異動癥。在疾病的整個過程中，帕金森病患者可以在并發(fā)異動癥的“發(fā)作”期("on"periods)和“間歇”期("off"periods)之間循環(huán)，他們是嚴重帕金森病人，盡管事實上多巴胺替代仍然是有效的抗帕金森病治療(雖然在越來越窄的劑量)，但是他們經歷了嚴重的殘疾。
與運動障礙相關的病理學的另一個實例是亨廷頓氏病，一種罕見的遺傳性疾病，其引起慢性進行性舞蹈病和運動協(xié)調問題。在亨廷頓氏病的早期階段，運動減慢、舞蹈癥和偶爾失去平衡是顯著的癥狀。隨著疾病的發(fā)展，平衡和行走問題變得更加嚴重和失去能力。
可以引用其他實例，例如杜爾雷斯氏綜合征(Tourette's syndrome)(以多發(fā)運動和發(fā)生抽搐為特征的遺傳性疾病)，肌張力障礙(與運動緩慢、平衡性差和移動困難相關的障礙)和遲發(fā)性異動癥(可由使用許多不同的藥理學試劑導致并與面部抽搐和顎、嘴唇和舌的運動相關的障礙，所述藥理學試劑例如靶向多巴胺系統(tǒng)的抗精神病藥物)。
在過去幾年中已經研究了用于運動障礙的治療的許多方法，少數(shù)被批準的療法具有較差的功效或耐受性問題。特別地，血清素5-羥色胺(5-HT)1A受體的激動劑已顯示改善和/或預防運動障礙的某些方面，例如與精神抑制藥治療相關的錐體外系副作用，帕金森病中由長期左旋多巴治療引起的異動癥(Shimizu等人，2013Aging and disease 4(1):1-13)或亨廷頓氏病中的不自主運動(Roppongi等人2007Prog Neuropsychopharmacol Biol Psychiatry 31(1):308-310)。
貝非拉醇(befiradol)，[(3-氯-4-氟-苯基)-[4-氟-4-{[(5-甲基-吡啶-2-基甲基)-氨基]-甲基}哌啶-1-基]甲酮]，是一種選擇性的和高效的血清素5-HT1A受體激動劑(Colpaert等人2002Neuropharmacology 43:945-958)，由皮埃爾法布雷實驗室發(fā)現(xiàn)(US 6,020,345，US 7,208,603)。貝非拉醇的結構式如下所示：
貝非拉醇旨在有利于治療左旋多巴誘導的異動癥和其他運動障礙。然而，其用于治療罹患運動障礙的患者的用途可能非常有限，因為其潛在的副作用包括頭暈和惡心。事實上，這些類型的副作用在這些患者群體中是最無能力的，因為他們已經經歷了由運動障礙本身(根本的病理學)和/或由他們所經歷的治療(例如左旋多巴或多巴胺激動劑的施用)導致的平衡、惡心和嘔吐的問題。
因此，非常需要找到一種使用貝非拉醇來治療運動障礙的方法，其將使副作用如頭暈和惡心最小化。
技術實現(xiàn)要素：
本發(fā)明涉及一種在需要其的患者中治療運動障礙的方法，其包含向所述患者施用有效量的貝非拉醇或其藥學上可接受的衍生物，其中所述施用步驟提供施用后約4小時以上發(fā)生的約15ng/mL以下的貝非拉醇的平均患者最大血漿濃度，所述方法驚人地使副作用如惡心和頭暈最小化。
在一些實施方案中，根據(jù)本發(fā)明的有效量是，或等價于，治療的每天0.25至3mg之間的貝非拉醇堿(befiradol base)，優(yōu)選口服施用。
在一些實施方案中，根據(jù)本發(fā)明的運動障礙由施用一種或數(shù)種多巴胺激動劑和/或增強劑，優(yōu)選包含左旋多巴誘導。
在一些優(yōu)選的實施方案中，根據(jù)本發(fā)明的運動障礙是由施用一種或數(shù)種多巴胺激動劑和/或增強劑，優(yōu)選包含左旋多巴誘導的異動癥。
在一些優(yōu)選的實施方案中，根據(jù)本發(fā)明的患者受到帕金森病的影響。
在一些實施方案中，在根據(jù)本發(fā)明的方法中施用，優(yōu)選口服施用至少一種貝非拉醇或其藥學上可接受的衍生物的緩釋藥物組合物。
本發(fā)明還涉及一種貝非拉醇或其藥學上可接受的衍生物的緩釋藥物組合物，其包含控制貝非拉醇釋放的藥學上可接受的賦形劑，所述組合物向患者遞送有效量的貝非拉醇，其中貝非拉醇的平均患者最大血漿濃度在約15ng/mL以下并且發(fā)生在施用后約4小時以上。
在一些優(yōu)選的實施方案中，根據(jù)本發(fā)明的緩釋藥物組合物包含至少一種控制貝非拉醇釋放的藥學上可接受的賦形劑，優(yōu)選聚合物，更優(yōu)選乙基纖維素。
在一些實施方案中，根據(jù)本發(fā)明的緩釋藥物組合物包含相對于組合物的總重量按重量計約1％至約20％，優(yōu)選約4％至約20％的乙基纖維素。
在一些實施方案中，根據(jù)本發(fā)明的緩釋藥物組合物包含相對于組合物的總重量按干重計約5％至約20％，優(yōu)選約7％至約20％的Surelease E-7-19040TM。
附圖說明
圖1顯示在4種不同制劑中單次口服施用1mg的貝非拉醇后觀察到的相對于時間的貝非拉醇的平均血漿濃度。詳述于實施例3中。
具體實施方式
本文提供一種新的治療運動障礙的方法，其包含向患者施用有效量的貝非拉醇，并且其驚人地使頭暈和惡心的副作用最小化。
本發(fā)明人發(fā)現(xiàn)控制貝非拉醇在患者血漿中的釋放，以使得貝非拉醇的平均患者最大血漿濃度被維持在約15ng/mL以下并且發(fā)生在施用后約4小時以上，能夠有效使貝非拉醇的副作用，如惡心和頭暈最小化，所述副作用對于罹患運動障礙的患者是特別令人苦惱的。下面提供達到這種控釋的多種方法。
定義
在本發(fā)明的文本中，屬于“貝非拉醇”或“貝非拉醇堿”指[(3-氯-4-氟-苯基)-[4-氟-4-{[(5-甲基-吡啶-2-基甲基)-氨基]-甲基}哌啶-1-基]甲酮]。
如本文使用的，術語“藥學上可接受的”指在藥物組合物的制備中是有用的，通常是安全、無毒的，并且既不是生物學上不需要的也不是其他方面不需要的，和對于獸醫(yī)和人類藥物用途是可接受的。
術語貝非拉醇的“藥學上可接受的衍生物”包括貝非拉醇的任何同位素形式、鹽、溶劑化物、酯、前藥或其它前體，其可被生物代謝為如本文所定義的，藥學上可接受的貝非拉醇或晶體形式，并且其具有貝非拉醇期望的藥理活性。貝非拉醇的藥學上可接受的鹽包括貝非拉醇的常規(guī)的無毒鹽，例如由藥學上可接受的有機或無機酸或由藥學上可接受的有機或無機堿形成的鹽。作為示例，可以提及衍生自無機酸如鹽酸、氫溴酸、磷酸和硫酸的鹽，以及衍生自有機酸如乙酸、三氟乙酸、丙酸、琥珀酸、富馬酸、蘋果酸、酒石酸、檸檬酸、抗壞血酸、馬來酸、谷氨酸、苯甲酸、水楊酸、甲苯磺酸、甲磺酸、硬脂酸和乳酸的鹽。作為示例，可以提及衍生自無機堿如蘇打、鉀堿或氫氧化鈣的鹽和衍生自有機堿如賴氨酸或精氨酸的鹽。這些鹽可以根據(jù)本領域技術人員熟知的常規(guī)化學方法從貝非拉醇合成。在一些實施方案中，所述貝非拉醇的藥學上可接受的衍生物是貝非拉醇富馬酸鹽。
除非另有說明，本文使用術語“處理(treating)”或“治療(treatment)”指減輕、緩解、延遲、減少、逆轉、改善或預防疾病、障礙或病癥的至少一種癥狀。其也可以指捕獲、延遲疾病、障礙或病癥的發(fā)作和/或減少疾病、障礙或病癥發(fā)展或惡化的風險。
在本發(fā)明的文本中，術語“約”應被理解為指在由本領域技術人員所確定的特定值的可接受的誤差范圍內，其部分取決于該值是如何測量的或確定的，即測量系統(tǒng)的檢測限。例如，“約”可以指在本領域的每次實踐中1以內或1以上的標準偏差?？蛇x地，“約”可以指給定值的高達25％的范圍，優(yōu)選高達20％，更優(yōu)選高達10％，更優(yōu)選高達5％，和甚至更優(yōu)選高達1％的范圍。
在本發(fā)明的文本中，術語“多巴胺”指[4-(2-氨基乙基)苯-1,2-二醇]。術語左旋多巴指[3,4-二羥基苯丙氨酸]。
詳細說明
本發(fā)明涉及一種在需要其的患者中治療運動障礙的方法，其包含向所述患者施用有效量的貝非拉醇或其藥學上可接受的衍生物，其中所述施用步驟提供施用后約4小時以上發(fā)生的約15ng/mL以下的貝非拉醇的平均患者最大血漿濃度，所述方法使頭暈和惡心的副作用最小化。
因此，本發(fā)明還涉及貝非拉醇或其藥學上可接受的衍生物，其用于在需要其的患者中治療運動障礙的用途，其特征在于，其包含向所述患者施用有效量的貝非拉醇或其藥學上可接受的衍生物，提供施用后約4小時以上發(fā)生的約15ng/mL以下的貝非拉醇或其藥學上可接受的衍生物的平均患者最大血漿濃度，使頭暈和惡心的副作用最小化。
本發(fā)明還涉及貝非拉醇或其藥學上可接受的衍生物在制備用于在需要其的患者中治療運動障礙的藥物中的用途，其特征在于，其包含向所述患者施用有效量的貝非拉醇或其藥學上可接受的衍生物，提供施用后約4小時以上發(fā)生的約15ng/mL以下的貝非拉醇或其藥學上可接受的衍生物的平均患者最大血漿濃度，使頭暈和惡心的副作用最小化。
因此，所述施用步驟旨在產生特別低的患者最大血漿濃度，并且在獲得患者最大血漿濃度時通過延遲時間產生特別慢的血漿增加速率，從而使頭暈和惡心的副作用最小化。這尤其通過患者血漿濃度相對于施用貝非拉醇后的時間的淺梯度顯示，如通過實施例3和圖1詳述的臨床研究的結果以非限制性方式所闡明的。
在一些實施方案中，所述施用步驟提供約5ng/mL至約15ng/mL的貝非拉醇的平均患者最大血漿濃度。
在一些實施方案中，所述施用步驟提供約12ng/mL以下的貝非拉醇的平均患者最大血漿濃度。
在一些實施方案中，所述施用步驟提供約5ng/mL至約12ng/mL的貝非拉醇的平均患者最大血漿濃度。
在一些實施方案中，所述貝非拉醇的患者最大血漿濃度發(fā)生在施用后約4小時至約12小時。
在一些實施方案中，所述貝非拉醇的患者最大血漿濃度發(fā)生在施用后約5小時以上。
在一些實施方案中，所述貝非拉醇的患者最大血漿濃度發(fā)生在施用后約5小時至約12小時。
可以從施用后患者血漿樣品中定量的貝非拉醇的濃度估計貝非拉醇的最大血漿濃度和其發(fā)生的時間。
可以用本領域技術人員確定的任何方便的經驗證的分析方法來實現(xiàn)血漿樣品中貝非拉醇的定量。作為示例，可以提及經驗證的LC-MS/MS(液相色譜-串聯(lián)質譜法)生物分析方法，優(yōu)選包含通過使用乙酸乙酯的固相提取來制備樣品，干燥，溶解在乙腈和乙酸銨的混合物中，在該液體流動相中進行色譜分離并通過串聯(lián)質譜法進行檢測。其他生物分析方法可以基于如HPLC(高效液相色譜法)、GC(氣相色譜法)、UPLC(超高效液相色譜法)、超臨界流體色譜法、質譜、核磁共振、電泳、配體結合試驗(雙偏振干涉法，ELISA-酶聯(lián)免疫吸附測定法，MIA-磁免疫測定，RIA-放射免疫檢定法)、LC-MS(液相色譜-質譜)、GC-MS(氣相色譜-質譜)、LC-DAD(液相色譜-二極管陣列檢測)、CE-MS(毛細管電泳-質譜)的技術。
一般參考文獻為Venn,Principles and Practice of Bioanalysis(第二版，CRC出版社，2008)。
在一些實施方案中，所述施用步驟提供約30hr.ng/mL至約3000hr.ng/mL，優(yōu)選約100hr.ng/mL至約1000hr.ng/mL，優(yōu)選約300hr.ng/mL至約700hr.ng/mL，更優(yōu)選約400至約500hr.ng/mL的貝非拉醇隨時間推移的血漿濃度(AUCinf或貝非拉醇血漿濃度-時間曲線下的總面積)。
在一些實施方案中，所述施用步驟提供施用后約4小時以上(優(yōu)選約5小時以上)發(fā)生的約15ng/mL以下(優(yōu)選約12ng/mL以下)的貝非拉醇的平均患者最大血漿濃度，以及約30hr.ng/mL至約3000hr.ng/mL(優(yōu)選約100hr.ng/mL至約1000hr.ng/mL，優(yōu)選約300hr.ng/mL至約700hr.ng/mL，優(yōu)選約400至約500hr.ng/mL)的貝非拉醇隨時間推移的血漿濃度。
患者
在本發(fā)明的文本中，術語“患者”優(yōu)選指哺乳動物，更優(yōu)選人類。
在一些實施方案中，根據(jù)本發(fā)明的患者受到運動障礙的影響或者易受運動障礙的影響或者可能受到運動障礙的影響。
在一些優(yōu)選的實施方案中，根據(jù)本發(fā)明的患者受到帕金森病的影響。
在一些實施方案中，根據(jù)本發(fā)明的患者經歷一種或數(shù)種以下疾?。浩胶馕蓙y、協(xié)調缺陷、頭暈、嘔吐、惡心。
運動障礙
如本文所使用的，術語“運動障礙(movement disorder)”指影響患者運動的任何起源的任何病癥。例如，運動障礙可以指影響產生和/或控制身體運動或姿勢的有意能力的神經系統(tǒng)的病癥。作為示例，可以提及異動癥(dyskinesia)、運動不能(akinesia)、運動遲緩(bradykinesia)、遲發(fā)性異動癥(tardive dyskinesia)、多巴胺替代治療誘導的異動癥、左旋多巴誘導的異動癥、共濟失調(ataxia)、靜坐不能(akathisia)、肌張力障礙(dystonia)、原發(fā)性震顫(essential tremor)、肌陣攣(myoclonus)、舞蹈癥(chorea)、投擲癥(ballismus)、手足徐動癥(athetosis)、抽搐(tics)。
在一些實施方案中，根據(jù)本發(fā)明的運動障礙與改變或受損的突觸多巴胺水平相關。
在一些實施方案中，根據(jù)本發(fā)明的運動障礙與基底神經節(jié)的功能障礙相關。
在一些優(yōu)選的實施方案中，根據(jù)本發(fā)明的運動障礙選自異動癥、舞蹈癥、投擲癥、肌張力障礙、手足徐動癥、抽搐、肌陣攣。
在一些優(yōu)選的實施方案中，根據(jù)本發(fā)明的運動障礙是異動癥。
在本發(fā)明的文本中，運動障礙還可以指與疾病(例如帕金森病、亨廷頓氏病、杜爾雷斯氏綜合征、雷特氏綜合征、威爾遜氏病、馬查多約瑟夫病、不寧腿綜合征)相關的運動障礙。
在一些優(yōu)選的實施方案中，根據(jù)本發(fā)明的運動障礙選自與亨廷頓氏病、杜爾雷斯氏綜合征或帕金森病相關的運動障礙。
在一些優(yōu)選的實施方案中，根據(jù)本發(fā)明的運動障礙與帕金森病相關。
在本發(fā)明的文本中，運動障礙還可以指由施用一種或多種藥物誘導的運動障礙，所述藥物如，例如，神經松弛劑、抗精神病藥(例如遲發(fā)性異動癥)、多巴胺激動劑和/或多巴胺增強劑(例如左旋多巴)。
如本文所使用的，術語“多巴胺激動劑”指能夠與一種或數(shù)種多巴胺受體結合并將其激活的物質。作為示例，可以提及溴隱亭、麥角乙脲、普拉克索、羅匹尼羅、培高利特、卡麥角林(capergolide)、阿樸嗎啡、吡貝地爾、他利克索(talipexole)和喹吡羅(quinpirole)。如本文所使用的，術語“多巴胺增強劑”是指能夠增強多巴胺的釋放或作用但是對多巴胺受體本身沒有特異性激動劑活性的物質。作為示例，可以提及多巴胺前體，多巴胺前藥(例如左旋多巴)，防止多巴胺水平降低的藥物，例如單胺氧化酶抑制劑(例如雷沙吉蘭或司來吉蘭)或兒茶酚-O-甲基轉移酶抑制劑(例如恩他卡朋或托卡朋)。
在一些實施方案中，根據(jù)本發(fā)明的運動障礙由施用一種或數(shù)種多巴胺激動劑和/或增強劑，優(yōu)選包含左旋多巴誘導。
在一些實施方案中，根據(jù)本發(fā)明的運動障礙由施用左旋多巴誘導。
在一些實施方案中，根據(jù)本發(fā)明的運動障礙是由神經松弛劑和/或抗精神病藥誘導的遲發(fā)性異動癥，或由多巴胺激動劑和/或增強劑，優(yōu)選包含左旋多巴誘導的異動癥。
在一些優(yōu)選的實施方案中，根據(jù)本發(fā)明的運動障礙是由施用一種或數(shù)種多巴胺激動劑和/或增強劑，優(yōu)選包含左旋多巴誘導的異動癥。
在一些優(yōu)選的實施方案中，根據(jù)本發(fā)明的運動障礙是由施用一種或數(shù)種多巴胺激動劑和/或增強劑，優(yōu)選包含左旋多巴誘導的異動癥，并且根據(jù)本發(fā)明的患者受到帕金森病的影響。
劑量
如本文所使用的，術語“有效量”指當施用給患者時在獲得需要的治療效果中是有效的化合物的量(amount)或量(quantity)。將理解精確的治療劑量將取決于患者的年齡、情況、體重等，施用的途徑和方法，待治療病狀、疾病或障礙的性質和其它因素。
如本文所使用的，表述“等價于[…]的貝非拉醇堿”指，貝非拉醇的衍生物對應于貝非拉醇的量，如果以本文所定義的貝非拉醇堿形式施用。作為示例，0.65mg貝非拉醇富馬酸鹽等價于0.5mg貝非拉醇堿。
在一些實施方案中，根據(jù)本發(fā)明的有效量是，或等價于，每天0.001至1000mg貝非拉醇堿，優(yōu)選每天0.01至100mg貝非拉醇堿，優(yōu)選每天0.1至10mg貝非拉醇堿，優(yōu)選每天0.25至5mg貝非拉醇堿，優(yōu)選每天0.25至3mg貝非拉醇堿，優(yōu)選每天0.5至2mg貝非拉醇堿，優(yōu)選每天0.5至1.5mg貝非拉醇堿，更優(yōu)選每天1mg貝非拉醇堿。
在一些實施方案中，根據(jù)本發(fā)明的有效量是，或等價于，每天1至4mg貝非拉醇堿，優(yōu)選每天1.5至3mg貝非拉醇堿，更優(yōu)選每天2至2.5mg貝非拉醇堿，或任何這些特定值之一，優(yōu)選每天約1、1.5、2、2.5、3、3.5或4mg貝非拉醇堿。
可能有必要使用如本領域技術人員確定的這些范圍之外的劑量。
根據(jù)本發(fā)明的有效量可以通過各種途徑施用于患者，例如口服、經皮、外周或腸道外(例如通過靜脈內、皮下、腹膜內或肌肉內注射)，其中包括頰內、鼻內、眼內、肺、舌下和直腸途徑。將理解優(yōu)選的途徑將取決于待治療的受試者的一般情況和年齡以及待治療的病癥的性質。在一些優(yōu)選的實施方案中，根據(jù)本發(fā)明的有效量以適當?shù)闹苿┛诜┯谩?/p>
在一些優(yōu)選的實施方案中，根據(jù)本發(fā)明的運動障礙是由施用一種或數(shù)種多巴胺激動劑和/或增強劑，優(yōu)選包含左旋多巴誘導的異動癥；根據(jù)本發(fā)明的患者受到帕金森病的影響；并且根據(jù)本發(fā)明的有效量是，或等價于，每天0.25mg至5mg貝非拉醇堿，優(yōu)選每天0.25至3mg貝非拉醇堿，優(yōu)選每天0.5至2mg貝非拉醇堿，優(yōu)選每天0.5至1.5mg貝非拉醇堿，更優(yōu)選每天1mg貝非拉醇堿。
在一些優(yōu)選的實施方案中，根據(jù)本發(fā)明的運動障礙是由施用一種或數(shù)種多巴胺激動劑和/或增強劑，優(yōu)選包含左旋多巴誘導的異動癥；根據(jù)本發(fā)明的患者受到帕金森病的影響；并且根據(jù)本發(fā)明的有效量是，或等價于，每天1至4mg貝非拉醇堿，優(yōu)選每天1.5至3mg貝非拉醇堿，更優(yōu)選每天2至2.5mg貝非拉醇堿，或任何這些特定值之一，優(yōu)選每天約1、1.5、2、2.5、3、3.5或4mg貝非拉醇堿。
可以一天一次或一天數(shù)次，優(yōu)選一天一次或等價劑量一天兩次實現(xiàn)根據(jù)本發(fā)明的施用。
組合物
在一些實施方案中，根據(jù)本發(fā)明的方法包含向患者施用至少一種貝非拉醇或其藥學上可接受的衍生物的緩釋藥物組合物。
如本文所使用的，術語“藥物組合物”是指包含貝非拉醇或其藥學上可接受的衍生物和至少一種藥學上可接受的賦形劑的組合物。
當在本文中使用時，表述“藥學上可接受的賦形劑”包含藥物組合物中除活性化合物以外的任何物質，例如任何稀釋劑、添加劑、佐劑或賦形劑。作為示例，可以提及防腐劑、填充劑、崩解劑、濕潤劑、乳化劑、分散劑、抗細菌劑或抗真菌劑、固體載體、調味劑、增溶劑、潤滑劑、助流劑、粘合劑、抗粘劑、吸附劑、包封(encapsulating)/包衣材料或其他允許活性化合物控釋的試劑。
在本發(fā)明的文本中，術語“緩釋(sustained release)”、“控釋(controlled release)”或“調節(jié)釋放(modified release)”是指在施用后不是立即釋放，例如經過超過從常規(guī)立即釋放組合物釋放貝非拉醇的持續(xù)時間的延長的時間段釋放貝非拉醇(和任選另外的活性成分)的組合物。
根據(jù)本發(fā)明的組合物可以包含任何有效量的貝非拉醇和/或其一種或多種藥學上可接受的衍生物。
在一些實施方案中，根據(jù)本發(fā)明的組合物包含以貝非拉醇堿的等價量表示的，0.001至1000mg的貝非拉醇和/或一種或多種藥學上可接受的衍生物，優(yōu)選0.01至100mg，優(yōu)選0.1至10mg，優(yōu)選0.25至3mg，優(yōu)選0.5至2mg，優(yōu)選0.5至1.5mg，更優(yōu)選0.5mg，更優(yōu)選1mg。
根據(jù)本發(fā)明的組合物可以通過多種途徑施用于患者，例如口服、經皮、外周或腸道外(例如通過靜脈內、皮下、腹膜內或肌肉內注射)，其中包括頰內、鼻內、眼內、肺、舌下和直腸途徑。將理解優(yōu)選的途徑將取決于待治療的受試者的一般情況和年齡以及待治療的病癥的性質。在一些優(yōu)選的實施方案中，根據(jù)本發(fā)明的組合物以適當?shù)闹苿┛诜┯谩?/p>
根據(jù)本發(fā)明的組合物可以采取固體、半固體、凍干粉末或液體劑型的形式如，例如片劑、硬和軟膠囊、丸劑、錠劑、粉末劑、顆粒劑、溶液劑、混懸劑、乳劑、糖漿劑、酏劑、栓劑、霜劑、軟膏劑、洗劑、凝膠劑、氣溶膠、貼劑、植入劑等，優(yōu)選以適合于簡單施用精確劑量的一種或多種單位劑型。在一些實施方案中，根據(jù)本發(fā)明的組合物采取負載膠囊的形式，優(yōu)選羥丙基纖維素或明膠膠囊。
制備這些劑型的方法對于本領域技術人員是已知的或顯而易見的，例如，參見Remington,The science and Practice of Pharmacy(第21版，Mack Publishing Company，2006)。
根據(jù)本發(fā)明的組合物，根據(jù)預期的施用模式和具體制劑，可以包含相對于組合物的總重量的任何合適重量百分比的貝非拉醇和/或其一種或多種藥學上可接受的衍生物。
在一些實施方案中，根據(jù)本發(fā)明的劑型包含相對于組合物的總重量按重量計約0.001％至約95％的貝非拉醇和/或其一種或多種藥學上可接受的衍生物，優(yōu)選約0.05％至約50％，優(yōu)選約0.5％至約25％，優(yōu)選約1％至約10％，優(yōu)選約1％至約5％，優(yōu)選約1％至約2.5％，其余基本上由藥學上可接受的賦形劑組成。任選地，根據(jù)本發(fā)明的組合物還可以包含其他藥用試劑。
在一些實施方案中，根據(jù)本發(fā)明的組合物包含惰性基質、稀釋劑或填充劑。在一些實施方案中，根據(jù)本發(fā)明的組合物包含含有糖，更優(yōu)選糖球的惰性基質。其它合適的惰性基質、稀釋劑或填充劑包括例如異麥芽酮糖醇(isomalt)、二水合磷酸二鈣、硫酸鈣、乳糖、甘露醇、山梨醇、纖維素、微晶纖維素、環(huán)糊精、高嶺土、氯化鈉、干淀粉、水解淀粉、預膠化淀粉、二氧化硅、氧化鈦、硅酸鎂鋁或其混合物。
根據(jù)本發(fā)明的組合物可以包含任何合適尺寸的糖球。在一些實施方案中，所述組合物包含尺寸為約100至約1000μm，優(yōu)選約200至約900μm，優(yōu)選約300至約800μm，優(yōu)選約400至約600μm，更優(yōu)選約500至約600μm的糖球。
根據(jù)本發(fā)明的組合物可以包含任何合適量的惰性基質或填充劑(例如糖球)。在一些實施方案中，根據(jù)本發(fā)明的組合物包含相對于組合物的總重量按重量計約15％至約95％的惰性基質或填充劑，優(yōu)選約50％至約95％，優(yōu)選約75％至約90％。例如，穩(wěn)定劑型可包含相對于組合物的總重量按重量計約75％至約90％的尺寸為約500至約600μm的糖球。
在一些實施方案中，根據(jù)本發(fā)明的組合物還包含粘合劑，優(yōu)選羥丙基纖維素。其它合適的粘合劑包括，例如聚乙烯吡咯烷酮(例如聚維酮K30)、淀粉、聚乙烯醇、預膠化淀粉、明膠、蔗糖、葡萄糖、右旋糖、乳糖、山梨醇、聚乙二醇、蠟、天然和合成樹膠如阿拉伯樹膠、黃芪膠、海藻酸鈉、羥丙基甲基纖維素、乙基纖維素、微格姆(veegum)和合成聚合物如丙烯酸和甲基丙烯酸共聚物、甲基丙烯酸共聚物、甲基丙烯酸甲酯共聚物、甲基丙烯酸氨基烷基酯共聚物、聚丙烯酸/聚甲基丙烯酸、或其混合物。
根據(jù)本發(fā)明的組合物可以包含任何合適量的粘合劑(例如，羥丙基纖維素)。在一些實施方案中，根據(jù)本發(fā)明的組合物包含相對于組合物的總重量按重量計約0.1％至約15％的粘合劑，優(yōu)選約1％至約10％，優(yōu)選約3％至約6％。
在一些實施方案中，根據(jù)本發(fā)明的組合物還包含抗粘劑或潤滑劑，優(yōu)選滑石。其它合適的抗粘劑或潤滑劑包括，例如硬脂酸鎂、硬脂酸鈣、硬脂酸、山崳酸甘油酯、聚乙二醇、滑石、礦物油、硬脂酰富馬酸鈉或其混合物。
根據(jù)本發(fā)明的組合物可以包含任何合適量的潤滑劑或抗粘劑(例如滑石)。在一些實施方案中，根據(jù)本發(fā)明的組合物包含相對于組合物的總重量按重量計約0.1％至約15％的潤滑劑或抗粘劑，優(yōu)選約0.1％至約5％，優(yōu)選約0.1％至約1％。
根據(jù)本發(fā)明，貝非拉醇的控釋可以由本領域技術人員確定的任何藥學上可接受的手段來實現(xiàn)。
根據(jù)本發(fā)明的可用于控制貝非拉醇釋放的系統(tǒng)對于本領域技術人員是已知的或顯而易見的；例如參見Remington,The science and Practice of Pharmacy(第21版，Mack Publishing Company，2006)。
作為示例，可以提及以下系統(tǒng)：
-擴散系統(tǒng)：由藥物的釋放速率表征，其取決于其通過惰性膜屏障(通常為不溶性聚合物)的擴散。
-溶出系統(tǒng)：藥物的釋放受系統(tǒng)溶解速率的限制。緩釋組合物通過降低其溶解速率來制備。實現(xiàn)這種降低的方法包括制備適當?shù)柠}或衍生物，用緩慢溶解的材料包衣藥物，或將其并入具有緩慢溶解載體的片劑中。
-滲透系統(tǒng)：滲透壓用于產生藥物的恒定釋放，使用對水有滲透性但對藥物無滲透性的半滲透膜。
-離子交換系統(tǒng)：它們通常使用由水不溶性交聯(lián)聚合物組成的樹脂。這些聚合物在聚合物鏈上的重復位置含有成鹽官能團。藥物與樹脂結合并通過與離子交換基團接觸的適當帶電的離子交換而釋放。游離藥物從樹脂中擴散出來。藥物-樹脂復合物通過在色譜柱中重復將樹脂暴露于藥物，或通過在溶液中長時間接觸來制備。
-膨脹和擴增系統(tǒng)：基于與水接觸時快速膨脹的水凝膠，這導致胃中尺寸的大量增加和延長的傳送時間。
-漂浮系統(tǒng)：如果劑型具有比胃液更低的密度，其將漂浮在胃內容物的頂部，允許增加釋放藥物的時間跨度。
-生物粘附或粘膜粘附系統(tǒng)：基于生物粘附或粘膜粘附聚合物，如聚丙烯酸和殼聚糖，以實現(xiàn)粘附在粘膜上的劑型。
-骨架系統(tǒng)：包含在直接壓片的藥物、阻滯材料和添加劑的共混物中，以形成其中藥物嵌入在阻滯的骨架核心中的片劑。
制備用于本發(fā)明組合物的控釋系統(tǒng)的方法包括但不限于結晶、冷凝、共結晶、沉淀、共沉淀、乳化、分散、高壓勻漿、包封、噴霧干燥、凝聚、相分離、溶劑蒸發(fā)以制備微球、擠出和超臨界流體方法。
一般參考Wise,Handbook of Pharmaceutical Controlled Release(Marcel Dekker Publishing Company,2000)。
在一些實施方案中，根據(jù)本發(fā)明的組合物包含至少一種控制貝非拉醇釋放的藥學上可接受的賦形劑。所述賦形劑可以是任何控制劑、聚合劑或包衣劑(例如乙基纖維素)。合適的釋放控制劑包括，例如纖維素和纖維素衍生物、蠟、卡波姆、聚亞烷基多元醇、聚卡波非、甲基丙烯酸衍生物、明膠、樹膠、聚環(huán)氧乙烷、和聚乙烯吡咯烷酮、或其混合物。
在一些實施方案中，所述賦形劑是可生物降解或不可生物降解的聚合物，優(yōu)選自乙基纖維素、甲基纖維素、羥丙基纖維素、羥乙基纖維素、羥甲基纖維素、羥丙基甲基纖維素、醋酸羥丙基甲基纖維素琥珀酸酯(hydroxypropylmethyl cellulose acetate succinate)、羥丙基甲基纖維素鄰苯二甲酸酯、甲基纖維素、乙酸纖維素、乙酸纖維素鄰苯二甲酸酯、乙酸纖維素偏苯三酸酯和羧甲基纖維素鈉；丙烯酸聚合物和共聚物(優(yōu)選由丙烯酸、甲基丙烯酸、丙烯酸甲酯、丙烯酸乙酯、甲基丙烯酸甲酯和/或甲基丙烯酸乙酯形成)，和其它以商品名EudragitTM(Evonik)商購的甲基丙烯酸樹脂，包括EudragitTM L30D-55和L100-55、EudragitTM和Eudragit TM NE、RL和RS；乙烯基聚合物和共聚物，例如聚乙烯吡咯烷酮、聚氯乙烯、乙酸乙烯酯、乙酸乙烯酯鄰苯二甲酸酯、乙酸乙烯酯巴豆酸共聚物和乙烯-乙酸乙烯酯共聚物；酶促可降解聚合物例如偶氮聚合物、果膠、殼聚糖、直鏈淀粉、巴西棕櫚蠟、瓊脂、角豆膠、紫膠樹膠(shellac gum)、阿拉伯樹膠、黃芪膠、瓜爾膠、海藻酸鹽、黃原膠、角叉菜膠(carregeenan)、甘露糖和半乳糖的多糖、改性淀粉和瓜爾膠；聚乙烯；玉米蛋白和蟲膠(shellac)，或其混合物。
在一些優(yōu)選的實施方案中，所述聚合物是乙基纖維素。
根據(jù)本發(fā)明的組合物可以包含控制貝非拉醇釋放的任何合適量的所述賦形劑(例如乙基纖維素)。在一些優(yōu)選的實施方案中，根據(jù)本發(fā)明的組合物包含相對于組合物的總重量按重量計約1％至約30％的所述賦形劑，優(yōu)選約1％至約25％，優(yōu)選約1％至約20％，優(yōu)選約2％至約20％，優(yōu)選約4％至約20％，優(yōu)選約4％至約15％，更優(yōu)選約8％至約15％。
在一些實施方案中，根據(jù)本發(fā)明的組合物在一些優(yōu)選的實施方案中還包含增塑劑，例如甘油三酯、油酸或其混合物。
其它合適的增塑劑包括，例如檸檬酸三乙酯、聚乙二醇、丙二醇、三醋精、鄰苯二甲酸二甲酯、鄰苯二甲酸二乙酯、鄰苯二甲酸二丁酯、癸二酸二丁酯、檸檬酸三丁酯、乙酰檸檬酸三乙酯、單硬脂酸甘油酯、蓖麻油、乙?；瘑胃视王?、或其混合物。根據(jù)本發(fā)明的組合物可以包含任何合適量的增塑劑(例如油酸和甘油三酯的混合物)。在一些實施方案中，根據(jù)本發(fā)明的組合物包含相對于組合物的總重量按重量計約0.1％至15％的增塑劑，優(yōu)選約0.1％至約5％，優(yōu)選約1％至約5％。
還包含增塑劑的乙基纖維素的水性分散體以商品名SureleaseTM(Colorcon)商購獲得。Surelease E-7-19040TM的配方包括純化水、乙基纖維素20mPa.s、28％氫氧化銨、中鏈甘油三酯和油酸。
在一些優(yōu)選的實施方案中，根據(jù)本發(fā)明的組合物包含乙基纖維素的水性分散體，優(yōu)選Surelease E-7-19040TM。
根據(jù)本發(fā)明的組合物可以包含任何合適量的Surelease E-7-19040TM。在一些優(yōu)選的實施方案中，根據(jù)本發(fā)明的組合物包含相對于組合物的總重量按干重計約1至約30％的Surelease E-7-19040TM；優(yōu)選約2％至約25％，優(yōu)選約5％至約20％，優(yōu)選約7％至約20％，優(yōu)選約7％至約15％，約9％至約15％，優(yōu)選約9.88％或約14.49％。
在一些優(yōu)選的實施方案中，根據(jù)本發(fā)明的組合物包含相對于組合物的總重量按重量計約1％至約5％的貝非拉醇和/或其一種或多種藥學上可接受的衍生物；按重量計約75％至約90％的惰性基質或添加劑；按重量計約3％至約6％的粘合劑；按重量計約2％至約20％的控制釋放的賦形劑，優(yōu)選約5％至約20％，優(yōu)選約5％至約15％，優(yōu)選約9％至約15％；按重量計約1％至約5％的增塑劑；和按重量計約0.1％至約1％的抗粘劑或潤滑劑。
本發(fā)明的另一目的為一種貝非拉醇或其藥學上可接受的衍生物的緩釋藥物組合物，其包含控制貝非拉醇釋放的藥學上可接受的賦形劑，所述組合物向患者遞送有效量的貝非拉醇，其中貝非拉醇的平均患者最大血漿濃度在約15ng/mL以下，并且發(fā)生在施用后約4小時以上。
盡管為了清楚理解的目的通過說明和示例相當詳細地描述了前述發(fā)明，但是根據(jù)本發(fā)明的教導，本領域普通技術人員將容易明白，在不背離所附權利要求的精神或范圍的情況下對其可以進行的某些改變和修飾是顯而易見的。
以下實施例僅僅是對本發(fā)明的說明，而不應被解釋為以任何方式限制本發(fā)明的范圍。
實施例
實施例1和2：貝非拉醇富馬酸鹽的緩釋口服組合物
(1)表示為相當于約25％的Surelease水性分散體的干物質。
(2)以組合物總重量的干重表示。
(3)硬膠囊殼組成(w/w％)：紅色氧化鐵(0.47％)，二氧化鈦(1.0％)，黃色氧化鐵(0.45％)，明膠(qsp 100％)。
Surelease(由Colorcon提供)的組成：純化水，乙基纖維素20mPa.s，氫氧化銨28％，中鏈甘油三酯，油酸。
實施例3：貝非拉醇臨床研究的四種組合物的藥代動力學和耐受性
測試的組合物：
1.IR(立即釋放)組合物：0.65mg貝非拉醇富馬酸鹽(等價于0.50mg貝非拉醇)和對于一片劑足夠量的賦形劑(無水磷酸一氫鈣，微晶纖維素，無水硅膠和硬脂酸鎂)
2.MR1(調節(jié)釋放號碼1)組合物
3.MR2(調節(jié)釋放號碼2)組合物(實施例1)
4.MR3(調節(jié)釋放號碼3)組合物(實施例2)
(1)表示為相當于約25％的Surelease水性分散體的干物質。
(2)以組合物總重量的干重表示。
(3)硬膠囊殼組成(w/w％)：紅色氧化鐵(0.47％)，二氧化鈦(1.0％)，黃色氧化鐵(0.45％)，明膠(qsp 100％)。
方法：
使用開放標簽、單劑量、不完全區(qū)組設計(incomplete blocks design)，以隨機方式測試18個健康男性受試者中貝非拉醇的4種組合物，進行I期、單中心研究。
受試者在進食條件下施用兩種不同的貝非拉醇制劑，并隨機分配到以下六個治療序列之一：(IR；MR1)，(MR2；IR)，(IR；MR3)，(MR1；MR2)，(MR3；MR1)，(MR2；MR3)。
施用是單一的1mg(2×0.5mg膠囊或片劑)的貝非拉醇，在早晨口服施用。
對于所有受試者，每個時期的兩次單劑量施用分開14天。
在早晨給藥前(時間0)，然后在每個貝非拉醇施用后0.5h、0.75h、1h、1.5h、2h、3h、4h、5h、6h、7h、9h、12h、24h、48h、T72h、T96h、T120h、T144h進行藥代動力學分析的血液采樣。
使用驗證的LC-MS/MS(具有串聯(lián)質譜的液相色譜)生物分析方法(詳見下文)在研究期間收集的血漿樣品中定量貝非拉醇。
使用這些血漿濃度用合格程序(5.3版本)進行非房室藥代動力學分析。貝非拉醇的藥代動力學參數(shù)確定如下：
直接從實驗數(shù)據(jù)評估Cmax(最大血漿濃度)。
直接從實驗數(shù)據(jù)評估Tmax(達到最大血漿濃度的時間)。
根據(jù)線性-向上/對數(shù)-向下(linear-up/log-down)梯形積分法計算AUClast(觀察到的從零到最后一個可定量點的血漿濃度-時間曲線下的面積)。
AUC inf(血漿濃度-時間曲線下的總面積)被評估為兩個面積AUClast和AUCext(從最后一個可定量的點至無窮大的外推面積；以比率Clast/Kel估計，其中Clast是觀察到的Tlast處的濃度并且Kel是末端相速率常數(shù))的總和。
T1/2(實驗半衰期)計算為1n2/Kel，使用曲線的終端線性位置的對數(shù)濃度相對于時間數(shù)據(jù)的最小二乘回歸分析的負斜率估計Kel(末端相速率常數(shù))。將在最后時間點發(fā)生的定量值的下限從分析中排除。
如下計算Frel(每個MR制劑相對于IR制劑的相對生物利用度，表示為％)：
耐受性分析是描述性的。
LC-MS/MS生物分析方法：
樣品處理
使用1mL筒柱(VARIAN)通過固相提取制備血漿樣品(500μL)。使用2×3mL乙酸乙酯進行洗脫。將提取物在氮氣流下干燥。然后將干燥的殘余物溶解在流動相中并注入LC/MS-MS系統(tǒng)中。
色譜法
在Chromolith Fast Gradient RP 18e，50×2mm I.D.柱上，使用由乙腈/15mM乙酸銨(pH 3)(20/80，v/v)制成的流動相進行色譜分離。將樣品注入設定在600℃的Turbo V ESI界面中。通過串聯(lián)質譜法和700ms的停留時間實現(xiàn)檢測。
標定范圍
對于貝非拉醇，響應與0.1-100ng.mL-1范圍內的濃度成線性關系。方法被證明是特定的、準確的(accurate)和精密的(precise)。通過具有1/X2加權因子的最小二乘線性回歸擬合響應與濃度數(shù)據(jù)。
定量限
貝非拉醇的定量限為0.1ng.mL-1。
結果：
包括總共18個健康男性受試者并完成研究。他們的平均年齡是30.7歲(從22至42歲)，平均體重為78.02kg，平均身高為180.1cm。
圖1中顯示了在9名受試者中在進食條件下在1mg每種制劑的單次口服劑量后觀察到的貝非拉醇的平均血漿濃度-時間曲線(表示為幾何平均值)。
除了Tmax(其表示為中值和[范圍])，每種制劑的貝非拉醇的主要藥代動力學參數(shù)表示為幾何平均值(幾何變異系數(shù)％)和[范圍]。結果總結在下表中：
當與IR制劑相比時，在貝非拉醇的藥代動力學行為中觀察到的所有修飾與在MR制劑的包衣中Surelease-clear的百分比的增加有關。所有MR制劑表現(xiàn)出“調節(jié)釋放”制劑的特征，導致減緩和延長的吸收，具有與Cmax的降低相關的Tmax的延遲，而不降低其相對生物利用度和不增加其藥代動力學參數(shù)的個體間差異。
五名(5/18)受試者(2名使用IR制劑，3名使用MR1制劑)經歷7個輕度的治療-緊急不良事件。
每個受試者報告1至4小時的輕度頭暈發(fā)作，并且這5個受試者中的一個(IR制劑)也報告了頭痛和惡心。
這些不良事件與貝非拉醇的藥理學特征相一致。
使用MR2和MR3制劑沒有發(fā)生治療-緊急不良事件。
結論：
該研究表明，施用分別用9.88％和14.49％的Surelease-clear(MR2和MR3)包衣的貝非拉醇的MR制劑，提供約15ng/mL以下的平均Cmax和約4小時以上的中值Tmax，相比于貝非拉醇的IR和MR1(包衣有4.75％的Surelease-clear)制劑，成功地使頭暈和惡心的副作用極大地最小化，所述貝非拉醇的IR和MR1提供約15ng/mL以上的平均Cmax，約4小時以下的中值Tmax，和患者的貝非拉醇的血漿濃度相對于時間的陡峭梯度。
引用的參考文獻
US專利文獻
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國外專利文獻
其它出版物
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