相關(guān)申請案的交叉引用本申請案要求2014年3月26日提交的u.s.s.n.61/970,839的優(yōu)先權(quán)，并且是2013年9月26日提交的pct/us2013/061911的部分接續(xù)申請案，其主張美國臨時專利申請案第61/706,153號的優(yōu)先權(quán)和權(quán)益，這些申請案都全文并入本文中。本發(fā)明屬于用于調(diào)節(jié)肥胖癥的化合物以及其制備和使用方法的領(lǐng)域。
背景技術(shù)：
：：肥胖癥是一種醫(yī)學(xué)病狀，其中過量體脂肪積聚達到其可對健康產(chǎn)生不良影響的程度，引起預(yù)期壽命降低和/或健康問題增加。身體質(zhì)量指數(shù)(bmi)，一種比較體重和身高的測量值，在個人bmi介于25與30kg/m2之間時將其定義為超重(過重或超重)，且在其超過30kg/m2時定義為肥胖。肥胖癥在全世界范圍內(nèi)是前導(dǎo)性可預(yù)防的死因，其在成年人和兒童中發(fā)病率增加，且官方將其視為21世紀最嚴重的公共健康問題之一。肥胖癥使多種生理和精神病狀的風(fēng)險增加。體重過量與多種疾病相關(guān)，尤其心血管病、2型糖尿病、阻塞性睡眠呼吸暫停、某些類型的癌癥以及骨關(guān)節(jié)炎。因此，已經(jīng)發(fā)現(xiàn)肥胖癥降低預(yù)期壽命。這些疾病是由肥胖癥直接引起或通過共用共同病因(如不良飲食或久坐行為)的機制間接相關(guān)。最強的相關(guān)性之一為2型糖尿病。在64％的男性糖尿病病例和77％的女性糖尿病病例中發(fā)現(xiàn)體脂肪過量。體脂肪增加可改變身體對胰島素的反應(yīng)，潛在地引起胰島素抗性。肥胖癥是全世界死亡的主要可預(yù)防原因之一。肥胖癥最通常由過量能量攝入、缺乏身體活動和基因敏感性的組合引起，但少數(shù)病例主要由基因、內(nèi)分泌病癥、藥物或精神疾病引起。在社會層面下遞增速率的肥胖癥感覺歸因于膳食易得并且美味、對汽車的依賴性增加以及制造機械化。自1994年發(fā)現(xiàn)瘦素以來，已闡明許多其它激素機制參與食欲和食物攝入的調(diào)節(jié)、脂肪組織的儲存模式以及胰島素抗性的發(fā)展，包括胃內(nèi)激素、胰島素、食欲素、pyy3-36、膽囊收縮素和脂聯(lián)素。脂肪因子是由脂肪組織產(chǎn)生的介體；認為其作用是調(diào)節(jié)多種肥胖癥相關(guān)疾病。認為瘦素和胃內(nèi)激素在其對食欲的影響方面互補，其中由胃產(chǎn)生的胃內(nèi)激素調(diào)節(jié)短期食欲控制(即在胃空時進食且在胃撐時停止)。瘦素是由脂肪組織產(chǎn)生以發(fā)出身體中保留脂肪儲存的信號，且介導(dǎo)長期食慾控制(即在脂肪儲存為低時多吃且在脂肪儲存為高時少吃)。盡管投與瘦素可在瘦素缺失型的小部分肥胖個體中有效，但認為大部分肥胖個體具有瘦素抗性且已發(fā)現(xiàn)具有大量瘦素。認為這種抗性可部分解釋為何在大部分肥胖人群中投與瘦素未顯示可有效抑制食欲。盡管瘦素和胃內(nèi)激素是在周邊產(chǎn)生，但其通過其對中樞神經(jīng)系統(tǒng)的作用而控制食欲。具體來說，瘦素和胃內(nèi)激素以及其它食欲相關(guān)激素對下丘腦起作用，下丘腦是調(diào)節(jié)食物攝入和能量消耗的大腦中樞區(qū)域。下丘腦內(nèi)存在若干有助于其整合食欲的作用的回路，其中最熟悉的是黑皮質(zhì)素路徑?；芈窂墓瓲詈碎_始，弓狀核是具有對外側(cè)下丘腦和腹內(nèi)側(cè)下丘腦的輸出的下丘腦區(qū)域，外側(cè)下丘腦和腹內(nèi)側(cè)下丘腦分別是大腦的進食和飽腹感中心。弓狀核含有兩種不同的神經(jīng)元群組。第一群組共同表達神經(jīng)肽y(npy)和刺鼠相關(guān)肽(agrp)且具有對lh的刺激性輸入和對vmh的抑制性輸入。第二群組共同表達阿黑皮素原(pomc)以及可卡因和安非他明(amphetamine)調(diào)節(jié)的轉(zhuǎn)錄(cart)且具有對vmh的刺激性輸入和對lh的抑制性輸入。因此，npy/agrp神經(jīng)元刺激進食且抑制飽腹感，而pomc/cart神經(jīng)元刺激飽腹感且抑制進食。兩個弓狀核神經(jīng)元群組皆由瘦素部分調(diào)節(jié)。瘦素抑制npy/agrp群組同時刺激pomc/cart群組。因此，瘦素信號傳導(dǎo)不足(由于瘦素不足或瘦素抗性)可引起進食過量。這可對一些基因性和后天性肥胖癥形式做出解釋。節(jié)食和體育鍛煉是治療肥胖癥的主要手段。為了補充此或在失效情況下，可服用抗肥胖癥藥物以降低食欲或抑制脂肪吸收。在嚴重病例中，進行手術(shù)或安置胃內(nèi)水球(intragastricballoon)以降低胃體積和/或腸長度，引起更早的飽腹且降低吸收來自食物的養(yǎng)分的能力。通常難以保持這種體重減輕且常常需要使鍛煉和較低食物能量飲食成為個人生活方式的永久性部分。伴隨生活方式改變的長期體重減輕保持的成功率較低，在2-20％范圍內(nèi)。可用于治療肥胖癥的藥物數(shù)量有限。與副作用有關(guān)的問題使食欲抑制性藥物的受關(guān)注度下降，尤其氟苯丙胺(fenfluramine)、西布曲明(sibutramine)和苯丁胺(phentermine)，其具有嚴重風(fēng)險且已從市場上退出。苯丁胺僅批準用于短期使用。奧利司他(orlistat)是一種阻斷膳食脂肪吸收的藥物且也批準用于長期使用。然而，其引起不適副作用(大便油膩)，且需要補充脂溶性維生素。盡管手術(shù)(諸如胃旁路)是用于治療肥胖癥的最后一種手段，但其可極其有效。然而，其應(yīng)在有經(jīng)驗的手術(shù)中心進行，因為這類操作可具有重大風(fēng)險，尤其在手術(shù)后期間。一般建議是僅在病態(tài)肥胖癥(bmi>40、bmi>35加并存病，或bmi>30且伴有不可控制的糖尿病)患者中使用手術(shù)療法。可在地方藥店、超市或健康食品店購得多種減肥藥。在網(wǎng)上甚至有更多的選擇。大部分未被證明有效，且一些可能明顯存在危險。表1(下文)展示常見減肥藥以及關(guān)于其效用和安全性的研究結(jié)果。草本提取物通常是不純的且含有太多的不同物質(zhì)，使得難以評估混合物是否總體上有效，顯著低于構(gòu)成有效劑量所需的量。由于混合物中存在數(shù)百種或更多的不同化合物，可能一種以上化合物為活性所需，或一種化合物抑制另一種化合物的活性，由此原始源材料的來源和加工可產(chǎn)生無效或甚至危險的產(chǎn)物。表1：用于體重減輕的坊間產(chǎn)品。來源：美國食品和藥物管理局(u.s.foodanddrugadministration)，2010；天然藥物綜合數(shù)據(jù)庫(naturalmedicinescomprehensivedatabase)，2010因此，本發(fā)明的一個目的是提供用于實現(xiàn)體重減輕的安全、良好表征且有效的化合物，以及其使用方法。本發(fā)明的另一個目標是提供用于促進體重減輕的口服劑型，以及其使用方法。技術(shù)實現(xiàn)要素：本文中描述用于促進體重減輕的活性劑，以及含有這些活性劑的制劑和其使用方法。例示性化合物包括由式i定義的化合物其中a與c2、c1與c2、c1與c7、c7與c5、c5與c6以及c8與c9之間的點線表示在價位允許情況下可存在單鍵或雙鍵；r1是羧酸(-cooh)、伯酰胺(例如-conh2)、仲酰胺(例如-conhr7)、叔酰胺(例如-conr7r7)、仲氨基甲酸酯(例如-oconhr7；-nhcoor7)、叔氨基甲酸酯(例如-oconr7r7；-nr7coor7)、脲(例如-nhconhr7；-nr7conhr7；-nhconr7r7；-nr7conr7r7)、甲醇(例如-ch2oh；-chr7oh、-cr7r7oh)、醚(例如-or7)、酯(例如-coor7)、醇(-oh)、硫醇(-sh)、伯胺(-nh2)、仲胺(例如-nhr7)、叔胺(例如-nr7r7)、硫醚(例如-sr7)、亞磺?；?例如-sor7)、磺?；?例如-soor7)、亞磺酸基、鹵素、亞硝酸酯、氰基、硝基或cf3；或任選地被一至五個個別地選自以下的取代基取代的烷基、環(huán)烷基、雜環(huán)烷基、烷基芳基、烯基、炔基、芳基或雜芳基(例如四唑)：烷基、環(huán)丙基、環(huán)丁基醚、胺、鹵素、羥基、醚、亞硝酸酯、氰基、硝基、cf3、酯、酰胺、脲、氨基甲酸酯、硫醚、羧酸或芳基；r2是氫；羥基(-oh)、硫醇(-sh)、醚(例如-or7)、硫醚(例如-sr7)、伯胺(-nh2)、仲胺(例如-nhr7)、叔胺(例如-nr7r7)、伯酰胺(例如-conh2)、仲酰胺(例如-nhcor7)、叔酰胺(例如-nr7cor7)、仲氨基甲酸酯(例如-ocnhr7；-nhcoor7)、叔氨基甲酸酯(例如-oconr7r7；-nr7coor7)、脲(例如-nhconhr7；-nr7conhr7；-nhconr7r7；-nr7conr7r7)、亞磺?；?例如-sor7)、磺?；?例如-soor7)、亞磺酸基、鹵素、亞硝酸酯、氰基、硝基或cf3；或任選地被一至五個個別地選自以下的取代基取代的烷基、環(huán)烷基、雜環(huán)烷基、烷基芳基、烯基、炔基、芳基或雜芳基：烷基、環(huán)丙基、環(huán)丁基醚、胺、鹵素、羥基、醚、亞硝酸酯、氰基、硝基、cf3、酯、酰胺、脲、氨基甲酸酯、硫醚、羧酸或芳基；a在a與c2之間存在雙鍵時是氮或氧，或在a與c2之間存在單鍵時是氧；r3是氫、羰基(例如-cor7)或任選地被一至五個個別地選自以下的取代基取代的烷基、環(huán)烷基、雜環(huán)烷基、烷基芳基、烯基、炔基、芳基或雜芳基：烷基、環(huán)丙基、環(huán)丁基醚、胺、鹵素、羥基、醚、亞硝酸酯、氰基、硝基、cf3、酯、酰胺、脲、氨基甲酸酯、硫醚、羧酸或芳基；r4在a是氧且a與c2之間存在雙鍵時不存在，在a是氮且a與c2之間存在雙鍵時是羥基(-oh)，或在a是氧且a與c2之間存在單鍵時是氫、羰基(例如-cor7)或任選地被一至五個個別地選自以下的取代基取代的烷基、環(huán)烷基、雜環(huán)烷基、烷基芳基、烯基、炔基、芳基或雜芳基：烷基、環(huán)丙基、環(huán)丁基醚、胺、鹵素、羥基、醚、亞硝酸酯、氰基、硝基、cf3、酯、酰胺、脲、氨基甲酸酯、硫醚、羧酸和芳基；或a是氧，a與c2之間存在單鍵，且r3和r4與a、c2、c3和o1一起形成任選地被一至四個個別地選自以下的取代基取代的5至7元環(huán)：烷基、環(huán)丙基、環(huán)丁基醚、胺、鹵素、羥基、醚、亞硝酸酯、氰基、硝基、cf3、酯、酰胺、脲、氨基甲酸酯、硫醚或羧酸；r5是氫；羥基(-oh)、硫醇(-sh)、醚(例如-or7)、硫醚(例如-sr7)、伯胺(-nh2)、仲胺(例如-nhr7)、叔胺(例如-nr7r7)、伯酰胺(例如-conh2)、仲酰胺(例如-nhcor7)、叔酰胺(例如-nr7cor7)、仲氨基甲酸酯(例如-oconhr7；-nhcoor7)、叔氨基甲酸酯(例如-oconr7r7；-nr7coor7)、脲(例如-nhconhr7；-nr7conhr7；-nhconr7r7；-nr7conr7r7)、亞磺?；?例如-sor7)、磺酰基(例如-soor7)、亞磺酸基、鹵素、亞硝酸酯、氰基或cf3；或任選地被一至五個個別地選自以下的取代基取代的烷基、環(huán)烷基、雜環(huán)烷基、烷基芳基、烯基、炔基、芳基或雜芳基：烷基、環(huán)丙基、環(huán)丁基醚、胺、鹵素、羥基、醚、亞硝酸酯、氰基、硝基、cf3、酯、酰胺、脲、氨基甲酸酯、硫醚、羧酸或芳基；r6在c8與c9之間存在雙鍵時不存在，在c8與c9之間存在單鍵時是氫；羥基(-oh)、硫醇(-sh)、醚(例如-or7)、硫醚(例如-sr7)、伯胺(-nh2)、仲胺(例如-nhr7)、叔胺(例如-nr7r7)、伯酰胺(例如-conh2)、仲酰胺(例如-nhcor7)、叔酰胺(例如-nr7cor7)、仲氨基甲酸酯(例如-oconhr7；-nhcoor7)、叔氨基甲酸酯(例如-oconr7r7；-nr7coor7)、脲(例如-nhconhr7；-nr7conhr7；-nhconr7r7；-nr7conr7r7)、亞磺?；?例如-sor7)、磺?；?例如-soor7)、亞磺酸基、鹵素、亞硝酸酯或cf3；或任選地被一至五個個別地選自以下的取代基取代的烷基、環(huán)烷基、雜環(huán)烷基、烷基芳基、烯基、炔基、芳基或雜芳基：烷基、環(huán)丙基、環(huán)丁基醚、胺、鹵素、羥基、醚、亞硝酸酯、氰基、硝基、cf3、酯、酰胺、脲、氨基甲酸酯、硫醚、羧酸和芳基；或c8與c9之間存在單鍵，且r5和r6與c8和c9一起形成環(huán)丙基或環(huán)氧化物環(huán)；以及r7在存在時，在每次出現(xiàn)時個別地是任選地被一至五個個別地選自以下的取代基取代的烷基、環(huán)烷基、雜環(huán)烷基、烷基芳基、烯基、炔基、芳基或雜芳基：烷基、環(huán)丙基、環(huán)丁基醚、胺、鹵素、羥基、醚、亞硝酸酯、氰基、硝基、cf3、酯、酰胺、脲、氨基甲酸酯、硫醚、羧酸和芳基，或兩個r7一起形成任選地被一至五個個別地選自以下的取代基取代的環(huán)烷基、雜環(huán)烷基、芳基或雜芳基：烷基、環(huán)丙基、環(huán)丁基醚、胺、鹵素、羥基、醚、亞硝酸酯、氰基、硝基、cf3、酯、酰胺、脲、氨基甲酸酯、硫醚、羧酸、芳基或o3m，其中m是抗衡離子；或其醫(yī)藥學(xué)上可接受的鹽或前藥，其中所述化合物以治療有效量存在以引起超重、肥胖或病態(tài)肥胖患者的體重減輕；降低超重、肥胖或病態(tài)肥胖患者的體脂肪；降低超重、肥胖或病態(tài)肥胖患者的食物攝入；改良超重、肥胖或病態(tài)肥胖患者的葡萄糖穩(wěn)態(tài)；或其組合，并且其中r1、r2、r3、r4、r5、r6和r7中的至少一者在存在時包含硝基。在式i的一些實施例中，a與c2、cl與c7、c5與c6以及c8與c9之間存在雙鍵，且c1與c2以及c7與c5之間存在單鍵。在式i的其它實施例中，c1與c2、c7與c5以及c8與c9之間存在雙鍵，且a與c2、cl與c7以及c5與c6之間存在單鍵。在式i的特定實施例中，r1是羧酸、酯或酰胺；r2是氫、醚(-or7)或硫醚(-sr7)；且r7是任選地被一至三個個別地選自以下的取代基取代的c1-c12烷基、更優(yōu)選c1-c8烷基：烷基、胺、鹵素、羥基、酯、酰胺和羧酸(例如r1是四唑)。本發(fā)明的化合物可例如通過腹膜內(nèi)一天一次10μg/kg、50μg/kg或100μg/kg的劑量向有需要的患者投與。在某些實施例中，式i化合物是以下之一或其醫(yī)藥學(xué)上可接受的鹽或前藥在某些實施例中，化合物是由式ii定義的化合物其中a與c2、cl與c2、cl與c7、c7與c5、c5與c6以及c8與c9之間的點線表示在價位允許情況下可存在單鍵或雙鍵；x是-o-、-nr7-、-s-、-so-或-so2-；r1是氫或任選地被一至五個個別地選自以下的取代基取代的烷基、環(huán)烷基、雜環(huán)烷基、烷基芳基、烯基、炔基、芳基或雜芳基：烷基、環(huán)丙基、環(huán)丁基醚、胺、鹵素、羥基、醚、亞硝酸酯、氰基、硝基、cf3、酯、酰胺、脲、氨基甲酸酯、硫醚和芳基；r2是氫；羥基(-oh)、硫醇(-sh)、醚(例如-or7)、硫醚(例如-sr7)、伯胺(-nh2)、仲胺(例如-nhr7)、叔胺(例如-nr7r7)、伯酰胺(例如-conh2)、仲酰胺(例如-nhcor7)、叔酰胺(例如-nr7cor7)、仲氨基甲酸酯(例如-ocnhr7；-nhcoor7)、叔氨基甲酸酯(例如-oconr7r7；-nr7coor7)、脲(例如-nhconhr7；-nr7conhr7；-nhconr7r7；-nr7conr7r7)、亞磺?；?例如-sor7)、磺?；?例如-soor7)、亞磺酸基、鹵素、亞硝酸酯、氰基、硝基或cf3；或任選地被一至五個個別地選自以下的取代基取代的烷基、環(huán)烷基、雜環(huán)烷基、烷基芳基、烯基、炔基、芳基或雜芳基：烷基、環(huán)丙基、環(huán)丁基醚、胺、鹵素、羥基、醚、亞硝酸酯、氰基、硝基、cf3、酯、酰胺、脲、氨基甲酸酯、硫醚、羧酸或芳基；a在a與c2之間存在雙鍵時是氮或氧，或在a與c2之間存在單鍵時是氧；r3是氫、羰基(例如-cor7)或任選地被一至五個個別地選自以下的取代基取代的烷基、環(huán)烷基、雜環(huán)烷基、烷基芳基、烯基、炔基、芳基或雜芳基：烷基、環(huán)丙基、環(huán)丁基醚、胺、鹵素、羥基、醚、亞硝酸酯、氰基、硝基、cf3、酯、酰胺、脲、氨基甲酸酯、硫醚、羧酸或芳基；r4在a是氧且a與c2之間存在雙鍵時不存在，在a是氮且a與c2之間存在雙鍵時是羥基(-oh)，或在a是氧且a與c2之間存在單鍵時是氫、羰基(例如-cor7)或任選地被一至五個個別地選自以下的取代基取代的烷基、環(huán)烷基、雜環(huán)烷基、烷基芳基、烯基、炔基、芳基或雜芳基：烷基、環(huán)丙基、環(huán)丁基醚、胺、鹵素、羥基、醚、亞硝酸酯、氰基、硝基、cf3、酯、酰胺、脲、氨基甲酸酯、硫醚、羧酸和芳基；或a是氧，a與c2之間存在單鍵，且r3和r4與a、c2、c3和o1一起形成任選地被一至四個個別地選自以下的取代基取代的5至7元環(huán)：烷基、環(huán)丙基、環(huán)丁基醚、胺、鹵素、羥基、醚、亞硝酸酯、氰基、硝基、cf3、酯、酰胺、脲、氨基甲酸酯、硫醚或羧酸；r5是氫；羥基(-oh)、硫醇(-sh)、醚(例如-or7)、硫醚(例如-sr7)、伯胺(-nh2)、仲胺(例如-nhr7)、叔胺(例如-nr7r7)、伯酰胺(例如-conh2)、仲酰胺(例如-nhcor7)、叔酰胺(例如-nr7cor7)、仲氨基甲酸酯(例如-oconhr7；-nhcoor7)、叔氨基甲酸酯(例如-oconr7r7；-nr7coor7)、脲(例如-nhconhr7；-nr7conhr7；-nhconr7r7；-nr7conr7r7)、亞磺?；?例如-sor7)、磺酰基(例如-soor7)、亞磺酸基、鹵素、亞硝酸酯、氰基或cf3；或任選地被一至五個個別地選自以下的取代基取代的烷基、環(huán)烷基、雜環(huán)烷基、烷基芳基、烯基、炔基、芳基或雜芳基：烷基、環(huán)丙基、環(huán)丁基醚、胺、鹵素、羥基、醚、亞硝酸酯、氰基、硝基、cf3、酯、酰胺、脲、氨基甲酸酯、硫醚、羧酸或芳基；r6在c8與c9之間存在雙鍵時不存在，在c8與c9之間存在單鍵時是氫；羥基(-oh)、硫醇(-sh)、醚(例如-or7)、硫醚(例如-sr7)、伯胺(-nh2)、仲胺(例如-nhr7)、叔胺(例如-nr7r7)、伯酰胺(例如-conh2)、仲酰胺(例如-nhcor7)、叔酰胺(例如-nr7cor7)、仲氨基甲酸酯(例如-oconhr7；-nhcoor7)、叔氨基甲酸酯(例如-oconr7r7；-nr7coor7)、脲(例如-nhconhr7；-nr7conhr7；-nhconr7r7；-nr7conr7r7)、亞磺?；?例如-sor7)、磺?；?例如-soor7)、亞磺酸基、鹵素、亞硝酸酯或cf3；或任選地被一至五個個別地選自以下的取代基取代的烷基、環(huán)烷基、雜環(huán)烷基、烷基芳基、烯基、炔基、芳基或雜芳基：烷基、環(huán)丙基、環(huán)丁基醚、胺、鹵素、羥基、醚、亞硝酸酯、氰基、硝基、cf3、酯、酰胺、脲、氨基甲酸酯、硫醚、羧酸和芳基；或c8與c9之間存在單鍵，且r5和r6與c8和c9一起形成環(huán)丙基或環(huán)氧化物環(huán)；以及r7在存在時，在每次出現(xiàn)時個別地是任選地被一至五個個別地選自以下的取代基取代的烷基、環(huán)烷基、雜環(huán)烷基、烷基芳基、烯基、炔基、芳基或雜芳基：烷基、環(huán)丙基、環(huán)丁基醚、胺、鹵素、羥基、醚、亞硝酸酯、氰基、硝基、cf3、酯、酰胺、脲、氨基甲酸酯、硫醚、羧酸和芳基，或兩個r7一起形成任選地被一至五個個別地選自以下的取代基取代的環(huán)烷基、雜環(huán)烷基、芳基或雜芳基：烷基、環(huán)丙基、環(huán)丁基醚、胺、鹵素、羥基、醚、亞硝酸酯、氰基、硝基、cf3、酯、酰胺、脲、氨基甲酸酯、硫醚、羧酸、芳基或o3m，其中m是抗衡離子；或其醫(yī)藥學(xué)上可接受的鹽或前藥。在式ii的一些實施例中，a與c2、cl與c7、c5與c6以及c8與c9之間存在雙鍵，且c1與c2以及c7與c5之間存在單鍵。在式ii的其它實施例中，c1與c2、c7與c5以及c8與c9之間存在雙鍵，且a與c2、c1與c7以及c5與c6之間存在單鍵。在式ii的一些實施例中，x是o或-nr7-；r1是氫，或任選地被一至三個個別地選自以下的取代基取代的烷基：烷基、胺、鹵素、羥基、酯、酰胺和羧酸；r2是氫、醚(-or7)或硫醚(-sr7)；且r7在每次出現(xiàn)時個別地是任選地被一至三個個別地選自以下的取代基取代的c1-c12烷基，更優(yōu)選c1-c8烷基：烷基、胺、鹵素、羥基、酯、酰胺和羧酸。在某些實施例中，化合物是由式iii定義的化合物在式iii的一些實施例中，x是c、ch、o、n或s。r8在存在時，在每次出現(xiàn)時個別地是氫或任選地被一至五個個別地選自以下的取代基取代的烷基、環(huán)烷基、雜環(huán)烷基、烷基芳基、烯基、炔基、芳基、硝基、酯、雜芳基，或x與兩個r8基團一起形成氰基或炔基：烷基、環(huán)丙基、環(huán)丁基醚、胺、鹵素、羥基、醚、亞硝酸酯、氰基、硝基、cf3、酯、酰胺、脲、氨基甲酸酯、硫醚、羧酸、芳基或o3m，其中m是抗衡離子，或兩個r8基團一起形成任選地被一至五個個別地選自以下的取代基取代的環(huán)烷基、雜環(huán)烷基、芳基或雜芳基：烷基、環(huán)丙基、環(huán)丁基醚、胺、鹵素、羥基、醚、亞硝酸酯、氰基、硝基、cf3、酯、酰胺、脲、氨基甲酸酯、硫醚、羧酸、芳基或o3m，其中m是抗衡離子；或其醫(yī)藥學(xué)上可接受的鹽或前藥。在某些實施例中，式iii化合物是以下之一或其醫(yī)藥學(xué)上可接受的鹽或前藥在某些實施例中，化合物是由式iv定義的化合物。其中x是c(o)或ch2；r9是氫或任選地被一至五個個別地選自以下的取代基取代的烷基、環(huán)烷基、雜環(huán)烷基、烷基芳基、烯基、炔基、羧酸、芳基或雜芳基：烷基、環(huán)丙基、環(huán)丁基醚、胺、鹵素、羥基、醚、亞硝酸酯、氰基、硝基、cf3、酯、酰胺、脲、氨基甲酸酯、硫醚、羧酸和芳基；或其醫(yī)藥學(xué)上可接受的鹽或前藥。在特定實施例中，式iv化合物是以下之一或其醫(yī)藥學(xué)上可接受的鹽或前藥上述化合物可具有一或多個手性中心且因此可以兩種或更多種獨特的立體異構(gòu)體形式存在。在一些實施例中，本文中所描述的化合物具有以下立體化學(xué)：在特定實施例中，化合物是以下中的一種：還提供醫(yī)藥制劑，其含有治療有效量的化合物或其醫(yī)藥學(xué)上可接受的鹽或前藥與一或多種藥學(xué)上可接受的賦形劑的組合?？赏杜c醫(yī)藥制劑以在超重、肥胖或病態(tài)肥胖患者中引起體重減輕；降低超重、肥胖或病態(tài)肥胖患者的體脂肪；降低超重、肥胖或病態(tài)肥胖患者的食物攝入；改良超重、肥胖或病態(tài)肥胖患者的葡萄糖穩(wěn)態(tài)；或其組合。在特定實施例中，化合物與瘦素或瘦素類似物(如購自艾米林制藥公司(amylinpharmaceuticals)(加利福尼亞州圣地亞哥(sandiego,calif))的r-methuleptin(a-100、))共同投與。在一些情況下，以可引起體重減輕的治療有效量，優(yōu)選以可使體重或體脂肪降低達至少10％，更優(yōu)選達至少15％，最優(yōu)選達至少20％或更高的治療有效量和投藥時間投與超重、肥胖或病態(tài)肥胖患者含有一或多種化合物的藥物制劑。在一些情況下，以可降低食物攝入、食欲或其組合的治療有效量，優(yōu)選以可使平均每天食物攝入(就卡路里來說)降低達至少15％、更優(yōu)選25％、最優(yōu)選35％或更高的治療有效量投與超重、肥胖或病態(tài)肥胖患者含有一或多種化合物的藥物制劑。在一些情況下，以可改良葡萄糖穩(wěn)態(tài)的治療有效量，優(yōu)選以可使平均空腹血漿血糖降低達至少10％、更優(yōu)選至少15％、最優(yōu)選至少20％或更高的治療有效量投與超重、肥胖或病態(tài)肥胖患者含有一或多種化合物的藥物制劑。在投與醫(yī)藥制劑以校正血糖的情況下，優(yōu)選以可有效地使血糖含量降低至小于約180mg/dl的量投與制劑。必要時，制劑可與其它抗糖尿病療法共同投與以改良葡萄糖穩(wěn)態(tài)。附圖說明圖1a-d說明腹膜內(nèi)(i.p.)投與的雷公藤紅素對高脂肪飲食喂養(yǎng)(hfd喂養(yǎng))的肥胖小鼠的食物攝入、體重和血糖含量的作用。圖1a是標繪hfd喂養(yǎng)的肥胖小鼠的體重(克)與用不同劑量的雷公藤紅素進行處理的時間(天數(shù))之間的函數(shù)關(guān)系的曲線(媒劑對照物(菱形跡線)、腹膜內(nèi)一天一次10μg/kg雷公藤紅素(空心圓跡線)、腹膜內(nèi)一天一次50μg/kg雷公藤紅素(三角形跡線)以及腹膜內(nèi)一天一次100μg/kg雷公藤紅素(正方形跡線))。圖1b是標繪hfd喂養(yǎng)的肥胖小鼠的體重(克)的降低百分比與用不同劑量的雷公藤紅素進行處理的時間(天數(shù))之間的函數(shù)關(guān)系的曲線(媒劑對照物(菱形跡線)、腹膜內(nèi)一天一次10μg/kg雷公藤紅素(空心圓跡線)、腹膜內(nèi)一天一次50μg/kg雷公藤紅素(三角形跡線)以及腹膜內(nèi)一天一次100μg/kg雷公藤紅素(正方形跡線))。圖1c是說明hfd喂養(yǎng)的肥胖小鼠在用不同劑量的雷公藤紅素進行處理過程期間的食物攝入(克/天)的柱狀圖(從左到右，媒劑對照物、腹膜內(nèi)一天一次10μg/kg雷公藤紅素、腹膜內(nèi)一天一次50μg/kg雷公藤紅素以及腹膜內(nèi)一天一次100μg/kg雷公藤紅素)。圖1d是說明hfd喂養(yǎng)的肥胖小鼠在用不同劑量的雷公藤紅素處理兩周結(jié)束時的6小時空腹血糖含量(mg/dl)的柱狀圖(從左到右，媒劑對照物、腹膜內(nèi)一天一次10μg/kg雷公藤紅素、腹膜內(nèi)一天一次50μg/kg雷公藤紅素以及腹膜內(nèi)一天一次100μg/kg雷公藤紅素)。在所有情況下，n＝5只小鼠/組。通過斯圖登氏t檢驗(student'st-test)，*，p<0.05；**，p<0.01；***，p<0.001。結(jié)果是基于在前三天期間采集的每天食物攝入資料。圖2a-2c說明腹膜內(nèi)(i.p.)投與的雷公藤紅素對偏瘦小鼠的食物攝入、體重和血糖含量的作用。圖2a是標繪偏瘦小鼠的體重(克)與用不同劑量的雷公藤紅素進行處理的時間(天數(shù))之間的函數(shù)關(guān)系的曲線(媒劑對照物(菱形跡線)、腹膜內(nèi)一天一次50μg/kg雷公藤紅素(空心圓跡線)、腹膜內(nèi)一天一次100μg/kg雷公藤紅素(三角形跡線)以及腹膜內(nèi)一天一次500μg/kg雷公藤紅素(正方形跡線))。圖2b是說明偏瘦小鼠在用不同劑量的雷公藤紅素進行處理過程期間的食物攝入(克/天)的柱狀圖(從左到右，媒劑對照物、腹膜內(nèi)一天一次50μg/kg雷公藤紅素、腹膜內(nèi)一天一次100μg/kg雷公藤紅素以及腹膜內(nèi)一天一次500μg/kg雷公藤紅素)。圖2c是說明偏瘦小鼠在用不同劑量的雷公藤紅素處理兩周結(jié)束時的6小時空腹血糖含量(mg/dl)的柱狀圖(從左到右，媒劑對照物、腹膜內(nèi)一天一次10μg/kg雷公藤紅素、腹膜內(nèi)一天一次50μg/kg雷公藤紅素以及腹膜內(nèi)一天一次100μg/kg雷公藤紅素)。在所有情況下，n＝5只小鼠/組。通過斯圖登氏t檢驗，*，p<0.05；**，p<0.01；***，p<0.001。圖3a-3c說明腹膜內(nèi)(i.p.)投與的雷公藤紅素對瘦素缺失型(ob/ob)小鼠的食物攝入、體重和血糖含量的作用。圖3a是標繪ob/ob小鼠的體重(克)與用雷公藤紅素進行的處理時間(天數(shù))之間的函數(shù)關(guān)系的曲線(媒劑對照物(菱形跡線)、腹膜內(nèi)一天一次于25μldmso中的100μg/kg雷公藤紅素(正方形跡線))。圖3b是說明ob/ob小鼠在用雷公藤紅素進行的處理過程期間的食物攝入(克/天)的柱狀圖(左側(cè)條柱，媒劑對照物；右側(cè)條柱，腹膜內(nèi)一天一次100μg/kg雷公藤紅素)。圖3c是說明ob/ob小鼠在用雷公藤紅素處理兩周結(jié)束時的6小時空腹血糖含量(mg/dl)的柱狀圖(左側(cè)條柱，媒劑對照物；右側(cè)條柱，腹膜內(nèi)一天一次100μg/kg雷公藤紅素)。在所有情況下，n＝5只小鼠/組。通過斯圖登氏t檢驗，*，p<0.05；**，p<0.01；***，p<0.001。ns＝不顯著。圖4a-4c說明腹膜內(nèi)(i.p.)投與的雷公藤紅素對瘦素受體缺失型(db/db)小鼠的食物攝入、體重和血糖含量的作用。圖4a是標繪db/db小鼠的體重(克)與用雷公藤紅素進行的處理時間(天數(shù))之間的函數(shù)關(guān)系的曲線(媒劑對照物(菱形跡線)、腹膜內(nèi)一天一次于25μldmso中的100μg/kg雷公藤紅素(正方形跡線))。圖4b是說明db/db小鼠在用雷公藤紅素進行的處理過程期間的食物攝入(克/天)的柱狀圖(左側(cè)條柱，媒劑對照物；右側(cè)條柱，腹膜內(nèi)一天一次100μg/kg雷公藤紅素)。圖4c是說明db/db小鼠在用雷公藤紅素處理兩周結(jié)束時的6小時空腹血糖含量(mg/dl)的柱狀圖(左側(cè)條柱，媒劑對照物；右側(cè)條柱，腹膜內(nèi)一天一次100μg/kg雷公藤紅素)。在所有情況下，n＝5只小鼠/組。圖5a-5f說明經(jīng)口投與的雷公藤紅素對hfd喂養(yǎng)的肥胖小鼠的食物攝入、體重和血糖含量的作用。圖5a是標繪hfd喂養(yǎng)的肥胖小鼠的體重(克)與用雷公藤紅素進行的處理時間(天數(shù))之間的函數(shù)關(guān)系的曲線(媒劑對照物(菱形跡線)、經(jīng)口一天一次10mg/kg雷公藤紅素(正方形跡線))。圖5b是說明hfd喂養(yǎng)的肥胖小鼠在用雷公藤紅素進行的處理過程期間的食物攝入(克/天)的柱狀圖(左側(cè)條柱，媒劑對照物；右側(cè)條柱，經(jīng)口一天一次10mg/kg雷公藤紅素)。圖5c是說明hfd喂養(yǎng)的肥胖小鼠在用雷公藤紅素處理兩周結(jié)束時的6小時空腹血糖含量(mg/dl)的柱狀圖(左側(cè)條柱，媒劑對照物；右側(cè)條柱，經(jīng)口一天一次10mg/kg雷公藤紅素)。圖5d是標繪偏瘦小鼠的體重(克)與用雷公藤紅素進行的處理時間(天數(shù))之間的函數(shù)關(guān)系的曲線(媒劑對照物(菱形跡線)、經(jīng)口一天一次10mg/kg雷公藤紅素(正方形跡線))。圖5e是說明偏瘦小鼠在用雷公藤紅素進行的處理過程期間的食物攝入(克/天)的柱狀圖(左側(cè)條柱，媒劑對照物；右側(cè)條柱，經(jīng)口一天一次10mg/kg雷公藤紅素)。圖5f是說明偏瘦小鼠在用雷公藤紅素處理兩周結(jié)束時的6小時空腹血糖含量(mg/dl)的柱狀圖(左側(cè)條柱，媒劑對照物；右側(cè)條柱，經(jīng)口一天一次10mg/kg雷公藤紅素)。在所有情況下，n＝5只小鼠/組。通過斯圖登氏t檢驗，*，p<0.05；**，p<0.01；***，p<0.001。圖6a-6d說明經(jīng)口投與的雷公藤紅素對ob/ob和db/db小鼠的食物攝入、體重和血糖含量的作用。圖6a是標繪ob/ob小鼠的體重(克)與用雷公藤紅素進行的處理時間(天數(shù))之間的函數(shù)關(guān)系的曲線(媒劑對照物(三角形跡線)、經(jīng)口一天一次10mg/kg雷公藤紅素(正方形跡線))。圖6b是標繪db/db小鼠的體重(克)與用雷公藤紅素進行的處理時間(天數(shù))之間的函數(shù)關(guān)系的曲線(媒劑對照物(三角形跡線)、經(jīng)口一天一次10mg/kg雷公藤紅素(正方形跡線))。圖6c是說明ob/ob小鼠在用雷公藤紅素進行的處理過程期間的食物攝入(克/天)的柱狀圖(左側(cè)條柱，媒劑對照物；右側(cè)條柱，經(jīng)口一天一次10mg/kg雷公藤紅素)。圖6d是說明db/db小鼠在用雷公藤紅素處理兩周結(jié)束時的食物攝入(克/天)的柱狀圖(左側(cè)條柱，媒劑對照物；右側(cè)條柱，經(jīng)口一天一次10mg/kg雷公藤紅素)。圖7a-7d說明共同投與的瘦素和雷公藤紅素對小鼠的體重和食物攝入的作用。圖7a是標繪在用單獨的雷公藤紅素、單獨的瘦素以及雷公藤紅素與瘦素的組合處理之后，hfd喂養(yǎng)的肥胖小鼠的累計食物攝入(克)與時間(小時)之間的函數(shù)關(guān)系的曲線(媒劑對照物(dmso+生理鹽水，菱形跡線)、單獨的瘦素(正方形跡線)、單獨的雷公藤紅素(三角形跡線)以及雷公藤紅素與瘦素的組合(交叉形(-x-)跡線))。圖7b是標繪在注射瘦素后6小時，偏瘦和hfd喂養(yǎng)的小鼠中食物攝入的降低百分比的柱狀圖(從左到右，未用雷公藤紅素處理的偏瘦小鼠、用雷公藤紅素處理的偏瘦小鼠、未用雷公藤紅素處理的hfd喂養(yǎng)的肥胖小鼠以及用雷公藤紅素處理的hfd喂養(yǎng)的肥胖小鼠)。圖7c是標繪在用單獨的雷公藤紅素、單獨的瘦素以及雷公藤紅素與瘦素的組合處理之后，偏瘦小鼠的累計食物攝入(克)與時間(小時)之間的函數(shù)關(guān)系的曲線(媒劑對照物(dmso+生理鹽水，菱形跡線)、單獨的瘦素(正方形跡線)、單獨的雷公藤紅素(三角形跡線)以及雷公藤紅素與瘦素的組合(交叉形(-x-)跡線))。圖7d是標繪在用單獨的雷公藤紅素、單獨的瘦素以及雷公藤紅素與瘦素的組合處理后，偏瘦和hfd喂養(yǎng)的肥胖小鼠在24小時期間內(nèi)的體重變化(克)的柱狀圖(從左到右，用媒劑對照物(dmso+生理鹽水)處理的偏瘦小鼠、用單獨的瘦素處理的偏瘦小鼠、用單獨的雷公藤紅素處理的偏瘦小鼠、用雷公藤紅素和瘦素處理的偏瘦小鼠、用媒劑對照物(dmso+生理鹽水)處理的hfd喂養(yǎng)的肥胖小鼠、用單獨的瘦素處理的hfd喂養(yǎng)的肥胖小鼠、用單獨的雷公藤紅素處理的hfd喂養(yǎng)的肥胖小鼠、用雷公藤紅素和瘦素處理的hfd喂養(yǎng)的肥胖小鼠)。在所有情況下，n＝3只小鼠/組。圖8a-8d說明雷公藤紅素選擇性降低hfd喂養(yǎng)的小鼠的脂肪質(zhì)量(即體脂肪)的能力。圖8a是說明在用不同劑量的雷公藤紅素處理兩周之后，hfd喂養(yǎng)的肥胖小鼠的瘦體質(zhì)量(克)(如使用雙重發(fā)射x射線骨密度儀(dual-emissionx-rayabsorptiometry，dexa)測量)的柱狀圖(從左到右，媒劑對照物、腹膜內(nèi)一天一次10μg/kg雷公藤紅素、腹膜內(nèi)一天一次50μg/kg雷公藤紅素以及腹膜內(nèi)一天一次100μg/kg雷公藤紅素)。圖8b是說明在用不同劑量的雷公藤紅素處理兩周之后，hfd喂養(yǎng)的肥胖小鼠的脂肪質(zhì)量(克)(如使用dexa測量)的柱狀圖(從左到右，媒劑對照物、腹膜內(nèi)一天一次10μg/kg雷公藤紅素、腹膜內(nèi)一天一次50μg/kg雷公藤紅素以及腹膜內(nèi)一天一次100μg/kg雷公藤紅素)。圖8c是說明在用不同劑量的雷公藤紅素處理兩周之后，hfd喂養(yǎng)的肥胖小鼠的體脂肪百分比(如使用dexa測量)的柱狀圖(從左到右，媒劑對照物、腹膜內(nèi)一天一次10μg/kg雷公藤紅素、腹膜內(nèi)一天一次50μg/kg雷公藤紅素以及腹膜內(nèi)一天一次100μg/kg雷公藤紅素)。圖8d是標繪使用瘦素特異性efisa試劑盒測量的血漿瘦素含量(ng/ml)與用雷公藤紅素進行的處理時間(天數(shù))之間的函數(shù)關(guān)系的曲線(媒劑對照物(菱形跡線)、腹膜內(nèi)一天一次100μg/kg雷公藤紅素(正方形跡線))。圖9a-9d說明雷公藤紅素對hfd喂養(yǎng)的肥胖小鼠中的葡萄糖穩(wěn)態(tài)的作用。圖9a是標繪在注射d-葡萄糖之后，在第7天經(jīng)歷葡萄糖耐受性測試(gtt)的hfd喂養(yǎng)的小鼠中的血漿血糖含量與時間(分鐘)之間的函數(shù)關(guān)系的曲線(媒劑對照物(菱形跡線)、腹膜內(nèi)一天一次100μg/kg雷公藤紅素(正方形跡線))。圖9b是標繪圖9a中媒劑對照物(左側(cè)條柱)和雷公藤紅素(100μg/kg雷公藤紅素，右側(cè)條柱)的跡線的曲線下面積(auc，minmg/dl)的柱狀圖。圖9c是標繪在注射胰島素之后，在第7天經(jīng)歷胰島素耐受性測試(itt)的hfd喂養(yǎng)的小鼠中的血漿血糖含量與時間(分鐘)之間的函數(shù)關(guān)系的曲線(媒劑對照物(菱形跡線)、腹膜內(nèi)一天一次100μg/kg雷公藤紅素(正方形跡線))。圖9d是標繪圖9c中媒劑對照物(左側(cè)條柱)和雷公藤紅素(100μg/kg雷公藤紅素，右側(cè)條柱)的跡線的曲線下面積(auc，minmg/dl)的柱狀圖。在所有情況下，n＝5只小鼠/組。通過斯圖登氏t檢驗，*，p<0.05；**，p<0.01；***，p<0.001。圖10a-10c說明在雷公藤紅素的3周腹膜內(nèi)投藥結(jié)束時，雷公藤紅素投藥對hfd喂養(yǎng)的肥胖小鼠中葡萄糖異生酶的肝mrna表達的作用，如通過定量pcr測定(腹膜內(nèi)一天一次100μg/kg雷公藤紅素)。圖10a是說明在用雷公藤紅素處理三周之后，hfd喂養(yǎng)的肥胖小鼠中葡萄糖6-磷酸酶(g6pase，任意單位)的肝mrna表達量的柱狀圖(左側(cè)條柱，媒劑對照物；右側(cè)條柱，雷公藤紅素投藥)。圖10b是說明在用雷公藤紅素處理三周之后，hfd喂養(yǎng)的肥胖小鼠中磷酸烯醇丙酮酸羧激酶(pepck，任意單位)的肝mrna表達量的柱狀圖(左側(cè)條柱，媒劑對照物；右側(cè)條柱，雷公藤紅素投藥)。圖10c是說明在用雷公藤紅素處理三周之后，hfd喂養(yǎng)的肥胖小鼠中過氧化物酶體增殖劑活化受體γ共活化劑1-α(pgcla，任意單位)的肝mrna表達量的柱狀圖(左側(cè)條柱，媒劑對照物；右側(cè)條柱，雷公藤紅素投藥)。圖11a-11b說明在雷公藤紅素的3周腹膜內(nèi)投藥結(jié)束時，hfd喂養(yǎng)的肥胖小鼠中雷公藤紅素投藥對丙氨酸轉(zhuǎn)氨酶(alt)和天冬氨酸轉(zhuǎn)氨酶(ast)的血清含量的作用，如通過elisa測定(腹膜內(nèi)一天一次100μg/kg雷公藤紅素)。圖11a是標繪在用雷公藤紅素處理三周之后，hfd喂養(yǎng)的肥胖小鼠中alt(u/l)的血清含量的柱狀圖(左側(cè)條柱，媒劑對照物；右側(cè)條柱，雷公藤紅素投藥)。圖圖11b是標繪在用雷公藤紅素處理三周之后，hfd喂養(yǎng)的肥胖小鼠中ast(u/l)的血清含量的柱狀圖(左側(cè)條柱，媒劑對照物；右側(cè)條柱，雷公藤紅素投藥)。在所有情況下，n＝5只小鼠/組。通過斯圖登氏t檢驗，*，p<0.05；**，p<0.01；***，p<0.001。圖12a-12b說明在雷公藤紅素的3周腹膜內(nèi)投藥結(jié)束時，雷公藤紅素投藥對hfd喂養(yǎng)的肥胖小鼠中甲狀腺激素三碘甲狀腺氨酸(t3)和甲狀腺素(t4)的血清含量的作用(腹膜內(nèi)一天一次100μg/kg雷公藤紅素)。圖12a是標繪在用雷公藤紅素處理三周之后，hfd喂養(yǎng)的肥胖小鼠中t3(ng/ml)的血清含量的柱狀圖(左側(cè)條柱，媒劑對照物；右側(cè)條柱，雷公藤紅素投藥)。圖12b是標繪在用雷公藤紅素處理三周之后，hfd喂養(yǎng)的肥胖小鼠中t4(ng/ml)的血清含量的柱狀圖(左側(cè)條柱，媒劑對照物；右側(cè)條柱，雷公藤紅素投藥)。在所有情況下，n＝5只小鼠/組。通過斯圖登氏t檢驗，*，p<0.05；**，p<0.01；***，p<0.001。圖13是標繪hfd喂養(yǎng)的肥胖小鼠的體重/初始體重與用通過腹膜內(nèi)一天一次以100μg/kg的劑量投與的四種不同的雷公藤紅素衍生物進行的處理時間(天數(shù))之間的函數(shù)關(guān)系的曲線(mcs1(菱形跡線)、mcs2(正方形跡線)、mcs3(三角形跡線)以及mcs4(交叉形跡線))。圖14是標繪hfd喂養(yǎng)的肥胖小鼠的體重/初始體重與用雷公藤紅素進行的處理時間(天數(shù))之間的函數(shù)關(guān)系的曲線(媒劑對照物(菱形跡線)、腹膜內(nèi)一天一次100μg/kg雷公藤紅素(正方形跡線))。從雷公藤紅素處理的第17天開始，以遞增劑量(1mg/kg、2mg/kg和4mg/kg)共同投與瘦素，如由曲線的x軸上方所包括的條柱說明。圖15是標繪四只c57bl/6小鼠(接受常規(guī)飲食和媒劑對照物的小鼠(菱形跡線)、接受常規(guī)飲食和腹膜內(nèi)一天一次100μg/kg雷公藤紅素的小鼠(正方形跡線)、接受媒劑對照物的hfd喂養(yǎng)的小鼠(三角形跡線)以及接受腹膜內(nèi)一天一次100μg/kg雷公藤紅素的hfd喂養(yǎng)的小鼠(交叉形跡線))的平均體重(克)與處理時間(天數(shù))之間的函數(shù)關(guān)系的曲線。接受媒劑對照物的hfd喂養(yǎng)的小鼠發(fā)展肥胖癥，而其它組的小鼠未發(fā)展。圖16a和16b是展示在黑暗和光照循環(huán)中，對照物和雷公藤紅素的x(圖16a)和y(圖16b)方向非臥床運動的曲線。使用哥倫布儀器綜合實驗室動物監(jiān)測系統(tǒng)(columbusinstrumentscomprehensivelabanimalmonitoringsystem)評估毒性。測量動物的運動活性。如圖中所見，動物在黑暗和光照循環(huán)期間的x和y方向非臥床運動計數(shù)并非顯著不同。這表明用藥物處理的小鼠不會無精打采且不會顯示任何可見的疾病和毒性跡象。具體實施方式i.定義“類似物”和“衍生物”在本文中可互換使用，并且是指與母體化合物具有相同五環(huán)核心，但在鍵級、不存在或存在一或多個原子和/或原子團以及其組合方面不同于母體化合物的化合物。衍生物可在例如五環(huán)核心上的一或多個取代基方面與母體化合物不同，所述一或多個取代基可包括一或多種原子、官能團或子結(jié)構(gòu)。衍生物還可在五環(huán)核心內(nèi)的原子之間的鍵級方面與母體化合物不同。通常，至少在理論上，可想像衍生物是通過化學(xué)和/或物理方法由母體化合物形成。舉例來說，雷公藤紅素的衍生物包括具有一或多個附接至五環(huán)雷公藤紅素核心的取代基的化合物。如本文中所使用，“共同投藥”包括同時和依序投藥。用于依序投藥的適當時程可由醫(yī)師根據(jù)如患者疾病性質(zhì)和患者病況的因素來選擇。如本文中所使用的“醫(yī)藥學(xué)上可接受的”是指在合理醫(yī)學(xué)判斷的范圍內(nèi)，適合用于與人類和動物的組織接觸，而無過度毒性、刺激、過敏反應(yīng)或其它問題或并發(fā)癥，與合理的效益/風(fēng)險比相稱的那些化合物、物質(zhì)、組合物和/或劑型。如本文所用，「前藥」意謂可以在生物條件(體外或體內(nèi))下水解、氧化或者反應(yīng)以提供本發(fā)明化合物的本文中所述的化合物的衍生物。前藥僅僅在生物條件下進行此類反應(yīng)時可變得具有活性，或其呈其未反應(yīng)形式(例如本發(fā)明化合物可為雷公藤紅素的前藥)可具有活性。本發(fā)明中涵蓋的雷公藤紅素前藥的實例包括(但不限于)包含可生物水解的部分的本文所述的化合物的類似物或衍生物，例如可生物水解的酰胺、可生物水解的酯、可生物水解的氨基甲酸酯、可生物水解的碳酸酯、可生物水解的酰脲以及可生物水解的磷酸酯類似物。前藥的其它實例包括包含-no、-no2、-ono或-ono2部分的本文中所公開的任一式的化合物的衍生物。前藥可以典型地使用眾所周知的方法來制備，如由伯格的醫(yī)藥化學(xué)和藥物發(fā)現(xiàn)(1995)172-178,949-982(曼弗雷德e.沃夫編,第5版)(burger'smedicinalchemistryanddrugdiscovery(1995)172-178,949-982(manfrede.wolffed.,5thed))所描述的那些方法。如本文所用，「抗衡離子」是指為平衡對應(yīng)的帶相反電荷的分子或原子而存在的陽離子或陰離子粒子。陽離子抗衡離子的實例包括堿金屬離子，例如單原子鎂、鈉、鈣或鉀。如本文中所使用的術(shù)語“烷基”是指飽和或不飽和脂肪族基團，包括直鏈烷基、烯基或炔基；分支鏈烷基、烯基或炔基；環(huán)烷基、環(huán)烯基或環(huán)炔基(脂環(huán)基)；被烷基取代的環(huán)烷基、環(huán)烯基或環(huán)炔基；以及被環(huán)烷基取代的烷基、烯基或炔基。除非另外指明，否則直鏈或分支鏈烷基在其主鏈中具有30或少于30個碳原子(例如對于直鏈為c1-c30，對于分支鏈為c3-c30)，更優(yōu)選地20或少于20個碳原子，更優(yōu)選地12或少于12個碳原子，并且最優(yōu)選地8或少于8個碳原子。同樣，優(yōu)選環(huán)烷基在其環(huán)結(jié)構(gòu)中具有3-10個碳原子，并且更優(yōu)選地在環(huán)結(jié)構(gòu)中具有5、6或7個碳。以上所提供的范圍包括最小值與最大值之間的所有值。術(shù)語“烷基”包括“未被取代的烷基”和“被取代的烷基”，其中后者是指具有替代烴主鏈中一或多個碳上的氫的一或多個取代基的烷基部分。這類取代基包括(但不限于)鹵素、羥基、羰基(如羧基、烷氧基羰基、甲?；蝓；?、硫羰基(如硫酯、硫乙酸酯或硫甲酸酯)、烷氧基、磷?；⒘姿狨?、膦酸酯、亞膦酸酯、氨基、氨基、脒、亞胺、氰基、硝基、疊氮基、巰基、烷基硫基、硫酸酯、磺酸酯、氨磺酰基、磺酰氨基、磺?；?、雜環(huán)基、芳烷基或芳族或雜芳族部分。除非另外指定碳數(shù)，否則如本文中所使用的“低碳烷基”意味著如上文所定義但在其主鏈結(jié)構(gòu)中具有一到十個碳，更優(yōu)選地一到六個碳原子的烷基。同樣，“低碳烯基”和“低碳炔基”具有類似鏈長度。優(yōu)選烷基是低碳烷基。烷基還可以在碳主鏈內(nèi)含有一或多個雜原子。優(yōu)選地，并入到碳主鏈中的雜原子是氧、氮、硫和其組合。在某些實施例中，烷基含有一至四個雜原子。如本文中所使用的“烯基”和“炔基”是指含有一或多個雙鍵或三鍵并且長度(例如c2-c30)和可能的取代與上文所描述的烷基類似的不飽和脂肪族基團。如本文中所使用的“芳基”是指5、6和7元芳族環(huán)。環(huán)可為碳環(huán)、雜環(huán)、稠合碳環(huán)、稠合雜環(huán)、雙碳環(huán)或雙雜環(huán)的環(huán)系統(tǒng)，其任選地被鹵素、烷基、烯基和炔基取代。廣義而言，如本文中所使用的“芳(ar)”包括可以包括零到四個雜原子的5、6和7元單環(huán)芳族基團，例如苯、吡咯、呋喃、噻吩、咪唑、噁唑、噻唑、三唑、吡唑、吡啶、吡嗪、噠嗪以及嘧啶等。在環(huán)結(jié)構(gòu)中具有雜原子的那些芳基也可以稱為“雜芳基”、“芳基雜環(huán)”或“雜芳族基”。芳環(huán)可以在一或多個環(huán)位置處被如上文所描述的這類取代基取代，例如鹵素、疊氮基、烷基、芳烷基、烯基、炔基、環(huán)烷基、羥基、烷氧基、氨基、硝基、巰基、亞氨基、酰胺基、膦酸酯、亞膦酸酯、羰基、羧基、硅烷基、醚、烷基硫基、磺?；⒒酋０被?、酮、醛、酯、雜環(huán)基、芳族或雜芳族部分、--cf3、--cn等。術(shù)語“ar”還包括具有兩個或更多個環(huán)并且其中兩個或更多個碳由兩個鄰接環(huán)共用的多環(huán)系統(tǒng)(所述環(huán)是“稠合環(huán)”)，其中所述環(huán)中的至少一者是芳族環(huán)，例如其它環(huán)可以是環(huán)烷基、環(huán)烯基、環(huán)炔基、芳基和/或雜環(huán)。雜環(huán)的實例包括(但不限于)苯并咪唑基、苯并呋喃基、苯并硫代呋喃基、苯并噻吩基、苯并噁唑基、苯并噁唑啉基、苯并噻唑基、苯并三唑基、苯并四唑基、苯并異噁唑基、苯并異噻唑基、苯并咪唑啉基、咔唑基、4ah咔唑基、咔啉基、色滿基、色烯基、噌啉基、十氫喹啉基、2h,6h-1,5,2-二噻嗪基、二氫呋喃并[2,3b]四氫呋喃、呋喃基、呋吖基、咪唑烷基、咪唑啉基、咪唑基、1h-吲唑基、吲哚烯基、吲哚啉基、吲哚嗪基、吲哚基、3h-吲哚基、靛紅?；?isatinoyl)、異苯并呋喃基、異色滿基、異吲唑基、異吲哚啉基、異吲哚基、異喹啉基、異噻唑基、異噁唑基、亞甲基二氧基苯基、嗎啉基、萘啶基、八氫異喹啉基、噁二唑基、1,2,3-噁二唑基、1,2,4-噁二唑基、1,2,5-噁二唑基、1,3,4-噁二唑基、噁唑烷基、噁唑基、羥吲哚基、嘧啶基、啡啶基、啡啉基、啡嗪基、啡噻嗪基、啡噁噻基、啡噁嗪基、酞嗪基、哌嗪基、哌啶基、哌啶酮基、4-哌啶酮基、胡椒基、喋啶基、嘌呤基、吡喃基、吡嗪基、吡唑烷基、吡唑啉基、吡唑基、噠嗪基、吡啶并噁唑基、吡啶并咪唑基、吡啶并噻唑基、吡啶基(pyridinyl/pyridyl)、嘧啶基、吡咯烷基、吡咯啉基、2h-吡咯基、吡咯基、喹唑啉基、喹啉基、4h-喹嗪基、喹喔啉基、奎寧環(huán)基、四氫呋喃基、四氫異喹啉基、四氫喹啉基、四唑基、6h-1,2,5-噻二嗪基、1,2,3-噻二唑基、1,2,4-噻二唑基、1,2,5-噻二唑基、1,3,4-噻二唑基、噻蒽基、噻唑基、噻吩基、噻吩并噻唑基、噻吩并噁唑基、噻吩并咪唑基、噻吩基以及呫噸基。如本文中所使用的“烷基芳基”是指被芳基(例如芳族或雜芳族基團)取代的烷基。如本文中所使用的“雜環(huán)”或“雜環(huán)的”是指通過含有3-10個環(huán)原子且優(yōu)選5-6個環(huán)原子的單環(huán)或雙環(huán)的環(huán)碳或氮連接的環(huán)狀基團，其由碳和一至四個各自選自由以下組成的群組的雜原子組成：非過氧化物氧、硫和n(y)，其中y不存在或為h、o、(c1-4)烷基、苯基或苯甲基，且任選地含有一或多個雙鍵或三鍵，且任選地被一或多個取代基取代。術(shù)語“雜環(huán)”還涵蓋被取代和未被取代的雜芳基環(huán)。雜環(huán)的實例包括(但不限于)苯并咪唑基、苯并呋喃基、苯并硫代呋喃基、苯并噻吩基、苯并噁唑基、苯并噁唑啉基、苯并噻唑基、苯并三唑基、苯并四唑基、苯并異噁唑基、苯并異噻唑基、苯并咪唑啉基、咔唑基、4ah-咔唑基、咔啉基、色滿基、色烯基、噌啉基、十氫喹啉基、2h,6h-1,5,2-二噻嗪基、二氫呋喃并[2,3-b]四氫呋喃、呋喃基、呋吖基、咪唑烷基、咪唑啉基、咪唑基、1h-吲唑基、吲哚烯基、吲哚啉基、吲哚嗪基、吲哚基、3h-吲哚基、靛紅酰基、異苯并呋喃基、異色滿基、異吲唑基、異吲哚啉基、異吲哚基、異喹啉基、異噻唑基、異噁唑基、亞甲基二氧基苯基、嗎啉基、萘啶基、八氫異喹啉基、噁二唑基、1,2,3-噁二唑基、1,2,4-噁二唑基、1,2,5-噁二唑基、1,3,4-噁二唑基、噁唑烷基、噁唑基、羥吲哚基、嘧啶基、啡啶基、啡啉基、啡嗪基、啡噻嗪基、啡噁噻基、啡噁嗪基、酞嗪基、哌嗪基、哌啶基、哌啶酮基、4-哌啶酮基、胡椒基、喋啶基、嘌呤基、吡喃基、吡嗪基、吡唑烷基、吡唑啉基、吡唑基、噠嗪基、吡啶并噁唑基、吡啶并咪唑基、吡啶并噻唑基、吡啶基(pyridinyl/pyridyl)、嘧啶基、吡咯烷基、吡咯啉基、2h-吡咯基、吡咯基、喹唑啉基、喹啉基、4h-喹嗪基、喹喔啉基、奎寧環(huán)基、四氫呋喃基、四氫異喹啉基、四氫喹啉基、四唑基、6h-1,2,5-噻二嗪基、1,2,3-噻二唑基、1,2,4-噻二唑基、1,2,5-噻二唑基、1,3,4-噻二唑基、噻蒽基、噻唑基、噻吩基、噻吩并噻唑基、噻吩并噁唑基、噻吩并咪唑基、噻吩基以及呫噸基。如本文中所使用的“雜芳基”是指含有五或六個原子的單環(huán)芳環(huán)，其由碳和1、2、3或4個各自選自由以下組成的群組的雜原子組成：過氧化物氧、硫和n(y)，其中y不存在或為h、o、(c1-c8)烷基、苯基或苯甲基。雜芳基的非限制性實例包括呋喃基、咪唑基、三唑基、三嗪基、噁唑基、異噁唑基、噻唑基、異噻唑基、吡唑基、吡咯基、吡嗪基、四唑基、吡啶基(或其n-氧化物)、噻吩基、嘧啶基(或其n-氧化物)、吲哚基、異喹啉基(或其n-氧化物)、喹啉基(或其n-氧化物)等。術(shù)語“雜芳基”可包括衍生自其的具有約八至十個環(huán)原子的鄰位稠合雙環(huán)雜環(huán)的基團，尤其苯并衍生物或通過使亞丙基、三亞甲基或四亞甲基雙基與其稠合而衍生的基團。雜芳基的實例可為呋喃基、咪唑基、三唑基、三嗪基、噁唑基、異噁唑基、噻唑基、異噻唑基、吡唑基、吡咯基、吡嗪基、四唑基、吡啶基(或其n-氧化物)、噻吩基、嘧啶基(或其n-氧化物)、吲哚基、異喹啉基(或其n-氧化物)、喹啉基(或其n-氧化物)等。如本文中所使用的“鹵素”是指氟、氯、溴或碘。如本文中所使用的術(shù)語“被取代的”是指本文中所描述的化合物的所有容許的取代基。在廣義上而言，容許的取代基包括有機化合物的非環(huán)狀和環(huán)狀、分支鏈和非分支鏈、碳環(huán)和雜環(huán)、芳族和非芳族取代基。說明性取代基包括(但不限于)鹵素、羥基或以直鏈、分支鏈或環(huán)狀結(jié)構(gòu)形式分組的含有任何數(shù)目的碳原子(優(yōu)選地含有1-14個碳原子)并且任選地包括一或多個雜原子(諸如氧、硫或氮)的任何其它有機基團。代表性取代基包括烷基、被取代的烷基、烯基、被取代的烯基、炔基、被取代的炔基、苯基、被取代的苯基、芳基、被取代的芳基、雜芳基、被取代的雜芳基、鹵基、羥基、烷氧基、被取代的烷氧基、苯氧基、被取代的苯氧基、芳氧基、被取代的芳氧基、烷硫基、被取代的烷硫基、苯硫基、被取代的苯硫基、芳基硫基、被取代的芳基硫基、氰基、異氰基、被取代的異氰基、羰基、被取代的羰基、羧基、被取代的羧基、氨基、被取代的氨基、酰胺基、被取代的酰胺基、磺酰基、被取代的磺?；⒒撬?、磷?；⒈蝗〈牧柞；?、膦?；?、被取代的膦?；?、聚芳基、被取代的聚芳基、c3-c20環(huán)基、被取代的c3-c20環(huán)基、雜環(huán)基、被取代的雜環(huán)基、氨基酸、肽以及多肽基團。雜原子(如氮)可以具有氫取代基和/或滿足雜原子價態(tài)的本文所述有機化合物的任何容許的取代基。應(yīng)理解“取代”或“被取代的”包括暗示的限制條件，即這些取代與被取代原子和取代基的允許價態(tài)一致，并且取代產(chǎn)生穩(wěn)定化合物，即化合物不會自發(fā)地(如通過重排、環(huán)化、消除等)進行轉(zhuǎn)化。如本文中所使用的“肥胖”是指具有超過30kg/m2的身體質(zhì)量指數(shù)的患者。如本文中所使用的“超重”和“過重”是指具有超過25kg/m2的身體質(zhì)量指數(shù)的患者。如本文中所使用的“病態(tài)肥胖”是指具有超過40kg/m2的身體質(zhì)量指數(shù)、超過35kg/m2的身體質(zhì)量指數(shù)以及一或多種并存病、超過30kg/m2的身體質(zhì)量指數(shù)以及不可控制的糖尿病或其組合的患者。如本文中所使用的“有效量”或“治療有效量”是指可有效地引起超重、肥胖或病態(tài)肥胖患者之體重減輕；降低超重、肥胖或病態(tài)肥胖患者之體脂肪；降低超重、肥胖或病態(tài)肥胖患者之食物攝入；改良超重、肥胖或病態(tài)肥胖患者之葡萄糖穩(wěn)態(tài)；在正常、超重、肥胖或病態(tài)肥胖患者中預(yù)防體重增加和/或預(yù)防身體質(zhì)量指數(shù)增加；或其組合的化合物的量。ii.化合物本文中提供可投與以促進體重減輕、降低體脂肪、降低食物攝入、改良葡萄糖穩(wěn)態(tài)或其組合的五環(huán)三萜。例示性化合物包括由式i定義的化合物其中a與c2、c1與c2、c1與c7、c7與c5、c5與c6以及c8與c9之間的點線表示在價位允許情況下可存在單鍵或雙鍵；r1是羧酸(-cooh)、伯酰胺(例如-conh2)、仲酰胺(例如-conhr7)、叔酰胺(例如-conr7r7)、仲氨基甲酸酯(例如-oconhr7；-nhcoor7)、叔氨基甲酸酯(例如-oconr7r7；-nr7coor7)、脲(例如-nhconhr7；-nr7conhr7；-nhconr7r7；-nr7conr7r7)、甲醇(例如-ch2oh；-chr7oh、-cr7r7oh)、醚(例如-or7)、酯(例如-coor7)、醇(-oh)、硫醇(-sh)、伯胺(-nh2)、仲胺(例如-nhr7)、叔胺(例如-nr7r7)、硫醚(例如-sr7)、亞磺?；?例如-sor7)、磺?；?例如-soor7)、亞磺酸基、鹵素、亞硝酸酯、氰基、硝基或cf3；或任選地被一至五個個別地選自以下的取代基取代的烷基、環(huán)烷基、雜環(huán)烷基、烷基芳基、烯基、炔基、芳基或雜芳基(例如四唑)：烷基、環(huán)丙基、環(huán)丁基醚、胺、鹵素、羥基、醚、亞硝酸酯、氰基、硝基、cf3、酯、酰胺、脲、氨基甲酸酯、硫醚、羧酸或芳基；r2是氫；羥基(-oh)、硫醇(-sh)、醚(例如-or7)、硫醚(例如-sr7)、伯胺(-nh2)、仲胺(例如-nhr7)、叔胺(例如-nr7r7)、伯酰胺(例如-conh2)、仲酰胺(例如-nhcor7)、叔酰胺(例如-nr7cor7)、仲氨基甲酸酯(例如-ocnhr7；-nhcoor7)、叔氨基甲酸酯(例如-oconr7r7；-nr7coor7)、脲(例如-nhconhr7；-nr7conhr7；-nhconr7r7；-nr7conr7r7)、亞磺?；?例如-sor7)、磺?；?例如-soor7)、亞磺酸基、鹵素、亞硝酸酯、氰基、硝基或cf3；或任選地被一至五個個別地選自以下的取代基取代的烷基、環(huán)烷基、雜環(huán)烷基、烷基芳基、烯基、炔基、芳基或雜芳基：烷基、環(huán)丙基、環(huán)丁基醚、胺、鹵素、羥基、醚、亞硝酸酯、氰基、硝基、cf3、酯、酰胺、脲、氨基甲酸酯、硫醚、羧酸或芳基；a在a與c2之間存在雙鍵時是氮或氧，或在a與c2之間存在單鍵時是氧；r3是氫、羰基(例如-cor7)或任選地被一至五個個別地選自以下的取代基取代的烷基、環(huán)烷基、雜環(huán)烷基、烷基芳基、烯基、炔基、芳基或雜芳基：烷基、環(huán)丙基、環(huán)丁基醚、胺、鹵素、羥基、醚、亞硝酸酯、氰基、硝基、cf3、酯、酰胺、脲、氨基甲酸酯、硫醚、羧酸或芳基；r4在a是氧且a與c2之間存在雙鍵時不存在，在a是氮且a與c2之間存在雙鍵時是羥基(-oh)，或在a是氧且a與c2之間存在單鍵時是氫、羰基(例如-cor7)或任選地被一至五個個別地選自以下的取代基取代的烷基、環(huán)烷基、雜環(huán)烷基、烷基芳基、烯基、炔基、芳基或雜芳基：烷基、環(huán)丙基、環(huán)丁基醚、胺、鹵素、羥基、醚、亞硝酸酯、氰基、硝基、cf3、酯、酰胺、脲、氨基甲酸酯、硫醚、羧酸和芳基；或a是氧，a與c2之間存在單鍵，且r3和r4與a、c2、c3和o1一起形成任選地被一至四個個別地選自以下的取代基取代的5至7元環(huán)：烷基、環(huán)丙基、環(huán)丁基醚、胺、鹵素、羥基、醚、亞硝酸酯、氰基、硝基、cf3、酯、酰胺、脲、氨基甲酸酯、硫醚或羧酸；r5是氫；羥基(-oh)、硫醇(-sh)、醚(例如-or7)、硫醚(例如-sr7)、伯胺(-nh2)、仲胺(例如-nhr7)、叔胺(例如-nr7r7)、伯酰胺(例如-conh2)、仲酰胺(例如-nhcor7)、叔酰胺(例如-nr7cor7)、仲氨基甲酸酯(例如-oconhr7；-nhcoor7)、叔氨基甲酸酯(例如-oconr7r7；-nr7coor7)、脲(例如-nhconhr7；-nr7conhr7；-nhconr7r7；-nr7conr7r7)、亞磺?；?例如-sor7)、磺?；?例如-soor7)、亞磺酸基、鹵素、亞硝酸酯、氰基或cf3；或任選地被一至五個個別地選自以下的取代基取代的烷基、環(huán)烷基、雜環(huán)烷基、烷基芳基、烯基、炔基、芳基或雜芳基：烷基、環(huán)丙基、環(huán)丁基醚、胺、鹵素、羥基、醚、亞硝酸酯、氰基、硝基、cf3、酯、酰胺、脲、氨基甲酸酯、硫醚、羧酸或芳基；r6在c8與c9之間存在雙鍵時不存在，在c8與c9之間存在單鍵時是氫；羥基(-oh)、硫醇(-sh)、醚(例如-or7)、硫醚(例如-sr7)、伯胺(-nh2)、仲胺(例如-nhr7)、叔胺(例如-nr7r7)、伯酰胺(例如-conh2)、仲酰胺(例如-nhcor7)、叔酰胺(例如-nr7cor7)、仲氨基甲酸酯(例如-oconhr7；-nhcoor7)、叔氨基甲酸酯(例如-oconr7r7；-nr7coor7)、脲(例如-nhconhr7；-nr7conhr7；-nhconr7r7；-nr7conr7r7)、亞磺?；?例如-sor7)、磺酰基(例如-soor7)、亞磺酸基、鹵素、亞硝酸酯或cf3；或任選地被一至五個個別地選自以下的取代基取代的烷基、環(huán)烷基、雜環(huán)烷基、烷基芳基、烯基、炔基、芳基或雜芳基：烷基、環(huán)丙基、環(huán)丁基醚、胺、鹵素、羥基、醚、亞硝酸酯、氰基、硝基、cf3、酯、酰胺、脲、氨基甲酸酯、硫醚、羧酸和芳基；或c8與c9之間存在單鍵，且r5和r6與c8和c9一起形成環(huán)丙基或環(huán)氧化物環(huán)；以及r7在存在時，在每次出現(xiàn)時個別地是任選地被一至五個個別地選自以下的取代基取代的烷基、環(huán)烷基、雜環(huán)烷基、烷基芳基、烯基、炔基、芳基或雜芳基：烷基、環(huán)丙基、環(huán)丁基醚、胺、鹵素、羥基、醚、亞硝酸酯、氰基、硝基、cf3、酯、酰胺、脲、氨基甲酸酯、硫醚、羧酸和芳基，或兩個r7一起形成任選地被一至五個個別地選自以下的取代基取代的環(huán)烷基、雜環(huán)烷基、芳基或雜芳基：烷基、環(huán)丙基、環(huán)丁基醚、胺、鹵素、羥基、醚、亞硝酸酯、氰基、硝基、cf3、酯、酰胺、脲、氨基甲酸酯、硫醚、羧酸、芳基或o3m，其中m是抗衡離子；或其醫(yī)藥學(xué)上可接受的鹽或前藥，其中所述化合物以治療有效量存在以引起超重、肥胖或病態(tài)肥胖患者的體重減輕；降低超重、肥胖或病態(tài)肥胖患者的體脂肪；降低超重、肥胖或病態(tài)肥胖患者的食物攝入；改良超重、肥胖或病態(tài)肥胖患者的葡萄糖穩(wěn)態(tài)；或其組合，并且其中r1、r2、r3、r4、r5、r6和r7中的至少一者在存在時包含硝基；或其醫(yī)藥學(xué)上可接受的鹽或前藥。在式i的一些實施例中，a與c2、cl與c7、c5與c6以及c8與c9之間存在雙鍵，且c1與c2以及c7與c5之間存在單鍵。在式i的其它實施例中，c1與c2、c7與c5以及c8與c9之間存在雙鍵，且a與c2、cl與c7以及c5與c6之間存在單鍵。在式i的特定實施例中，r1是羧酸、酯或酰胺；r2是氫、醚(-or7)或硫醚(-sr7)；以及r7是任選地被一至三個個別地選自以下的取代基取代的c1-c12烷基，更優(yōu)選c1-c8烷基：烷基、胺、鹵素、羥基、酯、酰胺和羧酸(例如r1是四唑)。在某些實施例中，式i化合物是以下之一或其醫(yī)藥學(xué)上可接受的鹽或前藥在某些實施例中，化合物是由式ii定義的化合物其中a與c2、cl與c2、cl與c7、c7與c5、c5與c6以及c8與c9之間的點線表示在價位允許情況下可存在單鍵或雙鍵；x是-o-、-nr7-、-s-、-so-或-so2-；r1是氫或任選地被一至五個個別地選自以下的取代基取代的烷基、環(huán)烷基、雜環(huán)烷基、烷基芳基、烯基、炔基、芳基或雜芳基：烷基、環(huán)丙基、環(huán)丁基醚、胺、鹵素、羥基、醚、亞硝酸酯、氰基、硝基、cf3、酯、酰胺、脲、氨基甲酸酯、硫醚和芳基；r2是氫；羥基(-oh)、硫醇(-sh)、醚(例如-or7)、硫醚(例如-sr7)、伯胺(-nh2)、仲胺(例如-nhr7)、叔胺(例如-nr7r7)、伯酰胺(例如-conh2)、仲酰胺(例如-nhcor7)、叔酰胺(例如-nr7cor7)、仲氨基甲酸酯(例如-ocnhr7；-nhcoor7)、叔氨基甲酸酯(例如-oconr7r7；-nr7coor7)、脲(例如-nhconhr7；-nr7conhr7；-nhconr7r7；-nr7conr7r7)、亞磺?；?例如-sor7)、磺?；?例如-soor7)、亞磺酸基、鹵素、亞硝酸酯、氰基、硝基或cf3；或任選地被一至五個個別地選自以下的取代基取代的烷基、環(huán)烷基、雜環(huán)烷基、烷基芳基、烯基、炔基、芳基或雜芳基：烷基、環(huán)丙基、環(huán)丁基醚、胺、鹵素、羥基、醚、亞硝酸酯、氰基、硝基、cf3、酯、酰胺、脲、氨基甲酸酯、硫醚、羧酸或芳基；a在a與c2之間存在雙鍵時是氮或氧，或在a與c2之間存在單鍵時是氧；r3是氫、羰基(例如-cor7)或任選地被一至五個個別地選自以下的取代基取代的烷基、環(huán)烷基、雜環(huán)烷基、烷基芳基、烯基、炔基、芳基或雜芳基：烷基、環(huán)丙基、環(huán)丁基醚、胺、鹵素、羥基、醚、亞硝酸酯、氰基、硝基、cf3、酯、酰胺、脲、氨基甲酸酯、硫醚、羧酸或芳基；r4在a是氧且a與c2之間存在雙鍵時不存在，在a是氮且a與c2之間存在雙鍵時是羥基(-oh)，或在a是氧且a與c2之間存在單鍵時是氫、羰基(例如-cor7)或任選地被一至五個個別地選自以下的取代基取代的烷基、環(huán)烷基、雜環(huán)烷基、烷基芳基、烯基、炔基、芳基或雜芳基：烷基、環(huán)丙基、環(huán)丁基醚、胺、鹵素、羥基、醚、亞硝酸酯、氰基、硝基、cf3、酯、酰胺、脲、氨基甲酸酯、硫醚、羧酸和芳基；或a是氧，a與c2之間存在單鍵，且r3和r4與a、c2、c3和o1一起形成任選地被一至四個個別地選自以下的取代基取代的5至7元環(huán)：烷基、環(huán)丙基、環(huán)丁基醚、胺、鹵素、羥基、醚、亞硝酸酯、氰基、硝基、cf3、酯、酰胺、脲、氨基甲酸酯、硫醚或羧酸；r5是氫；羥基(-oh)、硫醇(-sh)、醚(例如-or7)、硫醚(例如-sr7)、伯胺(-nh2)、仲胺(例如-nhr7)、叔胺(例如-nr7r7)、伯酰胺(例如-conh2)、仲酰胺(例如-nhcor7)、叔酰胺(例如-nr7cor7)、仲氨基甲酸酯(例如-oconhr7；-nhcoor7)、叔氨基甲酸酯(例如-oconr7r7；-nr7coor7)、脲(例如-nhconhr7；-nr7conhr7；-nhconr7r7；-nr7conr7r7)、亞磺酰基(例如-sor7)、磺?；?例如-soor7)、亞磺酸基、鹵素、亞硝酸酯、氰基或cf3；或任選地被一至五個個別地選自以下的取代基取代的烷基、環(huán)烷基、雜環(huán)烷基、烷基芳基、烯基、炔基、芳基或雜芳基：烷基、環(huán)丙基、環(huán)丁基醚、胺、鹵素、羥基、醚、亞硝酸酯、氰基、硝基、cf3、酯、酰胺、脲、氨基甲酸酯、硫醚、羧酸或芳基；r6在c8與c9之間存在雙鍵時不存在，在c8與c9之間存在單鍵時是氫；羥基(-oh)、硫醇(-sh)、醚(例如-or7)、硫醚(例如-sr7)、伯胺(-nh2)、仲胺(例如-nhr7)、叔胺(例如-nr7r7)、伯酰胺(例如-conh2)、仲酰胺(例如-nhcor7)、叔酰胺(例如-nr7cor7)、仲氨基甲酸酯(例如-oconhr7；-nhcoor7)、叔氨基甲酸酯(例如-oconr7r7；-nr7coor7)、脲(例如-nhconhr7；-nr7conhr7；-nhconr7r7；-nr7conr7r7)、亞磺?；?例如-sor7)、磺?；?例如-soor7)、亞磺酸基、鹵素、亞硝酸酯或cf3；或任選地被一至五個個別地選自以下的取代基取代的烷基、環(huán)烷基、雜環(huán)烷基、烷基芳基、烯基、炔基、芳基或雜芳基：烷基、環(huán)丙基、環(huán)丁基醚、胺、鹵素、羥基、醚、亞硝酸酯、氰基、硝基、cf3、酯、酰胺、脲、氨基甲酸酯、硫醚、羧酸和芳基；或c8與c9之間存在單鍵，且r5和r6與c8和c9一起形成環(huán)丙基或環(huán)氧化物環(huán)；以及r7在存在時，在每次出現(xiàn)時個別地是任選地被一至五個個別地選自以下的取代基取代的烷基、環(huán)烷基、雜環(huán)烷基、烷基芳基、烯基、炔基、芳基或雜芳基：烷基、環(huán)丙基、環(huán)丁基醚、胺、鹵素、羥基、醚、亞硝酸酯、氰基、硝基、cf3、酯、酰胺、脲、氨基甲酸酯、硫醚、羧酸和芳基，或兩個r7一起形成任選地被一至五個個別地選自以下的取代基取代的環(huán)烷基、雜環(huán)烷基、芳基或雜芳基：烷基、環(huán)丙基、環(huán)丁基醚、胺、鹵素、羥基、醚、亞硝酸酯、氰基、硝基、cf3、酯、酰胺、脲、氨基甲酸酯、硫醚、羧酸、芳基或o3m，其中m是抗衡離子；或其醫(yī)藥學(xué)上可接受的鹽或前藥。在式ii的一些實施例中，a與c2、cl與c7、c5與c6以及c8與c9之間存在雙鍵，且c1與c2以及c7與c5之間存在單鍵。在式ii的其它實施例中，c1與c2、c7與c5以及c8與c9之間存在雙鍵，且a與c2、c1與c7以及c5與c6之間存在單鍵。在式ii的一些實施例中，x是o或-nr7-；r1是氫，或任選地被一至三個個別地選自以下的取代基取代的烷基：烷基、胺、鹵素、羥基、酯、酰胺和羧酸；r2是氫、醚(-or7)或硫醚(-sr7)；且r7在每次出現(xiàn)時個別地是任選地被一至三個個別地選自以下的取代基取代的c1-c12烷基，更優(yōu)選c1-c8烷基：烷基、胺、鹵素、羥基、酯、酰胺和羧酸。在某些實施例中，化合物是由式iii定義的化合物或其醫(yī)藥學(xué)上可接受的鹽或前藥在式iii的一些實施例中，x是c、ch、o、n或s。r8在存在時，在每次出現(xiàn)時個別地是氫或任選地被一至五個個別地選自以下的取代基取代的烷基、環(huán)烷基、雜環(huán)烷基、烷基芳基、烯基、炔基、芳基、硝基、酯、雜芳基，或x與兩個r8基團一起形成氰基或炔基：烷基、環(huán)丙基、環(huán)丁基醚、胺、鹵素、羥基、醚、亞硝酸酯、氰基、硝基、cf3、酯、酰胺、脲、氨基甲酸酯、硫醚、羧酸、芳基或o3m，其中m是抗衡離子，或兩個r8基團一起形成任選地被一至五個個別地選自以下的取代基取代的環(huán)烷基、雜環(huán)烷基、芳基或雜芳基：烷基、環(huán)丙基、環(huán)丁基醚、胺、鹵素、羥基、醚、亞硝酸酯、氰基、硝基、cf3、酯、酰胺、脲、氨基甲酸酯、硫醚、羧酸、芳基或o3m，其中m是抗衡離子；或其醫(yī)藥學(xué)上可接受的鹽或前藥。在某些實施例中，式iii化合物是以下之一或其醫(yī)藥學(xué)上可接受的鹽或前藥在某些實施例中，化合物是由式iv定義的化合物其中x是c(o)或ch2；r9是氫或任選地被一至五個個別地選自以下的取代基取代的烷基、環(huán)烷基、雜環(huán)烷基、烷基芳基、烯基、炔基、羧酸、芳基或雜芳基：烷基、環(huán)丙基、環(huán)丁基醚、胺、鹵素、羥基、醚、亞硝酸酯、氰基、硝基、cf3、酯、酰胺、脲、氨基甲酸酯、硫醚、羧酸和芳基；或其醫(yī)藥學(xué)上可接受的鹽或前藥。在特定實施例中，式iv化合物是以下之一或其醫(yī)藥學(xué)上可接受的鹽或前藥上述化合物可具有一或多個手性中心且因此可以兩種或更多種獨特的立體異構(gòu)體形式存在。在一些實施例中，本文中所描述的化合物具有以下立體化學(xué)：在特定實施例中，化合物是以下中的一種：化合物也可為上述化合物中的任一種的醫(yī)藥學(xué)上可接受的鹽。在一些情況下，由于鹽的一或多種有利的物理特性(如增強的穩(wěn)定性或所需可溶性或溶解特征曲線)而可能需要制備上述化合物的鹽。通常，醫(yī)藥學(xué)上可接受的鹽可通過使上述化合物的游離酸或游離堿形式與化學(xué)計算量的適當堿或酸在水、有機溶劑或兩者的混合物中反應(yīng)來制備。通常，包括醚、乙酸乙酯、乙醇、異丙醇或乙腈在內(nèi)的非水性介質(zhì)是優(yōu)選的。適合的鹽的清單可以在雷明頓氏醫(yī)藥科學(xué)(remington'spharmaceuticalsciences),第20版,利平科特威廉姆斯和維爾金斯出版社(lippincottwilliams&wilkins),馬里蘭州巴爾的摩(baltimore,md),2000,第704頁；和“醫(yī)藥鹽手冊：特性、選擇與使用(pharmaceuticalsalts:properties,selection,anduse)”,p.海因里希·斯塔爾(p.heinrichstahl)與卡米爾g.沃爾穆什(camilleg.wermuth)編,威立-vch(wiley-vch),魏因海姆(weinheim),2002中找到。適合的醫(yī)藥學(xué)上可接受的酸加成鹽包括來源于無機酸(如鹽酸、氫溴酸、氫氟酸、硼酸、氟硼酸、磷酸、偏磷酸、硝酸、碳酸、磺酸以及硫酸)和有機酸(如乙酸、苯磺酸、苯甲酸、檸檬酸、乙磺酸、富馬酸、葡萄糖酸、乙醇酸、羥乙磺酸、乳酸、乳糖酸、馬來酸、蘋果酸、甲烷磺酸、三氟甲烷磺酸、琥珀酸、甲苯磺酸、酒石酸以及三氟乙酸)的酸加成鹽。適合的有機酸通常包括例如脂肪族、環(huán)脂肪族、芳族、芳脂族、雜環(huán)、羧酸和磺酸類別的有機酸。適合的有機酸的特定實例包括乙酸鹽、三氟乙酸鹽、甲酸鹽、丙酸鹽、琥珀酸鹽、羥乙酸鹽、葡糖酸鹽、二葡糖酸鹽、乳酸鹽、蘋果酸鹽、酒石酸、檸檬酸鹽、抗壞血酸鹽、葡萄糖醛酸鹽、馬來酸鹽、富馬酸鹽、丙酮酸鹽、天冬氨酸鹽、谷氨酸鹽、苯甲酸鹽、鄰氨基苯甲酸、甲磺酸鹽、硬脂酸鹽、水楊酸鹽、對羥基苯甲酸鹽、苯乙酸鹽、杏仁酸鹽、恩波酸鹽(embonate)(雙羥萘酸鹽(pamoate))、甲烷磺酸鹽、乙烷磺酸鹽、苯磺酸鹽、泛酸鹽、甲苯磺酸鹽、2-羥基乙烷磺酸鹽、磺氨酸鹽(sufanilate)、環(huán)己氨基磺酸鹽、褐藻酸、β-羥基丁酸、半乳糖二酸鹽、半乳糖醛酸鹽、己二酸鹽、海藻酸鹽、丁酸鹽、樟腦酸鹽、樟腦磺酸鹽、環(huán)戊烷丙酸鹽、十二烷基硫酸鹽、葡糖庚酸鹽、甘油磷酸鹽、庚酸鹽、己酸鹽、煙堿酸鹽、2-萘磺酸鹽、草酸鹽、棕櫚酸鹽、果膠酸鹽、3-苯基丙酸鹽、苦味酸鹽、特戊酸鹽、硫氰酸鹽、甲苯磺酸鹽以及十一烷酸鹽。在一些情況下，醫(yī)藥學(xué)上可接受的鹽可包括堿金屬鹽，包括鈉鹽或鉀鹽；堿土金屬鹽，例如鈣鹽或鎂鹽；以及與適合的有機配體形成的鹽，例如季銨鹽。堿鹽還可由會形成無毒鹽的堿形成，包括鋁鹽、精氨酸鹽、芐星鹽、膽堿鹽、二乙胺鹽、二乙醇胺鹽、甘氨酸鹽、賴氨酸鹽、葡甲胺鹽、乙醇胺鹽、緩血酸胺鹽以及鋅鹽。有機鹽可由如以下仲胺鹽、叔胺鹽或季胺鹽制得：緩血酸胺、二乙胺、n,n'-二苯甲基乙二胺、氯普魯卡因(chloroprocaine)、膽堿、二乙醇胺、乙二胺、葡甲胺(n-甲基葡糖胺)和普魯卡因(procaine)。堿性含氮基團也可用如以下試劑季銨化：低碳烷基(c1-c6)鹵化物(例如甲基、乙基、丙基和丁基氯化物、溴化物和碘化物)、二烷基硫酸鹽(例如二甲基、二乙基、二丁基和二戊基硫酸鹽)、長鏈鹵化物(例如癸基、月桂基、肉豆蔻基和硬酯?；然?、溴化物和碘化物)、芳基烷基鹵化物(例如，苯甲基和苯乙基溴化物)等?；衔镞€可以是上述化合物中的任一種的醫(yī)藥學(xué)上可接受的前藥。前藥是在體內(nèi)代謝時經(jīng)歷轉(zhuǎn)化成為具有所需藥理學(xué)活性的化合物的化合物。前藥可通過用“前部分”置換上述化合物中存在的適當官能團來制備，如例如h.邦德伽(h.bundgaar),前藥設(shè)計(designofprodrugs)(1985)中所描述。前藥的實例包括上述化合物的酯、醚或酰胺衍生物、上述化合物的聚乙二醇衍生物、n-?；费苌铩⒍溥拎み拎ぱ苌铩⒔Y(jié)合于多肽的含氨基衍生物、2-羥基苯甲酰胺衍生物、氨基甲酸酯衍生物、以生物學(xué)方式還原成活性胺的n-氧化物衍生物以及n-曼尼希堿(mannichbase)衍生物。關(guān)于前藥的進一步論述，參見例如勞季奧j.(rautio,j.)等人自然綜述·藥物發(fā)現(xiàn)(naturereviewsdrugdiscovery).7:255-270(2008)。a.制備方法上述化合物可使用所屬領(lǐng)域中已知的方法制備。用于制備某些活性劑的代表性方法描述于下文中?？煽傮w上鑒于化合物的結(jié)構(gòu)來選擇用于合成既定化合物的適合的途徑，因為其與官能團的相容性、保護基策略以及存在不穩(wěn)定鍵有關(guān)。除下文論述的合成方法以外，適用于制備本文中公開的肌酸化合物的替代性反應(yīng)和策略是所屬領(lǐng)域中已知的。參見例如瑪馳(march),“高級有機化學(xué)(advancedorganicchemistry)”第5版,2001,威利國際科學(xué)出版(wiley-intersciencepublication),紐約(newyork))。雷公藤紅素可從商業(yè)來源獲得，或通過所屬領(lǐng)域中已知的方法從植物(例如雷公藤(tripterygiumwilfordii))分離。參見例如卡特尼(kutney),加拿大化學(xué)雜志(can.j.chem.)59:2677(1981)和張(zhang,w.)等人,藥學(xué)學(xué)報(actapharm.sin.)21:592(1986)。雷公藤紅素可充當式i和式ii化合物的便利的起始物質(zhì)。作為范例，可通過使雷公藤紅素與適合的乙醇在存在酸或堿催化劑的情況下反應(yīng)來制備其中r1是酯的式i化合物。舉例來說，用過量乙醇在存在酸催化劑的情況下處理雷公藤紅素可得到其中r1是乙基酯(-coor5)的式i化合物。其它酯衍生物可使用適合的乙醇起始材料類似地制備(acs化學(xué)生物學(xué)(acschem.biol.)(2012)7,928-937)。類似地，其中r1是酰胺的式i化合物可通過使雷公藤紅素與適合的胺在標準酰胺鍵形成條件下(例如在存在碳化二亞胺脫水劑(如n,n'-二環(huán)己基碳二亞胺(dcc)、n,n'-二異丙基碳化二亞胺(dic)或1-乙基-3-(3-二甲基氨基丙基)碳化二亞胺(edc))和堿(如dmap或三乙胺))的情況下反應(yīng)來制備?？墒褂眠~克爾型反應(yīng)(michael-typereaction)制備其中r2不是氫的式i化合物(美國化學(xué)會志(j.am.chem.soc.)(2011)133,19634-19637)。舉例來說，可通過雷公藤紅素與適合的親核硫醇的反應(yīng)來制備其中r2是硫醚的式i化合物。產(chǎn)生實例化合物7的方法可包括使雷公藤紅素與乙基碘(eti)(1.1當量)和碳酸鈉(na2co3)(2當量)在二甲基甲酰胺(dmf)(3或10ml)中在室溫(rt)下反應(yīng)過夜，如下文所示。產(chǎn)生實例化合物8的方法可包括使雷公藤紅素與叔丁醇(t-buoh)(2當量)、1-乙基-3-(3-二甲基氨基丙基)碳化二亞胺(edc)、鹽酸(hcl)(2當量)、二甲氨基吡啶(dmap)(0.1當量)和三乙胺(net3)(2當量)在四氫呋喃(thf)(3ml)中在室溫(rt)下反應(yīng)過夜，如下文所示(參見例如四面體通訊(tetrahedronlett.)(1993)34,7409-7412；us2012/0052019)。產(chǎn)生化合物8的替代方法可包括使雷公藤紅素與叔丁基溴(t-bubr)(2當量)、bteac(1當量)和k2co3(5當量)在dmac(3ml)中在55℃下反應(yīng)過夜。在另一實施例中，產(chǎn)生化合物8可包括使雷公藤紅素與(boc)2o(2當量)和dmap(0.5當量)在thf(3ml)中在室溫下反應(yīng)。產(chǎn)生化合物8的另一方法可包括與(boc)2o(2當量)和mg(clo4)2(0.5當量)在meno2(3ml)中在40℃下反應(yīng)過夜。在另一實施例中，產(chǎn)生化合物8可包括使雷公藤紅素與(boc)2o(2當量)和dmap(0.5當量)在thf(3ml)中在室溫下反應(yīng)。產(chǎn)生實例化合物9的方法可包括使雷公藤紅素與乙胺(etnh2)(1.5當量)、六氟磷酸1-[雙(二甲基氨基)亞甲基]-1h-1,2,3-三唑并[4,5-b]吡啶鎓3-氧化物(hatu)(1.5當量)和三乙基鋁(tea)(3當量)在四氫呋喃(thf)(6ml)中在室溫下反應(yīng)過夜，如下文所示。產(chǎn)生實例化合物11的方法可包括還原在r1位置具有酯的式i化合物以產(chǎn)生r1羥基。舉例來說，雷公藤紅素可以用于如上所述產(chǎn)生實例化合物7。實例化合物7可與氫化鋰鋁(lialh4)(2當量)在四氫呋喃(thf)(3ml)中在室溫下反應(yīng)4小時，如下文所示。反應(yīng)產(chǎn)物包括實例化合物11和15。實例化合物25也可以用此方式產(chǎn)生。實例化合物15可進一步還原以產(chǎn)生實例化合物11。反應(yīng)條件可包括使實例化合物15與2,3-二氯-5,6-二氰基-1,4-苯醌(ddq)(2當量)在dcm中在室溫下反應(yīng)過夜?；蛘?，實例化合物15可與o2在丙酮(15ml)中在室溫下反應(yīng)2天以產(chǎn)生化合物11?；蛘?，實例化合物15可與ag2co3(2當量)在dcm(2ml)中在室溫下反應(yīng)過夜以產(chǎn)生化合物11。或者，實例化合物15可與o2在甲醇(15ml)中在室溫下反應(yīng)2天以產(chǎn)生化合物11?；蛘?，實例化合物15可與o2在dcm(15ml)中在室溫下反應(yīng)2天以產(chǎn)生化合物11。產(chǎn)生實例化合物12的方法可包括將在r1位置具有酰胺基的式i化合物轉(zhuǎn)化成氰基。產(chǎn)生化合物12的反應(yīng)的實例起始物質(zhì)可為在r1位置具有伯酰胺基的式i化合物。產(chǎn)生化合物12的方法可包括使雷公藤紅素與hatu(1.5當量)、dipea(2當量)和nh4cl(2當量)在dmf(5ml)中在室溫下反應(yīng)過夜，如下文所示?；蛘?，雷公藤紅素可與雙光氣(2當量)和tea(2當量)在dcm中反應(yīng)。產(chǎn)生實例化合物13的方法可包括使實例化合物12與疊氮基三甲基硅烷(tms-n3)反應(yīng)。產(chǎn)生實例化合物16、18和19的方法可包括使雷公藤紅素起始物質(zhì)反應(yīng)以將r1位置的甲酸轉(zhuǎn)化成甲酯，避免酸進一步反應(yīng)。為產(chǎn)生實例化合物16，經(jīng)甲酯保護的雷公藤紅素類似物可與苯甲基溴(bnbr)反應(yīng)，接著與皂化甲酯反應(yīng)，使r1恢復(fù)成甲酸。為產(chǎn)生實例化合物18，經(jīng)甲酯保護的雷公藤紅素類似物可與碘甲烷(mei)反應(yīng)，接著與皂化甲酯反應(yīng)，使r1恢復(fù)成甲酸。為產(chǎn)生實例化合物19，經(jīng)甲酯保護的雷公藤紅素類似物可與brch2co2me反應(yīng)，接著與皂化甲酯反應(yīng)，使r1恢復(fù)成甲酸。產(chǎn)生實例化合物20的方法可包括使化合物7(如上所述產(chǎn)生)與氫化鈉(nah)(2當量)和碘甲烷(mei)(5當量)在四氫呋喃(thf)(4ml)中在室溫下反應(yīng)過夜。此外，產(chǎn)生實例化合物18的方法可包括使化合物20與氫氧化鈉(naoh)(2當量)在甲醇(meoh)(5ml)中反應(yīng)，如下文所示。將化合物7轉(zhuǎn)化成化合物20的替代方法可包括使化合物7與net3(3當量)、mei(1.5當量)和dmap(0.2當量)在ch2cl2(2ml)中在室溫下反應(yīng)過夜。在另一個實例中，化合物7轉(zhuǎn)化成20可包括使化合物2與k2co3(2當量)和mei(0.5當量)在丙酮(2ml)中在40℃下反應(yīng)過夜。在再一實施例中，化合物7可與naoh(2當量)在meoh(2ml)中在40℃下反應(yīng)，產(chǎn)生化合物20。產(chǎn)生實例化合物23的方法可包括使雷公藤紅素與胺(1.5當量)、hatu(1.5當量)和tea(2當量)在thf(3ml)中在室溫下反應(yīng)過夜，如下文所示。產(chǎn)生實例化合物10的方法可包括使雷公藤紅素與胺(1.5當量)、hatu(1.5當量)和tea(2當量)在thf(3ml)中在室溫下反應(yīng)過夜，如下文所示。產(chǎn)生實例化合物10的替代方法可包括使雷公藤紅素與胺(1.5當量)、hatu(2當量)和tea(3當量)在thf(5ml)中在室溫下反應(yīng)過夜，如下文所示。產(chǎn)生化合物26的方法可包括使雷公藤紅素與accl(1.2當量)和net3(2當量)在ch2cl2(4ml)中在0℃下反應(yīng)30分鐘，如下所示(參見例如生物有機化學(xué)與醫(yī)藥化學(xué)(bioorg.med.chem.)(2010)20,3844-3847)。產(chǎn)生化合物27的方法可包括使雷公藤紅素與m2so3(例如mgso3或另一抗衡離子的硫酸鹽)在溶劑存在下反應(yīng)，如下所示(參見例如cn101434635a)。iii.醫(yī)藥制劑提供醫(yī)藥制劑，其含有治療有效量的本文中所描述的化合物或其醫(yī)藥學(xué)上可接受的鹽或前藥與一或多種藥學(xué)上可接受的賦形劑的組合。代表性賦形劑包括溶劑、稀釋劑、ph值調(diào)節(jié)劑、防腐劑、抗氧化劑、懸浮劑、潤濕劑、粘度調(diào)節(jié)劑、張力劑、穩(wěn)定劑以及其組合。適合的醫(yī)藥學(xué)上可接受的賦形劑優(yōu)選地是選自普遍認為安全(gras)的物質(zhì)，并且可以向個體投與而不引起不希望的生物副作用或不需要的相互作用。a.其它治療劑在一些情況下，藥物制劑可更含有一或多種額外活性劑。在某些實施例中，醫(yī)藥制劑更含有瘦素、瘦素類似物或其組合。瘦素是一種肽激素，其充當調(diào)節(jié)體內(nèi)食物攝入和體重的負反饋回路中的傳入信號。未處理的人類瘦素在體內(nèi)以167胺基酸、16kda蛋白質(zhì)前激素形式合成。未處理的瘦素包括n端21-氨基酸信號序列，其從多肽的其余部分裂解以產(chǎn)生成熟、循環(huán)瘦素(含有146個胺基酸)。如本文中所使用的術(shù)語“瘦素”和“瘦素類似物”涵蓋天然存在的人類瘦素、由非人類物種(如小鼠或大鼠)產(chǎn)生的天然存在的瘦素、以重組方式產(chǎn)生的成熟瘦素(如美曲普汀(metreleptin)(即重組型甲硫氨酰基人類瘦素或r-methuleptin，其是通過將甲硫胺酸以基因工程改造方式n端添加至146氨基酸、成熟、循環(huán)人類瘦素的n端氨基酸而產(chǎn)生的147氨基酸瘦素))以及瘦素片段、瘦素變異體、瘦素融合蛋白質(zhì)和其在所屬領(lǐng)域中已知具有生物活性的其它衍生物。例示性瘦素類似物和衍生物包括以下文獻中描述的瘦素類似物和衍生物：國際專利公開案第wo96/05309號、第wo96/40912號；第wo97/06816號、第wo00/20872號、第wo97/18833號、第wo97/38014號、第wo98/08512號、第wo98/12224號、第wo98/28427號、第wo98/46257號、第wo98/55139號、第wo00/09165號、第wo00/47741號、第wo2004/039832號、第wo97/02004號和第wo00/21574號；國際專利申請案第pct/us96/22308號和第pct/us96/01471號；美國專利第5,521,283號、第5,532,336號、第5,552,524號、第5,552,523號、第5,552,522號、第5,935,810號、第6,001,968號、第6,429,290號、第6,350,730號、第6,936,439號、第6,420,339號、第6,541,033號、第7,112,659號、第7,183,254號和第7,208,577號，和美國專利公開案第2005/0176107號、第2005/0163799號。例示性瘦素變異體包括以下：其中位置43處的氨基酸被asp或glu取代；位置48處的氨基酸被ala取代；位置49處的氨基酸被glu取代或不存在；位置75處的氨基酸被ala取代；位置89處的氨基酸被leu取代；位置93處的氨基酸被asp或glu取代；位置98處的氨基酸被ala取代；位置117處的氨基酸被ser取代、位置139處的氨基酸被leu取代、位置167處的氨基酸被ser取代以及其任何組合。在某些實施例中，藥物制劑包括從艾米林制藥公司(加利福尼亞州圣地亞哥)購得的r-methuleptin(a-100，)。醫(yī)藥制劑還可包括一或多種維生素、礦物質(zhì)、膳食補充劑、營養(yǎng)藥劑，如蛋白質(zhì)、碳水化合物、氨基酸、脂肪酸、抗氧化劑以及植物或動物提取物或其組合。適合的維生素、礦物質(zhì)、營養(yǎng)藥劑以及膳食補充劑是所屬領(lǐng)域中已知的，且例如公開在羅伯茨(roberts)等人,(營養(yǎng)藥劑：補充劑、草藥、維生素以及康復(fù)食品的完全百科全書(nutriceuticals:thecompleteencyclopediaofsupplements,herbs,vitamins,andhealingfoods),美國營養(yǎng)協(xié)會(americannutriceuticalassociation),2001)中。營養(yǎng)藥劑和膳食補充劑還公開于醫(yī)生關(guān)于營養(yǎng)補充劑的桌面參考(physicians'deskreferencefornutritionalsupplements),第1版(2001)和醫(yī)生關(guān)于草本藥品的桌面參考(thephysicians'deskreferenceforherbalmedicines),第1版(2001)中。b.經(jīng)腸制劑適合的口服劑型包括片劑、膠囊、溶液、懸浮液、糖漿以及口含片。片劑可以使用所屬領(lǐng)域中所熟知的壓制或模制技術(shù)來制備。明膠或非明膠膠囊可以使用所屬領(lǐng)域中所熟知的技術(shù)制備成硬或軟膠囊外殼形式，其可以囊封液體、固體以及半固體填充材料。制劑可使用一或多種醫(yī)藥學(xué)上可接受的賦形劑制備，包括稀釋劑、防腐劑、粘合劑、潤滑劑、崩解劑、膨脹劑、填充劑、穩(wěn)定劑以及其組合。賦形劑(包括塑化劑、色素、著色劑、穩(wěn)定劑和助流劑)還可用于形成包衣組合物以便經(jīng)腸投與。延遲釋放劑量制劑可如標準參考文獻中所述制備，如“醫(yī)藥劑型片劑(pharmaceuticaldosageformtablets)”,利伯曼(liberman)等人編(紐約(newyork),馬塞爾德克公司(marceldekker,inc.),1989)、“雷明頓-藥學(xué)的科學(xué)與實踐(remington-thescienceandpracticeofpharmacy)”,第20版,馬里蘭州巴爾的摩的利平科特威廉姆斯和維爾金斯出版社,2000和“醫(yī)藥劑型和藥物傳遞系統(tǒng)(pharmaceuticaldosageformsanddrugdeliverysystems)”,第6版,安塞爾(ansel)等人,(賓夕法尼亞州傳媒(media,pa):威廉姆斯與威爾金斯公司(williamsandwilkins),1995)。這些參考文獻提供關(guān)于用于制備片劑和膠囊以及片劑、膠囊以及顆粒的延遲釋放劑型的賦形劑、材料、設(shè)備以及方法的信息。適合的包衣材料的實例包括(但不限于)纖維素聚合物，如鄰苯二甲酸乙酸纖維素、羥丙基纖維素、羥丙基甲基纖維素、鄰苯二甲酸羥丙基甲基纖維素以及丁二酸乙酸羥丙基甲基纖維素；聚乙酸乙烯酯鄰苯二甲酸酯、丙烯酸聚合物和共聚物以及可以商標名(德國威特史丹特羅斯藥廠(rothpharma,westerstadt,germany))在市面上購得的甲基丙烯酸樹脂、玉米蛋白、蟲膠以及多糖。稀釋劑(也稱為“填料”)典型地是增加固體劑型的體積所必需的，以便為壓制片劑或形成珠粒和顆粒提供切實可行的大小。適合的稀釋劑包括(但不限于)二水合磷酸氫鈣、硫酸鈣、乳糖、蔗糖、甘露醇、山梨糖醇、纖維素、微晶纖維素、高嶺土、氯化鈉、干淀粉、水解淀粉、預(yù)膠凝化淀粉、有機硅二氧化物、氧化鈦、硅酸鎂鋁以及粉末狀糖。粘合劑用于賦予固體劑量制劑內(nèi)聚性質(zhì)，且由此確保片劑或飾珠或顆粒在劑型形成之后保持完整。適合的粘合劑材料包括(但不限于)淀粉、預(yù)膠凝化淀粉、明膠、糖(包括蔗糖、葡萄糖、右旋糖、乳糖和山梨糖醇)、聚乙二醇、蠟、天然和合成膠(如阿拉伯膠、黃芪膠)、海藻酸鈉、纖維素(包括羥基丙基甲基纖維素、羥基丙基纖維素、乙基纖維素和維格姆(veegum))以及合成聚合物(如丙烯酸和甲基丙烯酸共聚物、甲基丙烯酸共聚物、甲基丙烯酸甲酯共聚物、甲基丙烯酸氨基烷基酯共聚物、聚丙烯酸/聚甲基丙烯酸和聚乙烯吡咯烷酮)。潤滑劑用于促進片劑制造。適合的潤滑劑的實例包括(但不限于)硬脂酸鎂、硬脂酸鈣、硬脂酸、甘油二十二烷酸酯、聚乙二醇、滑石以及礦物油。崩解劑用于促進劑型在投與之后崩解或“分裂”，并且通常包括(但不限于)淀粉、羥基乙酸淀粉鈉、羧甲基淀粉鈉、羧甲基纖維素鈉、羥丙基纖維素、預(yù)膠凝化淀粉、粘土、纖維素、藻膠、樹膠或交聯(lián)聚合物，如交聯(lián)pvp(來自gaf化學(xué)品公司(gafchemicalcorp)的xl)。穩(wěn)定劑用于抑制或延遲藥物分解反應(yīng)，包括例如氧化反應(yīng)。適合的穩(wěn)定劑包括(但不限于)抗氧化劑，丁基化羥基甲苯(bht)；抗壞血酸、其鹽和酯；維生素e、生育酚以及其鹽；亞硫酸鹽，如焦亞硫酸鈉；半胱氨酸和其衍生物；檸檬酸；沒食子酸丙酯以及丁基化羥基苯甲醚(bha)。1.控制釋放制劑可配制口服劑型(如膠囊、片劑、溶液以及懸浮液)用于控制釋放。舉例來說，可將一或多種化合物和任選的一或多種其它活性劑配制成納米顆粒、微粒以及其組合，并且封裝于軟或硬明膠或非明膠膠囊中或分散于分散介質(zhì)中以形成口服懸浮液或糖漿。所述粒子可以由藥物和控制釋放聚合物或基質(zhì)形成?；蛘?，可以在并入成品劑型中之前用一或多種控制釋放包衣涂布藥物顆粒。在另一個實施例中，將一或多種化合物和任選的一或多種其它活性劑分散于在與水性介質(zhì)(如生理流體)接觸時膠凝或乳化的基質(zhì)材料中。在膠凝情況下，基質(zhì)膨脹從而覆埋活性劑，所述活性劑通過擴散和/或基質(zhì)材料的降解隨時間推移緩慢釋放。此類基質(zhì)可以配制成片劑或作為硬膠囊和軟膠囊的填充材料。在另一個實施例中，將一或多種化合物和任選的一或多種其它活性劑配制成市售口服劑型，如片劑或膠囊，并且將固體劑型用一或多種控制釋放包衣(如延遲釋放包衣或延長釋放包衣)涂布。包衣還可以含有化合物和/或其它活性劑。延長釋放制劑延長釋放制劑通常以擴散或滲透系統(tǒng)形式制備，例如“雷明頓-藥學(xué)的科學(xué)與實踐”(第20版,馬里蘭州巴爾的摩的利平科特威廉姆斯和維爾金斯出版社,2000)中所描述。擴散系統(tǒng)典型地由兩種類型的裝置(儲集器和基質(zhì))組成，并且在所屬領(lǐng)域中熟知并且有描述?；|(zhì)裝置通常是通過將藥物與緩慢溶解聚合物載體一起壓制成片劑形式來制備。用于制備基質(zhì)裝置的三種主要類型的材料是不溶性塑料、親水性聚合物以及脂肪化合物。塑料基質(zhì)包括(但不限于)丙烯酸甲酯-甲基丙烯酸甲酯、聚氯乙烯以及聚乙烯。親水性聚合物包括(但不限于)纖維素聚合物(如甲基和乙基纖維素、羥基烷基纖維素(如羥丙基-纖維素、羥丙基甲基纖維素)、羧甲基纖維素鈉)和934、聚環(huán)氧乙烷以及其混合物。脂肪化合物包括(但不限于)各種蠟(如巴西棕櫚蠟和三硬酯酸甘油酯)和包括氫化蓖麻油或氫化植物油的蠟類型物質(zhì)或其混合物。在某些實施例中，塑料材料是醫(yī)藥學(xué)上可接受的丙烯酸聚合物，包括(但不限于)丙烯酸和甲基丙烯酸共聚物、甲基丙烯酸甲酯、甲基丙烯酸甲酯共聚物、甲基丙烯酸乙氧基乙酯、甲基丙烯酸氰基乙酯、甲基丙烯酸氨基烷基酯共聚物、聚(丙烯酸)、聚(甲基丙烯酸)、甲基丙烯酸烷基胺共聚物、聚(甲基丙烯酸甲酯)、聚(甲基丙烯酸)(酐)、聚甲基丙烯酸酯、聚丙烯酰胺、聚(甲基丙烯酸酐)以及甲基丙烯酸縮水甘油酯共聚物。在某些實施例中，丙烯酸聚合物包含一或多種銨基甲基丙烯酸酯共聚物。氨甲基丙烯酸酯共聚物在所屬領(lǐng)域中是熟知的，并且在nfxvii中描述為具有低含量的季銨基團的丙烯酸和甲基丙烯酸酯的完全聚合共聚物。在一個實施例中，丙烯酸聚合物是如可在市面上從羅姆藥廠(rohmpharma)以商品名購得的丙烯酸樹脂漆。在其它優(yōu)選實施例中，丙烯酸聚合物包含可在市面上分別以商品名rl30d和rs30d從羅姆藥廠購得的兩種丙烯酸樹脂漆的混合物。rl30d和rs30d是具有低含量的季銨基的丙烯酸和甲基丙烯酸酯的共聚物，在rl30d中銨基與其余中性(甲基)丙烯酸酯的摩爾比是1:20，而在rs30d中是1:40。平均分子量是約150,000。s-100和l-100也是優(yōu)選的。代碼名稱rl(高滲透性)和rs(低滲透性)是指這些藥劑的滲透性。rl/rs混合物不溶于水和消化道流體。然而，所形成的包括所述混合物的多微粒系統(tǒng)是可膨脹的并且在水溶液和消化道流體中可滲透?？梢詫⑸衔乃枋龅木酆衔?如rl/rs)以任何所需比率混合在一起，以便最終獲得具有所需溶解特征曲線的持續(xù)釋放制劑?？衫鐝?00％rl、50％rl和50％rs以及10％rl和90％rs獲得所需持續(xù)釋放多微粒系統(tǒng)。所屬領(lǐng)域的技術(shù)人員將認可還可以使用其它丙烯酸聚合物，如或者，可以使用滲透系統(tǒng)或通過為劑型涂覆半可滲透性包衣來制備延長釋放制劑。在后一種情況下，可以通過將低可滲透和高可滲透包衣材料以適合的比例組合來實現(xiàn)所需藥物釋放特征曲線。具有上文所描述的不同藥物釋放機制的裝置可以組合于包含單一或多個單元的最終劑型中。多個單元的實例包括(但不限于)多層片劑和含有片劑、珠粒或顆粒的膠囊。可以借助于使用涂布或壓縮工藝在延長釋放核心頂部或在多單元系統(tǒng)(如含有延長和立即釋放珠粒的膠囊)中涂覆立即釋放層來向延長釋放系統(tǒng)中加入立即釋放部分。含有親水性聚合物的延長釋放片劑是通過所屬領(lǐng)域中通常已知的技術(shù)(如直接壓制、濕式造?；蚋墒皆炝?來制備。其制劑通常合并有聚合物、稀釋劑、粘合劑以及潤滑劑以及活性醫(yī)藥成分。常用稀釋劑包括惰性粉末狀物質(zhì)，如淀粉、粉末狀纖維素，尤其晶體和微晶纖維素；糖，如果糖、甘露醇以及蔗糖；谷物粉以及類似可食用粉末。典型稀釋劑包括例如各種類型的淀粉、乳糖、甘露醇、高嶺土、磷酸鈣或硫酸鈣、無機鹽(如氯化鈉)以及粉末狀糖。粉末狀纖維素衍生物也適用。典型片劑粘合劑包括如下物質(zhì)：淀粉、明膠以及糖，如乳糖、果糖以及葡萄糖。還可以使用天然和合成膠(包括阿拉伯膠)、海藻酸鹽、甲基纖維素以及聚乙烯吡咯烷酮。聚乙二醇、親水性聚合物、乙基纖維素以及蠟也可以充當粘合劑。潤滑劑是片劑制劑所必需的，以防止片劑和沖頭粘在模具中。潤滑劑選自光滑固體(如滑石、硬脂酸鎂以及硬脂酸鈣)、硬脂酸以及氫化植物油。含有蠟材料的延長釋放片劑通常是使用所屬領(lǐng)域中已知的方法(如直接摻合法、凝結(jié)法以及水性分散液法)來制備。在凝結(jié)法中，將藥物與蠟材料混合并且噴霧凝結(jié)或凝結(jié)并且篩分和加工。延遲釋放制劑延遲釋放制劑可以通過用聚合物膜涂布固體劑型來形成，所述聚合物膜在胃的酸性環(huán)境中不溶解且在小腸的中性環(huán)境中可溶解。可以例如通過用所選包衣材料涂布藥物或含有藥物的組合物來制備延遲釋放劑量單元。含藥物的組合物可以是例如用于并入膠囊中的片劑、在“包衣核心”劑型中適用作內(nèi)部核心的片劑或用于并入片劑或膠囊中的多個含藥物的珠粒、粒子或顆粒。優(yōu)選包衣材料包括生物可侵蝕、逐漸可水解、逐漸具水溶性和/或以酶促方式可降解的聚合物，并且可以是常規(guī)“腸溶”聚合物。如所屬領(lǐng)域的技術(shù)人員將了解，腸溶聚合物在下部胃腸道的較高ph值環(huán)境中變得可溶解或隨著劑型穿過胃腸道緩慢侵蝕，同時以酶促方式可降解的聚合物由下部胃腸道中(尤其結(jié)腸中)所存在的細菌性酶降解。適合用于實現(xiàn)延遲釋放的包衣材料包括(但不限于)纖維素聚合物，如羥丙基纖維素、羥乙基纖維素、羥甲基纖維素、羥丙基甲基纖維素、丁二酸乙酸羥丙基甲基纖維素、鄰苯二甲酸羥丙基甲基纖維素、甲基纖維素、乙基纖維素、乙酸纖維素、鄰苯二甲酸乙酸纖維素、偏苯三甲酸乙酸纖維素以及羧甲基纖維素鈉；優(yōu)選地由丙烯酸、甲基丙烯酸、丙烯酸甲酯、丙烯酸乙酯、甲基丙烯酸甲酯和/或甲基丙烯酸乙酯形成的丙烯酸聚合物和共聚物，以及可在市面上以商品名(德國威特史丹特羅姆藥廠(rohmpharma；westerstadt,germany))購得其它甲基丙烯酸樹脂，包括l30d-55和l100-55(在ph5.5和高于5.5下可溶解)、l-100(在ph6.0和高于6.0下可溶解)、s(由于酯化程度較高而在ph7.0和高于7.0下可溶解)以及ne、rl以及rs(具有不同程度的可滲透性和可擴展性的水不溶性聚合物)；乙烯基聚合物和共聚物，如聚乙烯吡咯烷酮、乙酸乙烯酯、乙酸乙烯酯鄰苯二甲酸酯、乙酸乙烯酯丁烯酸共聚物以及乙烯-乙酸乙烯酯共聚物；以酶促方式可降解的聚合物，如偶氮基聚合物、果膠、殼聚糖、直鏈淀粉以及瓜爾膠；玉米蛋白和蟲膠。也可以使用不同包衣材料的組合。也可以涂覆使用不同聚合物的多層包衣。特定包衣材料的優(yōu)選包衣重量可以由所屬領(lǐng)域的技術(shù)人員通過評估用不同量的各種包衣材料制備的片劑、珠粒以及顆粒的個別釋放特征來容易地確定。僅從臨床研究可以確定的是產(chǎn)生所需釋放特征的是材料、方法以及應(yīng)用形式的組合。包衣組合物可包括常規(guī)添加劑，如塑化劑、色素、著色劑、穩(wěn)定劑、滑動劑等。a通常存在塑化劑以降低包衣的脆性，并且將通常以聚合物的干重計占約10重量％至50重量％。典型塑化劑的實例包括聚乙二醇、丙二醇、三乙酸甘油酯、鄰苯二甲酸二甲酯、鄰苯二甲酸二乙酯、鄰苯二甲酸二丁酯、癸二酸二丁酯、檸檬酸三乙酯、檸檬酸三丁酯、檸檬酸三乙基乙酰酯、蓖麻油以及乙酰基化單酸甘油酯。優(yōu)選地使用穩(wěn)定劑來穩(wěn)定分散液中的粒子。典型穩(wěn)定劑是非離子型乳化劑，如脫水山梨糖醇酯、聚山梨醇酯以及聚乙烯吡咯烷酮。建議使用助流劑以降低膜形成和干燥期間的粘著效應(yīng)，并且通常將占包衣溶液中聚合物重量的約25重量％至100重量％。一種有效滑動劑是滑石。也可以使用其它滑動劑，如硬脂酸鎂和甘油單硬脂酸酯。也可以使用顏料，如二氧化鈦。也可以向包衣組合物中加入少量消泡劑，如有機硅(例如聚二甲硅氧烷)。脈沖式釋放制劑可提供本文中所公開的一或多種化合物的脈沖式傳遞?！懊}沖式”意指多個藥物劑量以間隔開的時間間隔釋放。通常，在攝入劑型之后，初始劑量實質(zhì)上立即釋放，即第一藥物釋放“脈沖”發(fā)生在攝入約一小時內(nèi)。初始脈沖之后是第一時間間隔(滯后時間)，在此期間極少或無藥物從劑型中釋放，在這之后接著釋放第二劑量。類似地，可設(shè)計在第二與第三藥物釋放脈沖之間的第二個幾乎無藥物釋放的間隔。幾乎無藥物釋放的時間間隔的持續(xù)時間將視劑型設(shè)計(例如每天兩次給藥特征曲線、每天三次給藥特征曲線等)而變化。對于提供每天兩次劑量特征的劑型，幾乎無藥物釋放的間隔具有在第一與第二劑量之間約3小時至14小時的持續(xù)時間。對于提供每天三次特征的劑型，幾乎無藥物釋放的間隔具有在三次劑量中的每一者之間約2小時至8小時的持續(xù)時間。在一個實施例中，脈沖式釋放曲線是用作為容納至少兩個含藥物的“劑量單元”的封閉且優(yōu)選密封的膠囊的劑型實現(xiàn)，其中膠囊內(nèi)的每一劑量單元提供不同的藥物釋放特征曲線。對延遲釋放劑量單元的控制是通過劑量單元上的控制釋放聚合物包衣或通過在控制釋放聚合物基質(zhì)中并入活性劑來實現(xiàn)的。每一劑量單元可包含壓制或模制片劑，其中膠囊內(nèi)的每一片劑提供不同的藥物釋放特征曲線。對于模擬一天兩次給藥特征曲線的劑型，第一片劑在所述劑型攝入之后實質(zhì)上立即釋放藥物，而第二片劑在所述劑型攝入之后約3小時至不到14小時釋放藥物。對于模擬每天三次給藥特征曲線的劑型，第一片劑在所述劑型攝入之后實質(zhì)上立即釋放藥物，第二片劑在所述劑型攝入之后約3小時至不到10小時釋放藥物，而第三片劑在所述劑型攝入之后至少5小時至約18小時釋放藥物。有可能的是所述劑型包括超過三個片劑。雖然劑型通常將不包括超過第三片劑，但可使用容納超過三個片劑的劑型?；蛘?，膠囊中的每一劑量單元可包含多個含藥物的珠粒、顆?；蛄Ｗ印Ｈ绫绢I(lǐng)域中已知，含藥物的“珠?！笔侵赣盟幬锖鸵换蚨喾N賦形劑或聚合物制得的珠粒。含藥物的珠?？赏ㄟ^將藥物施加到惰性支撐物上(例如包覆有藥物的惰性糖珠粒)或通過形成包含藥物和一或多種賦形劑兩者的“核心”來制造。如還已知，含藥物的“顆?！焙汀傲Ｗ印卑砂ɑ蚩刹话ㄒ换蚨喾N其它賦形劑或聚合物的藥物粒子。與含藥物的珠粒對比，顆粒和粒子不含有惰性支撐物。顆粒通常包含藥物粒子且需要進一步加工。通常，粒子小于顆粒，且不經(jīng)進一步加工。盡管珠粒、顆粒和粒子可經(jīng)配制以提供立即釋放，但珠粒和顆粒通常用于提供延遲釋放。c.非經(jīng)腸制劑化合物可經(jīng)配制以用于非經(jīng)腸投藥。如本文所用的“非經(jīng)腸投藥”意味著通過除通過消化道或非侵入性表面或局部途徑以外的任何方法來投藥。舉例來說，非經(jīng)腸投藥可包括靜脈內(nèi)、皮內(nèi)、腹膜內(nèi)、胸膜內(nèi)、氣管內(nèi)、肌內(nèi)、皮下、通過注射和通過輸注投與患者?？梢允褂盟鶎兕I(lǐng)域中已知的技術(shù)制備呈水性組合物形式的非經(jīng)腸制劑。通常，可以將此類組合物制備成可注射制劑，例如溶液或懸浮液；適合于用于在注射之前加入復(fù)原介質(zhì)時制備溶液或懸浮液的固體形式；乳液，如油包水(w/o)乳液、水包油(o/w)乳液以及其微乳液、脂質(zhì)體或乳脂體。載劑可以是含有例如水、乙醇、一或多種多元醇(例如甘油、丙二醇以及液體聚乙二醇)、油(如植物油(例如花生油、玉米油、芝麻油等))以及其組合的溶劑或分散液介質(zhì)。可以例如通過使用包衣(如卵磷脂)、通過在分散液情況下維持所需粒徑和/或通過使用表面活性劑來維持適當流動性。在許多情況下，優(yōu)選的將是包括等張劑，例如糖或氯化鈉。可以在適當混合有一或多種醫(yī)藥學(xué)上可接受的賦形劑的水或另一種溶劑或分散介質(zhì)中制備呈游離酸或堿或其藥理學(xué)上可接受的鹽形式的活性化合物的溶液和分散液，所述賦形劑包括(但不限于)表面活性劑、分散劑、乳化劑、ph值調(diào)節(jié)劑以及其組合。適合的表面活性劑可以是陰離子型、陽離子型、兩性或非離子型表面活性劑。適合的陰離子型表面活性劑包括(但不限于)含有羧酸根、磺酸根以及硫酸根離子的表面活性劑。陰離子型表面活性劑的實例包括長鏈烷基磺酸鈉、烷基磺酸鉀、烷基磺酸銨以及烷基芳基磺酸鈉、烷基芳基磺酸鉀、烷基芳基磺酸銨，如十二烷基苯磺酸鈉；二烷基磺基琥珀酸鈉，如十二烷基苯磺酸鈉；二烷基磺基琥珀酸鈉，如雙-(2-乙基硫氧基)-磺基琥珀酸鈉；以及烷基硫酸鹽，如月桂基硫酸鈉。陽離子型表面活性劑包括(但不限于)季銨化合物，如苯扎氯銨、芐索氯銨、溴化十六烷基三甲基銨、氯化硬酯?；谆郊谆@、聚氧乙烯以及椰子胺。非離子型表面活性劑的實例包括乙二醇單硬脂酸酯、丙二醇肉豆蔻酸酯、單硬脂酸甘油酯、硬脂酸甘油酯、聚甘油基-4-油酸酯、脫水山梨糖醇?；?、蔗糖?；?、peg-150月桂酸酯、peg-400單月桂酸酯、聚氧乙烯單月桂酸酯、聚山梨醇酯、聚氧乙烯辛基苯基醚、peg-1000鯨蠟基醚、聚氧乙烯十三烷基醚、聚丙二醇丁基醚、401、硬脂?；鶈萎惐减０芬约熬垩跻蚁浠瘎游镏０贰尚员砻婊钚詣┑膶嵗╪-十二烷基-β-丙氨酸鈉、n-月桂基-β-亞氨基二丙酸鈉、肉豆蔻酰兩性乙酸酯、月桂基甜菜堿和月桂基磺基甜菜堿。制劑可含有防腐劑以防止微生物生長。適合的防腐劑包括(但不限于)對羥苯甲酸酯、氯丁醇、苯酚、山梨酸和硫柳汞。制劑還可以含有抗氧化劑以防止活性劑降解。通常將制劑緩沖至ph3-8以便在復(fù)原后非經(jīng)腸投與。適合的緩沖液包括(但不限于)磷酸鹽緩沖液、乙酸鹽緩沖液以及檸檬酸鹽緩沖液。制劑中通常使用水溶性聚合物以便非經(jīng)腸投與。適合的水溶性聚合物包括(但不限于)聚乙烯吡咯烷酮、葡聚糖、羧甲基纖維素以及聚乙二醇?？梢酝ㄟ^視需要用一或多種上文所列的賦形劑將活性化合物以所需量并入適當?shù)娜軇┗蚍稚⒔橘|(zhì)中，隨后過濾滅菌來制備無菌可注射溶液。通常，通過將各種滅菌活性成分并入含有堿性分散介質(zhì)和來自上文所列成分中的所需其它成分的無菌媒劑中來制備分散液。在無菌粉末用于制備無菌可注射溶液的情況下，優(yōu)選制備方法是真空干燥和冷凍干燥技術(shù)，其由先前的無菌過濾溶液得到活性成分加上任何其它所需成分的粉末?？梢砸环N方式制備粉末，使得顆粒在本質(zhì)上是多孔的，這可以增加顆粒的溶解。制備多孔粒子的方法在所屬領(lǐng)域中是熟知的。1.控制釋放制劑可以配制本文中所述的腸胃外制劑用于控制釋放，包括立即釋放、延遲釋放、延長釋放、脈沖式釋放以及其組合。納米粒子和微米粒子對于非經(jīng)腸投與，可以將化合物和任選的一或多種其它活性劑并入到提供控制釋放的微米粒子、納米粒子或其組合中。在制劑含有兩種或更多種藥物的實施例中，可以配制藥物用于相同類型的控制釋放(例如延遲、延長、立即或脈沖式)，或可以獨立地配制藥物用于不同類型的釋放(例如立即和延遲、立即和延長、延遲和延長、延遲和脈沖式等)。舉例來說，可以將化合物和/或一或多種其它活性劑并入到提供藥物的控制釋放的聚合微米粒子中。藥物的釋放是由藥物從微米粒子中擴散出來和/或聚合物粒子通過水解和/或酶促降解而降解來控制的。適合的聚合物包括乙基纖維素和其它天然或合成纖維素衍生物?？删徛芙庥谒原h(huán)境并且在其中形成凝膠的聚合物(如羥丙基甲基纖維素或聚環(huán)氧乙烷)也可以適用作容納藥物的微米粒子的材料。其它聚合物包括(但不限于)聚酐、聚(酯酐)、多羥基酸，如聚乳酸交酯(pla)、聚乙交酯(pga)、聚(丙交酯-共-乙交酯)(plga)、聚-3-羥丁酸酯(phb)和其共聚物、聚-4-羥丁酸酯(phb)和其共聚物、聚己內(nèi)酯和其共聚物以及其組合?；蛘?，可以將藥物并入到由不溶于水溶液或可緩慢溶于水溶液但能夠通過包括酶促降解、膽汁酸的表面活性劑作用和/或機械侵蝕的手段在gi道內(nèi)降解的材料制成的微米粒子中。如本文所用，術(shù)語“可緩慢溶于水”是指材料在30分鐘的時間內(nèi)不溶解于水中。優(yōu)選實例包括脂肪、脂肪性物質(zhì)、蠟、蠟樣物質(zhì)以及其混合物。適合的脂肪和脂肪性物質(zhì)包括脂肪醇(如月桂基、肉豆蔻基硬脂基、鯨蠟基或鯨蠟硬脂基醇)、脂肪酸和衍生物(包括(但不限于)脂肪酸酯、脂肪酸甘油酯(單甘油酯、二甘油酯以及三甘油酯))以及氫化脂肪。特定實例包括(但不限于)氫化植物油、氫化棉籽油、氫化蓖麻油、可以商品名獲得的氫化油、硬脂酸、可可脂以及硬脂醇。適合的蠟和蠟樣材料包括天然或合成蠟、烴以及普通蠟。蠟的特定實例包括蜂蠟、糖蠟、蓖麻蠟、巴西棕櫚蠟、石蠟以及小燭樹蠟(candelillawax)。如本文所使用，蠟樣材料定義為在室溫下通常是固體并且熔點是約30℃至300℃的任何材料。在一些情況下，可能需要改變水穿透進入微粒的速率。為此目的，可以將速率控制(芯吸)劑連同上文所列的脂肪或蠟一起配制。速率控制材料的實例包括某些淀粉衍生物(例如蠟狀麥芽糊精和滾筒干燥的玉米淀粉)、纖維素衍生物(例如羥丙基甲基-纖維素、羥丙基纖維素、甲基纖維素以及羧甲基-纖維素)、海藻酸、乳糖以及滑石。另外，可以加入醫(yī)藥學(xué)上可接受的表面活性劑(例如卵磷脂)以促進此類微米粒子降解。還可以使用水不溶性蛋白質(zhì)(如玉米蛋白)作為用于形成容納藥物的微米粒子的材料。另外，可以將水溶性蛋白質(zhì)、多糖以及其組合與藥物一起配制成微米粒子并且隨后交聯(lián)以形成不溶性網(wǎng)狀物。舉例來說，可以使環(huán)糊精與個別藥物分子復(fù)合并且隨后交聯(lián)。將藥物囊封或并入到載劑材料中以產(chǎn)生容納藥物的微米粒子可以通過已知藥物配制技術(shù)來實現(xiàn)。在脂肪、蠟或蠟樣材料中配制的情況下，通常將載劑材料加熱超過其熔融溫度并且加入藥物以形成包含懸浮于載劑材料中的藥物粒子、溶解于載劑材料中的藥物或其混合物的混合物。隨后可以通過若干方法配制微米粒子，包括(但不限于)凝結(jié)、擠壓、噴霧冷卻或水性分散的方法。在優(yōu)選方法中，加熱蠟超過其熔融溫度，添加藥物，并且在恒定攪拌下使熔融的蠟-藥物混合物隨著混合物冷卻而凝結(jié)。或者，可以將熔融的蠟-藥物混合物擠出并且滾圓以形成球?；蛑榱?。這些方法的詳細描述可見于“雷明頓-藥學(xué)的科學(xué)與實踐”,第20版,詹納羅(jennaro)等人,(費城利平科特威廉姆斯和維爾金斯出版社(phila,lippencott,williams,andwilkens),2000)。對于一些載體材料，可能需要使用溶劑蒸發(fā)技術(shù)來產(chǎn)生容納藥物的微米粒子。在此情況下，將藥物和載劑材料共同溶解于共同的溶劑中，并且隨后可以通過若干技術(shù)產(chǎn)生微米粒子，所述技術(shù)包括(但不限于)形成于水或其它適當介質(zhì)中的乳液，噴霧干燥或通過從主體溶液中蒸發(fā)掉溶劑并且研磨所得材料。在一些實施例中，使呈顆粒形式的藥物均勻分散于水不溶性或水緩慢溶解性材料中。為使組合物內(nèi)的藥物粒子的大小減到最小，可以研磨藥物粉末本身以在配制之前產(chǎn)生精細粒子。醫(yī)藥技術(shù)中已知的噴射研磨法可以用于此目的。在一些實施例中，通過將蠟或蠟樣物質(zhì)加熱超過其熔點并且加入藥物粒子同時攪拌混合物來使呈微粒形式的藥物均勻分散于蠟或蠟樣物質(zhì)中。在此情況下，可以向混合物中添加藥學(xué)上可接受的表面活性劑以促進藥物顆粒的分散。還可以用一或多種改性釋放涂層涂布粒子?？梢詫⒂芍久杆獾墓腆w脂肪酸酯噴涂到微米粒子或藥物粒子上。玉米蛋白是天然水不溶性蛋白質(zhì)的實例。其可以通過噴涂或通過濕式造粒技術(shù)涂布到容納藥物的微米粒子或藥物粒子上。除天然水不溶性材料以外，可以用交聯(lián)程序處理消化酶的一些底物，引起非可溶性網(wǎng)狀物的形成。已報導(dǎo)了通過化學(xué)與物理手段引發(fā)的交聯(lián)蛋白質(zhì)的許多方法。獲得交聯(lián)的最常用方法之一是使用化學(xué)交聯(lián)劑?；瘜W(xué)交聯(lián)劑的實例包括醛(戊二醛和甲醛)、環(huán)氧化合物、碳化二亞胺以及京尼平(genipin)。除這些交聯(lián)劑以外，已使用氧化和天然的糖來交聯(lián)明膠(科特西r.(cortesi,r.)等人,生物材料(biomaterials)19(1998)1641-1649)。還可以使用酶促手段實現(xiàn)交聯(lián)；例如已批準谷氨酰胺轉(zhuǎn)氨酶作為用于交聯(lián)海產(chǎn)食物產(chǎn)品的gras物質(zhì)。最后，可以通過物理手段(如熱處理、uv照射以及γ照射)來引發(fā)交聯(lián)。為圍繞容納藥物的微米粒子或藥物粒子產(chǎn)生交聯(lián)蛋白質(zhì)的涂層，可以將水溶性蛋白質(zhì)噴涂到微米粒子上，并且隨后通過以上所描述的方法中的一者來交聯(lián)?；蛘?，可以通過凝聚-相分離(例如通過加入鹽)并且隨后交聯(lián)來將容納藥物的微米粒子微囊封于蛋白質(zhì)內(nèi)。一些適合用于此目的的蛋白質(zhì)包括明膠、白蛋白、酪蛋白以及谷蛋白。還可以交聯(lián)多糖以形成水不溶性網(wǎng)狀物。對于許多多糖來說，此舉可以通過與交聯(lián)聚合物主鏈的鈣鹽或多價陽離子反應(yīng)來實現(xiàn)。在多價陽離子存在下對果膠、海藻酸鹽、葡聚糖、直鏈淀粉以及瓜爾膠進行交聯(lián)。還可以形成帶相反電荷的多糖之間的復(fù)合物；舉例來說，果膠與殼聚糖可以通過靜電相互作用復(fù)合。儲槽式制劑活性劑可經(jīng)配制以用于儲槽式注射。在儲槽式注射劑中，活性劑與一或多種醫(yī)藥學(xué)上可接受的載劑一起配制，所述載劑提供活性劑在注射之后經(jīng)數(shù)小時或數(shù)天的時間的逐漸釋放。儲槽式制劑可通過任何適合的手段投與；然而，儲槽式制劑通常經(jīng)由皮下或肌內(nèi)注射投與。多種載劑可并入到儲槽式制劑中以提供活性劑的控制釋放。在一些情況下，儲槽式制劑含有一或多種可生物降解的聚合或寡聚載劑。適合的聚合載劑包括(但不限于)聚(乳酸)(pla)、聚(乳酸-共-乙醇酸)(plga)、聚(乳酸)-聚乙二醇(pla-peg)嵌段共聚物、聚酐、聚(酯酐)、聚乙交酯(pga)、聚-3-羥基丁酸酯(phb)和其共聚物、聚-4-羥基丁酸酯(p4hb)、聚己內(nèi)酯、纖維素、羥丙基甲基纖維素、乙基纖維素以及其摻合物、衍生物、共聚物以及其組合。在含有聚合或寡聚載劑的儲槽式制劑中，載劑和活性劑可配制成溶液、乳液或懸浮液。一或多種化合物和任選地一或多種其它活性劑也可并入聚合或寡聚微米粒子、納米粒子或其組合中。在一些情況下，制劑是流體且經(jīng)設(shè)計以在注射之后固化或膠凝(即，形成水凝膠或有機凝膠)。這可以由在注射后組合物的可溶性改變產(chǎn)生，或例如通過注射與引發(fā)劑和/或交聯(lián)劑混合的預(yù)聚物來產(chǎn)生。聚合物基質(zhì)、聚合物溶液或聚合物粒子在注射部位捕獲活性劑。隨著聚合載劑逐漸降解，活性劑通過藥劑擴散出基質(zhì)和/或基質(zhì)在其被吸收時耗散來釋放?；钚詣淖⑸洳课坏尼尫潘俾士赏ㄟ^例如改變聚合載劑的化學(xué)組成、分子量、交聯(lián)密度和/或濃度來加以控制。這類系統(tǒng)的實例包括美國專利第4,938,763號、第5,480,656號和第6,113,943號中所述的那些。儲槽式制劑還可通過使用其它速率控制賦形劑來制備，包括疏水性材料，包括可接受的油(例如花生油、玉米油、芝麻油、棉籽油等)和磷脂、離子交換樹脂和微溶性載劑。儲槽式制劑可進一步含有溶劑或分散介質(zhì)，其含有例如水、乙醇、一或多種多元醇(例如甘油、丙二醇以及液體聚乙二醇)、油(如植物油(例如花生油、玉米油、芝麻油等))以及其組合。可以例如通過使用包衣(如卵磷脂)、通過在分散液情況下維持所需粒徑和/或通過使用表面活性劑來維持適當流動性。在許多情況下，優(yōu)選的將是包括等張劑，例如糖或氯化鈉?？梢栽谶m當混合有一或多種醫(yī)藥學(xué)上可接受的賦形劑的水或另一種溶劑或分散介質(zhì)中制備呈游離酸或堿或其藥理學(xué)上可接受的鹽形式的化合物的溶液和分散液，所述賦形劑包括(但不限于)表面活性劑、分散劑、乳化劑、ph值調(diào)節(jié)劑以及其組合。適合的表面活性劑可以是陰離子型、陽離子型、兩性或非離子型表面活性劑。適合的陰離子型表面活性劑包括(但不限于)含有羧酸根、磺酸根以及硫酸根離子的表面活性劑。陰離子型表面活性劑的實例包括長鏈烷基磺酸鈉、烷基磺酸鉀、烷基磺酸銨以及烷基芳基磺酸鈉、烷基芳基磺酸鉀、烷基芳基磺酸銨，如十二烷基苯磺酸鈉；二烷基磺基琥珀酸鈉，如十二烷基苯磺酸鈉；二烷基磺基琥珀酸鈉，如雙-(2-乙基硫氧基)-磺基琥珀酸鈉；以及烷基硫酸鹽，如月桂基硫酸鈉。陽離子型表面活性劑包括(但不限于)季銨化合物，如苯扎氯銨、芐索氯銨、溴化十六烷基三甲基銨、氯化硬酯?；谆郊谆@、聚氧乙烯以及椰子胺。非離子型表面活性劑的實例包括乙二醇單硬脂酸酯、丙二醇肉豆蔻酸酯、單硬脂酸甘油酯、硬脂酸甘油酯、聚甘油基-4-油酸酯、脫水山梨糖醇?；?、蔗糖酰化物、peg-150月桂酸酯、peg-400單月桂酸酯、聚氧乙烯單月桂酸酯、聚山梨醇酯、聚氧乙烯辛基苯基醚、peg-1000鯨蠟基醚、聚氧乙烯十三烷基醚、聚丙二醇丁基醚、401、硬脂酰基單異丙醇酰胺以及聚氧乙烯氫化動物脂酰胺。兩性表面活性劑的實例包括n-十二烷基-β-丙氨酸鈉、n-月桂基-β-亞氨基二丙酸鈉、肉豆蔻酰兩性乙酸酯、月桂基甜菜堿和月桂基磺基甜菜堿。制劑可含有防腐劑以防止微生物生長。適合的防腐劑包括(但不限于)對羥苯甲酸酯、氯丁醇、苯酚、山梨酸和硫柳汞。制劑還可以含有抗氧化劑以防止活性劑降解。通常將制劑緩沖至ph3-8以便在復(fù)原后非經(jīng)腸投與。適合的緩沖液包括(但不限于)磷酸鹽緩沖液、乙酸鹽緩沖液以及檸檬酸鹽緩沖液。制劑中通常使用水溶性聚合物以便非經(jīng)腸投與。適合的水溶性聚合物包括(但不限于)聚乙烯吡咯烷酮、葡聚糖、羧甲基纖維素以及聚乙二醇?？梢酝ㄟ^視需要用一或多種上文所列的賦形劑將活性化合物以所需量并入適當?shù)娜軇┗蚍稚⒔橘|(zhì)中，隨后過濾滅菌來制備無菌可注射溶液。通常，通過將各種滅菌活性成分并入含有堿性分散介質(zhì)和來自上文所列成分中的所需其它成分的無菌媒劑中來制備分散液。在無菌粉末用于制備無菌可注射溶液的情況下，優(yōu)選制備方法是真空干燥和冷凍干燥技術(shù)，其由先前的無菌過濾溶液得到活性成分加上任何其它所需成分的粉末?？梢砸环N方式制備粉末，使得顆粒在本質(zhì)上是多孔的，這可以增加顆粒的溶解。制備多孔粒子的方法在所屬領(lǐng)域中是熟知的。植入物植入緩慢釋放或持續(xù)釋放系統(tǒng)以維持恒定的劑量水平也涵蓋在本文中。在這類情況下，本文中提供的活性劑可分散于任選地包覆有外部速率控制膜的固體基質(zhì)中?；衔飶墓腆w基質(zhì)中擴散(并且任選地穿過外部膜)，伴隨持續(xù)的速率受控制的釋放。固體基質(zhì)和膜可以由所屬領(lǐng)域中已知的任何適合的物質(zhì)形成，所述物質(zhì)包括(但不限于)聚合物、生物可侵蝕聚合物和水凝膠。d.經(jīng)肺制劑可以配制本文中所述的化合物用于非經(jīng)腸投與。用于經(jīng)肺投與的醫(yī)藥制劑和方法是所屬領(lǐng)域中已知的。呼吸道是參與大氣與血流之間的氣體交換的結(jié)構(gòu)。呼吸道涵蓋上氣道，包括口咽和喉；隨后是下氣道，其包括氣管，隨后分叉成支氣管和細支氣管。上氣道和下氣道稱為傳導(dǎo)性氣道。末端細支氣管接著分裂成呼吸性細支氣管，其接著通向最終呼吸區(qū)(肺泡或深肺)，在所述最終呼吸區(qū)中發(fā)生氣體交換。肺泡表面積在呼吸系統(tǒng)中最大并且其中發(fā)生藥物吸收。肺泡由不具有纖毛或粘液毯并且分泌表面活性劑磷脂的薄上皮細胞覆蓋。治療劑通過經(jīng)肺途徑的有效傳遞需要活性劑經(jīng)配制以便到達肺泡。在經(jīng)肺投與的情況下，制劑可分成干粉制劑和液體制劑。干粉和液體制劑兩者可用于形成氣溶膠制劑。如本文中所使用的術(shù)語氣溶膠是指粒子的精細霧狀物的任何制劑，其可以呈溶液或懸浮液形式，無論其是否使用推進劑來產(chǎn)生。適用的制劑和制造方法由卡瓦略(caryalho)等人,氣溶膠醫(yī)學(xué)與經(jīng)肺藥物傳遞雜志(jaerosolmedpulmdrugdeliv).2011年4月；24(2):61-80.2011年3月16日電子出版，針對化學(xué)治療藥物到肺的傳遞進行描述。1.干粉制劑干粉制劑是適于經(jīng)肺投與的含有一或多種活性劑的細粉狀固體制劑。在干粉制劑中，一或多種活性劑可以結(jié)晶或非晶形形式并入。干粉制劑可通過經(jīng)肺吸入投與患者而不受益于除空氣或適合的推進劑之外的任何載劑。然而，干粉制劑優(yōu)選地包括一或多種醫(yī)藥學(xué)上可接受的載劑。醫(yī)藥載劑可包括增積劑，如碳水化合物(包括單糖、多糖和環(huán)糊精)、多肽、氨基酸以及其組合。適合的增積劑包括果糖、半乳糖、葡萄糖、乳糖醇、乳糖、麥芽糖醇、麥芽糖、甘露醇、松三糖、肌醇、宮殿糖醇(palatinite)、棉子糖、水蘇糖、蔗糖、海藻糖、木糖醇、其水合物以及其組合。醫(yī)藥載劑可包括脂質(zhì)或表面活性劑。最優(yōu)選的是天然表面活性劑，如二棕櫚?；字Ｄ憠A(dppc)。這是可商購的以便治療早產(chǎn)嬰兒的呼吸窘迫綜合癥。合成和動物來源的經(jīng)肺表面活性劑包括：合成經(jīng)肺表面活性劑-dppc與作為擴展劑添加的十六醇和泰洛沙泊(tyloxapol)的混合物嘌嗎坦(pumactant；人造肺膨脹化合物或alec)-dppc與pg的混合物kl-4-由dppc、棕櫚?；?油?；字８视秃妥貦八峤M成，與模擬sp-b的結(jié)構(gòu)特征的21個氨基酸合成肽組合。文提庫特(venticute)-dppc、pg、棕櫚酸和重組型sp-c動物來源的表面活性劑-從母牛肺灌洗液提取的-從來源于剁碎的豬肺的材料提取-從小牛肺灌洗液提取-從剁碎的母牛肺提取，具有額外的dppc、棕櫚酸和三棕櫚酸甘油酯和是目前fda批準用于美國的表面活性劑。醫(yī)藥載劑還可包括一或多種穩(wěn)定劑或分散劑。醫(yī)藥載劑還可包括一或多種ph值調(diào)節(jié)劑或緩沖液。適合的緩沖劑包括從有機酸和堿制備的有機鹽，如檸檬酸鈉或抗壞血酸鈉。醫(yī)藥載劑還可包括一或多種鹽，如氯化鈉或氯化鉀。干粉制劑是通常通過將一或多種活性劑與醫(yī)藥載劑摻合來制備的。任選地，其它活性劑可并入混合物中?；旌衔锝又褂盟鶎兕I(lǐng)域中已知的技術(shù)形成適于經(jīng)肺投與的粒子，所述技術(shù)如凍干、噴霧干燥、聚結(jié)、噴涂、擠出工藝、熱熔性粒子形成、相分離粒子形成(自發(fā)乳液粒子形成、溶劑蒸發(fā)粒子形成和溶劑去除粒子形成)、凝聚、低溫澆鑄、碾磨、研磨(例如空氣摩擦研磨(噴射研磨)、球磨研磨)、高壓均質(zhì)化和/或超臨界流體結(jié)晶。可基于所需粒徑、粒徑分布和粒子形態(tài)選擇粒子形成的適當方法。在一些情況下，選擇粒子形成的方法以便產(chǎn)生用于經(jīng)肺投與的具有所需粒徑、粒徑分布的粒子群體?；蛘?，粒子形成的方法可以產(chǎn)生粒子群體，例如通過篩分從所述粒子群體中分離用于經(jīng)肺投與的具有所需粒徑、粒徑分布的粒子群體。所屬領(lǐng)域中已知的是粒子形態(tài)會影響粒子滲透到肺中的深度以及藥物粒子的攝取。如上文所論述，藥物粒子應(yīng)到達肺泡以使療效達到最大。因此，干粉制劑被加工成具有適當質(zhì)量中值空氣動力學(xué)直徑(mmad)、振實密度和表面粗糙度的粒子以實現(xiàn)一或多種活性劑到深肺的傳遞。優(yōu)選的用于傳遞到深肺的粒子形態(tài)是所屬領(lǐng)域中已知的，且描述于例如頒予萬貝佛(vanbever)等人的美國專利第7,052,678號中。質(zhì)量中值空氣動力學(xué)直徑(mmad)大于約5微米的粒子通常不到達肺；替代地，其傾向于影響咽喉的背面且被吞咽。直徑為約3至約5微米的粒子小到足以到達上肺到中肺區(qū)(傳導(dǎo)性氣道)，但可能太大而無法到達肺泡。較小粒子(即，約0.5至約3微米)能夠有效到達肺泡區(qū)。直徑小于約0.5微米的粒子也可通過沉降而沉積于肺泡區(qū)中，不過極小粒子可被呼出。有效實現(xiàn)傳遞到肺泡區(qū)的精確粒徑范圍將取決于若干因素，包括所傳遞的粒子的振實密度。一般來說，隨著振實密度降低，能夠有效到達肺的肺泡區(qū)的粒子的mmad增大。因此，在具有低振實密度的粒子的情況下，直徑為約3至約5微米、約5至約7微米、或約7至約9.5微米的粒子可有效傳遞到肺。可計算供在肺內(nèi)最大沉積的優(yōu)選的空氣動力學(xué)直徑。參見例如頒予萬貝佛等人的美國專利第7,052,678號。在一些實施例中，干粉制劑由多個粒子組成，所述粒子的中值質(zhì)量空氣動力學(xué)直徑在約0.5至約10微米之間，更優(yōu)選地在約0.5微米至約7微米之間，最優(yōu)選地在約0.5至約5微米之間。在一些實施例中，干粉制劑由多個粒子組成，所述粒子的中值質(zhì)量空氣動力學(xué)直徑在約0.5至約3微米之間。在一些實施例中，干粉制劑由多個粒子組成，所述粒子的中值質(zhì)量空氣動力學(xué)直徑在約3至約5微米之間。在一些實施例中，干粉制劑由多個粒子組成，所述粒子的中值質(zhì)量空氣動力學(xué)直徑在約5至約7微米之間。在一些實施例中，干粉制劑由多個粒子組成，所述粒子的中值質(zhì)量空氣動力學(xué)直徑在約7至約9.5微米之間。在一些情況下，傳遞直徑大于約3微米的粒子可有優(yōu)勢。隨著粒子直徑增大超過約3微米，肺泡巨噬細胞對粒子的吞噬陡然減少。川口h.(kawaguchi,h.)等人,生物材料(biomaterials)7:61-66(1986)；以及努特s.(rudt,s.)和穆勒r.h.(muller,r.h.),控制釋放雜志(j.contr.rel),22:263-272(1992)。通過投與空氣動力學(xué)體積大于3微米的粒子，肺泡巨噬細胞的吞噬吞沒和從肺中的清除可降到最低。在一些實施例中，干粉制劑中至少約80％、更優(yōu)選地至少約90％、最優(yōu)選地至少約95％的粒子的空氣動力學(xué)直徑小于約10微米，更優(yōu)選地小于約7微米，最優(yōu)選地為約5微米。在一些實施例中，干粉制劑中至少約80％、更優(yōu)選地至少約90％、最優(yōu)選地至少約95％的粒子的空氣動力學(xué)直徑大于約0.5微米。在一些實施例中，干粉制劑中至少約80％、更優(yōu)選地至少約90％、最優(yōu)選地至少約95％的粒子的空氣動力學(xué)直徑大于約0.1微米。在一些實施例中，干粉制劑中至少約80％、更優(yōu)選地至少約90％、最優(yōu)選地至少約95％的粒子的空氣動力學(xué)直徑大于約0.5微米且小于約10微米，更優(yōu)選地大于約0.5微米且小于約7微米，最優(yōu)選地大于約0.5微米且小于約5微米。在一些實施例中，干粉制劑中至少約80％、更優(yōu)選地至少約90％、最優(yōu)選地至少約95％的粒子的空氣動力學(xué)直徑大于約0.5微米且小于約3微米。在一些實施例中，干粉制劑中至少約80％、更優(yōu)選地至少約90％、最優(yōu)選地至少約95％的粒子的空氣動力學(xué)直徑大于約3微米且小于約5微米。在一些實施例中，干粉制劑中至少約80％、更優(yōu)選地至少約90％、最優(yōu)選地至少約95％的粒子的空氣動力學(xué)直徑大于約5微米且小于約7微米。在一些實施例中，干粉制劑中至少約80％、更優(yōu)選地至少約90％、最優(yōu)選地至少約95％的粒子的空氣動力學(xué)直徑大于約7微米且小于約9.5微米。在一些實施例中，粒子的振實密度小于約0.4g/cm3，更優(yōu)選小于約0.25g/cm3，最優(yōu)選地小于約0.1g/cm3。有助于低振實密度的特征包括不規(guī)則表面紋理和多孔結(jié)構(gòu)。在一些情況下，粒子的形狀是球形或卵形。粒子可具有光滑或粗糙表面紋理。粒子還可包覆有聚合物或其它適合材料以控制一或多種活性劑在肺中的釋放。干粉制劑可使用所屬領(lǐng)域中已知的適合方法以干粉形式投與?；蛘撸煞壑苿┛蓱腋∮谙挛乃龅囊后w制劑中，且使用傳遞液體制劑的領(lǐng)域中已知的方法投與到肺。2.液體制劑液體制劑含有一或多種溶解或懸浮于液體醫(yī)藥載劑中的化合物。適合的液體載劑包括(但不限于)蒸餾水、去離子水、純水或超純水、生理食鹽水以及含有鹽和/或緩沖劑的其它生理學(xué)上可接受的水溶液，如磷酸鹽緩沖鹽水(pbs)、林格氏溶液(ringer'ssolution)和等張氯化鈉，或可接受用于投與動物或人類的任何其它水溶液。優(yōu)選地，液體制劑相對于生理流體是等張的且具有大致相同的ph值，例如在約ph4.0至約ph7.4范圍內(nèi),更優(yōu)選地在約ph6.0至ph7.0范圍內(nèi)。液體醫(yī)藥載劑可包括一或多種生理學(xué)上相容的緩沖液，如磷酸鹽緩沖液。所屬領(lǐng)域的技術(shù)人員可易于確定適用于經(jīng)肺投與的水溶液的生理食鹽水含量和ph值。液體制劑可包括一或多種懸浮劑，如纖維素衍生物、海藻酸鈉、聚乙烯吡咯烷酮、黃芪膠或卵磷脂。液體制劑還可包括一或多種防腐劑，如對羥基苯甲酸乙酯或?qū)αu基苯甲酸正丙酯。在一些情況下，液體制劑可含有一或多種作為低毒性有機(即非水性)第3類殘留溶劑的溶劑(如乙醇、丙酮、乙酸乙酯、四氫呋喃、乙醚以及丙醇)。這些溶劑可基于其易于氣溶膠化制劑的能力加以選擇。包括在液體制劑中的任何所述溶劑不應(yīng)不利地與一或多種存在于液體制劑中的活性劑反應(yīng)。溶劑應(yīng)具充分揮發(fā)性以能夠形成溶液或懸浮液的氣溶膠。其它溶劑或氣溶膠化試劑(如氟利昂、乙醇、乙二醇、聚乙二醇或脂肪酸)也可按需要包括在液體制劑中以增加溶液或懸浮液的揮發(fā)性和/或改變其氣溶膠化行為。液體制劑還可含有少量聚合物、表面活性劑或所屬領(lǐng)域人員所熟知的其它賦形劑。在此情形中，“少量”意指不存在可能不利地影響一或多種活性劑在肺中的攝取的賦形劑。3.氣溶膠制劑上述干粉和液體制劑可用于形成氣溶膠制劑以便經(jīng)肺投與。用于將治療劑傳遞到呼吸道的氣溶膠是所屬領(lǐng)域中已知的。如本文中所使用的術(shù)語氣溶膠是指懸浮于氣體中的固體或液體粒子的細霧的任何制劑。在一些情況下，氣體可為推進劑；然而，這并非所需。氣溶膠可使用多種標準技術(shù)制造，包括超聲波處理或高壓處理。優(yōu)選地，如上文所述的干粉或液體制劑使用一或多種推進劑配制到氣溶膠制劑中。適合的推進劑包括空氣、烴(如戊烷、異戊烷、丁烷、異丁烷、丙烷和乙烷)、二氧化碳、氯氟碳化物、碳氟化合物以及其組合。適合的碳氟化合物包括含有1-6個氫的碳氟化合物(如chf2chf2、cf3ch2f、ch2f2ch3和cf3chfcf3)以及氟化醚(如cf3-o-cf3、cf2h-o-chf2和cf3-cf2-o-cf2-ch3)。適合的碳氟化合物還包括全氟碳化合物，如1-4個碳的全氟碳化合物，包括cf3cf3、cf3cf2cf3和cf3cf2cf2cf3。優(yōu)選地，推進劑包括(但不限于)一或多種氫氟烷烴(hfa)。適合的hfa推進劑包括(但不限于)1,1,1,2,3,3,-七氟-正丙烷(hfa227)、1,1,1,2-四氟乙烷(hfa134)1,1,1,2,3,3,3-七氟丙烷(推進劑227)或這些推進劑的任何混合物。優(yōu)選地，一或多種推進劑具有足夠的蒸氣壓以使其有效作為推進劑。優(yōu)選地，選擇一或多種推進劑以使混合物的密度與氣溶膠制劑中的粒子密度匹配以便將氣溶膠制劑中粒子的沉淀或乳狀液分層減到最少。推進劑優(yōu)選地以足以推進來自氣溶膠罐的氣溶膠制劑的多個所選劑量的量存在。4.用于經(jīng)肺投與的裝置在一些情況下，裝置用于將制劑投與到肺中。適合的裝置包括(但不限于)干粉吸入器、加壓定劑量吸入器、噴霧器和電流體動力學(xué)氣溶膠裝置。吸入可通過患者的鼻和/或口腔進行。投與可通過在吸入時自我投與制劑、或通過經(jīng)由呼吸器將制劑投與到戴呼吸器的患者來進行。干粉吸入器上述干粉制劑可使用干粉吸入器(dpi)投與到患者的肺。dpi裝置通常使用如突發(fā)氣體的機制在容器內(nèi)部形成干粉云，所述干粉云可接著由患者吸入。在干粉吸入器中，待投與劑量以非加壓干粉形式儲存，且在驅(qū)動吸入器時，粉末的粒子被個體吸入。在一些情況下，壓縮氣體(即推進劑)可用于分配粉末，與加壓定劑量吸入器類似(pmdi)。在一些情況下，dpi可為呼吸驅(qū)動的，意味著氣溶膠精確響應(yīng)于吸氣而形成。通常，干粉吸入器投與少于幾十毫克/吸入的劑量以避免激發(fā)咳嗽。dpi通過多種機械手段起作用以將制劑投與到肺。在一些dpi中，儲集器中含有穿過干粉制劑的刮刀或擋閘滑板，其將制劑剔除到流動路徑中，借此患者可在單次呼吸中吸入粉末。在其它api中，干粉制劑以預(yù)成型劑型包裝，如泡殼、小片(tabule)、片劑或軟膠囊，其被刺穿、碾碎或以其它方式開封，從而將干粉制劑釋放到流動路徑中以便后續(xù)吸入。其它dpi將干粉制劑釋放到腔室或膠囊中，且使用機械或電氣攪拌器以保持干粉制劑懸浮于空氣中直到患者吸入。干粉制劑可以各種形式包裝，如疏松粉末、餅、或經(jīng)壓制的形狀以用于插入到dpi的儲集器中。用于投與上述制劑的適合的api實例包括吸入器(特拉華州威明頓的阿斯特拉捷利康公司(astrazeneca,wilmington,del.))、吸入器(英國諾丁漢雷丁頓的英諾伐拓公司(innovata,ruddington,nottingham,uk))、吸入器(英國米德爾塞克斯郡格林福德的葛蘭素公司(glaxo,greenford,middlesex,uk))、(芬蘭艾斯波的俄里翁(orion,expoo,fi))、吸入器(紐約州紐約的輝瑞公司(pfizer,newyork,n.y.))、吸入器(新澤西州蒙茅斯章克申的麥克道斯公司(microdose,monmouthjunction,n.j.))和吸入器(加利福尼亞州圣地亞哥的德韌公司(dura,sandiego,calif.))。加壓定劑量吸入器上述液體制劑可使用加壓定劑量吸入器(pmdi)投與到患者的肺。加壓定劑量吸入器(pmdi)通常包括至少兩個組件：罐，其中在壓力下容納液體制劑與一或多種推進劑的組合，和容器，用于保持和致動罐。罐可含有單一或多個劑量的制劑。罐可包括閥門，通常是計量閥門，罐的內(nèi)含物可從所述閥門排放。氣溶膠化藥物通過以下方式從pmdi分配：對罐施加力以將其推到容器中，由此打開閥門，且使得藥物粒子從閥門通過容器出口傳送。在從罐排放時，液體制劑被霧化，形成氣溶膠。pmdi通常采用一或多種推進劑來對罐的內(nèi)含物加壓且將液體制劑推出容器出口，形成氣溶膠?？墒褂萌魏芜m合的推進劑，包括上文所論述的那些。推進劑可采用多種形式。舉例來說，推進劑可為壓縮氣體或液化氣體。氯氟碳化物(cfc)一度常用作液體推進劑，但現(xiàn)已被禁止。其已被現(xiàn)廣泛接受的氫氟烷(hfa)推進劑所取代。pmdi可購自多個供應(yīng)商，包括3m公司(3mcorporation)、安萬特公司(aventis)、勃林格殷格翰公司(boehringeringleheim)、森林實驗室公司(forestlaboratories)、葛蘭素-威康公司(glaxo-wellcome)、先靈葆雅公司(scheringplough)和維克多拉公司(vectura)。在一些情況下，患者通過與吸氣協(xié)同地從pmdi人工排放氣溶膠化制劑來投與氣溶膠化制劑。以此方式，氣溶膠化制劑被夾帶在吸氣氣流內(nèi)且傳送到肺。在其它情況下，可使用呼吸致動的觸發(fā)器，如包括于吸入器(加利福尼亞州山景城的map藥物公司(mappharmaceuticals,mountainview,calif.))中的觸發(fā)器，其在感測到吸入時同時排放一劑制劑。這些在使用者開始吸氣時排放氣溶膠制劑的裝置被稱為呼吸致動的加壓定劑量吸入器(bamdi)。噴霧器上述液體制劑也可使用噴霧器投與。噴霧器是將上述液體制劑(通常是基于水溶液的組合物)轉(zhuǎn)化成小液滴的霧或云的液體氣溶膠產(chǎn)生器，所述小液滴優(yōu)選地具有小于5微米質(zhì)量中值空氣動力學(xué)直徑的直徑，其可被吸入到下呼吸道中。這一過程被稱為霧化。在吸入氣溶膠云時，液滴將一或多種活性劑帶入鼻、上氣道或深肺中。任何類型的噴霧器都可被用于將制劑投與患者，包括(但不限于)氣動(噴射)噴霧器和電動機械噴霧器。氣動(噴射)噴霧器使用加壓的氣體供應(yīng)作為霧化液體制劑的動力。壓縮氣體通過噴嘴或噴射器傳遞以形成低壓域，所述低壓域帶走周圍液體制劑且將其剪切成薄膜或長絲。所述膜或長絲是不穩(wěn)定的且破碎成小液滴，所述小液滴由壓縮氣體流攜帶到吸氣呼吸中。插入到液滴卷流中的擋板篩出較大液滴且將其傳回主體液體儲集器。氣動噴霧器的實例包括(但不限于)devilbiss和boehringeringelheim電動機械噴霧器使用電產(chǎn)生的機械力來霧化液體制劑。電機械驅(qū)動力可例如通過以超聲波頻率振動液體制劑或通過迫使主體液體以薄膜形式通過小洞來施加。所述力產(chǎn)生薄液體膜或長絲流，其破碎成小液滴以形成可在吸氣流中夾帶的緩慢移動的氣溶膠流。在一些情況下，電機械噴霧器是超聲波噴霧器，其中液體制劑與以在超聲波范圍內(nèi)的頻率振蕩的振動器偶聯(lián)。所述偶聯(lián)是通過使液體與振動器(如固持杯中的板或環(huán))直接接觸或通過將大液滴置放在固體振動投射器(角狀物)上來實現(xiàn)的。振動產(chǎn)生環(huán)狀支持膜，其在其邊緣破碎成液滴以霧化液體制劑。超聲波噴霧器的實例包括drivemedicalbeetleoctivetech和johnbunnnano-在一些情況下，電機械噴霧器是篩網(wǎng)噴霧器，其中液體制劑被驅(qū)動通過具有直徑在2至8微米范圍內(nèi)的小洞的篩網(wǎng)或膜，從而產(chǎn)生薄長絲，所述薄長絲破碎成小液滴。在某些設(shè)計中，通過以下方式迫使液體制劑通過篩網(wǎng)：用電磁活塞驅(qū)動器(例如噴霧器)施加壓力；或?qū)⒁后w包夾在壓電振動板與篩網(wǎng)之間，這會產(chǎn)生振蕩泵送作用(例如或噴霧器)。在其它情況下，篩網(wǎng)通過直立液體柱來回振動以將其泵送通過孔洞。這類噴霧器的實例包括aeronebaeronebpariomron和aradigm電流體動力學(xué)氣溶膠裝置上述液體制劑還可使用電流體動力學(xué)(ehd)氣溶膠裝置投與。eud氣溶膠裝置使用電能將液體藥物溶液或懸浮液氣溶膠化。ehd氣溶膠裝置的實例是所屬領(lǐng)域中已知的。參見例如，頒予諾克斯(noakes)等人的美國專利第4,765,539號和頒予卡菲r.a.(coffee,r.a.)的美國專利第4,962,885號。制劑的電化學(xué)特性可為在用md氣溶膠裝置將液體制劑傳遞到肺時優(yōu)化的重要參數(shù)，且所述優(yōu)化常規(guī)地由所屬領(lǐng)域的技術(shù)人員執(zhí)行。v.治療方法可投與含有本文中所描述的化合物中的一或多種的醫(yī)藥制劑以引起超重、肥胖或病態(tài)肥胖患者的體重減輕；降低超重、肥胖或病態(tài)肥胖患者的體脂肪；降低超重、肥胖或病態(tài)肥胖患者的食物攝入；改良超重、肥胖或病態(tài)肥胖患者的葡萄糖穩(wěn)態(tài)；在正常、超重、肥胖或病態(tài)肥胖患者中預(yù)防體重增加和/或預(yù)防身體質(zhì)量指數(shù)增加；或其組合。在某些實施例中，向患有肥胖癥(例如超重、肥胖或病態(tài)肥胖患者)、肥胖癥相關(guān)疾病或病癥、糖尿病、胰島素抗性綜合癥、脂肪代謝障礙、非酒精性脂肪性肝炎、心血管疾病、多囊性卵巢綜合癥或代謝綜合癥的患者投與醫(yī)藥制劑。在投與醫(yī)藥制劑以校正血糖的情況下，優(yōu)選以可有效地使血糖含量降低至小于約180mg/dl的量投與制劑。必要時，制劑可與其它抗糖尿病療法共同投與以改良葡萄糖穩(wěn)態(tài)。也可以向患有引起肥胖癥或傾向于使患者變得肥胖的疾病或病癥(如巴爾得-別德爾綜合癥(bardet-biedlsyndrome)或編碼黑皮質(zhì)素受體4(mc4r)蛋白質(zhì)的基因的突變(即mc4r突變))的患者投與醫(yī)藥制劑。a.劑量投與患者的精確劑量將取決于許多因素(包括患者的身體特征(例如體重)、待治療的疾病或病癥的嚴重程度以及存在或不存在其它并發(fā)疾病或病癥)且可易于由開處方的醫(yī)生確定。在某些實施例中，以相當于每天每公斤體重約0.005mg與約500mg之間，更優(yōu)選每天每公斤體重約0.05mg與約100mg之間，最優(yōu)選每天每公斤體重約0.1mg與約10mg之間的經(jīng)口劑量的劑量投與化合物。在特定實施例中，以相當于每天每公斤體重約1.0mg與5.0mg之間的經(jīng)口劑量的劑量投與化合物。在一些情況下，向超重、肥胖或病態(tài)肥胖患者投與治療有效量的含有一或多種化合物的藥物制劑以引起體重減輕。在某些實施例中，向超重、肥胖或病態(tài)肥胖患者投與治療有效量的含有一或多種化合物的藥物制劑以使體重降低至少10％，更優(yōu)選至少15％，最優(yōu)選至少20％。在一些情況下，向超重、肥胖或病態(tài)肥胖患者投與治療有效量的含有一或多種化合物的藥物制劑以降低體脂肪。在某些實施例中，向超重、肥胖或病態(tài)肥胖患者投與治療有效量的含有一或多種化合物的藥物制劑以使體脂肪降低至少10％，更優(yōu)選至少15％，最優(yōu)選至少20％。在一些情況下，向超重、肥胖或病態(tài)肥胖患者投與治療有效量的含有一或多種化合物的藥物制劑以降低食物攝入、食欲或其組合。在某些實施例中，向超重、肥胖或病態(tài)肥胖患者投與治療有效量的含有一或多種化合物的藥物制劑以使平均每天食物攝入(就卡路里而言)降低至少15％、更佳至少25％、最佳至少35％。在一些情況下，向超重、肥胖或病態(tài)肥胖患者投與治療有效量的含有一或多種化合物的藥物制劑以改良葡萄糖穩(wěn)態(tài)。在某些實施例中，向超重、肥胖或病態(tài)肥胖患者投與治療有效量的含有一或多種化合物的藥物制劑以使平均空腹血漿血糖降低至少10％、更佳至少15％、最佳至少20％。在投與醫(yī)藥制劑以校正血糖的情況下，制劑優(yōu)選以可有效地使空腹血漿葡萄糖含量降低至小于約180mg/dl，更優(yōu)選小于約160mg/dl，更優(yōu)選小于約140mg/dl的量投與。b.治療性投藥醫(yī)藥制劑可例如以單一劑量形式、以連續(xù)劑量形式每天一或多次、或較不頻繁(如一周一次)投與。醫(yī)藥制劑可一天一次或多于一天一次(如一天兩次、一天三次、一天四次或更多次)投與。在某些實施例中，制劑每天一次或少于每天一次地經(jīng)口投與。醫(yī)藥制劑以有效量且持續(xù)有效時間段投與以引發(fā)所需治療效益。在某些實施例中，在至少一周、兩周、三周、四周、一個月、兩個月、三個月、四個月、五個月、六個月、七個月、八個月、九個月、十個月、十一個月、一年或更長時間內(nèi)每天一次、每周兩次、每周一次、每月兩次或每月一次投與藥物制劑。也可以預(yù)防性投與醫(yī)藥制劑，例如投與處于疾病或病癥(如糖尿病或肥胖癥)風(fēng)險中的患者或個體。因此，方法還可涉及在投與制劑之前鑒別處于糖尿病或肥胖癥風(fēng)險中的個體。所需制劑的準確量將因為個體不同而變化，取決于個體的物種、年齡、性別、體重和一般情況、個體疾病的程度、投藥途徑、方案中是否包括其它藥物等。因此，不可能限定每種制劑的準確劑量。然而，可由所屬領(lǐng)域的技術(shù)人員僅使用常規(guī)實驗測定適當?shù)膭┝俊Ｅe例來說，用于投與組合物的有效劑量和時程可以憑經(jīng)驗確定，并且進行這類確定在所屬領(lǐng)域的技術(shù)范圍內(nèi)。劑量可以變化，并且可以每天一或多次投藥劑量進行投與，持續(xù)一天或若干天。對指定類別的醫(yī)藥產(chǎn)品的適當劑量可以在文獻中找到指導(dǎo)。1.與活性劑共同投與在其它實施例中，本文中所公開的化合物可與一或多種其它治療劑、防治劑或診斷劑共同投與。如本文中所使用的共同投與包括在相同劑型內(nèi)或在不同劑型內(nèi)投與。對于其中本文中所述的化合物和一或多種其它治療劑、防治劑或診斷劑以不同劑型投與的那些實施例，所述劑型可同時(例如同時或基本上同時)或依序投與。如本文中所使用的“基本上同時”通常意指在十分鐘內(nèi)，優(yōu)選地在五分鐘內(nèi)，更優(yōu)選地在兩分鐘內(nèi)，最優(yōu)選地在一分鐘內(nèi)。依序投與的劑型可在彼此數(shù)小時內(nèi)投與，例如十小時、九小時、八小時、七小時、六小時、五小時、四小時、三小時、兩小時、一小時、30分鐘、20分鐘或15分鐘。在某些實施例中，本文中所描述的化合物與瘦素或瘦素類似物共同投與。在這些情況下，可在一部分治療周期內(nèi)或在整個治療周期期間將瘦素或瘦素類似物與化合物共同投與。在優(yōu)選實施例中，化合物與購自艾米林制藥公司(加利福尼亞州圣地亞哥)的r-methuleptin(a-100、)共同投與。在某些實施例中，患者患有糖尿病。在這些情況下，本文中所描述的化合物可與一或多種用于糖尿病的療法共同投與。實例實例1：向肥胖小鼠投與雷公藤紅素雷公藤紅素是從商業(yè)來源獲得。向c57b1/6j小鼠供應(yīng)高脂肪飲食(hfd；，研究飲食，d12451，45千卡％脂肪)持續(xù)16周。在產(chǎn)生肥胖癥和瘦素抗性之后，首先通過腹膜內(nèi)(i.p.)注射投與小鼠不同劑量的雷公藤紅素(10、50和100μg/kg，于25μldmso中，每天一次)和媒劑(dmso，25μl)。除非另有說明，否則動物隨意進食和飲水。在所有實驗中，在藥物投藥之前四天，動物經(jīng)歷馴化時期，其中向動物提供生理食鹽水(25μl)以降低腹膜內(nèi)注射產(chǎn)生的壓力作用。在四天馴化之后，以增加的劑量(10、50和100μg/kg)每天通過腹膜內(nèi)注射投與hfd喂養(yǎng)的肥胖小鼠雷公藤紅素持續(xù)三周(于25μldmso中)。對照組通過腹膜內(nèi)注射接收相同體積的dmso。如圖1a中所示，雷公藤紅素的腹膜內(nèi)投藥以劑量依賴性方式顯著降低hfd喂養(yǎng)的肥胖小鼠的體重(圖1a，p<0.001，100μg/kg；圖1b，p<0.05，10μg/kg；p<0.001，50和100μg/kg)和食物攝入(圖1c，p<0.01，第一周藥物投藥內(nèi)的三天平均值)。在試驗的第14天，我們測量小鼠的6小時空腹血糖。如圖1d中所示，雷公藤紅素降低肥胖小鼠的血糖。實例2：向偏瘦小鼠投與雷公藤紅素使用上述相同方案，通過腹膜內(nèi)注射在進食時以50、100或500μg/kg向偏瘦小鼠投與雷公藤紅素持續(xù)三周。如圖2a和圖2b中所示，雷公藤紅素引起食物攝入的顯著但較小降低；然而，其并不引起偏瘦小鼠體重減輕，即使在以比可有效地降低肥胖小鼠的體重高五倍的劑量投與偏瘦小鼠時。這些發(fā)現(xiàn)表明雷公藤紅素的厭食作用僅限于肥胖動物。在偏瘦小鼠中，在2周藥物注射之后，僅測試的最高劑量(500μg/kg)引起顯著血糖降低(圖2c，p<0.05)。其它本發(fā)明的化合物以類似方式分析。結(jié)合起來，這些發(fā)現(xiàn)表明可投與有效量的雷公藤紅素(例如在這些研究中100μg/g)以在肥胖小鼠中但不在偏瘦小鼠中引起體重減輕。實例3：雷公藤紅素活性的瘦素依賴性的檢驗。向肥胖癥的瘦素缺失型(ob/ob)和瘦素受體缺失型(db/db)小鼠模型投與雷公藤紅素(100μg/kg，一天一次，于25μldmso中)。在雷公藤紅素投藥后，這些小鼠模型皆未展示顯著食欲降低(ob/ob小鼠，圖3；db/db小鼠，圖4)。在ob/ob和db/db小鼠中，體重持續(xù)增加，與對照(媒劑處理)組類似(ob/ob，圖3a；db/db，圖4a)。另外，在2周藥物注射之后，雷公藤紅素未能降低ob/ob(圖3c)或db/db(圖4c)小鼠的6小時空腹血糖。其它本發(fā)明的化合物以類似方式分析。也檢驗雷公藤紅素在經(jīng)口投與時發(fā)揮抗肥胖癥作用的能力。當以卡布迪索懸浮液形式以l0mg/kg經(jīng)口投與時，雷公藤紅素在hfd喂養(yǎng)的肥胖小鼠中引起體重(圖5a，p<0.001)和食物攝入(圖5b，p<0.001)的穩(wěn)固且顯著的降低。另外，口服雷公藤紅素降低hfd喂養(yǎng)的肥胖小鼠的6小時空腹血糖含量(圖5c，p<0.001，葡萄糖降低至低血糖水平)。然而，在用雷公藤紅素經(jīng)口處理偏瘦小鼠時，未發(fā)現(xiàn)食物攝入(圖5d)或體重(圖5e)的顯著變化。在這一劑量下，在三周處理之后，口服雷公藤紅素投藥引起偏瘦小鼠的血糖含量的較小但顯著的降低(圖5f)。此外，ob/ob和db/db小鼠對口服雷公藤紅素處理完全無反應(yīng)(圖6a-d)。雷公藤紅素在hfd喂養(yǎng)的肥胖小鼠但不在ob/ob或db/db小鼠中降低體重和食物攝入的事實表明雷公藤紅素的厭食作用是通過瘦素信號傳導(dǎo)來介導(dǎo)。盡管hfd喂養(yǎng)的肥胖小鼠具有升高的瘦素含量，但其發(fā)展瘦素抗性且不對外源性瘦素投藥起反應(yīng)。因此，假設(shè)雷公藤紅素通過增加hfd喂養(yǎng)的肥胖小鼠的大腦中的瘦素敏感性來發(fā)揮抗肥胖癥作用。為了測試這一假設(shè)，向用雷公藤紅素或媒劑處理的hfd喂養(yǎng)的肥胖動物投與瘦素。為了避免由雷公藤紅素投藥引起的體重減輕或食物攝入降低的任何可能的瘦素敏感作用，在如下文所描述的急性雷公藤紅素處理之后進行瘦素注射。將偏瘦和hfd喂養(yǎng)的肥胖小鼠分成四組：1)dmso+生理食鹽水，2)dmso+瘦素，3)雷公藤紅素+生理食鹽水，和4)雷公藤紅素+瘦素(n＝3只/組)。在黑暗循環(huán)(第0天)之前一小時，向小鼠注射(腹膜內(nèi))100μg/kg雷公藤紅素或媒劑(dmso)。24小時之后，第二次向小鼠注射雷公藤紅素或dmso(第1天)，并且接著所有動物經(jīng)歷24小時空腹。在第二天，在禁食21小時時，小鼠接受最后一次dmso或雷公藤紅素注射。在黑暗循環(huán)之前30分鐘，在空腹23.5小時時，小鼠接收瘦素(10mg/kg，溶解于生理食鹽水中)或生理食鹽水的單次腹膜內(nèi)注射。30分鐘之后(空腹24小時結(jié)束時)，小鼠隨意進食前述膳食(或常規(guī)食物或hfd)。記錄1、3、6、15和24小時食物攝入和24小時體重變化(圖7a)。在6小時時間點時，瘦素使dmso處理的偏瘦和hfd喂養(yǎng)的肥胖組中的食物攝入降低約40％。用雷公藤紅素處理的偏瘦小鼠在瘦素注射后展示食物攝入降低60％，而hfd喂養(yǎng)的小鼠在瘦素注射后呈現(xiàn)食物攝入降低80％(圖7b)。在24小時隨意進食期間，所有偏瘦小鼠和用媒劑處理的hfd喂養(yǎng)的肥胖小鼠的體重增加，而用雷公藤紅素處理的hfd喂養(yǎng)的肥胖小鼠持續(xù)呈現(xiàn)體重減輕。這種體重減輕由瘦素投藥進一步增加(約兩倍)(圖7d)。這在以百分比值計算用雷公藤紅素處理的小鼠的食物攝入時特別明顯(圖7b)。另外，hfd喂養(yǎng)的肥胖小鼠對瘦素的體重降低作用具有低抗性，除非其接收雷公藤紅素(圖7d)。應(yīng)注意的是，如所預(yù)期，單獨的雷公藤紅素在不存在外源性瘦素投藥的情況下降低hfd喂養(yǎng)的肥胖小鼠的體重增量，可能歸因于hfd喂養(yǎng)的肥胖小鼠中已經(jīng)升高的瘦素含量。為了分析在雷公藤紅素處理(腹膜內(nèi)100μg/kg)期間身體組成的變化，使用雙重發(fā)射x射線骨密度儀(dexa)測量小鼠的瘦體質(zhì)量和脂肪質(zhì)量。瘦體質(zhì)量在兩周慢性雷公藤紅素投藥之后保持不變(圖8a)。這與雷公藤紅素不具有引起厭食的毒性作用一致，因為保持瘦體質(zhì)量。然而，用雷公藤紅素處理的hfd喂養(yǎng)的動物中的脂肪質(zhì)量和脂肪百分比顯著降低(圖8b-8c)。與脂肪質(zhì)量降低一致，顯示瘦素含量在慢性雷公藤紅素投藥期間逐漸降低(圖8d)。另外，在研究進行期間，hfd喂養(yǎng)的肥胖小鼠的食物攝入隨內(nèi)源瘦素含量降低而逐漸增加。這一發(fā)現(xiàn)支持雷公藤紅素的厭食作用依賴于瘦素信號傳導(dǎo)的假設(shè)。用雷公藤紅素處理的小鼠的運動活性也是正常的。這與雷公藤紅素不具有引起厭食和體重減輕的毒性作用一致，因為體重減輕與運動活性降低相關(guān)聯(lián)。實例4：雷公藤紅素投藥對葡萄糖穩(wěn)態(tài)的作用。如上文所描述，雷公藤紅素的腹膜內(nèi)和經(jīng)口投藥引起hfd喂養(yǎng)的肥胖小鼠中血糖含量的穩(wěn)固降低。為了分析雷公藤紅素對葡萄糖穩(wěn)態(tài)的作用，在慢性腹膜內(nèi)雷公藤紅素投藥(100μg/kg)之后進行葡萄糖耐受性測試(gtt)和胰島素耐受性測試(itt)。對于gtt，在一周雷公藤紅素處理之后，為空腹隔夜并且在早晨接受腹膜內(nèi)d-葡萄糖注射(0.75g/kg)。對于itt，在16天雷公藤紅素處理之后，小鼠空腹6小時(從8a.m.到2p.m.)且腹膜內(nèi)注射重組型人類胰島素(1iu/kg，來自禮來公司(elililly))。在兩種程序中，在注射后0、15、30、60、90和120分鐘時由尾部靜脈血液測量血糖。如圖9a中所示，在一周雷公藤紅素處理之后，當與用媒劑處理小鼠相比時，用雷公藤紅素處理的小鼠中的葡萄糖穩(wěn)態(tài)顯著改良，如由gtt的曲線下面積(auc)的差異證明(圖9b，p<0.001)。在第16天，進行itt。hfd喂養(yǎng)的肥胖小鼠也呈現(xiàn)改良的胰島素敏感性(圖9c-9d，p<0.01)。與改良的葡萄糖穩(wěn)態(tài)一致，用雷公藤紅素處理的小鼠呈現(xiàn)葡萄糖異生酶磷酸烯醇丙酮酸羧激酶(pepck)、葡萄糖6-磷酸酶(g6pase)和過氧化物酶體增殖劑活化受體γ共活化劑1-α(pgcla)的肝mrna表達降低(圖10)。其它本發(fā)明的化合物以類似方式分析。實例5：雷公藤紅素投藥對肝、腎臟和甲狀腺功能的作用。為了研究雷公藤紅素投藥對肝功能的作用，在小鼠中在三周雷公藤紅素處理(100μg/kg，腹膜內(nèi))之后測量丙氨酸轉(zhuǎn)氨酶(alt)和天冬氨酸轉(zhuǎn)氨酶(ast)的血清含量。使用酶聯(lián)免疫吸附分析(elisa)試劑盒(來自生物科學(xué)公司(bioscientific))測量alt和ast。如圖11中所示，雷公藤紅素投藥使hfd喂養(yǎng)的肥胖小鼠的alt和ast含量降低，表明肝功能改良。這一發(fā)現(xiàn)在組織學(xué)上進一步確認。從這些小鼠采集的肝組織在福爾馬林中固定隔夜，切片且用蘇木精(hematoxylin)和曙紅(eosin)(h&e)染色。hfd喂養(yǎng)的肥胖動物中的脂肪肝因雷公藤紅素處理而降低。從用雷公藤紅素處理的小鼠獲得的肝切片顯得與偏瘦小鼠的肝幾乎相同。類似地，這些小鼠的腎臟形態(tài)不存在可偵測的變化。這些結(jié)果表明雷公藤紅素處理也降低脂肪肝。其它本發(fā)明的化合物以類似方式分析。已知甲狀腺激素可增加基礎(chǔ)代謝率且因此增加能量消耗。已知甲狀腺激素含量升高可降低體重且具有多種不良副作用。為了檢驗甲狀腺激素是否可在雷公藤紅素的厭食作用中起作用，在3周雷公藤紅素處理(100μg/kg，腹膜內(nèi))之后測量hfd喂養(yǎng)的肥胖小鼠的血漿t3和t4含量。已知hfd喂養(yǎng)的肥胖動物中的甲狀腺激素(包括t3和t4)升高。如圖12中所示，雷公藤紅素使hfd喂養(yǎng)的肥胖小鼠中的t3和t4含量降低。這一降低可能是體重減輕的結(jié)果，并且表明雷公藤紅素的體重降低作用并不由甲狀腺激素活性增加來介導(dǎo)。實例6：雷公藤紅素衍生物的制備和活性雷公藤紅素是邁克爾受體(michaelacceptor)，并且可與親核試劑(如蛋白質(zhì)的半胱氨酸殘基)形成邁克爾加合物。制備雷公藤紅素的四種衍生物(mcsl-mcs4)，其在雷公藤紅素的反應(yīng)性位置(式i的c6碳原子)處含有阻斷邁克爾加合物形成的取代基。預(yù)期這些衍生物將不再發(fā)揮邁克爾受體的功能。制備mcs120mg(0.0378mmol)雷公藤紅素在室溫下溶解于1ml乙醇中，添加50μl2-巰基乙醇，并且在室溫下攪拌反應(yīng)物30分鐘。在反應(yīng)時間期間，反應(yīng)混合物的顏色從亮橙色變成無色。通過fc/ms確認起始物質(zhì)完全消耗。接著在減壓下去除溶劑以產(chǎn)生定量產(chǎn)率的呈淡橙色薄膜狀的mcs1ml?？稍诠枘z上進行進一步純化。制備mcs210mg(0.0189mmol)雷公藤紅素在室溫下溶解于1ml乙醇中。添加3mg胱氨并且攪拌反應(yīng)物。在10分鐘內(nèi)發(fā)現(xiàn)顏色從亮橙色變成幾乎無色。在室溫下攪拌隔夜之后，mcs2沉淀，通過過濾分離，并且在減壓下干燥。制備mcs310mg(0.0189mmol)雷公藤紅素在室溫下溶解于1ml乙醇中。添加5μl3-巰基丙酸并且攪拌反應(yīng)物。在室溫下攪拌1小時內(nèi)發(fā)現(xiàn)顏色從亮橙色變成幾乎無色。在減壓下去除溶劑以產(chǎn)生定量產(chǎn)率的呈淡橙色薄膜狀的mcs3。制備mcs410mg(0.0189mmol)雷公藤紅素在室溫下溶解于1ml乙醇中。添加5mgd-半胱氨酸并且在室溫下攪拌反應(yīng)物。在室溫下攪拌1小時內(nèi)發(fā)現(xiàn)顏色從亮橙色變成幾乎無色。在減壓下去除溶劑以產(chǎn)生定量產(chǎn)率的呈灰白色固體狀的mcs4。mcs1-mcs4的活性將四種雷公藤紅素衍生物(mcs1-mcs4)投與hfd喂養(yǎng)的肥胖小鼠(100微克/千克/天持續(xù)25天，腹膜內(nèi))。如圖13中所示，mcs1-mcs4降低體重和食物攝入，其具有與雷公藤紅素類似的效能。實例7：雷公藤紅素與瘦素的共同投藥共同投與雷公藤紅素和瘦素以降低肥胖小鼠的體重。向c57b1/6j小鼠提供高脂肪飲食持續(xù)16周。接著，投與雷公藤紅素(100微克/千克/天，腹膜內(nèi))持續(xù)40天時間。其它本發(fā)明的化合物以類似方式分析。如圖14中所示，用雷公藤紅素處理的小鼠的體重逐漸降低并且在約第17天達到穩(wěn)定水平。此時，向?qū)φ战M和雷公藤紅素組投與瘦素(1毫克/千克/天，腹膜內(nèi))。如圖14中所示，用雷公藤紅素處理的小鼠通過體重降低對瘦素起反應(yīng)，一種由增加瘦素劑量而增強的反應(yīng)。實例8：投與雷公藤紅素以預(yù)防肥胖癥收集四組年齡為3周的斷奶的c57bl/6小鼠。向其中兩組提供常規(guī)飲食，并且向另外兩組提供高脂肪飲食。在6個月時間內(nèi)，每種飲食中的一組每天接受雷公藤紅素注射(100微克/千克/天，腹膜內(nèi))，并且每種飲食中的另一組接受媒劑注射(每天25μldmso，腹膜內(nèi))作為對照。在整個研究期間測量的體重報導(dǎo)于附圖中。如圖15所示，媒劑-hfd組發(fā)展肥胖癥，而另一組未發(fā)展。其它本發(fā)明的化合物以類似方式分析。圖16a和16b是展示在黑暗和光照循環(huán)中，對照物和雷公藤紅素的x(圖16a)和y(圖16b)方向非臥床運動的曲線。使用哥倫布儀器綜合fab動物監(jiān)測系統(tǒng)評估毒性，我們測量動物的運動活性。如圖中所見，動物在黑暗和光照循環(huán)期間的x和y方向非臥床運動計數(shù)并非顯著不同。這表明用藥物處理的小鼠不會無精打采，因此不會顯示任何可見的疾病和毒性跡象。當前第1頁12當前第1頁12