本發(fā)明涉及一種提供在水性乙醇中抗劑量傾瀉且包含嵌入基質(zhì)材料的藥物活性成分優(yōu)選阿片樣物質(zhì)的口腔藥物劑型，-其中所述基質(zhì)材料包含烷基纖維素，優(yōu)選乙基纖維素，和雜多糖，優(yōu)選黃原膠；和-其中雜多糖與烷基纖維素的相對重量比為1:20-20:1范圍；和-其中烷基纖維素和雜多糖的總含量為至少35重量%，相對于所述劑型的總重量；和-其中優(yōu)選地所述烷基纖維素的含量為至少10重量%，相對于所述劑型的總重量；和/或-其中優(yōu)選地所述劑型中的烷基纖維素的含量高于所述劑型中的雜多糖的含量。
背景技術(shù)：
：很多藥物活性物質(zhì)具有故意地或無意地濫用或誤用的潛在性，即它們可用于產(chǎn)生不與其預(yù)定用途一致的效果。因此，例如在控制嚴(yán)重的至極其嚴(yán)重的疼痛中呈現(xiàn)優(yōu)異的功效的阿片樣物質(zhì)經(jīng)常被濫用以誘發(fā)類似于陶醉的精神愉快的狀態(tài)。特別地，具有影響精神的效果的活性物質(zhì)因此被濫用。為了使能夠故意地濫用，相應(yīng)藥物劑型例如藥物劑型或膠囊可以用醇服用(口服濫用）?；蛘?，所述劑型被破碎，例如被濫用者研磨，使用優(yōu)選水性液體從因此獲得的粉末萃取所述活性物質(zhì)且在任選地通過棉絮或纖維素填絮過濾之后，所得溶液腸胃外施用，特別地靜脈內(nèi)施用。與口服濫用相比，這種類型的劑量導(dǎo)致活性物質(zhì)甚至更快速地擴散，具有濫用者期望的結(jié)果，即有生氣精力充沛。如果粉末狀藥物劑型經(jīng)鼻施用(即，用鼻子吸)，也達到該有生氣精力充沛或這些陶醉樣愉快的狀態(tài)。然而，有時病人通過伴隨消耗酒精飲料無意地破壞劑型的受控釋放性質(zhì)，由此誘發(fā)劑量傾瀉。含有具有水中的高溶解度的活性成分的劑型通常具有對乙醇劑量傾瀉的高敏感度。業(yè)已發(fā)展避免故意的和無意的藥物濫用的各種概念。已提議在藥物劑型中摻入反感劑和/或拮抗劑，其方式使得當(dāng)藥物劑型被篡改(tampered)時，它們僅產(chǎn)生反感和/或拮抗效果。然而，存在這樣的反感劑在原則上是不期望的，因此需要提供足夠的抗篡改性，而不是依賴反感劑和/或拮抗劑。避免濫用的另一個概念依靠藥物劑型的機械性質(zhì)，特別是提高的斷裂強度(抗破碎性)。這種藥物劑型的主要優(yōu)點在于通過常規(guī)方式例如在研缽中研磨或借助于錘壓裂來粉碎特別是粉化是不可能的或至少基本上被阻止。因此，避免藥物劑型通過潛在濫用者通?？傻玫降姆绞椒鬯?濫用所必需的)或其至少是復(fù)雜的。這種藥物劑型用于避免其中含有的藥物活性成分的藥物濫用，由于它們不能通過常規(guī)方式粉化且因此不能以粉末形式施用，例如經(jīng)鼻。這些藥物劑型的機械性質(zhì)，特別是高斷裂強度使他們抗篡改。在這種抗篡改藥物劑型的情況下中，可以例如參考WO2005/016313、WO2005/016314、WO2005/063214、WO2005/102286、WO2006/002883、WO2006/002884、WO2006/002886、WO2006/082097、WO2006/082099和WO2009/092601。然而，除了篡改藥物劑型以便濫用其中包含的藥物之外，近來日益關(guān)注伴隨的乙醇攝取對藥物從改變釋放的口服制劑(劑量傾瀉)體內(nèi)釋放的潛在的影響。受控或改變釋放的制劑相對于其立即釋放對應(yīng)物通常含有更高量的藥物活性成分。如果容易擊敗制劑的受控釋放部分，最終結(jié)果為暴露到活性藥物和可能的安全問題潛在地提高。為了改進安全性和規(guī)避故意的篡改（例如在乙醇中溶解受控釋放藥物劑型以萃取藥物），降低這種制劑的改變釋放部分在乙醇中的溶解可能是有益的。對于塊劑型，已知一些制劑概念，其在某種程度上提供藥物物質(zhì)甚至在乙醇介質(zhì)中的受控釋放。此外，然而，塊劑型不適用于所有的患者群組，由于它們要求完整吞咽。由于這種制劑的大尺寸，這對于具有吞咽困難的患者例如老人和兒童是不可能的。這些患者具有被塊劑型噎住的高風(fēng)險。另一方面這些劑型的粉化解決噎住危險，但患者被釋放潛在中毒劑量的藥物物質(zhì)危害。吞咽問題可以通過使用多微粒劑型克服，例如MUPS(多單位丸劑體系)片劑或填充有受控釋放細粒的膠囊，其可以降低尺寸到單個顆粒的尺寸而不失去藥物釋放的控制。與上述的塊制劑對比，獲得多微粒制劑在乙醇介質(zhì)中的功能穩(wěn)健性具有挑戰(zhàn)性。塊劑型的工作實例含有親水聚合物基質(zhì)，其中控制藥物釋放通過制劑內(nèi)的長擴散方式實現(xiàn)。對于多微粒形式，由于單個顆粒的小尺寸，并不存在長的擴散方式?？朔搯栴}的常見技術(shù)為在單個顆粒的頂部施加功能阻擋涂層，例如乙基纖維素以控制擴散。然而，由于乙基纖維素為醇可溶性的，這些制劑方法不對乙醇劑量傾瀉具有抵抗性。因此，存在開發(fā)具有在醇中降低的劑量傾瀉的潛在性的新制劑的需要。US2008／0085304公開了穩(wěn)健緩釋制劑、包含穩(wěn)健緩釋制劑的固體劑型，且提供用于制備和使用這些制劑和固體劑型的方法。所述緩釋制劑的穩(wěn)健性與親水樹膠的粒徑有關(guān)。當(dāng)用醇攝取時，緩釋制劑抵抗劑量傾瀉。所述制劑用于治療經(jīng)受癥狀例如疼痛的患者。所述制劑包含至少一種藥物。在一個實施方案中，所述藥物為阿片樣物質(zhì)，例如羥嗎啡酮。WO2009／034541涉及適用于每日一次投配的受控釋放三甲氧芐嗪的固體劑型，其中所述劑型呈現(xiàn)在100rpm下使用USP裝置I測量時，在pH6.8的磷酸鹽緩沖液中在16小時之后不少于約75%的三甲氧芐嗪的受控體外釋放，由此降低突釋或劑量傾瀉的發(fā)生率和嚴(yán)重性。WO2013／084059涉及包含為延長釋放基質(zhì)制劑形式的混合物的藥物劑型，所述混合物包含至少：(1)至少一種聚(ε-己內(nèi)酯)，和(2)至少一種聚環(huán)氧乙烷，和(3)至少一種活性劑。所述劑型被認(rèn)為抗篡改的且提供活性劑的延長釋放。然而，聚(ε-己內(nèi)酯)并不為分別根據(jù)歐洲藥典和USP的用于口服用途的藥典的賦形劑。WO2012／166474涉及包含包封核的膜涂布組合物的固體劑型，其中所述核包含含有藥物、獸醫(yī)或營養(yǎng)活性成分的至少一種的活性成分；所述膜涂布組合物包含乙基纖維素和瓜爾膠；且所述瓜爾膠以基于瓜爾膠和乙基纖維素的重量大于5重量%的量存在。所述固體劑型被認(rèn)為提供活性成分的受控釋放且為乙醇抵抗的。其中嵌入活性成分的包含含有甘油(二)山崳酸酯的脂質(zhì)基質(zhì)的延長釋放片劑(作為Compritol?888ATO市售可得)被認(rèn)為不對醇有關(guān)的劑量傾瀉敏感。所述藥物物質(zhì)被認(rèn)為通過擴散從劑型釋放，由此留下原則上結(jié)構(gòu)完整的片劑基質(zhì)。然而，這在各個方面并不令人滿意。剩余的“洗出”脂質(zhì)片劑將在排泄之后在人類糞便中保持可見。已知這種觀察（“ghosting”）導(dǎo)致患者的不滿提高和患者順應(yīng)性降低。此外，片劑的機械操作例如將其分割以允許更容易吞咽，由于降低的擴散方式，導(dǎo)致加速的藥物釋放，最終導(dǎo)致包括毒性水平的藥物物質(zhì)的更高的等離子體濃度。然而，現(xiàn)有技術(shù)的這些藥物劑型的性質(zhì)然而在各個方面并不令人滿意。本發(fā)明的目的在于提供含有藥物活性成分優(yōu)選阿片樣物質(zhì)的抗劑量傾瀉的藥物劑型，其與現(xiàn)有技術(shù)的劑型相比具有優(yōu)點。該目的業(yè)已通過專利權(quán)利要求書實現(xiàn)。本發(fā)明的第一方面涉及一種口腔藥物劑型，其提供水性乙醇中的抗劑量傾瀉且包含嵌入基質(zhì)材料的藥物活性成分優(yōu)選阿片樣物質(zhì)，-其中所述基質(zhì)材料包含烷基纖維素，優(yōu)選乙基纖維素，和雜多糖，優(yōu)選黃原膠；和-其中雜多糖與烷基纖維素的相對重量比為1:20-20:1范圍；和-其中烷基纖維素和雜多糖的總含量為至少35重量%，相對于所述劑型的總重量；和-其中優(yōu)選地所述烷基纖維素的含量為至少10重量%，相對于所述劑型的總重量；和/或-其中優(yōu)選地所述劑型中的烷基纖維素的含量高于所述劑型中的雜多糖的含量。意料不到地發(fā)現(xiàn)可以制備包含藥物活性成分優(yōu)選阿片樣物質(zhì)、烷基纖維素和雜多糖的口服藥物劑型，其中所述劑型呈現(xiàn)抗竄改性，尤其是藥物活性成分在水性乙醇中的抗劑量傾瀉性方面。此外，意料不到地發(fā)現(xiàn)劑型和顆粒中的藥物活性成分優(yōu)選阿片樣物質(zhì)的含量分別可以優(yōu)化以便提供抗篡改性、崩解時間和藥物釋放、藥物負(fù)載、可加工性(尤其是藥物劑量可成形性)和患者順應(yīng)性之間的最好折衷。更進一步，意料不到地發(fā)現(xiàn)與不含有乙醇的水性介質(zhì)中的釋放相比，所述劑型在釋放介質(zhì)另外含有乙醇時提供延遲釋放。該結(jié)果是完全出乎意料的，由于烷基纖維素尤其是乙基纖維素在乙醇中的良好的溶解度。除非另有明確說明，否則所有百分比為以重量計（重量%）。如文中使用的，術(shù)語“藥物劑型”和“劑型”分別指包含藥物活性成分優(yōu)選阿片樣物質(zhì)且實際施用到患者或被患者服用的藥物實體。其可以在其制造中壓縮或模制，且其可以具有幾乎任何尺寸、形狀、重量和顏色。所述劑型優(yōu)選為固體或半固體。根據(jù)本發(fā)明的劑型的實例包括但不受限于片劑、膠囊、藥丸、細粒、丸劑、小藥囊和泡騰劑、粉末等。在一個優(yōu)選的實施方案中，所述劑型為填充膠囊或片劑。根據(jù)該實施方案，所述膠囊可以是硬或軟的明膠膠囊。大部分藥物劑型旨在完整吞咽且因此，根據(jù)本發(fā)明的劑型設(shè)計成口服施用。在一個優(yōu)選的實施方案中，根據(jù)本發(fā)明的劑型為微粒。根據(jù)該實施方案，所述劑型優(yōu)選包含大量的顆?；蚣毩?。微粒劑型的優(yōu)點為顆粒可以以不同量混合以由此產(chǎn)生不同強度的劑型。在另一個優(yōu)選的實施方案中，根據(jù)本發(fā)明的劑型可以被認(rèn)為是MUPS制劑（多單位丸劑體系）。優(yōu)選地，根據(jù)本發(fā)明的劑型在與膠囊相比具有相對高密度的致密壓縮單元中含有所有成分。在這些情況下，根據(jù)本發(fā)明的劑型優(yōu)選包含具有不同形態(tài)和性質(zhì)的子單元，即含藥物顆粒和外部基質(zhì)材料，其中所述顆粒在外部基質(zhì)材料內(nèi)形成非連續(xù)相。所述外部基質(zhì)材料的成分優(yōu)選不同于所述含藥物顆粒的成分。優(yōu)選地，所述外部基質(zhì)材料既不含有藥物活性成分也不含有烷基纖維素和雜多糖。所述顆粒通常具有不同于所述外部基質(zhì)材料的機械性質(zhì)的機械性質(zhì)。所述顆粒可以優(yōu)選地通過常規(guī)方式例如固態(tài)核磁共振光譜法、光柵電子顯微鏡、太赫茲光譜法等可見。在又一個優(yōu)選的實施方案中，根據(jù)本發(fā)明的劑型為塊。就此而言，塊優(yōu)選地表示所述劑型由不具有接頭或接縫的材料形成或構(gòu)成，或由單一單元組成或構(gòu)成單一單元。根據(jù)本發(fā)明的劑型優(yōu)選具有0.01-1.5g范圍、更優(yōu)選0.05-1.2g范圍、仍更優(yōu)選0.1g-1.0g范圍、又更優(yōu)選0.2g-0.9g范圍且最優(yōu)選0.3g-0.8g范圍的總重量。在一個優(yōu)選的實施方案中，所述劑型的總重量在350±300mg、更優(yōu)選350±250mg、仍更優(yōu)選350±200mg、又更優(yōu)選350±150mg、最優(yōu)選350±100mg且特別地350±50mg范圍內(nèi)。在另一個優(yōu)選的實施方案中，所述劑型的總重量在500±450mg、更優(yōu)選500±300mg、仍更優(yōu)選500±200mg、又更優(yōu)選500±150mg、最優(yōu)選500±100mg且特別地500±50mg范圍內(nèi)。在又一個優(yōu)選的實施方案中，所述劑型的總重量在600±450mg、更優(yōu)選600±300mg、仍更優(yōu)選600±200mg、又更優(yōu)選600±150mg、最優(yōu)選600±100mg且特別地600±50mg范圍內(nèi)。在一個優(yōu)選的實施方案中，根據(jù)本發(fā)明的劑型為填充膠囊。本實施方案的劑型優(yōu)選具有約4mm-約30mm、更優(yōu)選約6mm-約25mm、最優(yōu)選約8mm-約23mm且特別地約10mm-約20mm的縱長延伸(縱向延伸)；和約1mm-約20mm、更優(yōu)選約3mm-約17mm、最優(yōu)選約5mm-約15mm且特別地約7mm-約13mm的內(nèi)徑。在另一個優(yōu)選的實施方案中，根據(jù)本發(fā)明的劑型為圓劑型。本實施方案的劑型優(yōu)選具有約1mm-約30mm、更優(yōu)選約2mm-約25mm、最優(yōu)選約5mm-約23mm且特別地約7mm-約13mm范圍的直徑；和約1.0mm-約12mm、更優(yōu)選約2.0mm-約10mm、最優(yōu)選約3.0mm-約9.0mm且特別地約4.0mm-約8.0mm的厚度。在又一個優(yōu)選的實施方案中，根據(jù)本發(fā)明的劑型為長方形劑型。本實施方案的劑型優(yōu)選具有約1mm-約30mm、更優(yōu)選約2mm-約25mm、最優(yōu)選約5mm-約23mm且特別地約7mm-約20mm的縱長延伸(縱向延伸)；約1mm-約30mm、更優(yōu)選約2mm-約25mm、最優(yōu)選約5mm-約23mm且特別地約7mm-約13mm范圍的寬度；和約1.0mm-約12mm、更優(yōu)選約2.0mm-約10mm、最優(yōu)選約3.0mm-約9.0mm且特別地約4.0mm-約8.0mm范圍的厚度。當(dāng)根據(jù)本發(fā)明的劑型為塊時，其優(yōu)選在任何方向中具有至少2.0mm、更優(yōu)選至少2.5mm、仍更優(yōu)選至少3.0mm、又更優(yōu)選至少3.5mm、甚至更優(yōu)選至少4.0mm、最優(yōu)選至少4.5mm且特別地至少5.0mm的延伸。如果所述劑型為微粒形式，所述劑型或所述顆?？扇芜x包含涂層，例如化妝品涂層。所述涂層優(yōu)選在形成藥物劑型之后施加。所述涂層可以在固化過程之前或之后施加。在一個優(yōu)選的實施方案中，如果所述劑型和所述顆粒分別被涂布，所述涂層不提供水性乙醇中的任何抗劑量傾瀉。根據(jù)該實施方案，優(yōu)選在可以分別施加到所述劑型和所述顆粒的涂層中不包含烷基纖維素例如乙基纖維素和/或雜多糖例如黃原膠或瓜爾膠。在一個優(yōu)選的實施方案中，所述劑型并不涂布和/或當(dāng)所述劑型為微粒時，所述顆粒并不涂布。優(yōu)選地，根據(jù)本發(fā)明的劑型為膜涂布有常規(guī)膜涂布組合物。合適的涂布材料為市售可得，例如以商標(biāo)Opadry?和Eudragit?。合適材料的實例包括纖維素酯和纖維素醚，例如甲基纖維素(MC)、羥基丙基甲基纖維素(HPMC)、羥基丙基纖維素(HPC)、羥基乙基纖維素(HEC)、羧甲基纖維素鈉(Na-CMC)；聚(甲基)丙烯酸酯，例如甲基丙烯酸氨基烷基酯共聚物、甲基丙烯酸甲基丙烯酸甲酯共聚物、甲基丙烯酸甲基丙烯酸甲脂共聚物；乙烯基聚合物，例如聚乙烯吡咯烷酮、聚乙烯醇、聚乙酸乙烯酯；和天然成膜劑。所述涂層可以對胃液具有抵抗力且根據(jù)釋放環(huán)境的pH值溶解。借助于該涂層，確保根據(jù)本發(fā)明的劑型經(jīng)過胃不溶解且所述活性化合物僅在腸中釋放是有可能的。對胃液具有抵抗力的涂層優(yōu)選在5-7.5的pH值下溶解。所述涂層也可以施加例如以改進劑型的美感印象和/或口味和其可以被吞咽的容易性。涂布根據(jù)本發(fā)明的劑型也可以適合其它目的，例如改進穩(wěn)定性和儲存壽命。合適的涂布制劑包含成膜聚合物，例如聚乙烯醇或羥丙基甲基纖維素，例如羥丙甲纖維素；增塑劑，例如二醇，例如丙二醇或聚乙二醇；遮光劑，例如二氧化鈦；和膜光滑劑，例如滑石。合適的涂布溶劑為水以及有機溶劑。有機溶劑的實例為醇例如乙醇或異丙醇、酮例如丙酮或鹵代烴例如二氯甲烷。根據(jù)本發(fā)明的涂布的藥物劑型優(yōu)選通過首先制備核且隨后使用常規(guī)技術(shù)涂布所述核(例如在涂布盤中涂布)制備。出于說明的目的，術(shù)語“顆粒”是指例如在20℃下或在室溫下或在環(huán)境溫度下為固體的材料的離散物質(zhì)。優(yōu)選地顆粒在20℃下為固體。優(yōu)選地，所述顆粒為塊。優(yōu)選地，優(yōu)選為阿片樣物質(zhì)的藥物活性成分、優(yōu)選為乙基纖維素的烷基纖維素和優(yōu)選為黃原膠的雜多糖緊密地均勻分布在所述顆粒中，使得所述顆粒不含有其中藥物活性成分在不存在烷基纖維素和/或雜多糖的情況下存在或烷基纖維素在不存在藥物活性成分和/或雜多糖的情況下存在或雜多糖在不存在藥物活性成分和/或烷基纖維素的情況下存在的任何部分。當(dāng)所述劑型為微粒，其優(yōu)選地包含很多即多個含有藥物活性成分的顆粒(含藥物顆粒)且可能任選地進一步包含不含有任何藥物活性成分的顆粒(不含藥物顆粒)。優(yōu)選地，如果所述劑型為微粒，所有的顆粒為含藥物顆粒。優(yōu)選地，所述顆粒并不膜涂布。在一個優(yōu)選的實施方案中，所述劑型優(yōu)選地包含至少2、更優(yōu)選為至少4，仍更優(yōu)選為至少6、又更優(yōu)選8、甚至更優(yōu)選為至少10、最優(yōu)選至少15且特別地至少20或至少100或至少1000個含藥物顆粒。在另一個優(yōu)選的實施方案中，所述劑型優(yōu)選地包含最多10、更優(yōu)選為最多9、仍更優(yōu)選最多8、又更優(yōu)選最多7、甚至更優(yōu)選最多6、最優(yōu)選最多5且特別地最多4或3或2個含藥物顆粒。所述顆粒優(yōu)選具有宏觀的尺寸，通常平均直徑在100μm-5,000μm、優(yōu)選為200μm-4,000μm、更優(yōu)選為300μm-3,000μm、仍更優(yōu)選為400μm-2,000μm、最優(yōu)選為500μm-1,500μm且特別地500μm-1,000μm范圍內(nèi)。優(yōu)選地，所述劑型中的顆粒具有至少50μm、更優(yōu)選為至少100μm、仍更優(yōu)選至少150μm或至少200μm、又更優(yōu)選至少250μm或至少300μm、最優(yōu)選至少400μm或至少500μm且特別地至少550μm或至少600μm的平均粒徑。優(yōu)選地，所述劑型中的顆粒具有至少700μm、更優(yōu)選至少800μm且最優(yōu)選至少900μm的平均粒徑。在一個優(yōu)選的實施方案中，根據(jù)本發(fā)明的劑型包含顆粒作為非連續(xù)相，即所述顆粒在外部基質(zhì)材料中形成非連續(xù)相，所述外部基質(zhì)材料繼而優(yōu)選地形成連續(xù)相。就此而言，非連續(xù)表示顆粒并非與另一個顆粒緊密接觸，而是所述顆粒被其中嵌入顆粒的外部基質(zhì)材料至少部分彼此分離。換言之，所述顆粒在根據(jù)本發(fā)明的劑型內(nèi)優(yōu)選地不形成單一凝聚物質(zhì)。優(yōu)選地，當(dāng)根據(jù)本發(fā)明的劑型為微粒時，所述劑型不含有外部基質(zhì)材料。根據(jù)該實施方案，所述劑型優(yōu)選為填充膠囊。優(yōu)選地，當(dāng)所述劑型為微粒時，根據(jù)本發(fā)明的劑型中的顆粒的含量為最多95重量%，更優(yōu)選為最多90重量%，仍更優(yōu)選為最多85重量%，又更優(yōu)選為最多80重量%，最優(yōu)選為最多75重量%且特別地最多70重量%，基于所述劑型的總重量。優(yōu)選地，當(dāng)所述劑型為微粒時，根據(jù)本發(fā)明的劑型中的顆粒的含量為至少10重量%；至少15重量%；至少20重量%或至少25重量%；更優(yōu)選為至少30重量%，至少35重量%，至少40重量%或至少45重量%；最優(yōu)選為至少50重量%，至少55重量%，至少60重量%或至少65重量%；且特別地至少70重量%，至少75重量%，至少80重量%或至少85重量%；基于所述劑型的總重量。當(dāng)所述劑型為微粒時，所述顆粒的形狀沒有特別限制。在一個優(yōu)選的實施方案中，所述顆粒為通過?；圃?，優(yōu)選地潤濕、干燥或流化床?；?。根據(jù)該實施方案，所述顆粒優(yōu)選具有不規(guī)則的形狀。當(dāng)所述顆粒業(yè)已通過?；苽鋾r，它們優(yōu)選具有300μm-5mm、更優(yōu)選為400μm-4mm、仍更優(yōu)選為500μm-3mm、又更優(yōu)選為600μm-2mm、最優(yōu)選為700μm-1.5mm且特別地850μm-1.25mm范圍的粒徑。當(dāng)根據(jù)本發(fā)明的劑型為微粒時且當(dāng)所述顆粒通過?；圃鞎r，優(yōu)選地所述劑型為填充膠囊。在另一個優(yōu)選的實施方案中，所述顆粒通過熱熔體擠出制造。根據(jù)該實施方案，所述顆粒優(yōu)選地一般為圓柱形形狀。這種顆粒的直徑因此為其圓形截面的直徑。所述圓柱形形狀由擠出方法造成，根據(jù)所述擠出方法，所述圓形截面的直徑為擠出型模的函數(shù)且所述圓筒的長度為切割長度的函數(shù)，根據(jù)該切割長度所擠出的材料束被切割成優(yōu)選為大約預(yù)定長度的片。通過熱熔體擠出制造的優(yōu)選顆粒具有約1,000μm或更少的平均長度和平均直徑。當(dāng)所述顆粒通過擠出技術(shù)制造時，顆粒的“長度”為所述顆粒平行于擠出方向的尺寸。顆粒的最小平均長度通過切割步驟確定且可以例如為4.0mm，3.0mm，2.0mm，2.5mm，2.0mm，1.5mm，1.0mm，0.9mm，0.8mm，0.7mm，0.6mm，0.5mm，0.4mm，0.3mm或0.2mm。顆粒的“直徑”為垂直于擠出方向的最大尺寸。當(dāng)所述顆粒業(yè)已通過熱熔體擠出制造時，它們優(yōu)選具有200-1500μm、更優(yōu)選400-800μm、仍更優(yōu)選450-700μm、又更優(yōu)選500-650μm、例如約500-600μm范圍的平均直徑。優(yōu)選地，當(dāng)所述顆粒業(yè)已通過熱熔體擠出制造時，它們具有500-5000μm、更優(yōu)選750-4600μm、仍更優(yōu)選1000-4200μm、又更優(yōu)選1250-3800μm、甚至更優(yōu)選1500-3400μm、最優(yōu)選1750-3200μm且特別地2000-3000μm范圍的平均長度。在另一個優(yōu)選的實施方案中，通過熱熔體擠出制造的顆粒具有200-1000μm、更優(yōu)選400-800μm、仍更優(yōu)選450-700μm、又更優(yōu)選500-650μm、例如約500-600μm范圍的平均長度。顆粒的尺寸可以通過本領(lǐng)域中已知的任何常規(guī)程序例如激光散射、篩分分析、光顯微鏡法或圖像分析確定。優(yōu)選地，當(dāng)所述劑型為微粒時，根據(jù)本發(fā)明的劑型中包含的多個顆粒具有算術(shù)平均重量，在下文稱為“aaw”，其中所述多個顆粒中包含的至少70%、更優(yōu)選地至少75%、仍更優(yōu)選地至少80%、又更優(yōu)選地至少85%、最優(yōu)選地至少90%且特別地至少95%的單個顆粒具有aaw±30%、更優(yōu)選地aaw±25%、仍更優(yōu)選地aaw±20%、又更優(yōu)選地aaw±15%、最優(yōu)選地aaw±10%且特別地aaw±5%范圍的個體重量。例如，如果根據(jù)本發(fā)明的劑型包含多個100顆粒且所述多個顆粒的aaw為1.00mg，至少75單個顆粒(即75%)具有0.70-1.30mg(1.00mg±30%)范圍的個體重量。在一個優(yōu)選的實施方案中，所述顆粒，更優(yōu)選含藥物顆粒，各自具有小于20mg、更優(yōu)選地小于18mg、仍更優(yōu)選地小于16mg、又更優(yōu)選地小于14mg、甚至更優(yōu)選地小于12mg或小于10mg、最優(yōu)選地小于8mg且特別地小于6或4mg的重量。根據(jù)該實施方案，所有單個顆粒各自優(yōu)選地具有1-19mg、更優(yōu)選地1.5-15mg、仍更優(yōu)選地2.0-12mg，又更優(yōu)選地2.2-10mg、甚至更優(yōu)選地2.5-8mg、最優(yōu)選地2.8-6mg且特別地3-5mg的重量。在另一個優(yōu)選的實施方案中，所述顆粒，更優(yōu)選含藥物顆粒，各自具有20mg或更多的重量。根據(jù)該實施方案，所有單個顆粒優(yōu)選地各自具有至少30mg、更優(yōu)選地至少40mg、仍更優(yōu)選地至少50mg、最優(yōu)選地至少60mg且特別地至少100mg的重量。優(yōu)選地，所有單個顆粒各自具有20-1000mg、更優(yōu)選地30-800mg、仍更優(yōu)選地40-600mg、又更優(yōu)選地50-400mg、甚至更優(yōu)選地60-200mg、最優(yōu)選地70-150mg且特別地80-120mg的重量。根據(jù)該實施方案，所述劑型的顆粒，更優(yōu)選所述劑型的含藥物顆粒，優(yōu)選地各自具有在任何給定方向中的至少2.0mm或3.0mm的延伸且具有至少20mg的重量。當(dāng)所述劑型為微粒時，所述顆?？梢岳缢缮⒌匕谀z囊中，或所述顆?？梢越Y(jié)合到外部基質(zhì)材料中。從宏觀觀點來看，所述外部基質(zhì)材料優(yōu)選地形成其中所述顆粒作為非連續(xù)相嵌入的連續(xù)相。優(yōu)選地，所述外部基質(zhì)材料優(yōu)選為均勻的凝聚物質(zhì)，優(yōu)選固體成分的均勻混合物，其中嵌入顆粒由此空間上彼此分離所述顆粒。雖然顆粒的表面彼此接觸或至少非常緊密彼此接近是可能的，所述多個顆粒優(yōu)選不能被認(rèn)為是所述劑型內(nèi)的單一連續(xù)的凝聚物質(zhì)。換言之，當(dāng)所述劑型為微粒且所述顆粒包含在外部基質(zhì)材料中時，根據(jù)本發(fā)明的劑型優(yōu)選地包含其中包含所述藥物活性成分、所述烷基纖維素和所述雜多糖的作為第一類型的體積元素的顆粒，和不同于形成顆粒的材料、優(yōu)選不包含藥物活性成分、烷基纖維素和雜多糖的作為第二類型的體積元素的外部基質(zhì)材料。當(dāng)所述劑型為微粒且所述顆粒包含在外部基質(zhì)材料中時，顆粒與外部基質(zhì)材料的相對重量比沒有特別限制。優(yōu)選地，所述相對重量比在1:1.00±0.75、更優(yōu)選1:1.00±0.50、仍更優(yōu)選為1:1.00±0.40、又更優(yōu)選1:1.00±0.30、最優(yōu)選1:1.00±0.20且特別地1:1.00±0.10范圍內(nèi)。優(yōu)選地，外部基質(zhì)材料的含量為至少2.5重量%，至少5重量%，至少10重量%，至少15重量%，至少20重量%，至少25重量%，至少30重量%，至少35重量%或至少40重量%；更優(yōu)選地至少45重量%或至少50重量%；仍更優(yōu)選地至少55重量%或至少60重量%；又更優(yōu)選地至少65重量%或至少70重量%；最優(yōu)選地至少75重量%或至少80重量%；且特別地至少85重量%或至少90重量%；基于所述劑型的總重量。優(yōu)選地，所述外部基質(zhì)材料的含量為最多90重量%或最多85重量%；更優(yōu)選地最多80重量%或最多75重量%；仍更優(yōu)選地最多70重量%或最多65重量%；又更優(yōu)選地最多60重量%或最多55重量%；最優(yōu)選地最多50重量%或最多45重量%；且特別地最多40重量%或最多35重量%；基于所述劑型的總重量。優(yōu)選地，所述外部基質(zhì)材料為混合物，優(yōu)選為至少兩種不同成分、更優(yōu)選為至少三種不同成分的均勻混合物。在一個優(yōu)選的實施方案中，所述外部基質(zhì)材料的所有的成分均勻分布在由外部基質(zhì)材料形成連續(xù)相中。優(yōu)選地，所述外部基質(zhì)材料還以微粒形式提供，即在制造根據(jù)本發(fā)明的劑型的過程中，所述外部基質(zhì)材料的成分優(yōu)選加工成顆粒，隨后與包含藥物活性成分優(yōu)選阿片樣物質(zhì)、烷基纖維素和雜多糖的顆?；旌?，且隨后壓縮成所述劑型。優(yōu)選地，所述外部基質(zhì)材料的顆粒的平均尺寸為包含藥物活性成分優(yōu)選阿片樣物質(zhì)、烷基纖維素和雜多糖的顆粒的平均尺寸的±60%、更優(yōu)選±50%、仍更優(yōu)選為±40%、又更優(yōu)選±30%、最優(yōu)選±20%且特別地±10%范圍內(nèi)。所述外部基質(zhì)材料的顆?？梢酝ㄟ^用于從粉末混合物制備團聚體和附聚物的常規(guī)方法例如粒化和壓縮制造。在一個優(yōu)選的實施方案中，將所述外部基質(zhì)材料的所有成分的混合物共混和預(yù)壓縮由此產(chǎn)生預(yù)壓縮的外部基質(zhì)材料。所述外部基質(zhì)材料優(yōu)選不包含任何藥物活性成分。優(yōu)選地，所述外部基質(zhì)材料包含填料或粘合劑。由于許多填料可以被認(rèn)為是粘合劑且反之亦然，出于說明的目的，“填料／粘合劑”是指適合作為填料、粘合劑或兩者的任何賦形劑。因此，所述外部基質(zhì)材料優(yōu)選地包含填料/粘合劑。優(yōu)選的填料(=填料/粘合劑)選自二氧化硅(例如，Aerosil?)、微晶纖維素(例如，Avicel?、Elcema?、Emocel?、ExCel?、Vitacell?)；纖維素醚(例如，Natrosol?、Klucel?、Methocel?、Blanose?、Pharmacoat?、Viscontran?)；甘露糖醇；糊精；右旋糖；磷酸氫鈣(例如，Emcompress?)；麥芽糖糊精(例如，Emdex?)；乳糖(例如，F(xiàn)ast-FlowLactose?；Ludipress?、Pharmaceuticaldosageformtose?、Zeparox?)；聚乙烯基吡咯烷酮(PVP)(例如，Kollidone?、Polyplasdone?、Polydone?)；蔗糖(例如，Nu-Tab?、SugarTab?)；鎂鹽(例如，MgCO3、MgO、MgSiO3)；淀粉和預(yù)處理的淀粉(例如，Prejel?、Primotab?ET、Starch?1500)。優(yōu)選的粘合劑選自藻酸鹽；殼聚糖；和以上提及的任何填料(=填料/粘合劑)。一些填料/粘合劑還可用于其它目的。已知，例如，二氧化硅呈現(xiàn)作為助流劑的優(yōu)異功能。因此，優(yōu)選地，所述外部基質(zhì)材料包含助流劑，例如二氧化硅。在一個優(yōu)選的實施方案中，所述外部基質(zhì)材料中的填料/粘合劑或填料/粘合劑的混合物的含量在1-99重量%、更優(yōu)選25-90重量%范圍內(nèi)，基于外部基質(zhì)材料的總重量。優(yōu)選地，所述填料/粘合劑包含在所述外部基質(zhì)材料中，而不是在根據(jù)本發(fā)明的劑型的含藥物顆粒中。優(yōu)選地，所述外部基質(zhì)材料包含稀釋劑或潤滑劑，優(yōu)選地選自硬脂酸鈣；硬脂酸鎂；甘油單山崳酸酯(例如Compritol?）；Myvatex?；Precirol?；Precirol?Ato5；硬脂基富馬酸鈉(例如Pruv?)和滑石。特別優(yōu)選硬脂酸鎂。優(yōu)選地，所述外部基質(zhì)材料中的潤滑劑的含量為最多10.0重量%，更優(yōu)選地最多7.5重量%，仍更優(yōu)選地最多5.0重量%，又更優(yōu)選地最多2.0重量%，甚至更優(yōu)選地最多1.0重量%，且最優(yōu)選地最多0.5重量%，基于外部基質(zhì)材料的總重量且基于所述劑型的總重量。在特別優(yōu)選的實施方案中，所述外部基質(zhì)材料包含填料/粘合劑和潤滑劑的組合。根據(jù)本發(fā)明的劑型的外部基質(zhì)材料可以另外包含本領(lǐng)域中常規(guī)的其它賦形劑，例如稀釋劑、粘合劑、粒化助劑、著色劑、香料添加劑、助流劑、潤濕調(diào)節(jié)劑和崩解劑。技術(shù)人員將能夠容易地確定這些賦形劑各自的合適量。在根據(jù)本發(fā)明的劑型中，所述藥物活性成分，優(yōu)選阿片樣物質(zhì)，嵌入所述基質(zhì)材料中，優(yōu)選地分散在所述基質(zhì)材料中。出于說明的目的，術(shù)語“基質(zhì)”優(yōu)選地指包含嵌入的藥物活性成分的基質(zhì)材料且術(shù)語“基質(zhì)材料”是指所述烷基纖維素、所述雜多糖和任選存在的賦形劑的優(yōu)選均勻的、緊密混合物。在一個優(yōu)選的實施方案中，所述藥物活性成分，更優(yōu)選阿片樣物質(zhì)嵌入由烷基纖維素、雜多糖和分別根據(jù)歐洲藥典和USP批準(zhǔn)用于口服用途的任選的賦形劑組成的基質(zhì)材料中。優(yōu)選地，包含烷基纖維素和雜多糖的基質(zhì)提供水性乙醇中的抗劑量傾瀉。優(yōu)選地，所述劑型提供所述藥物活性成分的延長釋放。特別優(yōu)選地，包含烷基纖維素和雜多糖的基質(zhì)提供嵌入其中的藥物活性成分的延長釋放。在一個優(yōu)選的實施方案中，所述基質(zhì)提供水性乙醇中的抗劑量傾瀉和/或所述基質(zhì)提供所述藥物活性成分優(yōu)選阿片樣物質(zhì)的延長釋放。當(dāng)根據(jù)本發(fā)明的劑型為微粒例如細?；蛲鑴┬问綍r，所述顆粒優(yōu)選包含基質(zhì)材料和在所述藥物劑型中包含的藥物活性成分的總量的至少一部分。優(yōu)選地，所述顆粒包含在所述劑型中包含的藥物活性成分的總量。優(yōu)選地，所述藥物活性成分、烷基纖維素和雜多糖緊密地均勻分布在所述顆粒內(nèi)，使得所述顆粒不含有其中藥物活性成分在不存在烷基纖維素和/或雜多糖的情況下存在或烷基纖維素在不存在藥物活性成分和/或雜多糖的情況下存在或雜多糖在不存在藥物活性成分和/或烷基纖維素的情況下存在的任何部分。當(dāng)根據(jù)本發(fā)明的劑型可以被認(rèn)為是優(yōu)選包含含藥物顆粒和外部基質(zhì)材料的MUPS制劑時，所述外部基質(zhì)材料并不為所述基質(zhì)材料的成分，且因此將區(qū)分于根據(jù)本發(fā)明的劑型的基質(zhì)材料。當(dāng)根據(jù)本發(fā)明的劑型為塊時，其中嵌入所述藥物活性成分優(yōu)選阿片樣物質(zhì)的基質(zhì)材料優(yōu)選形成所述劑型的主體。優(yōu)選地，所述藥物活性成分、烷基纖維素和雜多糖緊密地均勻分布在所述塊劑型內(nèi)，使得所述塊劑型不含有其中藥物活性成分在不存在烷基纖維素和/或雜多糖的情況下存在或烷基纖維素在不存在藥物活性成分和/或雜多糖的情況下存在或雜多糖在不存在藥物活性成分和/或烷基纖維素的情況下存在的任何部分。在一個優(yōu)選的實施方案中，所述藥物活性成分優(yōu)選阿片樣物質(zhì)與所述基質(zhì)材料的相對重量比為1:1-1:50，更優(yōu)選為1:1.5-1:45，仍更優(yōu)選為1:2-1:40，甚至更優(yōu)選為1:2.5-1:35，又更優(yōu)選為1:3-1:30，最優(yōu)選為1:3.5-1:25，且特別地1:4-1:20范圍。優(yōu)選地，所述基質(zhì)材料的總含量為至少35重量%，更優(yōu)選為至少40重量%，仍更優(yōu)選為至少45重量%，甚至更優(yōu)選為至少50重量%，又更優(yōu)選為至少55重量，最優(yōu)選為至少60重量%，且特別地至少65重量%，相對于所述劑型的總重量。優(yōu)選地，所述基質(zhì)材料的總含量為最多95重量%，更優(yōu)選為最多90重量%，仍更優(yōu)選為最多85重量%，最優(yōu)選為最多80重量%，且特別地最多75重量%，相對于所述劑型的總重量。優(yōu)選地，所述基質(zhì)材料的總含量為35-95重量%，更優(yōu)選為45-85重量%，最優(yōu)選為55-80重量%，且特別地65-75重量%范圍，相對于所述劑型的總重量。優(yōu)選地，烷基纖維素和雜多糖的總含量為至少50重量%，更優(yōu)選為至少60重量%，仍更優(yōu)選為至少70重量%，甚至更優(yōu)選為至少80重量%，又更優(yōu)選為至少90重量%，最優(yōu)選為至少95重量%，且特別地至少99.999重量%，相對于所述基質(zhì)材料的總重量。優(yōu)選地，烷基纖維素和雜多糖的總含量為最多99.999重量%，更優(yōu)選為最多99重量%，仍更優(yōu)選為最多97重量%，最優(yōu)選為最多95重量%，且特別地最多93重量%，相對于所述基質(zhì)材料的總重量。優(yōu)選地，烷基纖維素和雜多糖的總含量為50-99.999重量%，更優(yōu)選為60-99.999重量%，仍更優(yōu)選為70-99.999重量%，最優(yōu)選為80-99.999重量%，且特別地90-99.999重量%范圍，相對于所述基質(zhì)材料的總重量。烷基纖維素和雜多糖的總含量為至少35重量%，優(yōu)選為至少40重量%或至少45重量%或至少50重量%，更優(yōu)選為至少55重量%，仍更優(yōu)選為至少65重量%，甚至更優(yōu)選為至少70重量%，又更優(yōu)選為至少75重量%，最優(yōu)選為至少80重量%，且特別地至少85重量%，相對于所述劑型的總重量。優(yōu)選地，烷基纖維素和雜多糖的總含量為最多99重量%，更優(yōu)選為最多97重量%，仍更優(yōu)選為最多95重量%，甚至更優(yōu)選為最多93重量%，最優(yōu)選為最多91重量%且特別地最多90重量%，相對于所述劑型的總重量。優(yōu)選地，烷基纖維素和雜多糖的總含量為35-99重量%，更優(yōu)選為45-97重量%，仍更優(yōu)選為55-95重量%，甚至更優(yōu)選為65-93重量%，最優(yōu)選為75-91重量%且特別地85-90重量%范圍，相對于所述劑型的總重量。雜多糖與烷基纖維素的相對重量比為1:20-20:1，優(yōu)選為1:19-15:1，更優(yōu)選為1:18-10:1，仍更優(yōu)選為1:18-7:1或1:14-7:1，甚至更優(yōu)選為1:18-4:1或1:12-4:1，又更優(yōu)選為1:18-2:1或1:11-2:1，最優(yōu)選為1:18-1:1或1:10-1:1，且特別地1:18-1:4或1:8-1:4。在一個優(yōu)選的實施方案中，雜多糖與烷基纖維素的相對重量比為1:18-2:1范圍。在另一個優(yōu)選的實施方案中，所述劑型中的烷基纖維素的含量高于所述劑型中的雜多糖的含量。所述劑型包含基質(zhì)材料，所述基質(zhì)材料繼而包含烷基纖維素。在一個優(yōu)選的實施方案中，所述劑型和所述基質(zhì)材料分別包含僅一種烷基纖維素。在另一個優(yōu)選的實施方案中，所述劑型和所述基質(zhì)材料分別包含兩種或更多種烷基纖維素的混合物。出于說明的目的，術(shù)語“烷基纖維素（纖維素醚）”被認(rèn)為涉及其中一些或所有羥基業(yè)已轉(zhuǎn)化成烷基醚基團、其中烷基部分優(yōu)選未被取代的纖維素。優(yōu)選的烷基纖維素選自C1-6-烷基纖維素，更優(yōu)選為未被取代的C1-6-烷基纖維素，即其中C1-6-烷基部分未被取代的C1-6-烷基纖維素。優(yōu)選地，所述烷基纖維素具有1mPa·s-150mPa·s、更優(yōu)選為1mPa·s-7mPa·s或5mPa·s-10mPa·s或7mPa·s-13mPa·s或15mPa·s-25mPa·s或38mPa·s-52mPa·s或60mPa·s-140mPa·s范圍的溶液粘度，其在25℃下在Ubbelohde粘度計中在80重量%甲苯和20重量%乙醇的5重量%溶液中測量。在特別優(yōu)選的實施方案中，所述烷基纖維素具有70mPa·s-130mPa·s、更優(yōu)選為80mPa·s-120mPa·s且最優(yōu)選為90mPa·s-110mPa·s范圍的溶液粘度，其在25℃下在Ubbelohde粘度計中在80重量%甲苯和20重量%乙醇的5重量%溶液中測量。優(yōu)選地，所述烷基纖維素具有10重量%-80重量%、更優(yōu)選為20重量%-70重量%、仍更優(yōu)選為22重量%-40重量%或40重量%-60重量%、最優(yōu)選為24重量%-35重量%或44重量%-51重量%且特別地26重量%-33重量%或48重量%-49.5重量%的烷氧基含量。在一個優(yōu)選的實施方案中，所述烷基纖維素選自乙基纖維素、羥乙基纖維素、乙基甲基纖維素、羥乙基甲基纖維素、乙基羥基乙基纖維素、甲基纖維素、羧甲基纖維素、羥基丙基纖維素、羥丙基甲基纖維素、羥丁基甲基纖維素和羧甲基羥乙基纖維素。優(yōu)選的烷基纖維素為乙基纖維素、甲基纖維素和乙基甲基纖維素。在特別優(yōu)選的實施方案中，所述烷基纖維素為乙基纖維素。優(yōu)選地，所述烷基纖維素為具有40重量%-60重量%、更優(yōu)選為44重量%-51重量%、最優(yōu)選為48重量%-49.5重量%的乙氧基的乙基纖維素。在一個優(yōu)選的實施方案中，所述烷基纖維素為具有70mPa·s-130mPa·s、更優(yōu)選為80mPa·s-120mPa·s且最優(yōu)選為90mPa·s-110mPa·s范圍內(nèi)的溶液粘度的乙基纖維素，其在25℃下在Ubbelohde粘度計中在80重量%甲苯和20重量%乙醇的5重量%溶液中測量。特別優(yōu)選地，所述烷基纖維素為乙基纖維素，其具有-40重量%-60重量%的乙氧基含量；和/或-70mPa·s-130mPa·s范圍內(nèi)的溶液粘度，其在25℃下在Ubbelohde粘度計中在80重量%甲苯和20重量%乙醇的5重量%溶液中測量。優(yōu)選的市售烷基纖維素包括ETHOCEL聚合物，特別是ETHOCELStandard100Premium、ETHOCELStandard4Premium、ETHOCELStandard7Premium、ETHOCELStandard10Premium、ETHOCELStandard20Premium和ETHOCELStandard45Premium。優(yōu)選地，所述基質(zhì)材料中的烷基纖維素的含量優(yōu)選為至少20重量%，更優(yōu)選為至少30重量%，仍更優(yōu)選為至少40重量%，甚至更優(yōu)選為至少50重量%，又更優(yōu)選為至少60重量%，最優(yōu)選優(yōu)選為至少70重量%，且特別地至少71重量%，相對于所述基質(zhì)材料的總重量。優(yōu)選地，所述基質(zhì)材料中的烷基纖維素的含量優(yōu)選為最多95重量%，更優(yōu)選為最多94重量%，仍更優(yōu)選為最多93重量%，甚至更優(yōu)選為最多92重量%，最優(yōu)選為最多91重量%且特別地最多90重量%，相對于所述基質(zhì)材料的總重量。優(yōu)選地，所述基質(zhì)材料中的烷基纖維素的含量為20-95重量%，更優(yōu)選為30-94重量%，仍更優(yōu)選為40-93重量%，甚至更優(yōu)選為50-92重量%，最優(yōu)選為60-91重量%，且特別地70-90重量%或75-90重量%范圍，相對于所述基質(zhì)材料的總重量。在一個優(yōu)選的實施方案中，所述烷基纖維素的含量為至少10重量%，更優(yōu)選為至少20重量%，最優(yōu)選為至少30重量%，且特別地至少40重量%，相對于所述劑型的總重量。在另一個優(yōu)選的實施方案中，所述烷基纖維素的含量為至少45重量%，更優(yōu)選為至少50重量%，仍更優(yōu)選為至少55重量%，最優(yōu)選為至少60重量%且特別地至少63重量%，相對于所述劑型的總重量。在一個優(yōu)選的實施方案中，所述烷基纖維素的含量為最多95重量%，更優(yōu)選為最多93重量%，仍更優(yōu)選為最多91重量%，最優(yōu)選為最多89重量%，最優(yōu)選為最多87重量%且特別地最多86重量%，相對于所述劑型的總重量。優(yōu)選地，所述烷基纖維素的含量為10-95重量%，更優(yōu)選為25-93重量%，仍更優(yōu)選為35-91重量%，甚至更優(yōu)選為45-89重量%，最優(yōu)選為55-87重量%，且特別地63-86重量%范圍，相對于所述劑型的總重量。在一個優(yōu)選的實施方案中，所述烷基纖維素為63-86重量%范圍內(nèi)的含量的乙基纖維素，相對于所述劑型的總重量。包含在所述劑型中的烷基纖維素的量為50-600mg，更優(yōu)選為100-575mg，仍更優(yōu)選為150-550mg，又更優(yōu)選為200-525mg，甚至更優(yōu)選為250-500mg，最優(yōu)選為270-475mg，且特別地290-450mg范圍。優(yōu)選地，所述藥物活性成分優(yōu)選阿片樣物質(zhì)與所述烷基纖維素的相對重量比為1:30-10:1，更優(yōu)選為1:25-7:1，仍更優(yōu)選為1:22-4:1，又更優(yōu)選為1:20-1:1，最優(yōu)選為1:18-1:3，且特別地1:17-1:5范圍。根據(jù)本發(fā)明的劑型包含含有雜多糖的基質(zhì)材料。在一個優(yōu)選的實施方案中，所述劑型和所述基質(zhì)材料分別包含僅一種雜多糖。在另一個優(yōu)選的實施方案中，所述劑型和所述基質(zhì)材料分別包含兩種或更多種雜多糖的混合物。雜多糖為基于兩種或更多種不同單糖的多糖。所述雜多糖可以為酸性或中性的。出于說明的目的，術(shù)語“酸性雜多糖”還包括酸性雜多糖的任何衍生物，例如鹽、酯和酰胺。在一個優(yōu)選的實施方案中，所述雜多糖為酸性的且優(yōu)選選自黃原膠、瓊脂、藻酸、藻酸鈉、藻酸丙二醇酯、阿拉伯膠、λ-角叉膠、κ-角叉膠、ι-角叉膠、巖藻依聚糖、巖藻半乳聚糖（GFS）、結(jié)冷膠、印度膠、刺梧桐樹膠、果膠、車前籽樹膠、黃蓍樹膠、韋蘭樹膠、其相應(yīng)鹽及其混合物。在另一個優(yōu)選的實施方案中，所述雜多糖為中性的和優(yōu)選地選自幾丁質(zhì)、殼聚糖、凝膠多糖、葡聚糖、瓜爾膠、菊粉、象牙果甘露聚糖、魔芋葡甘露聚糖、海帶多糖、落葉松阿拉伯半乳聚糖、刺槐豆膠、支鏈淀粉、硬葡聚糖、羅望子膠、他拉膠、其衍生物及其混合物。優(yōu)選地，所述雜多糖是選自黃原膠、瓜爾膠、藻酸、藻酸鈉、角叉膠、刺槐豆膠及其混合物。在一個優(yōu)選的實施方案中，所述雜多糖為黃原膠或瓜耳膠。特別優(yōu)選地，所述雜多糖為黃原膠。優(yōu)選的市售雜多糖包括黃原膠602型。優(yōu)選地，所述劑型包含單一類型的雜多糖，優(yōu)選僅黃原膠，但沒有另外的雜多糖。優(yōu)選地，所述劑型不包含黃原膠和刺槐豆膠的組合。在特別優(yōu)選的實施方案中，-所述烷基纖維素為乙基纖維素；和/或-所述雜多糖為黃原膠。所述基質(zhì)材料中的雜多糖的含量優(yōu)選為至少1重量%，更優(yōu)選為至少3重量%，仍更優(yōu)選為至少5重量%，甚至更優(yōu)選為至少7重量%，又更優(yōu)選為至少9重量%，最優(yōu)選為至少10重量%，且特別地至少11重量%，相對于所述基質(zhì)材料的總重量。在另一個優(yōu)選的實施方案中，所述基質(zhì)材料中的雜多糖的含量優(yōu)選為至少11重量%，更優(yōu)選為至少13重量%，仍更優(yōu)選為至少15重量%，甚至更優(yōu)選為至少17重量%，又更優(yōu)選為至少19重量%，最優(yōu)選為至少21重量%，且特別地至少23重量%或至少25重量%，相對于所述基質(zhì)材料的總重量。所述基質(zhì)材料中的雜多糖的含量優(yōu)選為最多90重量%，更優(yōu)選為最多80重量%，仍更優(yōu)選為最多70重量%，甚至更優(yōu)選為最多60重量%，又更優(yōu)選為最多50重量%，最優(yōu)選為最多40重量%，且特別地最多30重量%或最多29重量%，相對于所述基質(zhì)材料的總重量。優(yōu)選地，所述基質(zhì)材料中的雜多糖的含量為1-90重量%，更優(yōu)選為3-80重量%，仍更優(yōu)選為5-70重量%，甚至更優(yōu)選為7-60重量%，又更優(yōu)選為8-50重量%，最優(yōu)選為9-40重量%，且特別地10-30重量%或11-29重量%，相對于所述基質(zhì)材料的總重量。在一個優(yōu)選的實施方案中，所述雜多糖的含量為低于80重量%，更優(yōu)選為低于70重量%，仍更優(yōu)選為低于65重量%，最優(yōu)選為低于55重量%，且特別地低于50重量%，相對于所述藥物劑型的總重量。在另一個優(yōu)選的實施方案中，所述雜多糖的含量為低于45重量%，更優(yōu)選為低于40重量%，仍更優(yōu)選為低于35重量%，最優(yōu)選為低于30重量%，且特別地低于28重量%，相對于所述劑型的總重量。在一個優(yōu)選的實施方案中，所述雜多糖的含量為高于1重量%，更優(yōu)選為高于3重量%，仍更優(yōu)選為高于5重量%，最優(yōu)選為高于7重量%或高于10重量%，且特別地高于9重量%或高于15重量%或高于20重量%，相對于所述劑型的總重量。優(yōu)選地，所述雜多糖的含量為2-80重量%，更優(yōu)選為3-70重量%，仍更優(yōu)選為4-60重量%，又更優(yōu)選為5-50重量，甚至更優(yōu)選為6-40重量%，最優(yōu)選為7-30重量%，且特別地8-28重量%范圍，相對于所述劑型的總重量。在一個優(yōu)選的實施方案中，所述雜多糖為含量在8-28重量%范圍內(nèi)的黃原膠，相對于所述劑型的總重量。包含在所述劑型中的雜多糖的量為5-300mg，更優(yōu)選為15-250mg，仍更優(yōu)選為20-200mg，又更優(yōu)選為25-180mg，甚至更優(yōu)選為30-160mg，最優(yōu)選為35-140mg，且特別地40-130mg。優(yōu)選地，所述藥物活性成分，優(yōu)選所述阿片樣物質(zhì)與所述雜多糖的相對重量比為1:10-10:1，更優(yōu)選為1:9-9:1，仍更優(yōu)選為1:7-7:1，又更優(yōu)選為1:5-5:1，最優(yōu)選為1:3-3:1，且特別地1:2.5-2.5:1范圍。在一個優(yōu)選的實施方案中，所述劑型包含僅一種藥物活性成分，優(yōu)選一種阿片樣物質(zhì)。在另一個優(yōu)選的實施方案中，所述劑型包含兩種或更多種藥物活性成分的組合。在一個優(yōu)選的實施方案中，所述藥物活性成分為可溶于水。優(yōu)選地，所述藥物活性成分選自根據(jù)WHO的ATC[N]等級，更優(yōu)選為[N02]。特別優(yōu)選地，所述藥物活性成分為阿片樣物質(zhì)。出于說明的目的，術(shù)語“阿片樣物質(zhì)”應(yīng)當(dāng)指任何阿片樣物質(zhì)及其任何生理可接受的鹽。因此，優(yōu)選地，所述劑型包含阿片樣物質(zhì)或其生理可接受的鹽。阿片樣物質(zhì)為具有濫用的潛在性和在乙醇中劑量傾瀉的潛在性的活性成分。根據(jù)ATC索引，阿片樣物質(zhì)被分成天然阿片生物堿、苯基哌啶衍生物、二苯基丙基胺衍生物、苯并嗎吩烷衍生物、東罌粟堿衍生物、嗎啡喃衍生物及其它。在一個優(yōu)選的實施方案中，所述藥物活性成分選自嗎啡、氫化嗎啡酮、尼克嗎啡、羥考酮、羥嗎啡酮、二氫可待因、凱托米酮、哌替啶、芬太尼、右旋嗎酰胺、哌腈米特、右旋丙氧吩、苯腈米特、鎮(zhèn)痛新、非那佐辛、丁丙諾啡、環(huán)丁甲二羥嗎喃、環(huán)丁甲羥氫嗎啡、痛立定、曲馬多、地佐辛、美譜他酚、他噴他多及其生理可接受的鹽。在另一個優(yōu)選的實施方案中，所述藥物活性成分選自曲馬多、他噴他多、faxeladol和axomadol。在特別優(yōu)選的實施方案中，所述藥物活性成分選自羥考酮、羥嗎啡酮、氫可酮、氫化嗎啡酮、曲馬多、他噴他多、嗎啡、丁丙諾啡及其所述生理可接受的鹽。在又一個優(yōu)選的實施方案中，所述藥物活性成分選自1,1-(3-二甲基氨基-3-苯基五亞甲基)-6-氟-1,3,4,9-四氫吡喃并[3,4-b]吲哚，特別是其半檸檬酸鹽；1,1-[3-二甲基氨基-3-(2-噻吩基)五亞甲基]-1,3,4,9-四氫吡喃并[3,4-b]吲哚，特別是其檸檬酸鹽；和1,1-[3-二甲基氨基-3-(2-噻吩基)五亞甲基]-1,3,4,9-四氫吡喃并[3,4-b]-6-氟吲哚，特別是其半檸檬酸鹽。這些化合物由例如WO2004/043967、WO2005/066183已知。優(yōu)選地，所述藥物活性成分選自以下化合物：阿芬太尼、烯丙羅定、阿法羅定、阿樸可待因、阿索馬多、羥基派替啶、芐嗎啡、貝齊米特、丁丙諾啡、布托啡諾、卡芬太尼、氯尼他秦、可卡因、可待因、cyclorphan、環(huán)丙諾啡、地素嗎啡、右嗎拉胺、右丙氧芬、地佐辛、地恩丙胺、海洛因(diamorphone)、二氫可待因、二氫嗎啡、二氫嗎啡酮、地美沙朵、地美庚醇(dimephetamol)、二甲噻丁、嗎苯丁酯、地匹哌酮、依他佐辛、依索庚嗪、乙甲噻丁、乙基嗎啡、依托尼秦、埃托啡、faxeladol、芬太尼、海洛因、氫可酮、氫嗎啡酮、羥哌替啶、異美沙酮、羥基甲基嗎啡喃、凱托米酮、左醋美沙朵(LAAM)、左美沙酮、左啡諾、左芬啡烷、洛芬太尼、哌替啶、metapon、美普他酚、美他佐辛、甲基嗎啡、美沙酮、3-甲基芬太尼、4-甲基芬太尼、美托酮、嗎啡、麥羅啡、納布啡、烯丙嗎啡、那碎因、尼可嗎啡、去甲左啡諾、去甲美沙酮、去甲嗎啡、諾匹哌酮、鴉片、羥考酮、羥嗎啡酮、罌粟、阿片全堿、噴他佐辛、哌替啶、苯嗎庚酮、非諾啡烷、非那佐辛、苯哌利定、匹米諾定、福爾可定(pholcodeine)、哌腈米特、普羅法朵、普羅庚嗪、三甲利定、丙哌利定、右丙氧芬、瑞芬太尼、舒芬太尼、他噴他多、替利定(順式和反式)、曲馬多、N-(1-甲基-2-哌啶子基乙基)-N-(2-吡啶基)丙酰胺、(1R,2R)-3-(3-二甲基氨基-1-乙基-2-甲基-丙基)苯酚、(1R,2R,4S)-2-(二甲基氨基)甲基-4-(對-氟芐氧基)-1-(間-甲氧基苯基)環(huán)己醇、(1R,2R)-3-(2-二甲基氨基甲基-環(huán)己基)苯酚、(1S,2S)-3-(3-二甲基氨基-1-乙基-2-甲基-丙基)苯酚、(2R,3R)-1-二甲基氨基-3(3-甲氧基苯基)-2-甲基-戊-3-醇、(1RS,3RS,6RS)-6-二甲基氨基甲基-1-(3-甲氧基苯基)-環(huán)己-1,3-二醇(優(yōu)選作為外消旋物)、3-(2-二甲基氨基甲基-1-羥基-環(huán)己基)苯基2-(4-異丁基-苯基)丙酸酯、3-(2-二甲基氨基甲基-1-羥基-環(huán)己基)苯基2-(6-甲氧基-萘-2-基)丙酸酯、3-(2-二甲基氨基甲基-環(huán)己-1-烯基)-苯基2-(4-異丁基-苯基)丙酸酯、3-(2-二甲基氨基甲基-環(huán)己-1-烯基)-苯基2-(6-甲氧基-萘-2-基)丙酸酯、(RR-SS)-2-乙酰氧基-4-三氟甲基-苯甲酸3-(2-二甲基氨基甲基-1-羥基-環(huán)己基)-苯基酯、(RR-SS)-2-羥基-4-三氟甲基-苯甲酸3-(2-二甲基氨基甲基-1-羥基-環(huán)己基)-苯基酯、(RR-SS)-4-氯-2-羥基-苯甲酸3-(2-二甲基氨基甲基-1-羥基-環(huán)己基)-苯基酯、(RR-SS)-2-羥基-4-甲基-苯甲酸3-(2-二甲基氨基甲基-1-羥基-環(huán)己基)-苯基酯、(RR-SS)-2-羥基-4-甲氧基-苯甲酸3-(2-二甲基氨基甲基-1-羥基-環(huán)己基)-苯基酯、(RR-SS)-2-羥基-5-硝基-苯甲酸3-(2-二甲基氨基甲基-1-羥基-環(huán)己基)-苯基酯、(RR-SS)-2’,4’-二氟-3-羥基-聯(lián)苯基-4-羧酸3-(2-二甲基氨基甲基-1-羥基-環(huán)己基)-苯基酯、和相應(yīng)的立體異構(gòu)化合物，在每一種情況下，其相應(yīng)的衍生物、生理可接受的對映異構(gòu)體、立體異構(gòu)體、非對映異構(gòu)體和外消旋物和其生理可接受的衍生物，例如，醚、酯或酰胺，并且在每一種情況下，其生理可接受的化合物，特別是其酸加成鹽或堿加成鹽和溶劑合物，例如，鹽酸鹽。在另一個優(yōu)選的實施方案中，所述藥物活性成分選自DPI-125、M6G(CE-04-410)、ADL-5859、CR-665、NRP290和癸二?；h(huán)丁甲羥氫嗎啡(dinalbuphine)酯。在另一個優(yōu)選的實施方案中，所述藥物活性成分選自：<}0{>雷貝拉唑、芬太尼、利塞膦酸鹽、硝苯地平、安非他明鹽、依維莫司、阿普唑侖、洛伐他汀、唑吡坦、達伐吡啶、環(huán)苯扎林、安非他酮、美沙拉嗪、替拉那韋、多奈哌齊、雙氯芬酸、阿司匹林、磺胺水楊酸吖嗪、嗎啡、度他雄胺、克拉霉素、吡喹酮、比沙可啶、伊班膦酸鹽、異搏定、尼卡地平、地爾硫卓、多沙唑嗪、頭孢呋辛、霉酚酸酯、活性炭、環(huán)丙沙星、多庫酯、考來替泊、苯哌啶醋酸甲酯、尼古丁、卡維地洛、胰脂肪酶、茚地那韋、度洛西汀、環(huán)磷酰胺、更昔洛韋、雙丙戊酸、托特羅定、右蘭索拉唑、苯吡拉明、吡哆醇、地爾硫卓、異山梨醇、奧昔布寧、麥角鈣化醇、羥基脲、伊拉地平、紅霉素、碳酸氫鉀、文拉法辛、硫酸嗎啡、達非那新、布地縮松、麥角胺、維莫德吉、雷洛昔芬、氫化嗎啡酮、地拉羅司、吡羅昔康、芬太尼、硫酸亞鐵、葡萄糖酸鐵、甲硝噠唑、坦索羅辛、右哌甲酯(dexmethylphenidate)、二甲雙胍、阿侖磷酸鹽、伊馬替尼、格列甲嗪、加巴噴丁、心得安、吲哚美辛、依曲韋林、唑吡坦、胍法新、帕利哌酮、異維甲酸、魯索利替尼、度他雄胺、坦索羅辛、西他列汀、洛匹那韋、利托那韋、右蘭索拉唑、可樂寧、阿格列汀、左乙拉西坦、泰利霉素、地文拉法辛、鉀鹽、拉莫三嗪、氟伐他汀、安貝生坦、天仙子胺、鋰鹽、溴非尼臘明、氟伏沙明、吡啶斯的明、氯化鉀、普拉克索、阿莫西林、布洛芬、guiafenesin、麥考酚酯、米拉貝隆、美金剛胺、萘普生、埃索美拉唑、煙酸、硝苯吡啶、硝化甘油、鄰甲基苯海明、達舒平、利托那韋、泊沙康唑、tapentadone、曲唑酮、強力霉素、氧可酮、胰脂肪酶、帕羅西汀、達比加群、felodipide、蘭索拉唑、奧美拉唑、非那斯特萊、環(huán)丙沙星、泮托拉唑、費洛克汀、雷諾嗪、雷帕霉素、強的松、加蘭他敏、司維拉姆、司維拉姆碳酸鹽、羅匹尼羅、來那度胺、丙胺苯丙酮、曲馬多、西那卡塞、喹硫平、左旋多巴、甲基多巴肼、二甲胺四環(huán)素、水合氯醛、達沙替尼、阿托莫西汀、尼索地平、天仙子胺、尼羅替尼、地爾硫卓、二甲基富馬酸、酰胺咪嗪、替莫唑胺、如退嗽、茶堿、托吡酯、美托洛爾、弗斯特羅定、波生坦、己酮可可堿、非諾貝特酸、醋氨酚、布地縮松、檸檬酸鉀、阿夫唑嗪、纈更昔洛韋、地達諾新、萘普生、埃索美拉唑、奈韋拉平、舒喘寧、帕唑帕尼、利伐沙班、奧梅普拉佐耳／NaHCO3、氫可酮、伏立諾他、依維莫司、齊留通和相應(yīng)的立體異構(gòu)化合物，在每一種情況下，其相應(yīng)的衍生物、生理可接受的對映異構(gòu)體、立體異構(gòu)體、非對映異構(gòu)體和外消旋物和其生理可接受的衍生物，例如，醚、酯或酰胺，并且在每一種情況下，其生理可接受的化合物，特別是其酸加成鹽或堿加成鹽和溶劑合物，例如，鹽酸鹽。所述藥物活性成分，優(yōu)選所述阿片樣物質(zhì)可以以生理可接受的鹽，例如生理可接受的酸加成鹽形式存在。生理可接受的酸加成鹽包含酸加成鹽形式，其可以方便地通過用合適的有機和無機酸處理所述藥物活性成分優(yōu)選阿片樣物質(zhì)的堿形式獲得。包含酸性質(zhì)子的藥物活性成分，優(yōu)選阿片樣物質(zhì)可以通過用合適的有機和無機堿處理轉(zhuǎn)化成其無毒的金屬或胺加成鹽形式。術(shù)語加成鹽還包含能夠形成活性成分的水合物和溶劑加成形式。這種形式的實例例如為水合物、醇化物等。意料不到地發(fā)現(xiàn)劑型和顆粒中的藥物活性成分優(yōu)選阿片樣物質(zhì)的含量分別可以優(yōu)化以便提供抗篡改性、崩解時間和藥物釋放、藥物負(fù)載、可加工性(尤其是藥物劑量可成形性)和患者順應(yīng)性之間的最好折衷。所述藥物活性成分，優(yōu)選所述阿片樣物質(zhì)以治療有效量存在于所述劑型中。構(gòu)成治療有效量的量根據(jù)所用的藥物活性成分、治療的癥狀、所述癥狀的嚴(yán)重性、治療的患者和施用的頻率而變。所述劑型中的藥物活性成分的含量并不限制。適用于施用的藥物活性成分優(yōu)選所述阿片樣物質(zhì)的劑量優(yōu)選為0.1mg-500mg范圍，更優(yōu)選為1.0mg-400mg范圍，甚至更優(yōu)選為5.0mg-300mg范圍，且最優(yōu)選為10mg-250mg范圍。在一個優(yōu)選的實施方案中，包含在所述劑型中的藥物活性成分優(yōu)選所述阿片樣物質(zhì)的總量為0.01-200mg，更優(yōu)選為0.1-190mg，仍更優(yōu)選為1.0-180mg，又更優(yōu)選為1.5-160mg，最優(yōu)選為2.0-100mg，且特別地2.5-80mg范圍。優(yōu)選地，所述藥物活性成分優(yōu)選所述阿片樣物質(zhì)的含量為0.01-80重量%，更優(yōu)選為0.1-50重量%，仍更優(yōu)選為1-35重量%范圍，基于所述劑型的總重量。在一個優(yōu)選的實施方案中，所述藥物活性成分優(yōu)選所述阿片樣物質(zhì)的含量為5.0±4.5重量%，或10±9.0重量%，或15±14重量%，或20±19重量%，或25±24重量%；更優(yōu)選為5.0±4.0重量%，或10±8.0重量%，或15±12重量%，或20±19重量%，或25±24重量%；仍更優(yōu)選為5.0±3.5重量%，或10±7.0重量%，或15±10重量%，或20±17重量%，或25±21重量%；又更優(yōu)選為5.0±3.0重量%，或10±6.0重量%，或15±8.0重量%，或20±15重量%，或25±18重量%；甚至更優(yōu)選為5.0±2.5重量%，或10±5.0重量%，或15±6.0重量%，或20±13重量%，或25±15重量%；最優(yōu)選為5.0±2.0重量%，或10±4.0重量%，或15±4.0重量%，或20±11重量%，或25±12重量%；且特別地5.0±1.5重量%，或10±3.0重量%，或15±2.0重量%，或20±9重量%，或25±9重量%；在各種情況下，基于所述劑型的總重量或當(dāng)所述劑型為微粒時，基于包含所述藥物活性成分的顆粒的總重量。在另一個優(yōu)選的實施方案中，所述藥物活性成分優(yōu)選所述阿片樣物質(zhì)的含量為5±4重量%，更優(yōu)選為5±3重量%，仍更優(yōu)選為5±2重量%，最優(yōu)選為5±1重量%，且特別地5±0.5重量%，基于所述劑型的總重量或當(dāng)所述劑型微粒時，基于包含所述藥物活性成分的顆粒的總重量。在又一個優(yōu)選的實施方案中，所述藥物活性成分優(yōu)選所述阿片樣物質(zhì)的含量為10±9重量%，更優(yōu)選為10±7重量%，仍更優(yōu)選為10±5重量%，又更優(yōu)選為10±3重量%，最優(yōu)選為10±1重量%，且特別地10±0.5重量%范圍，基于所述劑型的總重量或當(dāng)所述劑型為微粒時，基于包含所述藥物活性成分的顆粒的總重量。在又一個優(yōu)選實施方案中，所述藥物活性成分優(yōu)選所述阿片樣物質(zhì)的含量為15±14重量%，更優(yōu)選為15±11重量%，仍更優(yōu)選為15±8重量%，又更優(yōu)選為15±5重量%，最優(yōu)選為15±2重量%，且特別地15±0.5重量%范圍，基于所述劑型的總重量或當(dāng)所述劑型為微粒時，基于包含所述藥物活性成分的顆粒的總重量。技術(shù)人員可以容易地確定合適量的藥物活性成分，優(yōu)選阿片樣物質(zhì)以包括在劑型中。例如，就止痛劑而言，所述劑型中存在的藥物活性成分優(yōu)選阿片樣物質(zhì)的總量足以提供止痛。以一定劑量給予到患者的藥物活性成分優(yōu)選阿片樣物質(zhì)的總量將取決于許多的因素而變化，包括所述藥物活性成分的性質(zhì)、患者的重量、疼痛的嚴(yán)重性、施用的其它治療劑的性質(zhì)等。在一個優(yōu)選的實施方案中，所述藥物活性成分，優(yōu)選所述阿片樣物質(zhì)以以下量包含在所述劑型中：7.5±5mg，10±5mg，15±5mg，20±5mg，25±5mg，30±5mg，35±5mg，40±5mg，45±5mg，50±5mg，55±5mg，60±5mg，65±5mg，70±5mg，75±5mg，80±5mg，85±5mg，90±5mg，95±5mg，100±5mg，110±5mg，120±5mg，130±5，140±5mg，150±5mg，160±5mg，170±5mg，180±5mg，190±5mg，200±5mg，210±5mg，220±5mg，230±5mg，240±5mg，250±5mg，260±5mg，270±5mg，280±5mg，290±5mg或300±5mg。在另一個優(yōu)選的實施方案中，所述藥物活性成分，優(yōu)選所述阿片樣物質(zhì)以以下量包含在所述劑型中：5±2.5mg，7.5±2.5mg，10±2.5mg，15±2.5mg，20±2.5mg，25±2.5mg，30±2.5mg，35±2.5mg，40±2.5mg，45±2.5mg，50±2.5mg，55±2.5mg，60±2.5mg，65±2.5mg，70±2.5mg，75±2.5mg，80±2.5mg，85±2.5mg，90±2.5mg，95±2.5mg，100±2.5mg，105±2.5mg，110±2.5mg，115±2.5mg，120±2.5mg，125±2.5mg，130±2.5mg，135±2.5mg，140±2.5mg，145±2.5mg，150±2.5mg，155±2.5mg，160±2.5mg，165±2.5mg，170±2.5mg，175±2.5mg，180±2.5mg，185±2.5mg，190±2.5mg，195±2.5mg，200±2.5mg，205±2.5mg，210±2.5mg，215±2.5mg，220±2.5mg，225±2.5mg，230±2.5mg，235±2.5mg，240±2.5mg，245±2.5mg，250±2.5mg，255±2.5mg，260±2.5mg或265±2.5mg。在特別優(yōu)選的實施方案中，所述藥物活性成分為曲馬多，優(yōu)選其HCl鹽，且所述劑型適用于每日施用兩次。在該實施方案中，所述藥物活性成分優(yōu)選以5-300mg的總量包含在所述劑型中。在另一個特別優(yōu)選的實施方案中，所述藥物活性成分為曲馬多，優(yōu)選其HCl鹽，且所述劑型適用于每日施用一次。在該實施方案中，所述藥物活性成分優(yōu)選以10-500mg的總量包含在所述劑型中。在另一個特別優(yōu)選的實施方案中，所述藥物活性成分為羥考酮，優(yōu)選其HCl鹽，且所述劑型適用于每日施用兩次。在該實施方案中，所述藥物活性成分優(yōu)選以1-80mg的總量包含在所述劑型中。在另一個特別優(yōu)選的實施方案中，所述藥物活性成分為羥考酮，優(yōu)選其HCl鹽，且所述劑型適用于每日施用一次。在該實施方案中，所述藥物活性成分優(yōu)選以2-320mg的總量包含在所述劑型中。在又一個特別優(yōu)選的實施方案中，所述藥物活性成分為羥嗎啡酮，優(yōu)選其HCl鹽，且所述劑型適用于每日施用兩次。在該實施方案中，所述藥物活性成分優(yōu)選以5-40mg的總量包含在所述劑型中。在另一個特別優(yōu)選的實施方案中，所述藥物活性成分為羥嗎啡酮，優(yōu)選其HCl鹽，且所述劑型適用于每日施用一次。在該實施方案中，所述藥物活性成分優(yōu)選以10-80mg的總量包含在所述劑型中。在又一個特別優(yōu)選的實施方案中，所述藥物活性成分為他噴他多，優(yōu)選其HCl鹽，且所述劑型適用于每日施用一次或每日施用兩次。在該實施方案中，所述藥物活性成分優(yōu)選以25-250mg的總量包含在所述劑型中。在又一個特別優(yōu)選的實施方案中，所述藥物活性成分為氫化嗎啡酮，優(yōu)選其HCl鹽，且所述劑型適用于每日施用兩次。在該實施方案中，所述藥物活性成分優(yōu)選以2-52mg的總量包含在所述劑型中。在另一個特別優(yōu)選的實施方案中，所述藥物活性成分為氫化嗎啡酮，優(yōu)選其HCl鹽，且所述劑型適用于每日施用一次。在該實施方案中，所述藥物活性成分優(yōu)選以4-104mg的總量包含在所述劑型中。在又一個特別優(yōu)選的實施方案中，所述藥物活性成分為氫可酮，優(yōu)選其HCl鹽，且所述劑型適用于每日施用兩次。在該實施方案中，所述藥物活性成分優(yōu)選以5-250mg的總量包含在所述劑型中。在另一個特別優(yōu)選的實施方案中，所述藥物活性成分為氫可酮，優(yōu)選其HCl鹽，且所述劑型適用于每日施用一次。在該實施方案中，所述藥物活性成分優(yōu)選以5-250mg的總量包含在所述劑型中。在又一個特別優(yōu)選的實施方案中，所述藥物活性成分為嗎啡，優(yōu)選其HCl或H2SO4鹽，且所述劑型適用于每日施用兩次。在該實施方案中，所述藥物活性成分優(yōu)選以5-250mg的總量包含在所述劑型中。在另一個特別優(yōu)選的實施方案中，所述藥物活性成分為嗎啡，優(yōu)選其HCl或H2SO4鹽，且所述劑型適用于每日施用一次。在該實施方案中，所述藥物活性成分優(yōu)選以5-250mg的總量包含在所述劑型中。在另一個特別優(yōu)選的實施方案中，所述藥物活性成分為丁丙諾啡，優(yōu)選其HCl鹽，且所述劑型適用于每日施用兩次。在該實施方案中，所述藥物活性成分優(yōu)選以1-12mg的總量包含在所述劑型中。在另一個特別優(yōu)選的實施方案中，所述藥物活性成分為丁丙諾啡，優(yōu)選其HCl鹽，且所述劑型適用于每日施用一次。在該實施方案中，所述藥物活性成分優(yōu)選以2-12mg的總量包含在所述劑型中。當(dāng)所述藥物劑型為微粒時，根據(jù)本發(fā)明的劑型中存在的顆粒優(yōu)選包含1-75重量%的藥物活性成分，優(yōu)選阿片樣物質(zhì)，更優(yōu)選為2-60重量%的藥物活性成分，優(yōu)選阿片樣物質(zhì)，仍更優(yōu)選為3-40重量%的藥物活性成分，優(yōu)選阿片樣物質(zhì)，最優(yōu)選為4-25重量%的藥物活性成分，優(yōu)選阿片樣物質(zhì)，且特別地4.5-17重量%的藥物活性成分，優(yōu)選阿片樣物質(zhì)，基于顆粒的總重量。當(dāng)所述劑型為微粒時，所述藥物活性成分優(yōu)選所述阿片樣物質(zhì)的含量優(yōu)選為至少1重量%，更優(yōu)選為至少2重量%，仍更優(yōu)選為至少3重量%，最優(yōu)選為至少4重量%且特別地至少5重量%，基于顆粒的總重量。當(dāng)所述劑型為微粒時，所述藥物活性成分優(yōu)選所述阿片樣物質(zhì)的含量優(yōu)選為最多70重量%，更優(yōu)選為最多65重量%，仍更優(yōu)選為最多50重量%，又更優(yōu)選為最多35重量%，最優(yōu)選為最多20重量%，基于顆粒的總重量。在一個優(yōu)選的實施方案中，當(dāng)所述劑型為微粒時，所述藥物活性成分優(yōu)選所述阿片樣物質(zhì)的含量為5±4重量%，更優(yōu)選為5±3重量%，仍更優(yōu)選為5±2重量%，最優(yōu)選為5±1重量%且特別地5±0.5重量%范圍，基于顆粒的總重量。在另一個優(yōu)選的實施方案中，當(dāng)所述劑型為微粒時，所述藥物活性成分優(yōu)選所述阿片樣物質(zhì)的含量為10±9重量%，更優(yōu)選為10±7重量%，仍更優(yōu)選為10±5重量%，又更優(yōu)選為10±3重量%，最優(yōu)選為10±1重量%且特別地10±0.5重量%范圍，基于顆粒的總重量。在又一個優(yōu)選的實施方案中，當(dāng)所述劑型為微粒時，所述藥物活性成分優(yōu)選所述阿片樣物質(zhì)的含量為15±14重量%，更優(yōu)選為15±11重量%，仍更優(yōu)選為15±8重量%，又更優(yōu)選為15±5重量%，最優(yōu)選為15±2重量且特別地15±0.5重量%范圍，基于顆粒的總重量。包括在制備根據(jù)本發(fā)明的劑型中的藥物活性成分，優(yōu)選所述阿片樣物質(zhì)優(yōu)選具有小于500微米、仍更優(yōu)選為小于300微米、又更優(yōu)選為小于200或100微米的平均粒徑。平均粒徑不存在下限且其可能例如為50微米。所述藥物活性成分的粒徑可以通過本領(lǐng)域中常規(guī)的任何技術(shù)確定，例如激光散射、篩分分析、光顯微鏡法或圖像分析。當(dāng)所述劑型為微粒時，優(yōu)選所述藥物活性成分顆粒的最大尺寸小于所述顆粒的尺寸(例如小于所述顆粒的最小尺寸)。在一個優(yōu)選的實施方案中，所述劑型包含藥物活性成分優(yōu)選阿片樣物質(zhì)和不為阿片樣物質(zhì)的其他藥物活性成分的組合。在另一個優(yōu)選的實施方案中，除了所述藥物活性成分優(yōu)選所述阿片樣物質(zhì)之外，所述劑型不包含任何其他藥物活性成分。所述其他藥物活性成分優(yōu)選選自根據(jù)WHO的ATC[M01A]等級、[M01C]、[N02B]和[N02C]。優(yōu)選地，其他藥物活性成分選自乙酰水楊酸、阿洛普令、水楊酸膽堿、水楊酸鈉、水楊酰胺、雙水楊酯、乙柳酰胺、水楊嗎啉、地匹乙酯、貝諾酯、二氟尼柳、水楊酸鉀、呱西替柳、卡巴匹林鈣、咪唑水楊酸鹽、非那宗、安乃近鈉、氨基比林、異丙安替比林、煙胺比林、撲熱息痛、非那西汀、布西丁、丙帕他莫、利馬唑、格拉非寧、夫洛非寧、維米醇、奈福泮、氟吡汀、齊考諾肽、甲氧氟烷、nabiximols、二氫麥角胺、麥角胺、二甲麥角新堿、麥角乙脲、氟美烯酮、舒馬曲坦、那拉曲坦、佐米曲坦、利扎曲坦、阿莫曲坦、依立曲坦、夫羅曲坦、苯噻啶、可樂寧、異丙佐羅、二甲替嗪、奧昔托隆(oxetorone)、苯基丁氮酮、莫非保松、羥保泰松、氯非宗、酮保泰松、吲哚美辛、蘇靈大、痛滅定、佐美酸、雙氯芬酸、阿氯芬酸、布馬地宗、依托度酸、氯那唑酸、芬替酸、阿西美辛、聯(lián)苯吡胺、奧沙美辛、丙谷美辛、酮咯酸、醋氯芬酸、丁苯羥酸、吡羅昔康、替諾昔康、屈惡昔康、氯諾昔康、美洛昔康、布洛芬、萘普生、酮洛芬、非諾洛芬、芬布芬、苯惡洛芬、舒洛芬、吡丙芬、氟比洛芬、吲哚布洛芬、噻洛芬酸、奧沙普秦、異丁普生、右旋布洛芬、氟諾洛芬、阿明洛芬、右旋酮洛芬、萘普西諾、甲滅酸、托芬那酸、氟滅酸、甲氯滅酸、塞來昔布、羅非昔布、伐地考昔、帕瑞昔布、依托考昔、羅美昔布、萘丁美酮、尼氟酸、阿扎丙酮、葡糖胺、消炎靈、葡糖胺聚糖聚硫酸酯、普羅喹宗、奧古蛋白、尼美舒利、非潑拉酮、雙醋瑞因、莫尼氟酯、替尼達普、奧沙西羅、硫酸軟骨素、氧辛可芬、金硫代蘋果酸鈉、金硫代硫酸鈉、金諾芬、金硫代葡萄糖、aurotioprol、青霉胺、布西拉明、其生理可接受的鹽以及它們的混合物。如果所述劑型包含其他藥物活性成分，所述其他藥物活性成分優(yōu)選以治療有效量存在于所述劑型中。構(gòu)成治療有效量的量根據(jù)所用的其他藥物活性成分、治療的癥狀、癥狀的嚴(yán)重性、治療的患者和施用的頻率而變化。所述劑型中的其他藥物活性成分的含量并不限制。適用于施用的其他藥物活性成分的劑量優(yōu)選為0.1mg-4g范圍。所述基質(zhì)材料和所述劑型分別可含有通常以常規(guī)量包含在藥物劑型中的另外的藥物賦形劑，例如抗氧化劑、防腐劑、潤滑劑、增塑劑、填料、粘合劑等。優(yōu)選地，所述基質(zhì)材料和所述劑型分別僅包含分別根據(jù)歐洲藥典和USP批準(zhǔn)用于口服用途的賦形劑。因此，在一個優(yōu)選的實施方案中，根據(jù)本發(fā)明的劑型不包含不批準(zhǔn)用于口服用途的任何化合物。更優(yōu)選地，所述劑型不包含聚（ε-己內(nèi)酯）。技術(shù)人員將容易地能夠確定合適的其他賦形劑以及這些賦形劑各自的量。藥物可接受的載體和賦形劑的具體實例描述于HandbookofPharmaceuticalExcipients,AmericanPharmaceuticalAssociation(1986)。在一個優(yōu)選的實施方案中，所述劑型不包含崩解劑。優(yōu)選地，所述基質(zhì)材料和所述劑型分別進一步包含抗氧化劑。合適的抗氧化劑包括抗壞血酸、丁基化的羥基苯甲醚(BHA)、丁基化的羥基甲苯(BHT)、抗壞血酸的鹽、一硫代甘油、磷酸、維生素C、維生素E和它們的衍生物、苯甲酸松柏酯、去甲二氫愈創(chuàng)木酸、gallus酸酯、亞硫酸氫鈉，特別優(yōu)選丁基羥基甲苯或丁基羥基苯甲醚和α-生育酚。抗氧化劑優(yōu)選以0.01%重量-10%重量的量存在，更優(yōu)選0.03%重量-5%重量，最優(yōu)選0.05%重量-2.5%重量，分別基于所述劑型和所述基質(zhì)材料的總重量。在一個優(yōu)選的實施方案中，所述基質(zhì)材料和所述劑型分別進一步包含酸，優(yōu)選檸檬酸。酸的量優(yōu)選為0.01重量%-約20重量%范圍，更優(yōu)選0.02重量%-約10重量%范圍，且仍更優(yōu)選0.05重量%-約5重量%范圍，且最優(yōu)選0.1重量%-約1.0重量%范圍，分別基于所述劑型和所述基質(zhì)材料的總重量。在一個優(yōu)選的實施方案中，所述基質(zhì)材料和所述劑型分別含有至少一種潤滑劑。尤其優(yōu)選的潤滑劑選自：-硬脂酸鎂和硬脂酸；-聚氧乙烯甘油脂肪酸酯，例如甘油的單酯、二酯和三酯和分子量在200-4000g/mol范圍內(nèi)的聚乙二醇的二酯和單酯的混合物，例如，聚乙二醇甘油辛酰基癸酸酯、聚乙二醇甘油月桂酸酯、聚乙二醇甘油椰油酸酯、聚乙二醇甘油亞油酸酯、聚乙二醇-20-甘油單硬脂酸酯、聚乙二醇-6-甘油辛酰基癸酸酯、聚乙二醇甘油油酸酯；聚乙二醇甘油硬脂酸酯、聚乙二醇甘油羥基硬脂酸酯和聚乙二醇甘油蓖麻酸酯；-聚乙二醇化的甘油酯，例如已知的和市售可得的，商品名為"Labrasol"；-可為直鏈或支鏈的脂肪醇，例如鯨蠟醇、硬脂醇、鯨蠟基硬脂基醇、2-辛基十二烷-1-醇和2-己基癸-1-醇；和-具有10.000-60.000g/mol的分子量的聚乙二醇。優(yōu)選地，所述潤滑劑的量在0.01重量%-約10重量%范圍中，更優(yōu)選在0.05重量%-約7.5重量%范圍中，最優(yōu)選在0.1重量%-約5重量%范圍中，且特別地在0.1重量%-約1重量%范圍中，分別基于所述劑型和所述基質(zhì)材料的總重量。優(yōu)選地，所述基質(zhì)材料和所述劑型分別進一步包含增塑劑。所述增塑劑改進所述基質(zhì)材料。優(yōu)選的增塑劑為聚烷二醇，例如聚乙二醇、三醋精、脂肪酸、脂肪酸酯、蠟和/或微晶蠟。特別優(yōu)選的增塑劑為聚乙二醇，比如PEG6000。優(yōu)選地，所述增塑劑的含量在0.5-30重量%、更優(yōu)選1.0-25重量%、仍更優(yōu)選2.5重量%-22.5重量%、又更優(yōu)選5.0重量%-20重量%、最優(yōu)選6-20重量%且特別地7重量%-17.5重量%范圍中，分別基于所述劑型和所述基質(zhì)材料的總重量。增塑劑有時可以作為潤滑劑，且潤滑劑有時可以作為增塑劑。在另一個優(yōu)選的實施方案中，所述基質(zhì)材料和所述劑型分別不包含抗氧化劑和/或酸和/或潤滑劑和/或增塑劑。更優(yōu)選地，所述基質(zhì)材料和所述劑型分別不包含賦形劑。所述藥物活性成分優(yōu)選所述阿片樣物質(zhì)、所述烷基纖維素、所述雜多糖和賦形劑的優(yōu)選含量相對于所述劑型的總重量在文中概述為下表中的實施方案A1至A12中：重量%A1A2A3A4藥物活性成分15±1415±1015±715±5烷基纖維素85±7085±5085±3085±10雜多糖10±810±610±410±3藥物賦形劑20±2020±2020±2020±20重量%A5A6A7A8藥物活性成分15±1415±1015±715±5烷基纖維素75±6075±4075±2075±10雜多糖15±1015±815±615±5藥物賦形劑20±2020±2020±2020±20重量%A9A10A11A12藥物活性成分15±1415±1015±715±5烷基纖維素65±5065±3565±2065±10雜多糖25±2025±1525±1025±5藥物賦形劑20±2020±2020±2020±20在一個優(yōu)選的實施方案中，所述劑型，更優(yōu)選為包含烷基纖維素和雜多糖的基質(zhì)提供所述藥物活性成分優(yōu)選所述阿片樣物質(zhì)的延長釋放。在另一個優(yōu)選的實施方案中，所述劑型，更優(yōu)選為包含烷基纖維素和雜多糖的基質(zhì)提供所述藥物活性成分優(yōu)選所述阿片樣物質(zhì)的立即釋放。技術(shù)人員已知術(shù)語“延長釋放”。出于說明的目的，術(shù)語“延長釋放”優(yōu)選地是指所述藥物活性成分從制劑的釋放速率，其隨時間降低以便保持治療的活性，減少有毒作用，或出于一些其它的治療目的例如降低投配頻率。技術(shù)人員已知術(shù)語“立即釋放”。出于說明的目的，術(shù)語“立即釋放”優(yōu)選地是指所述藥物活性成分從制劑的釋放速率，其相對快且不延遲。在根據(jù)該本發(fā)明的劑型中，所述藥物活性成分的釋放優(yōu)選不通過劑型的表面腐蝕控制。如果根據(jù)本發(fā)明的劑型為微粒，所述藥物活性成分的釋放優(yōu)選不通過所述顆粒的表面腐蝕和通過所述劑型的表面腐蝕控制。在一個優(yōu)選的實施方案中，所述劑型提供所述藥物活性成分優(yōu)選所述阿片樣物質(zhì)的延長釋放。優(yōu)選地，所述基質(zhì)提供所述藥物活性成分，優(yōu)選所述阿片樣物質(zhì)從劑型的延長釋放。優(yōu)選地，在體外條件下，所述劑型在30分鐘之后釋放所述藥物活性成分優(yōu)選所述阿片樣物質(zhì)的0.1-75%，在240分鐘之后釋放0.5-99%，在480分鐘之后釋放1.0-100%且在720分鐘之后釋放2.5-100%。技術(shù)人員已知合適的體外條件。就此而言，其可以例如是指歐洲藥典。優(yōu)選地，所述釋放曲線在以下條件下測量：槳裝置，50rpm，37±5℃,900mL0.1MHCl(pH1.0)或模擬腸液pH6.8(磷酸鹽緩沖液)或pH4.5。在另一個優(yōu)選的實施方案中，槳的轉(zhuǎn)速提高到75rpm。在另一個優(yōu)選的實施方案中，所述釋放曲線在以下條件下確定：籃法，75rpm，37±5℃，900mL0.1NHCl或900mLSIFsp(pH6.8)或900mL0.1NHCl+40體積%乙醇。優(yōu)選的釋放曲線R1-R7在文中下表概述[所有數(shù)據(jù)以釋放的藥物活性成分的重量%表示]：時間R1R1R2R3R4R5R6R760min0-600-102-204-205-3015-4015-5020-65120min0-901-605-3010-3510-3520-5525-8030-90240min1-995-9515-4525-8515-4540-8035-10050-95480min5-1007-10025-8560-10020-6060-10045-10070-100720min10-10010-10035-10080-10030-80>80>8070-100960min20-10015-10050-100>9040-90>90>90>801440min50-10030-10060-100>99>60>99>99>902160min>80>80>80>80>99在特別優(yōu)選的實施方案中，在900mL0.1NHCl(pH1.0)的體外條件下，使用50rpm的根據(jù)歐洲藥典的槳方法，在生理條件下1h之后，所述劑型釋放最多80%，更優(yōu)選為最多70%，最優(yōu)選為最多65%且特別地最多60%的藥物活性成分，優(yōu)選所述阿片樣物質(zhì)，相對于起初包含在所述劑型中的藥物活性成分的總量。在另一個優(yōu)選的實施方案中，所述劑型提供所述藥物活性成分優(yōu)選所述阿片樣物質(zhì)的立即釋放。優(yōu)選地，所述基質(zhì)提供所述藥物活性成分，優(yōu)選所述阿片樣物質(zhì)從劑型的立即釋放。優(yōu)選地，在體外條件下，所述劑型在15分鐘之后釋放所述藥物活性成分優(yōu)選所述阿片樣物質(zhì)的20-90%，在30分鐘之后釋放35-99%，在45分鐘之后釋放50-99%且在60分鐘之后釋放大于60%或大于70%或大于80%或大于90%或大于95%。技術(shù)人員已知合適的體外條件。就此而言，其可以指，例如，歐洲藥典。優(yōu)選地，所述釋放曲線在以下條件下測量：槳裝置，50rpm，37±5℃，900mL0.1MHCl(pH1.0)或模擬腸液pH6.8(磷酸鹽緩沖液)或pH4.5。在另一個優(yōu)選的實施方案中，所述槳的轉(zhuǎn)速提高到75rpm。在另一個優(yōu)選的實施方案中，所述釋放曲線在以下條件下確定：籃法，75rpm，37±5℃，900mL0.1NHCl或900mLSIFsp(pH6.8)或900mL0.1NHCl+40%乙醇。在一個優(yōu)選的實施方案中，根據(jù)本發(fā)明的劑型具有小于300N、更優(yōu)選小于200N的斷裂強度或當(dāng)所述劑型為微粒時，所述顆粒具有小于300N、更優(yōu)選小于200N的斷裂強度。根據(jù)該實施方案，所述劑型優(yōu)選地為微粒和填充膠囊形式。在另一個優(yōu)選的實施方案中，根據(jù)本發(fā)明的劑型具有至少200N、更優(yōu)選至少300N的斷裂強度或當(dāng)所述劑型為微粒時，所述顆粒具有至少200N、更優(yōu)選至少300N的斷裂強度。根據(jù)該實施方案，所述劑型或當(dāng)其為微粒時，包含所述藥物活性成分的根據(jù)本發(fā)明的顆粒優(yōu)選具有至少300N、至少400N或至少500N、優(yōu)選至少600N、更優(yōu)選至少700N、仍更優(yōu)選至少800N、又更優(yōu)選至少1000N、最優(yōu)選至少1250N且特別地至少1500N的斷裂強度。進一步根據(jù)該實施方案，優(yōu)選地，所述劑型和所述顆粒分別不能通過用傳統(tǒng)裝置例如研杵和研缽、錘、棒或用于粉化的其它常見的裝置、特別地出于該目的而開發(fā)的設(shè)備(劑型破碎機)粉碎。就此而言，“粉化”表示粉碎成小顆粒。避免粉化實質(zhì)上排除口服或腸胃外，特別地靜脈內(nèi)或鼻濫用。技術(shù)人員已知劑型和顆粒的“斷裂強度”(抗破碎性)。就此而言，其可以例如參考W.A.Ritschel,DieTablette,2.Auflage,EditioCantorVerlagAulendorf,2002；HLiebermann等人，Pharmaceuticaldosageforms:Pharmaceuticaldosageforms,第2卷,InformaHealthcare；第2版,1990；和EncyclopediaofPharmaceuticalTechnology,InformaHealthcare；第1版。出于說明的目的，所述斷裂強度優(yōu)選定義為為了分別壓裂劑型和顆粒必需的力的量（斷裂力）。因此，出于說明的目的，劑型和顆粒分別優(yōu)選不呈現(xiàn)當(dāng)其斷裂即被壓裂成至少兩個彼此分離的獨立部分時需要的斷裂強度。在另一個優(yōu)選的實施方案中，然而，如果力減少測量期間測量的最大力（見下文）的25%(閾值)，所述劑型和顆粒分別被認(rèn)為是斷裂。技術(shù)人員已知測量斷裂強度的方法。合適的設(shè)備為市售的。例如，斷裂強度(抗破碎性)可根據(jù)歐洲藥典5.0，2.9.8或6.0，2.09.08"ResistancetoCrushingofPharmaceuticaldosageforms(藥物劑型的抗破碎性)"測量。顆?？山?jīng)歷與劑型相同或類似的斷裂強度試驗。試驗旨在在限定的條件下分別測定劑型和單個顆粒的抗破碎性，由通過破碎破壞它們所需的力來測量。裝置由2個彼此面對的夾片組成，其中的一個朝向另一個移動。夾片的平的表面垂直于移動方向。夾片的破碎表面是平的，并且比分別與劑型和單個顆粒接觸的區(qū)域更大。使用1牛頓精度的系統(tǒng)校準(zhǔn)裝置。將劑型和顆粒分別放置在夾片之間，適當(dāng)?shù)?，考慮形狀、斷裂記號和符號；對于每一次測量，劑型和顆粒分別采用相同的方式取向，相對于施加力的方向(和其中測量斷裂強度的延伸方向)。分別對10個劑型和顆粒進行測量，小心在每一次測定之前已除去所有碎片。結(jié)果用測量的力的平均值、最小值和最大值表述，均用牛頓表述。斷裂強度(斷裂力)的類似的描述可在USP中找到。斷裂強度可替代地根據(jù)其中描述的方法測量，其中陳述斷裂強度為在特定的平面中分別引起劑型和顆粒損壞(即，斷裂)所需的力。通常將劑型和顆粒分別放置在兩個平面之間，其中的一個移動，以分別向劑型和顆粒施加足夠的力，以引起破碎。對于常規(guī)的圓形(圓形橫截面)劑型和顆粒，分別橫過它們的直徑出現(xiàn)載荷(有時稱為徑向載荷)，并且在平面中破碎。劑型和顆粒的斷裂力分別在藥物文獻中通常稱為硬度；然而，使用該術(shù)語使人誤解。在材料科學(xué)中，術(shù)語硬度指表面對通過小探針的穿透或刻痕的抗性。術(shù)語破碎強度也通常用于描述劑型和顆粒分別對于施加壓縮載荷的抗性。雖然該術(shù)語描述試驗的真實性質(zhì)比劑量硬度更精確，但是這意味著劑型和顆粒分別實際上在試驗期間破碎，但是通常不是這樣的情況。或者，斷裂強度(抗破碎性)可根據(jù)WO2008/107149測量，其可看做是在歐洲藥典中描述的方法的修改。用于測量的裝置優(yōu)選為"ZwickZ2.5"材料試驗機，F(xiàn)max=2.5kN，最大拉伸為1150mm，其應(yīng)由一個柱和一個轉(zhuǎn)子組成，在100mm后清除，試驗速度可在0.1-800mm/分鐘之間調(diào)節(jié)，以及使用測試控制軟件。使用壓力活塞實施測量，具有螺桿插入和圓筒(直徑10mm)，力變換器，F(xiàn)max為1kN，直徑=8mm，級別0.5從10N，級別1從2N到ISO7500-1，使用制造商的試驗證書M，根據(jù)DIN55350-18(Zwick總的力Fmax=1.45kN)(所有裝置得自ZwickGmbH&Co.KG，Ulm，德國)，試驗機序號為BTC-FR2.5TH.D09，力變換器序號為BTC-LC0050N.P01，對中設(shè)備序號為BO70000S06。在一個優(yōu)選的實施方案中，如果破碎成至少兩個單獨的片，所述劑型和顆粒分別看作是斷裂。根據(jù)本發(fā)明的劑型提供在水性乙醇中的抗劑量傾瀉方面的抗竄改。在一個優(yōu)選的實施方案中，所述劑型，更優(yōu)選所述基質(zhì)，還提供對溶劑萃取的抵抗力和/或?qū)ρ心サ牡挚沽?。?yōu)選地，所述劑型，更優(yōu)選所述基質(zhì)，提供抗竄改性。抗竄改性優(yōu)選地分別表示劑型和基質(zhì)，(i)提供水性乙醇中的抗劑量傾瀉；和(ii)優(yōu)選地提供對溶劑萃取的抵抗力；和/或(iii)優(yōu)選地提供對研磨的抵抗力。因此，除了呈現(xiàn)抵抗力(i)之外，所述劑型和所述基質(zhì)分別不必需要進一步呈現(xiàn)抵抗力(ii)和(iii)；但可能優(yōu)選地呈現(xiàn)其組合；即僅(i)和(ii)的組合；僅(i)和(iii)的組合；或(i)和(ii)和(iii)的組合。如文中使用的，術(shù)語“抗篡改”是指對轉(zhuǎn)化成適用于誤用或濫用的形式具有抵抗力、特別是通過常規(guī)方式用于鼻和/或靜脈內(nèi)施用的劑型或部分。根據(jù)本發(fā)明的劑型提供在水性乙醇中的抗劑量傾瀉。優(yōu)選地，所述基質(zhì)提供具有水性乙醇中的抗劑量傾瀉的劑型。所述劑型可以使用0.1NHCl與40體積%乙醇體外試驗以評價醇萃取性。優(yōu)選使用標(biāo)準(zhǔn)程序?qū)嵤?，USP裝置1(籃)或USP裝置2(槳)，在例如50rpm下，在例如500ml介質(zhì)中，在37℃下，使用PerkinElmerUV/VISSpectrometerLambda20，適當(dāng)波長的UV，用于檢測其中存在的藥物活性成分。取樣時間點優(yōu)選包括0.5和1小時。優(yōu)選地，當(dāng)比較在37℃下在0.1NHCl中的體外釋放曲線與在37℃下在0.1NHCl/乙醇(40體積%)中的體外釋放曲線時，與在0.1NHCl中的體外釋放相比，體外釋放0.1NHCl/乙醇(40體積%)優(yōu)選基本上不加速。優(yōu)選地，就此而言，“基本上”表示在任何給定時間點下，在0.1NHCl/乙醇(40體積%)中的體外釋放相對偏離在0.1NHCl中的體外釋放不超過+15%，更優(yōu)選不超過+10%，仍更優(yōu)選不超過+8%，又更優(yōu)選不超過+6%，甚至更優(yōu)選不超過+4%，最優(yōu)選不超過+2%，且特別地不超過+1%或不超過+0.5%或不超過+0.1%。優(yōu)選地，在根據(jù)本發(fā)明的劑型的情況下，觀察到與在0.1NHCl中的體外釋放相比，在0.1NHCl/乙醇(40體積%)中的體外釋放的基本上的相對減速。在特別優(yōu)選的實施方案中，在任何給定時間點下，在0.1NHCl/乙醇(40體積%)中的體外釋放相對偏離在0.1NHCl中的體外釋放至少-0.01%，更優(yōu)選至少-0.05%，仍更優(yōu)選至少-0.1%，最優(yōu)選至少-0.5%且特別地至少-1%。此外，所述劑型可以使用0%、20%和40%的乙醇/模擬胃液體外試驗以評價醇萃取性。優(yōu)選使用標(biāo)準(zhǔn)程序?qū)嵤?，USP裝置1(籃)或USP裝置2(槳)，在例如50rpm下，在例如500ml介質(zhì)中，在37℃下，使用PerkinElmerUV/VISSpectrometerLambda20，適當(dāng)波長的UV，用于檢測其中存在的藥物活性成分。取樣時間點優(yōu)選包括0.5和1小時。優(yōu)選地，當(dāng)比較在37℃下在模擬胃液中的體外釋放曲線與在37℃下在乙醇/模擬胃液(40體積%）中的體外釋放曲線時，與在模擬胃液中的體外釋放相比，乙醇/模擬胃液(40體積%)中的體外釋放優(yōu)選基本上不加速。優(yōu)選地，就此而言，“基本上”表示在任何給定時間點下，在乙醇／模擬胃液(40體積%)中的體外釋放相對偏離在模擬胃液中的體外釋放不超過+15%，更優(yōu)選不超過+10%，仍更優(yōu)選不超過+8%，又更優(yōu)選不超過+6%，甚至更優(yōu)選不超過+4%，最優(yōu)選不超過+2%且特別地不超過+1%。優(yōu)選地，在根據(jù)本發(fā)明的劑型的情況下，觀察到與在模擬胃液中的體外釋放相比，在乙醇/模擬胃液(40體積%)中的體外釋放的基本上的相對減速。在特別優(yōu)選的實施方案中，在任何給定時間點下，在乙醇／模擬胃液(40體積%)中的體外釋放相對偏離在模擬胃液中的體外釋放至少-0.01%，更優(yōu)選至少-0.05%，仍更優(yōu)選至少-0.1%，最優(yōu)選至少-0.5%且特別地至少-1%。根據(jù)本發(fā)明的劑型優(yōu)選地呈現(xiàn)對溶劑萃取的抵抗力。優(yōu)選地，所述基質(zhì)提供具有對溶劑萃取抵抗力的根據(jù)本發(fā)明的劑型。優(yōu)選地，當(dāng)設(shè)法篡改所述藥物劑型以便制備用于通過靜脈內(nèi)施用濫用的制劑時，可以在室溫下借助于注射器與剩余部分分離的制劑的液體部分為盡可能少的，優(yōu)選地其包含不超過所述藥物活性成分優(yōu)選所述阿片樣物質(zhì)的起始含量的45或40重量%，更優(yōu)選不超過35重量%，仍更優(yōu)選不超過30重量%，又更優(yōu)選不超過25重量%，甚至更優(yōu)選不超過20重量%，最優(yōu)選不超過15重量%且特別地不超過10重量%。優(yōu)選地，這種性質(zhì)通過以下方法試驗：(i)將完整的或借助于兩個匙人工粉碎的劑型分配在5ml溶劑(純水或水性乙醇(40體積%))中，(ii)允許分散體在室溫下靜置10min，(iii)將熱液體抽取到注射器（裝備有煙過濾器的針21G），和(iv)測定注射器內(nèi)的包含在液體中的藥物活性成分的量。在一個優(yōu)選的實施方案中，所述劑型呈現(xiàn)對研磨的抵抗力。在另一個優(yōu)選實施方案中，所述劑型不呈現(xiàn)對研磨的抵抗力。優(yōu)選地，根據(jù)本發(fā)明的劑型為微粒，其中所述顆粒通過潤濕?；⒏稍锪；蛄骰擦；@得。本發(fā)明的其他方面涉及用于產(chǎn)生文中所述的口服藥物劑型的方法，其包括以下步驟：(i)混合藥物活性成分，優(yōu)選阿片樣物質(zhì)；烷基纖維素；雜多糖和任選地乙醇；和(ii)粒化步驟(i)中獲得的混合物。優(yōu)選地，所述方法還包括以下步驟：(iii)通過具有優(yōu)選1,000μm的網(wǎng)目尺寸的篩來篩分步驟(ii)中獲得的細粒；和(iv)干燥步驟(iii)中獲得的篩分細粒；和(v)將步驟(iv)中獲得的干燥細粒填充在膠囊中；和(vi)任選地提供膜涂層。在另一個優(yōu)選的實施方案中，將任何步驟(ii)-(iv)中優(yōu)選獲得的細粒優(yōu)選與外部基質(zhì)材料的組合壓縮成片劑。在又一個優(yōu)選的實施方案中，所述劑型或當(dāng)其為微粒時，優(yōu)選使包含所述藥物活性成分的顆粒熱成形，優(yōu)選通過熔體擠出，雖然還可以使用其它熱成形方法，例如在高溫下壓制模制或在第一步驟中加熱通過常規(guī)壓縮制造的壓制品且隨后在第二步驟中加熱到高于所述基質(zhì)材料的軟化溫度以形成抗斷裂的、硬化壓制品，即分別為塊劑型或顆粒。就此而言，熱成形優(yōu)選表示在施加熱之后、之前或期間形成或模制物質(zhì)。優(yōu)選地，熱成形通過熱熔體擠出進行。在一個優(yōu)選的實施方案中，當(dāng)所述劑型為微粒且將所述顆粒熱熔體擠出時，所述劑型為填充膠囊。在一個優(yōu)選的實施方案中，熱熔體擠出借助于雙螺桿擠出機進行。熔體擠出優(yōu)選提供優(yōu)選切割成塊的熔體擠出束，其隨后任選被壓縮和成形。優(yōu)選地，壓縮借助于模具和沖壓機優(yōu)選從通過熔體擠出獲得的塊物質(zhì)實現(xiàn)。如果經(jīng)由熔體擠出獲得，所述壓縮步驟優(yōu)選用塊物質(zhì)進行，其呈現(xiàn)20-25℃范圍的溫度的環(huán)境溫度。當(dāng)所述劑型和顆粒分別通過熱成形制造時，它們可以通過不同的方法產(chǎn)生。在現(xiàn)有技術(shù)中業(yè)已描述多種合適的方法。就此而言，其可以例如參考WO2005/016313、WO2005/016314、WO2005/063214、WO2005/102286、WO2006/002883、WO2006/002884、WO2006/002886、WO2006/082097和WO2006/082099。在一個優(yōu)選的實施方案中，當(dāng)所述劑型為片劑形式時，其通過壓縮制備。因此，當(dāng)所述劑型為微粒時，上文限定的顆粒與外部基質(zhì)材料優(yōu)選混合，例如共混和/或粒化（例如潤濕?；宜玫幕旌衔铮ɡ绻不煳锘蛄；铮╇S后壓縮，優(yōu)選在模具中以形成劑型。還規(guī)定文中描述的顆?？梢允褂闷渌椒ńY(jié)合到基質(zhì)中，例如通過熔融粒化(例如使用脂肪醇和/或水溶性的蠟和/或不溶于水的蠟）或高剪切?；?，接著壓縮。當(dāng)根據(jù)本發(fā)明的劑型借助于偏心式壓機制造時，壓力優(yōu)選為5-15kN范圍。當(dāng)根據(jù)本發(fā)明的劑型借助于旋轉(zhuǎn)壓機制造時，壓力優(yōu)選為5-40kN范圍，在某些實施方案中>25kN，在其它實施方案約13kN。本發(fā)明的另一方面涉及可通過任何上述方法獲得的劑型。優(yōu)選地，所述釋放曲線、所述藥物活性成分、所述烷基纖維素、所述雜多糖和任選存在的藥物賦形劑在儲藏時優(yōu)選在升高的溫度例如40℃下儲藏時在密封容器中穩(wěn)定3個月。與釋放曲線有關(guān)，“穩(wěn)定的”優(yōu)選表示當(dāng)比較初始釋放曲線與儲存之后的釋放曲線時，在任何給定時間點下，釋放曲線彼此偏離不超過20%，更優(yōu)選不超過15%，仍更優(yōu)選不超過10%，又更優(yōu)選不超過7.5%，最優(yōu)選不超過5.0%且特別地不超過2.5%。與所述藥物活性成分、所述烷基纖維素、所述雜多糖、任選存在的其他藥物活性成分和任選存在的藥物賦形劑有關(guān)，“穩(wěn)定的”優(yōu)選表示所述劑型滿足藥物產(chǎn)品的EMEA關(guān)心的儲存壽命的需求。優(yōu)選地，在儲存之后4周，更優(yōu)選6個月，在40℃和75%相對濕度下，根據(jù)本發(fā)明的劑型中的藥物活性成分優(yōu)選阿片樣物質(zhì)的含量占在儲存之前的其起始含量的至少98.0%，更優(yōu)選至少98.5%，仍更優(yōu)選至少99.0%，又更優(yōu)選至少99.2%，最優(yōu)選至少99.4%且特別地至少99.6%。在一個優(yōu)選的實施方案中，根據(jù)本發(fā)明的劑型不含刺激鼻通道和/或咽的物質(zhì)，即，當(dāng)經(jīng)由鼻通道和/或咽施用時，引起身體反應(yīng)的物質(zhì)，其對于患者來說如此不適以至于他/她不希望或不能繼續(xù)施用，例如灼傷，或攝入相應(yīng)的活性化合物的生理學(xué)抵制，例如由于提高的鼻分泌物或打噴嚏。刺激鼻通道和/或咽的物質(zhì)的其它實例為引起灼傷、癢、促使打噴嚏、提高的形成分泌物或這些刺激的至少兩種的組合的那些。常規(guī)使用的相應(yīng)的物質(zhì)及其量為本領(lǐng)域技術(shù)人員已知的。刺激鼻通道和/或咽的一些物質(zhì)因此基于熱物質(zhì)藥物的一種或多種成分或一種或多種植物部分。相應(yīng)的熱物質(zhì)藥物本身為本領(lǐng)域技術(shù)人員已知，并且描述于例如"PharmazeutischeBiologie-DrogenundihreInhaltsstoffe"，Prof.Dr.HildebertWagner，第2修訂版，GustavFischerVerlag，Stuttgart-NewYork，1982，第82頁及以下。相應(yīng)的描述作為參考引入文中并且認(rèn)為是本公開的部分。根據(jù)本發(fā)明的劑型此外優(yōu)選不含藥物活性成分優(yōu)選所述阿片樣物質(zhì)和任選本發(fā)明的其他藥物活性成分的拮抗劑，優(yōu)選不含針對治療精神病物質(zhì)的拮抗劑，特別是不含針對阿片樣物質(zhì)的拮抗劑。適合給定的藥物活性成分的拮抗劑為本領(lǐng)域技術(shù)人員已知的，并且可原樣存在或為相應(yīng)的衍生物形式，特別是酯或醚，或在每一種情況下，為相應(yīng)的生理可接受的化合物形式，特別是它們的鹽或溶劑合物形式。根據(jù)本發(fā)明的劑型優(yōu)選不含選自以下的拮抗劑：納洛酮、納曲酮、納美芬、nalide、納美酮、烯丙嗎啡或naluphine，在每一種情況下，任選相應(yīng)的生理可接受的化合物的形式，特別是堿、鹽或溶劑合物形式；和不含精神抑制藥，例如選自以下的化合物：氟哌啶醇、promethacine、氟奮乃靜、奮乃靜、左美丙嗪、硫利達嗪、培拉嗪、氯丙嗪、chlorprothixine、珠氯噻醇、氟哌噻噸、丙硫噴地、佐替平、苯哌利多、匹泮哌隆、美哌隆和溴哌利多。根據(jù)本發(fā)明的劑型此外優(yōu)選不含催吐劑。催吐劑為本領(lǐng)域技術(shù)人員已知的，并且可原樣存在或為相應(yīng)的衍生物形式，特別是酯或醚，或者在每一種情況下，為相應(yīng)的生理可接受的化合物形式，特別是它們的鹽或溶劑合物形式。根據(jù)本發(fā)明的劑型優(yōu)選不含基于吐根(吐根)根部的一種或多種成分的催吐劑，例如基于成分吐根堿，例如描述于"PharmazeutischeBiologie-DrogenundihreInhaltsstoffe"，Prof.Dr.HildebertWagner，第2修訂版，GustavFischerVerlag，Stuttgart-NewYork，1982。相應(yīng)的文獻描述作為參考引入并且認(rèn)為是本公開的部分。根據(jù)本發(fā)明的劑型還優(yōu)選不含阿樸嗎啡作為催吐劑。最后，根據(jù)本發(fā)明的劑型還優(yōu)選不含苦味物質(zhì)?？辔段镔|(zhì)和使用的有效量可在US2003/0064099A1中找到，其相應(yīng)的公開內(nèi)容應(yīng)認(rèn)為是本申請的公開內(nèi)容，且因此作為參考引入?？辔段镔|(zhì)的實例為芳族油，例如薄荷油、桉樹油、苦味杏仁油、薄荷醇、水果芳香物質(zhì)、來自檸檬、橙子、酸橙、葡萄柚的芳香物質(zhì)或它們的混合物和/或地那銨苯甲酸鹽。根據(jù)本發(fā)明的劑型因此優(yōu)選既不含刺激鼻通道和/或咽的物質(zhì)，也不含藥物活性成分的拮抗劑，也不含催吐劑，也不含苦味物質(zhì)。在一個優(yōu)選的實施方案中，根據(jù)本發(fā)明的藥物劑型適于每天施用一次，優(yōu)選口服。在另一個優(yōu)選的實施方案中，根據(jù)本發(fā)明的劑型適于每天施用兩次，優(yōu)選口服。在再一個優(yōu)選的實施方案中，根據(jù)本發(fā)明的劑型適于每天施用三次，優(yōu)選口服。在又一個優(yōu)選的實施方案中，根據(jù)本發(fā)明的劑型適于比每天三次更頻繁施用，例如每天4次，每天5次，每天6次，每天7次或每天8次，在各種情況下優(yōu)選口服。出于說明的目的，“每天兩次”指相同或幾乎相同的時間間隔，即，約每12小時；或不同的時間間隔，例如，在單個施用之間8和16小時或10和14小時。出于說明的目的，“每天三次”指相同或幾乎相同的時間間隔，即，約每8小時；或不同的時間間隔，例如，在單個給予之間6小時，6小時和12小時；或7小時，7小時和10小時。根據(jù)本發(fā)明的劑型可用于藥劑，例如作為止痛劑。所述劑型因此特別適用于治療或處理疼痛。本發(fā)明的其他方面涉及用于治療疼痛的如上所述的劑型。本發(fā)明的其他方面涉及藥物活性成分優(yōu)選阿片樣物質(zhì)用于制造用于治療疼痛的如上所述的劑型的用途。本發(fā)明的其他方面涉及治療疼痛的方法，其包括將如上所述的劑型給予到有需要的受試者。根據(jù)本發(fā)明的其他方面涉及如上所述的劑型用于避免或阻礙其中包含的藥物活性成分優(yōu)選阿片樣物質(zhì)的無意的過量投配的用途。就此而言，本發(fā)明還涉及如上所述的劑型用于預(yù)防和/或治療紊亂由此避免藥物活性成分優(yōu)選阿片樣物質(zhì)特別由于水性乙醇中的劑量傾瀉的過量投配的用途。在特別優(yōu)選的實施方案中，所述劑型為微粒和填充膠囊形式，其中：-所述藥物活性成分選自羥考酮、羥嗎啡酮、氫可酮、氫化嗎啡酮、曲馬多、他噴他多、嗎啡、丁丙諾啡及其生理可接受的鹽；和-所述烷基纖維素為乙基纖維素；和-所述雜多糖為黃原膠；和-黃原膠與乙基纖維素的相對重量比為1:18-1:1范圍。在一個特別優(yōu)選的實施方案中-雜多糖與烷基纖維素的相對重量比為1:18-1:1范圍；和/或-烷基纖維素和雜多糖的總含量為至少95重量%，相對于所述基質(zhì)材料的總重量或所述基質(zhì)材料由烷基纖維素和雜多糖組成；和/或-所述烷基纖維素選自未被取代的C1-6-烷基纖維素；和/或-所述烷基纖維素為具有40重量%-60重量%的乙氧基含量和/或具有70mPa·s-130mPa·s范圍的溶液粘度（在25℃下在Ubbelohde粘度計中在80重量%甲苯和20重量%乙醇的5重量%溶液中測量）的乙基纖維素；和/或-所述基質(zhì)材料中的烷基纖維素的含量為最多90重量%，相對于所述基質(zhì)材料的總重量；和/或-所述烷基纖維素的含量為45-89重量%范圍，相對于所述劑型的總重量；和/或-所述雜多糖選自酸性雜多糖；和/或-所述雜多糖為黃原膠；和/或-所述基質(zhì)材料中的雜多糖的含量為至少10重量%，相對于所述基質(zhì)材料的總重量；和/或-所述雜多糖的含量為8-27重量%范圍，相對于所述劑型的總重量；和/或-所述劑型僅包含一種藥物活性成分，所述藥物活性成分選自羥考酮、羥嗎啡酮、氫可酮、氫化嗎啡酮、曲馬多、他噴他多、嗎啡、丁丙諾啡及其生理可接受的鹽；和/或-所述藥物活性成分，優(yōu)選所述阿片樣物質(zhì)以治療有效量存在于所述劑型中；和/或-除了所述藥物活性成分優(yōu)選所述阿片樣物質(zhì)之外，所述劑型不包含任何其他藥物活性成分；和/或-所述劑型具有小于200N的斷裂強度或當(dāng)所述劑型為微粒時，所述顆粒具有小于200N的斷裂強度；和/或-在任何給定時間點下，在0.1NHCl/乙醇(40體積%)中所述藥物活性成分優(yōu)選所述阿片樣物質(zhì)從所述劑型體外釋放相對偏離在0.1NHCl中的體外釋放不超過+1%；或至少-1%；和/或-所述劑型提供所述藥物活性成分優(yōu)選所述阿片樣物質(zhì)的延長釋放；和/或-所述劑型為微粒，其中所述顆粒通過?；圃欤缓?或-所述劑型為填充膠囊；和/或-所述劑型且當(dāng)所述劑型為微粒時，所述顆粒并不被涂布；和/或-所述劑型不包含任何外部基質(zhì)材料。實施例一般程序：粉末形式的成分的混合物(曲馬多HCl、歐洲藥典乙基纖維素(EthocelStandard100Premium)、黃原膠602型)用70%(v/v)乙醇通過使用研缽和研杵粒化。將該潮濕?；锖Y分（網(wǎng)目尺寸1,000μm）且因此獲得的顆粒在干燥箱中干燥17-18小時。此后，將所述顆粒填充到膠囊（DBcapsAA)中。發(fā)現(xiàn)黃原膠具有281mPa·s的粘度，在1%水溶液中在50s-1旋轉(zhuǎn)的剪切速率下在20℃下在1分鐘平衡之后使用6cm丙烯酸圓錐體(1°)測量，其中剪切在29s中以25步從1s-1線性地斜升到50s-1。釋放曲線在加入和沒有加入40%(v/v)乙醇的0.1NHCl中在USP裝置2(槳)中在75rpm下在600mL介質(zhì)中在37℃下用LabSwiss錘(sinker)使用HPLC方法確定。流動相由具有2.5ml/min流率的1460mL二氫磷酸鉀（pH2.7）緩沖液與540mL甲醇組成。固定相為在35℃下調(diào)節(jié)的SupelcosilLC-8DB5μm150*4.6mm色譜柱。注射體積為30μL，檢測通過215nm波長下的UV吸收進行。將所獲得的釋放數(shù)據(jù)標(biāo)準(zhǔn)化，在長時間快速攪拌之后測量的最大值總是視為100%值(“無窮值”)。實施例1：具有下表1中概括的組成的膠囊根據(jù)一般程序制備：表1：圖1顯示分別在0.1NHCl中和在0.1NHCl和40%乙醇的混合物中的膠囊的釋放曲線。如從圖1可見，所述活性成分的釋放被延長且并不受乙醇的加入的影響。實施例2：具有下表2中概括的組成的膠囊根據(jù)一般程序制備：表2：圖2顯示分別在0.1NHCl中和在0.1NHCl和40%乙醇的混合物中的膠囊的釋放曲線。所述數(shù)據(jù)還在表10中概括。如從圖2可見，所述活性成分的釋放稍微被延長且加入的乙醇對釋放具有延遲影響。實施例3：具有下表3中概括的組成的膠囊根據(jù)一般程序制備：表3：圖3顯示分別在0.1NHCl中和在0.1NHCl和40%乙醇的混合物中的膠囊的釋放曲線。所述數(shù)據(jù)還在表10中概括。由于從圖3可見，所述活性成分的釋放并不延長。然而，加入的乙醇對釋放具有延遲影響。實施例4：具有下表4中概括的組成的膠囊根據(jù)一般程序制備：表4：圖4顯示分別在0.1NHCl中和在0.1NHCl和40%乙醇的混合物中的膠囊的釋放曲線。所述數(shù)據(jù)還在表10中概括。如從圖4可見，在兩種介質(zhì)中所述活性成分的釋放明顯被延長且通過添加乙醇進一步延遲。實施例5：具有下表5中概括的組成的膠囊根據(jù)一般程序制備：表5：圖5顯示分別在0.1NHCl中和在0.1NHCl和40%乙醇的混合物中的膠囊的釋放曲線。所述數(shù)據(jù)還在表10中概括。由于從圖５可見，所述釋放在0.1NHCl中并不延長(即立即釋放)。然而，在存在乙醇的情況下，所述釋放明顯被延長。總結(jié)，在所有實施例1至5中并沒有觀察到延長釋放曲線。然而，在所有實施例中釋放通過加入乙醇進一步延遲。該結(jié)果是完全出乎意料的，由于基質(zhì)材料乙基纖維素在乙醇中的溶解度。在實施例4中觀察到最佳的延長釋放曲線。實施例6：具有下表6中概括的組成的膠囊根據(jù)一般程序制備：表6：表10概括由分別在0.1NHCl中和在0.1NHCl和40%乙醇的混合物中的溶解試驗獲得的數(shù)據(jù)。實施例7：具有下表7中概括的組成的膠囊根據(jù)一般程序制備：表7：表10概括由分別在0.1NHCl中和在0.1NHCl和40%乙醇的混合物中的溶解試驗獲得的數(shù)據(jù)。實施例8：具有下表8中概括的組成的膠囊根據(jù)一般程序制備：表8：表10概括由分別在0.1NHCl中和在0.1NHCl和40%乙醇的混合物中的溶解試驗獲得的數(shù)據(jù)。過程參數(shù)下表9中概括該過程參數(shù)。表9：釋放曲線下表10概括由分別在0.1NHCl中和在0.1NHCl和40%乙醇的混合物中的溶解試驗獲得的數(shù)據(jù)。表10：當(dāng)前第1頁1 2 3