本申請根據(jù)35U.S.C.§119(e)要求2014年4月8日提交的美國臨時(shí)專利申請序列號第61/976,697號的申請日的優(yōu)先權(quán)；該申請的披露內(nèi)容通過引用并入本文。

背景技術(shù)：

乙酰膽堿是與記憶相關(guān)的重要的神經(jīng)遞質(zhì)。在患有癡呆(例如，阿爾茨海默病)的受試者中膽堿能神經(jīng)傳遞的缺陷已經(jīng)導(dǎo)致膽堿酯酶抑制劑作為該疾病癥狀的一線治療的發(fā)展。這些藥劑的臨床益處包括認(rèn)知改善、穩(wěn)定或低于預(yù)期的認(rèn)知、功能和行為的衰退。

膽堿酯酶抑制劑的常見作用機(jī)制是通過抑制分解代謝酶乙酰膽堿酯酶增加可用的乙酰膽堿。現(xiàn)在認(rèn)識到膽堿酯酶抑制劑，包括多奈哌齊、加蘭他敏和利伐斯的明，在阿爾茨海默病患者的許多腦區(qū)域中降低乙酰膽堿酯酶活性。在乙酰膽堿酯酶抑制和觀察到的認(rèn)知改善之間也存在顯著相關(guān)性。作為一類，目前批準(zhǔn)的膽堿酯酶抑制劑(多奈哌齊、加蘭他敏、利伐斯的明和他克林)在阿爾茨海默病患者中提供重要的益處，并且這些藥物在癡呆的管理中提供顯著的進(jìn)步。

利伐斯的明，即(S)-3-[1-(二甲基氨基)乙基]苯基N-乙基-N-甲基氨基甲酸酯(商品名)抑制乙酰膽堿酯酶和丁酰膽堿酯酶二者。通過抑制膽堿酯酶介導(dǎo)的乙酰膽堿降解，利伐斯的明提高了腦中乙酰膽堿的持久性，包括在低乙酰膽堿水平與與阿爾茨海默病和帕金森病相關(guān)的記憶問題(癡呆)相關(guān)的腦區(qū)域中。

技術(shù)實(shí)現(xiàn)要素：

本發(fā)明提供了利伐斯的明透皮組合物。各方面的該透皮組合物均包含：活性劑層，該活性劑層包含利伐斯的明和溶解度調(diào)節(jié)劑，例如交聯(lián)的丙烯酸聚合物。本發(fā)明還提供了使用該透皮組合物的方法和含有該透皮組合物的試劑盒。

附圖說明

圖1示出根據(jù)本發(fā)明的一個(gè)實(shí)施方案的利伐斯的明透皮組合物。

圖2示出根據(jù)本發(fā)明的一個(gè)實(shí)施方案的利伐斯的明透皮組合物。

圖3示出根據(jù)本發(fā)明的一個(gè)實(shí)施方案的利伐斯的明透皮組合物。

圖4示出活性劑層的涂層重量不同的示例性雙層透皮組合物的利伐斯的明通量特征的圖。

圖5示出在活性劑層中具有不同量的交聯(lián)的丙烯酸聚合物的示例性雙層透皮組合物以及在活性劑層中沒有交聯(lián)的丙烯酸聚合物的貼劑的利伐斯的明通量特征的圖。

圖6示出根據(jù)本發(fā)明的示例性雙層透皮組合物的利伐斯的明通量特征的圖。

圖7示出根據(jù)本發(fā)明的示例性雙層透皮組合物的利伐斯的明通量特征的圖，該透皮組合物在活性劑層中具有5％交聯(lián)的丙烯酸聚合物且在皮膚粘合劑層中具有不同的壓敏粘合劑。

圖8示出根據(jù)本發(fā)明的示例性三層透皮組合物的利伐斯的明通量特征的圖，該透皮組合物具有不包含交聯(lián)的丙烯酸聚合物的第一活性劑層、包含交聯(lián)的丙烯酸聚合物的第二活性劑層、和皮膚粘合劑層。所示的四個(gè)實(shí)施例在第一活性劑層中沒有交聯(lián)的丙烯酸聚合物，在第二活性劑層中具有不同量的交聯(lián)的丙烯酸聚合物。

圖9示出比較根據(jù)本發(fā)明的含膜和不含膜的示例性透皮組合物的利伐斯的明的通量特征的圖。

圖10示出比較根據(jù)本發(fā)明的含膜和不含膜的示例性透皮組合物的利伐斯的明通量特征的圖。

圖11A至11D示出在小型豬試驗(yàn)中觀察到的結(jié)果的圖，如下文實(shí)驗(yàn)部分所詳述。

圖12示出比較在小型豬試驗(yàn)中用兩種局部制劑(一種具有卡波姆，一種不具有卡波姆)觀察到的結(jié)果的圖，如下文實(shí)驗(yàn)部分所詳述。

具體實(shí)施方案

本發(fā)明提供了利伐斯的明透皮組合物。各方面的該透皮組合物均包含：活性劑層，該活性劑層包含利伐斯的明和溶解度調(diào)節(jié)劑，例如交聯(lián)的丙烯酸聚合物。本發(fā)明還提供了使用該透皮組合物的方法和含有該透皮組合物的試劑盒。

在更加詳細(xì)地描述本發(fā)明之前，應(yīng)理解，本發(fā)明不限于所述的特定實(shí)施方案，所述的實(shí)施方案當(dāng)然可以變化。還應(yīng)理解，本文中使用的術(shù)語僅僅是為了描述特定的實(shí)施方案，而不是意在進(jìn)行限制，本發(fā)明的范圍將僅由所附權(quán)利要求限定。

當(dāng)提供數(shù)值范圍時(shí)，應(yīng)理解，除非在文中另有明確指出，該范圍的上限和下限之間的每一個(gè)居間值(至下限單位的十分之一)以及該指定范圍內(nèi)的任何其他指定值或居間值都包括在本發(fā)明中。這些較小范圍的上限和下限可獨(dú)立地包括在該較小范圍內(nèi)并且也包括在本發(fā)明內(nèi)，受到該指定范圍中的任何具體排除的限制。當(dāng)該指定范圍包括上限和下限中的一者或二者時(shí)，本發(fā)明也包括排除所包括的上限和下限中一者或二者的范圍。

本文中提到的某些范圍的數(shù)值之前有術(shù)語“約”。本文中使用的術(shù)語“約”為在其后的準(zhǔn)確數(shù)值以及接近或近似于該術(shù)語之后的數(shù)值的數(shù)值提供了文字支持。在確定一個(gè)數(shù)值是否接近或近似于具體提及的數(shù)值時(shí)，接近或近似的未提及數(shù)值可以是在其出現(xiàn)的上下文中提供了基本上相等于明確提及的數(shù)值的數(shù)值。

除非另外定義，本文中使用的所有科技術(shù)語具有本發(fā)明所屬技術(shù)領(lǐng)域的普通技術(shù)人員的通常理解相同的含義。盡管與本文所述相似或等同的任何方法和材料也能夠用在本發(fā)明的實(shí)施或測試中，但是現(xiàn)在描述代表性的示例性方法和材料。

本說明書中引用的所有出版物和專利均通過引用的方式結(jié)合于本文，就如同具體地和單獨(dú)地說明了以引用方式結(jié)合的每一篇出版物或?qū)＠⑶移湟砸梅绞浇Y(jié)合于本文以披露和描述與所引用的出版物相關(guān)的方法和/或材料。任一出版物的引用是出于其在申請日之前的披露內(nèi)容，并且不應(yīng)被解釋為承認(rèn)本發(fā)明由于在先發(fā)明而晚于該出版物。而且，所提供的公開日可以不同于實(shí)際公開日，實(shí)際公開日可能需要單獨(dú)確認(rèn)。

應(yīng)注意，如本文和所附權(quán)利要求中使用的，除非上下文中另外明確指出，單數(shù)形式“一個(gè)”、“一種”和“該”包括復(fù)數(shù)對象。還應(yīng)注意，權(quán)利要求可被撰寫為排除任意可選的要素。由此，這種描述意在起到使用與權(quán)利要求要素的引用相關(guān)的如“唯一”、“僅僅”等這樣的排除性術(shù)語或使用“否定性”限制的前置基礎(chǔ)的作用。

如本領(lǐng)域技術(shù)人員在閱讀本文公開內(nèi)容之后顯而易見的，本文中所描述和舉例說明的每一單獨(dú)實(shí)施方案都具有單獨(dú)的組分和特征，這些單獨(dú)的組分和特征可容易地與其他多個(gè)實(shí)施方案中的任一個(gè)的特征分離或組合，而不背離本發(fā)明的范圍或精神。可以以所述事件的次序或邏輯上可能的任意其他次序?qū)嵤┤我馑龇椒ā?/p>

在進(jìn)一步描述本發(fā)明的各種實(shí)施方案中，首先更加詳細(xì)地描述了該透皮組合物的各方面，接著詳細(xì)描述了使用該透皮遞送系統(tǒng)的實(shí)施方案并評述了包括該透皮遞送系統(tǒng)的試劑盒。

利伐斯的明透皮組合物

如上所述，本文提供了利伐斯的明透皮組合物。該透皮組合物包括包含利伐斯的明和交聯(lián)的丙烯酸聚合物的活性劑層。在某些方面，利伐斯的明以10％w/w或更多(例如，20％w/w或更多)的量存在。在一些情況下，該透皮組合物還包括背襯層和可剝離的釋放襯墊。

本發(fā)明的透皮組合物是一種被配置為當(dāng)局部施加于受試者的皮膚表面時(shí)向受試者透皮遞送活性劑特別是利伐斯的明的制劑。本發(fā)明的組合物包括含利伐斯的明的活性劑層，其中含利伐斯的明的活性劑層被配制為當(dāng)將該組合物局部施加于受試者時(shí)向所述受試者提供治療有效量的利伐斯的明的多天遞送。多天遞送意指該層被配制為當(dāng)將該組合物施加于受試者的皮膚部位時(shí)，在1天或更長，諸如2天或更長，例如，3天或更長，諸如4天或更長，諸如5天或更長，諸如6天或更長，包括7天或更長，諸如10天或更長，在一些情況下為14天或更短，諸如10天或更短的時(shí)間期間內(nèi)向所述受試者提供治療有效量。治療有效量意指當(dāng)在預(yù)期的施加時(shí)間內(nèi)(例如施加的7天內(nèi))將該組合物施加于受試者的皮膚部位時(shí)，該組合物提供具有所需治療活性的全身量(systemic amount)的利伐斯的明。在一些實(shí)施方案中，該組合物在一周的時(shí)間內(nèi)(即，7天或168小時(shí))提供目標(biāo)劑量的活性劑遞送、即、4.0mg/天或更大，包括在一周的時(shí)間內(nèi)9.5mg/天或更大，例如在一周的時(shí)間內(nèi)13.3mg/天或更大，其中，在一些情況下，目標(biāo)劑量為在一周內(nèi)30mg/天或更小，諸如20mg/天或更小。

根據(jù)本發(fā)明某些實(shí)施方案的透皮組合物在一個(gè)延長的時(shí)間期間表現(xiàn)出利伐斯的明的治療上足夠的通量。在一個(gè)延長的時(shí)間期間內(nèi)的利伐斯的明的治療上足夠的通量可以定義為，在第一天的平均遞送通量不應(yīng)大于來自使用(wear)的最后一天的平均每日通量的固定標(biāo)準(zhǔn)，例如第1天和第3天或第1天和第7天。固定標(biāo)準(zhǔn)可以在5倍到1倍內(nèi)變化，例如4倍到1.25倍，其中在一些情況下，固定標(biāo)準(zhǔn)為3倍，或2倍或1.5倍。觀察到基本上是該通量的延長的時(shí)間期間可以變化，并且在一些情況中為24小時(shí)或更長，例如48小時(shí)或更長，包括72小時(shí)或更長，例如96小時(shí)或更長，包括120小時(shí)或更長，諸如144小時(shí)或更長，例如168小時(shí)或更長，包括240小時(shí)或更長。盡管實(shí)際通量可以不同，但在一些情況下(例如，利用下文中實(shí)驗(yàn)部分所述的皮膚滲透試驗(yàn)所確定的)，該組合物提供的皮膚滲透速率為1μg/cm²/小時(shí)或更大，諸如4μg/cm²/小時(shí)或更大，例如5μg/cm²/小時(shí)或更大，包括6μg/cm²/小時(shí)或更大，其中，在一些情況下，通量為40μg/cm²/小時(shí)或更小，諸如20μg/cm²/小時(shí)或更小。

在某些方面，例如在延長的時(shí)間(例如，2至10天，包括5天或更多天，例如7天或更多天)期間內(nèi)，治療通量的范圍為1至40μg/cm²/小時(shí)，諸如1至20μg/cm²/小時(shí)，諸如2至20μg/cm²/小時(shí)，諸如2至15μg/cm²/小時(shí)，包括5至15μg/cm²/小時(shí)。

如本文所述的透皮組合物提供所需的Cmin/Cmax。Cmin/Cmax是指在使用期(wear period)(例如，3天或更多天，諸如5天或更多天，包括7天或更多天)內(nèi)利伐斯的明的最小血漿(plasma)水平與最大血漿水平之比，并且是在使用期內(nèi)從局部制劑消耗的利伐斯的明的量度。如果Cmin/Cmax低，可以得出結(jié)論，即局部制劑(topical formulation)在使用期間內(nèi)不保留藥物施用，并且血液濃度在使用期間內(nèi)持續(xù)降低。在一些情況下，局部制劑提供0.4或更高，諸如0.5或更高的Cmin/Cmax，其中在一些情況下Cmin/Cmax為1.0或更低，諸如0.75或更低，例如0.6或更低。

透皮組合物的尺寸(即，面積)可以變化。在某些實(shí)施方案中，根據(jù)活性劑的所需透皮通量率(flux rate)和目標(biāo)劑量來選擇該組合物的尺寸。例如，如果透皮通量為40μg/cm²/小時(shí)且目標(biāo)劑量為12mg/天，則選擇面積為5至15cm²范圍的透皮組合物?；蛘呃纾绻钙ね繛?0μg/cm²/小時(shí)且目標(biāo)劑量為6mg/天，則選擇面積為5至15cm²范圍的透皮貼劑。在某些方面中，當(dāng)施加于范圍為10至200cm²，例如20至150cm²，包括40至140cm²，例如60cm²的皮膚部位時(shí)，組合物的尺寸選擇成能夠覆蓋皮膚的面積。根據(jù)某些實(shí)施方案，活性劑層的尺寸為5至75cm²，諸如15至60cm²，例如10至50cm²，包括20至50cm²，例如20至40cm²，包括35cm²。

組合物的含利伐斯的明的活性劑層的涂層重量可以變化。在一些情況下，活性劑層的涂層重量為2.5mg/cm²至100mg/cm²，諸如2.5mg/cm²至50mg/cm²，諸如5mg/cm²至20mg/cm²，例如7.5mg/cm²至15mg/cm²，包括9mg/cm²至12mg/cm²的涂層重量。由于制造中的困難和成本隨著較厚的活性劑層增加而較厚的層可使藥物的消耗較少從而在使用期間具有較小的減少通量，因此在一些情況下，采用代表這些參數(shù)的平衡(balance)的涂層重量，例如，涂層重量為10至90mg/cm²，諸如20至70mg/cm²，且包括25至50mg/cm²。

根據(jù)本發(fā)明某些實(shí)施方案的透皮組合物的一個(gè)方面在于其儲存穩(wěn)定。儲存穩(wěn)定意指該組合物可儲存延長的時(shí)間期間而不會發(fā)生顯著降解和/或利伐斯的明活性的顯著降低。在某些實(shí)施方案中，當(dāng)保持在如WHO技術(shù)報(bào)告序列第953(2009)號中所定義的25℃和60％RH時(shí)，本發(fā)明的組合物在6個(gè)月或更長，例如1年或更長，包括18個(gè)月或更長，2年或更長，例如3年或更長等的時(shí)間內(nèi)是穩(wěn)定的。在一些情況下，在約60℃下儲存至少一個(gè)月之后，該組合物中利伐斯的明的量與該組合物中利伐斯的明的初始量之比為50％或更大，60％或更大，諸如70％或更大，包括80％或更大，或更大，包括90％或更大，95％或更大，98％或更大，包括99％或更大，在一些情況下，達(dá)到100％或更大，這解釋為涂層配藥中的實(shí)驗(yàn)誤差和變化。

在一些情況下，透皮組合物被配置為單層組合物?！皢螌印笔侵竿钙みf送裝置僅包括單層的含活性劑的基質(zhì)，并且不包括用于壓敏粘合劑、透皮活性劑層等的單獨(dú)的不同層。同樣，本發(fā)明的單層透皮遞送裝置不進(jìn)一步包括與壓敏粘合劑分離的單獨(dú)的活性劑儲存器(即，活性劑儲存器)。因此，本發(fā)明的單層透皮組合物可以在單一基質(zhì)中包括實(shí)施本發(fā)明方法所需的一定量的透皮組合物的每種組分，如下文更詳細(xì)描述。例如，在一些實(shí)施方案中，感興趣的單層透皮組合物包括利伐斯的明的單層基質(zhì)和粘合劑。根據(jù)一些實(shí)施方案，本發(fā)明的組合物包括背襯和含利伐斯的明的活性劑層。該組合物可以進(jìn)一步包括釋放襯墊。例如，圖1示出了根據(jù)本發(fā)明的一個(gè)實(shí)施方案的透皮組合物100，其中組合物100包括背襯102、含利伐斯的明的活性劑層104和釋放襯墊106。

在某些方面，本發(fā)明的組合物包括背襯、含利伐斯的明的活性劑層和粘合劑層。這樣的組合物可以進(jìn)一步包括釋放襯墊。例如，圖2示出了根據(jù)本發(fā)明的一個(gè)實(shí)施方案的透皮組合物200，其中組合物200包括背襯202、含利伐斯的明的活性劑層204、皮膚粘合劑層206和釋放襯墊208。該組合物可以包括膜(未示出)，例如在活性劑層204和皮膚粘合劑層206之間，在活性劑層204內(nèi)，和/或在皮膚粘合劑層206內(nèi)。在兩層粘合劑彼此接觸的實(shí)施方案中，多孔材料例如非織物、織物、紙，膜或其它局部良好耐受的多孔材料可以包括在粘合劑層之間，以使冷流最小化并提供額外的機(jī)械強(qiáng)度。

根據(jù)某些實(shí)施方案，本發(fā)明的組合物是三層組合物。在某些方面中，三層組合物包括背襯、包含交聯(lián)的丙烯酸聚合物的第一含利伐斯的明的活性劑層、可包含或可不包含交聯(lián)的丙烯酸聚合物的第二含利伐斯的明的活性劑層、和粘合劑層。這樣的組合物可以進(jìn)一步包括釋放襯墊。例如，圖3示出了根據(jù)本發(fā)明的一個(gè)實(shí)施方案的透皮組合物300，其中組合物300包括背襯302、包括交聯(lián)的丙烯酸聚合物的第一含利伐斯的明的活性劑層304、不包括交聯(lián)的丙烯酸聚合物的第二含利伐斯的明的活性劑層306、皮膚粘合劑層308、和釋放襯墊310。組合物可包括膜(未示出)，例如在第一含利伐斯的明的活性劑層304和第二含利伐斯的明的活性劑層306之間，在第二含利伐斯的明的活性劑層306和皮膚粘合劑層308之間，在第一含利伐斯的明的活性劑層304內(nèi)，在第二含利伐斯的明的活性劑層306內(nèi)，和/或在皮膚粘合劑層308內(nèi)?，F(xiàn)在對這些層和其它組分進(jìn)行更詳細(xì)的描述。

本發(fā)明的透皮組合物可以包括兩層或更多層，其中該組合物包括含交聯(lián)的丙烯酸聚合物的活性劑層和不包括交聯(lián)的丙烯酸聚合物的皮膚粘合劑層。在使用中，這種組合物的皮膚粘合劑層是直接接觸受試者皮膚部位表面的層。因?yàn)槟承┙宦?lián)的丙烯酸聚合物表現(xiàn)出可能影響來自含交聯(lián)的丙烯酸聚合物的活性劑層的利伐斯的明的通量的吸濕性能，所以在某些方面，皮膚粘合劑層減少或防止由活性劑層中交聯(lián)的丙烯酸聚合物導(dǎo)致的水分?jǐn)z取，例如來自局部施用該組合物的受試者的皮膚部位的水分(例如汗液)。根據(jù)某些實(shí)施方案，基于受試者之間的不同皮膚水分水平例如以不同速率產(chǎn)生皮膚水分(例如汗液)的受試者，皮膚粘合劑層減少或消除利伐斯的明通量的潛在變化性。因此，皮膚粘合劑層至少起到促進(jìn)透皮組合物粘附到受試者皮膚部位和減少或防止由活性劑層中交聯(lián)的丙烯酸聚合物導(dǎo)致的水分?jǐn)z取的雙重作用。

第一活性劑層

如上所述，本發(fā)明的透皮組合物包括含利伐斯的明的活性劑層，例如存在于背襯的表面上。利伐斯的明是具有經(jīng)驗(yàn)式C₁₄H₂₂N₂O₂的、乙酰膽堿酯酶和丁酰膽堿酯酶的抑制劑。利伐斯的明化學(xué)上已知為(S)-3-[1-(二甲基氨基)乙基]苯基N-乙基-N-甲基氨基甲酸酯，并具有下式：

感興趣的活性劑層包括以10％至75％w/w，諸如15％至50％w/w，包括20％至40％w/w，例如30％w/w的量存在的利伐斯的明。在某些方面，利伐斯的明以5％w/w或更多，10％w/w或更多，15％w/w或更多，20％w/w或更多，25％w/w或更多，30％w/w或更多，35％w/w或更多，40％w/w或更多或45％w/w或更多的量存在于活性劑層中。根據(jù)某些實(shí)施方案，利伐斯的明以50％w/w或更少，45％w/w或更少，40％w/w或更少，35％w/w或更少，30％w/w或更少，25％w/w或更少，20％w/w或更少，或15％w/w或更少的量存在于活性劑層中。

利伐斯的明可以作為游離堿或鹽存在于活性劑層中。根據(jù)某些方面，利伐斯的明作為鹽存在。感興趣的利伐斯的明鹽包括但不限于利伐斯的明酒石酸鹽，利伐斯的明鹽酸鹽等。

在某些實(shí)施方案中，例如為了在延長的使用期間提供更好的皮膚粘附，背襯可以由多個(gè)層組成。特別地，可以含有或可以不含有活性劑的粘合劑層可以與背襯接觸。在某些情況下，背襯具有比活性劑儲存器更大的表面積，例如大5％或更多，例如10％或更多，包括15％或更多。在這樣的實(shí)施方案中，可以保持最少活性劑的粘合劑，例如聚異丁烯基粘合劑與背襯的整個(gè)表面積接觸。此外，在該實(shí)施方案中，具有最小活性劑含量的該粘合劑層的中心部分可以與活性劑粘合劑層或分離兩個(gè)粘合劑層的另一背襯層接觸。

如上所述，第一活性劑層包括溶解度調(diào)節(jié)劑。溶解度調(diào)節(jié)劑可以是溶解度增強(qiáng)劑。在一些情況下，溶解度調(diào)節(jié)劑進(jìn)一步用作“冷流減速劑(cold flow reducer)”，使得其即便不是抑制也能阻礙活性劑從活性劑層例如其粘合劑中釋放。在一些情況下，溶解度調(diào)節(jié)劑例如增強(qiáng)劑是聚合的溶解度調(diào)節(jié)劑，例如交聯(lián)的丙烯酸聚合物。交聯(lián)的丙烯酸聚合物包括包含一種或多種丙烯酸單體的交聯(lián)聚合物。在某些方面，交聯(lián)聚合物的10％或更多、20％或更多、30％或更多、40％或更多、50％或更多、60％或更多、70％或更多、80％或更多、90％或更多、95％或更多的單體是丙烯酸單體。根據(jù)某些實(shí)施方案，交聯(lián)聚合物的95％或更少、90％或更少、80％或更少、70％或更少、60％或更少、50％或更少、40％或更少、30％或更少、20％或更少或10％或更少的單體是丙烯酸單體。

交聯(lián)的丙烯酸聚合物可以變化。在某些方面，交聯(lián)的丙烯酸聚合物是包括任何所需比例的丙烯酸單體和非丙烯酸單體的共聚物。在其它方面，交聯(lián)的丙烯酸聚合物是交聯(lián)的丙烯酸均聚物，其中聚合物包括丙烯酸單體并且不包括非丙烯酸單體。這種聚合物具有以下通式：

感興趣的交聯(lián)丙烯酸聚合物包括卡波姆(carbomer)聚合物，其是高分子量、交聯(lián)的非線性聚丙烯酸聚合物。感興趣的卡波姆聚合物包括但不限于市售聚合物(Lubrizol Corp.，Wickliffe，OH)。用于本發(fā)明的組合物的活性劑層中的聚合物包括例如934P、974P、71G、971P、980、981、5984、ETD 2020、Ultrez 10、934、940、941、1342或其任意組合。

根據(jù)某些實(shí)施方案，交聯(lián)的丙烯酸聚合物是與蔗糖的烯丙基醚交聯(lián)的丙烯酸均聚物。在某些方面中，與蔗糖的烯丙基醚交聯(lián)的丙烯酸均聚物可以具有每個(gè)蔗糖分子平均4至6個(gè)烯丙基。例如，交聯(lián)的丙烯酸聚合物可以是974P聚合物。

在其它方面，交聯(lián)的丙烯酸聚合物是與季戊四醇的烯丙基醚交聯(lián)的丙烯酸均聚物。可存在于本發(fā)明的透皮組合物的活性劑層中的與季戊四醇的烯丙基醚交聯(lián)的此類丙烯酸均聚物包括但不限于974P聚合物。

根據(jù)某些實(shí)施方案，交聯(lián)的丙烯酸聚合物是與二乙烯基乙二醇交聯(lián)的丙烯酸均聚物。例如，可存在于第一活性劑層中的與二乙烯基乙二醇交聯(lián)的丙烯酸聚合物包括但不限于AA-1聚卡波非聚合物(Lubrizol Corp.，Wickliffe，OH)。

盡管交聯(lián)的丙烯酸聚合物的分子量可以變化，但在一些情況下，分子量的范圍為1,000至100,000,000，例如3,000至10,000,000，包括10,000至5,000,000。

在某些方面，交聯(lián)的丙烯酸聚合物以1％至30％w/w，諸如1％至20％w/w，諸如1％至10％w/w、諸如2％至8％w/w，包括3％至7％w/w，例如4％至6％w/w的量存在于第一活性劑層中。根據(jù)某些實(shí)施方案，交聯(lián)的丙烯酸聚合物以2％w/w或更多、3％w/w或更多、4％w/w或更多、5％w/w或更多、6％w/w或更多、7％w/w或更多、8％w/w或更多、9％w/w或更多、10％w/w或更多、11％w/w或更多、12％w/w或更多、13％w/w或更多、14％w/w或更多、或15％w/w或更多的量存在于活性劑層中。在某些方面中，交聯(lián)的丙烯酸聚合物以10％w/w或更少、9％w/w或更少、8％w/w或更少、7％w/w或更少、6％w/w或更少、5％w/w或更少、4％w/w或更少、3％w/w或更少或2％w/w或更少的量存在于活性劑層中。

活性劑層可以包括另外的組分。例如，除了交聯(lián)的丙烯酸聚合物之外，活性劑層還可以包括一種或多種聚合物組分。感興趣的非交聯(lián)丙烯酸聚合物包括但不限于甲基丙烯酸丁酯和甲基丙烯酸甲酯的共聚物。根據(jù)某些實(shí)施方案，活性劑層包括以2％至30％w/w、5％至25％w/w、10％至20％w/w、包括15％w/w的量存在的甲基丙烯酸丁酯和甲基丙烯酸甲酯的共聚物。在某些方面中，甲基丙烯酸丁酯和甲基丙烯酸甲酯的共聚物是具有下式的B共聚物：

活性劑層可以進(jìn)一步包括壓敏粘合劑。術(shù)語“壓敏粘合劑”意指當(dāng)施加壓力以使粘合劑與表面粘合時(shí)形成結(jié)合的粘合劑。在一些情況下，粘合劑是其中無需溶劑、水、或熱來活化粘合劑的粘合劑。對于壓敏粘合劑而言，結(jié)合強(qiáng)度(bond strength)的程度與用于向表面施加粘合劑的壓力的量成正比。

感興趣的壓敏粘合劑包括存在于有機(jī)溶劑中的丙烯酸酯共聚物。感興趣的丙烯酸酯共聚物包括各種單體的共聚物，所述單體可以是“軟”單體、“硬”單體和可選擇地“功能性”單體。感興趣的還有包括這樣的共聚物的共混物。丙烯酸酯共聚物可由包括二聚物(即由兩個(gè)單體制成)、三聚物(即由三個(gè)單體制成)、或四聚物(即由四個(gè)單體制成)的共聚物，或由甚至更多數(shù)量的單體制成的共聚物組成。丙烯酸酯共聚物可包括交聯(lián)的和非交聯(lián)的聚合物。可通過已知方法交聯(lián)聚合物以提供所需的聚合物。

用于制造丙烯酸酯共聚物的單體包括至少兩種或更多種選自以下的示例性組分：丙烯酸、丙烯酸烷基酯、甲基丙烯酸酯、可共聚的二次單體。感興趣的單體(“軟”單體和“硬”單體)包括但不限于丙烯酸甲氧基乙基酯、丙烯酸乙酯、丙烯酸丁酯、甲基丙烯酸丁酯、丙烯酸己酯、甲基丙烯酸己酯、丙烯酸2-乙基丁基酯、甲基丙烯酸2-乙基丁基酯、丙烯酸異辛酯、甲基丙烯酸異辛酯、丙烯酸2-乙基己基酯、甲基丙烯酸2-乙基己基酯、丙烯酸癸酯、甲基丙烯酸癸酯、丙烯酸十二烷基酯、甲基丙烯酸十二烷基酯、丙烯酸十三烷基酯、甲基丙烯酸十三烷基酯、丙烯腈、丙烯酸甲氧基乙基酯、甲基丙烯酸甲氧基乙基酯等。在Satas，“Acrylic Adhesives(丙烯酸粘合劑)”，Handbook of Pressure-Sensitive Adhesive Technology(壓敏粘合劑技術(shù)手冊)，第2版，第396-456頁(D.Satas編著)，Van Nostrand Reinhold，New York(1989)中描述了丙烯酸粘合劑單體的其他實(shí)例。

在某些方面，壓敏粘合劑是共聚物，例如丙烯酸酯共聚物。感興趣的基于丙烯酸酯共聚物的壓敏粘合劑包括但不限于和壓敏粘合劑。根據(jù)某些實(shí)施方案，活性劑層包括選自以下的基于丙烯酸酯共聚物的壓敏粘合劑：87-2353、387-2353、87-900A,87-9301、87-4098、87-2510、387-2510、87-2287、387-2287、87-4287、87-2516、387-2516、87-2074、87-235A、87-2852、87-2051、387-2051、87-2052、387-2052、87-2054、387-2054、87-2194、87-2196、GMS 3083、GMS 3253、GMS 788、GMS 9073或其任意組合。例如根據(jù)需要，還可以包括聚異丁烯(PIB)、硅樹脂(silicone)和苯乙烯-異戊二烯-苯乙烯(SIS)(例如，SIS聚合物)。

根據(jù)某些實(shí)施方案，當(dāng)活性劑層包含壓敏粘合劑時(shí)，壓敏粘合劑以5％至80％w/w(例如，5至75％w/w)、諸如20％至80％w/w、諸如25％至75％w/w，例如40％至60％、包括45％至55％，例如49％w/w至51％w/w的量存在。

在某些方面中，活性劑層包括抗氧化劑。在活性劑層中可以使用任何合適的抗氧化劑。根據(jù)某些實(shí)施方案，活性劑層包括選自維生素E或其它生育酚類似物的抗氧化劑，包括生育酚乙酸酯或TPGS、檸檬酸、抗壞血酸、亞硫酸鈉、抗壞血酸棕櫚酸酯、焦亞硫酸鈉、沒食子酸烷基酯或其任意組合?？寡趸瘎┛梢砸匀魏嗡枇看嬖冢?.01％至5.0％，諸如0.05％至3％，包括0.075％至1％，例如0.1％。

在某些方面中，例如如上所述的包括交聯(lián)的丙烯酸的第一活性劑層包括基本上很少的水(如果有的話)?！盎旧虾苌佟笔侵?.5％(w/w)或更少，諸如1.5％(w/w)或更少，1.0％(w/w)或更少，0.5％(w/w)或更少，0.25％(w/w)或更少，包括沒有溶劑，例如水。根據(jù)某些實(shí)施方案，活性劑層不包括任何水，即，粘合劑層包括0％的水。粘合劑層

如上所述，本發(fā)明的透皮組合物除了活性劑層之外還可以包括一個(gè)或多個(gè)層。例如，組合物可以包括粘合劑層，例如，其設(shè)置在活性劑層的與背襯相反的一側(cè)上。根據(jù)某些實(shí)施方案，當(dāng)本發(fā)明的透皮組合物包括粘合劑層時(shí)，粘合劑層的涂層重量可以為0.5mg/cm²至8mg/cm²，諸如1mg/cm²至7mg/cm²，諸如1.5mg/cm²至6mg/cm²，包括2mg/cm²至5mg/cm²，諸如2.5mg/cm²至4mg/cm²，例如3mg/cm²。粘合劑層的尺寸與活性劑層的尺寸相比可以相同或不同。例如，粘合劑層的尺寸(cm²)可以與活性劑層相同、比活性劑層大或小。根據(jù)某些實(shí)施方案，粘合劑層的尺寸為5至75cm²，諸如10至50cm²，例如20至40cm²。

粘合劑層可以由任何合適的組分制成。在某些方面中，粘合劑層包括壓敏粘合劑。壓敏粘合劑可以以50％至100％，諸如75％至100％，諸如85％至100％，諸如90％至100％，包括95％至100％，例如99％至100％(例如98.9％或99.9％)的量存在(應(yīng)注意的是，這些百分比是在例如通過蒸發(fā)除去溶劑之后的百分比)。

在某些方面，壓敏粘合劑是聚合物粘合劑，諸如丙烯酸酯共聚物粘合劑。在本發(fā)明的組合物中使用的丙烯酸酯共聚物粘合劑包括但不限于和壓敏粘合劑。當(dāng)粘合劑層包括基于丙烯酸酯共聚物的壓敏粘合劑時(shí)，丙烯酸酯共聚物可以缺少側(cè)基官能團(tuán)(例如，共聚物不包括-COOH官能團(tuán)和/或-OH官能團(tuán))。缺少側(cè)鏈官能團(tuán)的壓敏粘合劑的非限制性實(shí)例包括87-900A、87-9301、87-4098、GMS 3083、GMS 3253和其組合。

當(dāng)粘合劑層包括基于丙烯酸酯共聚物的壓敏粘合劑時(shí)，丙烯酸酯共聚物可以包括側(cè)基官能團(tuán)(例如，共聚物包括-COOH官能團(tuán)和/或-OH官能團(tuán))。包括側(cè)基官能團(tuán)的壓敏粘合劑的非限制性實(shí)例包括87-2510、387-2510、87-2287、387-2287、87-4287、87-2516、387-2516、87-2074、87-235A、87-2353、387-2353,87-2852、87-2051、387-2051、87-2052、387-2052、87-2054、387-2054、87-2194、87-2196、GMS 788和GMS 9073。

在某些方面中，粘合劑層包括基于硅氧烷的壓敏粘合劑(例如，包括硅氧烷的壓敏粘合劑)。感興趣的基于硅氧烷的壓敏粘合劑包括但不限于通過硅烷醇封端的聚二甲基硅氧烷(PDMS)與硅酸酯樹脂(silicate resin)的縮合反應(yīng)制備的粘合劑。然后可以用三甲基甲硅烷氧基封端殘余的硅烷醇官能團(tuán)，得到化學(xué)穩(wěn)定的胺相容性粘合劑。這種粘合劑可以具有下式：

這種基于硅氧烷的壓敏粘合劑的非限制性實(shí)例包括以商品名BIO-PSA(DowMidland，MI)出售的市售粘合劑，并且包括BIO-PSA 7-4301、BIO-PSA 7-4302、BIO-PSA 7-4101、BIO-PSA 7-4201、BIO-PSA 7-4102和BIO-PSA 7-4202。在某些方面，粘合劑層的壓敏粘合劑是包括聚丁烯(例如聚異丁烯(PIB))的粘合劑。這種粘合劑可以進(jìn)一步包括增粘劑。例如，可以包括在本發(fā)明的透皮組合物的粘合劑層中的粘合劑是包括聚異丁烯的粘合劑。

粘合劑層可以包括任何合適的壓敏粘合劑，其單獨(dú)或與任何其它壓敏粘合劑組合。例如，粘合劑層可以包括選自9301和BIO-PSA 7-4302的單一種類的壓敏粘合劑。在其它方面，粘合劑層可以包括壓敏粘合劑的組合(例如，共混物)，其包括上述基于丙烯酸酯共聚物和/或基于硅氧烷的壓敏粘合劑中的兩種或更多種的任意組合。

根據(jù)某些實(shí)施方案，粘合劑層包括抗氧化劑。在粘合劑層中可以使用任何合適的抗氧化劑。在某些方面，活性劑層包括選自維生素E類似物的抗氧化劑，包括TPGS的生育酚乙酸酯、檸檬酸、抗壞血酸、亞硫酸鈉、抗壞血酸棕櫚酸酯、焦亞硫酸鈉、沒食子酸烷基酯或其任意組合。抗氧化劑可以以任何所需的量存在，包括0.01％至0.5％，諸如0.05％至0.25％，包括0.075％至0.2％，例如0.1％。

可以包括在粘合劑層中的附加組分包括例如油。粘合劑層中的油的量可以變化，并且在某些方面中，選擇油的量以實(shí)現(xiàn)具有期望粘性的粘合劑層。根據(jù)某些實(shí)施方案，油以0.1％至5％w/w，例如0.5％至2.5％w/w，包括0.75％至1.5％w/w，例如1％w/w的量存在。感興趣的油包括但不限于硅油(例如，Q7-9120硅油(DowMidland，MI))。

本發(fā)明的透皮組合物中的任何層可以含有經(jīng)皮吸收增強(qiáng)劑。經(jīng)皮吸收增強(qiáng)劑可以促進(jìn)受試者的皮膚對利伐斯的明的吸收。經(jīng)皮吸收增強(qiáng)劑也可以稱為經(jīng)皮滲透增強(qiáng)劑，因?yàn)槠洳粌H可以促進(jìn)利伐斯的明的經(jīng)皮吸收，而且可以促進(jìn)利伐斯的明通過受試者皮膚的經(jīng)皮滲透。

經(jīng)皮吸收增強(qiáng)劑可包括但不限于以下：脂族醇，例如但不限于具有12至22個(gè)碳原子飽和或不飽和的高級醇，如油醇和月桂醇；脂肪酸，例如但不限于亞油酸、油酸、亞麻酸、硬脂酸、異硬脂酸和棕櫚酸；脂肪酸酯，例如但不限于肉豆蔻酸異丙酯、己二酸二異丙酯、棕櫚酸異丙酯；醇胺，例如但不限于三乙醇胺、三乙醇胺鹽酸鹽和二異丙醇胺；多羥基醇烷基醚，例如但不限于多羥基醇如甘油、乙二醇、丙二醇、1,3-丁二醇、二甘油、聚甘油、二甘醇、聚乙二醇、一縮二丙二醇、聚丙二醇、脫水山梨糖醇、山梨醇、異山梨醇、甲基葡糖苷、寡糖和還原性低聚糖的烷基醚，其中在多羥基醇烷基醚中的烷基部分的碳原子數(shù)優(yōu)選為6至20；聚氧乙烯烷基醚，例如但不限于這樣的聚氧乙烯烷基醚，即其中烷基部分的碳原子數(shù)為6至20且聚氧乙烯鏈的重復(fù)單元(例如，-O-CH₂CH₂-)的數(shù)目為1至9，例如但不限于聚氧乙烯月桂基醚、聚氧乙烯十六烷基醚、聚氧乙烯硬脂基醚和聚氧乙烯油烯基醚；甘油酯(即，甘油的脂肪酸酯)，例如但不限于具有6至18個(gè)碳原子的脂肪酸的甘油酯，其中甘油酯可為單甘油酯(即，通過酯鍵共價(jià)結(jié)合到一個(gè)脂肪酸鏈的甘油分子)、甘油二酯(即，通過酯鍵共價(jià)結(jié)合到兩個(gè)脂肪酸鏈的甘油分子)、甘油三酯(即，通過酯鍵共價(jià)結(jié)合到三個(gè)脂肪酸鏈的甘油分子)或其組合，其中形成甘油酯的脂肪酸組分包括但不限于辛酸、癸酸、十二烷酸、十四烷酸、十六烷酸、十八烷酸(即，硬脂酸)和油酸；多羥基醇的中鏈脂肪酸酯；乳酸烷基酯；二元酸烷基酯；?；被?；吡咯烷酮；吡咯烷酮衍生物；以及它們的組合。

其他類型的經(jīng)皮吸收增強(qiáng)劑包括但不限于乳酸、酒石酸、1,2,6-己三醇、芐醇、羊毛脂、氫氧化鉀(KOH)和三(羥甲基)氨基甲烷。

經(jīng)皮吸收增強(qiáng)劑的具體實(shí)例包括但不限于甘油單油酸酯(GMO)、脫水山梨醇單月桂酸酯(SML)、脫水山梨糖醇單油酸酯(SMO)、月桂醇聚醚-4(LTH)以及它們的組合。

在某些情況下，層(例如活性劑層和/或粘合劑層)含有的經(jīng)皮吸收增強(qiáng)劑的量為2％至25％(w/w)，如5％至20％(w/w)，并包括5％至15％(w/w)。在某些情況下，層含有的經(jīng)皮吸收增強(qiáng)劑的量為約5％(w/w)，約10％(w/w)，約15％(w/w)，或約20％(w/w)。

在某些方面，本發(fā)明的透皮組合物不包括經(jīng)皮吸收增強(qiáng)劑或經(jīng)皮滲透增強(qiáng)劑。

第二活性劑層

在某些方面，本發(fā)明的透皮組合物包括第二含利伐斯的明的活性劑層，例如存在于第一活性劑層和背襯之間。第二活性劑層可以包括上面描述的關(guān)于第一活性劑層的任何特征。例如，第二活性劑層可以包括如上所述的任何聚合物組分(例如，一種或多種交聯(lián)的丙烯酸聚合物，一種或多種共聚物(例如甲基丙烯酸丁酯和甲基丙烯酸甲酯的共聚物)，壓敏粘合劑聚合物)，抗氧化劑等。

在某些方面，本發(fā)明的利伐斯的明透皮組合物是三層組合物，其包括包含交聯(lián)的丙烯酸聚合物的第一活性劑層、粘合劑層和可以包含或可以不包含交聯(lián)的丙烯酸聚合物的第二活性劑層，其中第二活性劑層設(shè)置在第一活性劑層的與粘合劑層相反的一側(cè)上，例如在背襯和第一活性劑層之間。第二活性劑層的涂層重量可以變化。在某些方面，第二活性劑層的涂層重量為2.5mg/cm²至25mg/cm²。根據(jù)某些實(shí)施方案，第二活性劑層不包括交聯(lián)的丙烯酸聚合物。

根據(jù)某些實(shí)施方案，第二活性劑層不包括水，即第二活性劑層包括0％的水。

膜或支撐層

根據(jù)某些實(shí)施方案，本發(fā)明的透皮組合物包括一層或多層膜。當(dāng)組合物包括一層膜時(shí)，該膜可以設(shè)置在組合物的兩層之間，在組合物的層內(nèi)(例如，在活性劑層內(nèi)或在粘合劑層內(nèi))，或者以任何其它期望的配置設(shè)置。例如，當(dāng)透皮組合物是包括第一活性劑層和粘合劑層的雙層組合物時(shí)，膜可以設(shè)置在第一活性劑層和粘合劑層之間。還例如，當(dāng)透皮組合物是包括第一活性劑層、第二活性劑層和粘合劑層的三層組合物時(shí)，膜可以設(shè)置在第一活性劑層和第二活性劑層之間，在第一活性劑層和粘合劑層之間，或二者。

在某些方面，本發(fā)明的透皮組合物中包括膜導(dǎo)致更高地控制釋放活性劑和/或減少或消除在不存在膜時(shí)組合物顯示的任何“冷流”。冷流是某些壓敏粘合劑的一種性質(zhì)，其中在儲存期間或當(dāng)組合物施用于患者時(shí)，粘合劑遷移出透皮組合物(例如貼劑)的邊緣。過度的冷流可導(dǎo)致過度粘附到其中儲存組合物的任何包裝的內(nèi)表面，在從包裝中取出組合物期間釋放襯墊的分離，組合物周圍的粘合劑在施用組合物的患者皮膚上的沉積，和/或類似情況。

當(dāng)在本發(fā)明的透皮組合物中使用一層或多層膜時(shí)，膜可以由任何合適的材料制成。在某些方面，膜由選自以下的材料制成：單層聚丙烯(例如，PP單層聚丙烯膜)，聚乙烯(例如PE聚乙烯膜)，含乙酸乙烯酯的材料(例如3M^TM CoTran^TM乙酸乙烯酯膜，例如3M^TM CoTran^TM 9707膜、3M^TM CoTran^TM 9726膜等)，非織物或織物片，或其任意組合。

背襯

如上所述，感興趣的透皮組合物可以包括背襯(即，支撐層)。在某種程度上背襯可以是柔性的，使得它能夠與受試者的期望的局部部位緊密接觸。背襯可由不吸收活性劑并且不允許活性劑從支撐層那側(cè)釋放的材料制成。背襯可以包括但不限于無紡布、織布、膜(包括薄片(sheet))、多孔體、泡沫體、紙、通過將膜層壓到無紡布或織布上獲得的復(fù)合材料以及它們的組合。背襯層還可以層疊至另一粘合劑層，例如PIB粘合劑層可以用作閉塞層。

無紡布可以包括但不限于以下：聚烯烴樹脂，例如聚乙烯和聚丙烯；聚酯樹脂，例如聚對苯二甲酸乙二酯、聚對苯二甲酸丁二酯和聚萘二甲酸乙二酯；人造絲(rayon)、聚酰胺、聚酯醚、聚氨酯、聚丙烯酸類樹脂(polyacrylic resin)、聚乙烯醇、苯乙烯-異戊二烯-苯乙烯共聚物和苯乙烯-乙烯-丙烯-苯乙烯共聚物；以及它們的組合?？棽伎梢园ǖ幌抻冢好?、人造絲、聚丙烯酸類樹脂、聚酯樹脂、聚乙烯醇以及它們的組合。膜可以包括但不限于以下：聚烯烴樹脂例如聚乙烯和聚丙烯；聚丙烯酸類樹脂例如聚甲基丙烯酸甲酯和聚甲基丙烯酸乙酯；聚酯樹脂例如聚對苯二甲酸乙二酯、聚對苯二甲酸丁二酯和聚萘二甲酸乙二酯；以及賽璐玢(cellophane)、聚乙烯醇、乙烯-乙烯醇共聚物、聚氯乙烯、聚苯乙烯、聚氨酯、聚丙烯腈、氟樹脂、苯乙烯-異戊二烯-苯乙烯共聚物、苯乙烯-丁二烯橡膠、聚丁二烯、乙烯-乙酸乙烯酯共聚物、聚酰胺和聚砜；以及它們的組合。紙可以包括但不限于浸漬紙、涂覆紙、雙膠紙(wood free paper)、牛皮紙(Kraft paper)、日本紙、玻璃紙(glassine paper)、合成紙以及它們的組合。復(fù)合材料可以包括但不限于通過將上述膜層壓在上述無紡布或織物上獲得的復(fù)合材料。

背襯的尺寸可以變化，并且在一些情況下，背襯的尺寸被設(shè)置為覆蓋所需的局部靶位點(diǎn)。在一些實(shí)施方式中，背襯的長度范圍為2至100cm，例如4至60cm且寬度范圍為2至100cm，例如4至60cm。

在一些實(shí)施方式中，背襯層不溶于水。不溶于水意指可將背襯層浸于水中1天或更長、例如1周或更長、包括1個(gè)月或更長時(shí)間，并且表現(xiàn)出很微量的溶解(如果有的話)，例如，觀察不到的溶解。

釋放襯墊

如上所述，在一些實(shí)施方案中，本發(fā)明的透皮組合物包括釋放襯墊。在某些方面中，當(dāng)期望活性劑層與受試者的皮膚表面直接接觸時(shí)，釋放襯墊可直接設(shè)置在活性劑層上并在使用前除去(參見例如圖1)。在其它方面中，當(dāng)在組合物(例如，粘合劑層)中存在一個(gè)或多個(gè)附加層時(shí)，釋放襯墊可以直接設(shè)置在粘合劑層上并在使用之前除去(參見例如圖2)。

釋放襯墊有利于保護(hù)透皮組合物的活性劑層和/或任何附加層(例如，粘合劑層，如果存在的話)。在某些方面，可通過用硅氧烷處理來處理聚乙烯涂覆的雙膠紙、聚烯烴涂覆的玻璃紙、聚對苯二甲酸乙二酯(聚酯)膜、聚丙烯膜等的一側(cè)來制備釋放襯墊。

粘合劑覆蓋物

可選地，當(dāng)施加于皮膚時(shí)一個(gè)或多個(gè)粘合劑覆蓋物可以用于增加組合物的粘合性。粘合劑覆蓋物可以包括存在于背襯材料(例如多孔的、非多孔的、閉塞的或透氣的背襯材料)上的一層粘合劑。選擇粘合劑覆蓋物的尺寸以提供所需的功能性，其中在一些情況下，選擇該尺寸使得當(dāng)施加在活性劑制劑上方時(shí)粘合劑覆蓋物超出活性劑制劑的一個(gè)或多個(gè)側(cè)延伸一定的距離。在一些情況下，粘合劑覆蓋物的面積超出活性劑層的面積5％或更多，例如10％或更多，包括20％或更多。在使用期間，粘合劑覆蓋物可以由患者、由照顧者施用，或可被統(tǒng)一在試劑盒中。

使用方法

如上所述，提供了使用本發(fā)明的透皮組合物的方法。根據(jù)某些實(shí)施方案，該方法包括以在延長的時(shí)間期間內(nèi)足以達(dá)到利伐斯的明的治療通量的方式向受試者的皮膚部位施用本文所述的任何透皮組合物。在某些方面，例如在延長的時(shí)間期間(例如，2至10天，包括5天或更多天，例如7天或更多天)內(nèi)，治療通量范圍為1至40μg/cm²/小時(shí)，諸如1至20μg/cm²/小時(shí)，諸如2至20μg/cm²/小時(shí)，諸如2至15μg/cm²/小時(shí)，包括5至15μg/cm²/小時(shí)。

使用該透皮組合物的方法包括向受試者施用有效量的利伐斯的明，以便治療受試者的所關(guān)注的目標(biāo)病癥，例如下文中實(shí)用性部分所描述的?！爸委?treating/treatment)”意指至少抑制或減輕與受試者所患病癥相關(guān)的癥狀，其中抑制或減輕以廣泛的含義使用，其是指至少降低與接受治療的病癥相關(guān)的參數(shù)(例如癥狀)的量級。因此，治療還包括該病癥被完全抑制的情形，例如防止其發(fā)生或使其停止，例如終止，使得受試者不再經(jīng)歷該病癥。因此，治療包括預(yù)防病癥和控制病癥兩者。

在該方法的實(shí)踐中，可向受試者局部施用本文中公開的透皮組合物，即，可將該透皮組合物施用于任何方便的局部部位(例如，皮膚部位)。感興趣的局部部位包括粘膜部位和角質(zhì)化的皮膚部位兩者，并且因此包括但不限于：手臂、軀干(例如胸部或背部)、腿、頭部、口、鼻、眼、直腸、陰道等。在施加后被局部組合物覆蓋的表面積足以提供所需量的藥劑施用，并且在一些實(shí)施方式中，表面積的范圍為1至400cm²，諸如1至300cm²，諸如1至200cm²，諸如10至180cm²(例如20至50cm²)，并且包括100至150cm²，例如，140cm²。

可使透皮組合物在其所施加的局部部位處保持一段所需的時(shí)間，例如，以遞送所需量的活性劑遞送。在一些情況下，組合物在所施加的部位處保持的時(shí)間為24小時(shí)或更長，諸如48小時(shí)或更長，包括72小時(shí)或更長，例如96小時(shí)或更長，包括120小時(shí)或更長，諸如144小時(shí)或更長，例如168小時(shí)或更長，包括240小時(shí)或更長。在某些方面中，本發(fā)明的透皮組合物保持在其已施用的局部部位持續(xù)2至10天(例如7天)的延長的時(shí)間期間。

在本發(fā)明的方法的實(shí)踐中，可以在給定的時(shí)間期間(例如接受治療的疾病癥狀的過程)內(nèi)單次或多次施加給定劑量的透皮組合物，其中當(dāng)給定時(shí)間內(nèi)施用多種組合物時(shí)，給藥方案可以是每天、每周、每兩周、每月等。

在將透皮活性劑組合物施加于皮膚部位持續(xù)一段所期望的時(shí)間(即，在一段時(shí)間內(nèi)足以將目標(biāo)劑量的利伐斯的明遞送至受試者的時(shí)間)后，可從皮膚部位除去該組合物?？梢詫⑿碌耐钙そM合物施加于相同或不同的皮膚部位?？梢詫⒃撔碌耐钙そM合物施加于不同的皮膚部位，以減少在之前施加部位處可能發(fā)生的皮膚刺激和/或皮膚敏感。

在某些實(shí)施方式中，本發(fā)明的方法包括診斷步驟。利用任何方便的方案，個(gè)體可以診斷為需要本發(fā)明的方法。另外，個(gè)體可以是已知需要本發(fā)明的方法，例如，他們正患有記憶問題，諸如癡呆，包括與阿爾茨海默病或帕金森病相關(guān)的癡呆?？梢岳萌魏畏奖愕脑\斷方案進(jìn)行目標(biāo)病癥的診斷和評估。

本發(fā)明的方法可以進(jìn)一步包括評估包括透皮施用利伐斯的明的治療方案的效力。可以利用任何方便的方案進(jìn)行治療效力的評估，并且在某些實(shí)施方案中，該評估包括評估受試者的記憶力或與例如阿爾茨海默病或帕金森病相關(guān)的其它癥狀的方案。

在一些情況下，透皮組合物可與特異于感興趣的目標(biāo)病癥的一種或多種另外的療法聯(lián)合施用。因此，透皮組合物可以單獨(dú)用于治療目標(biāo)疾病，或者可替代地，象在阿爾茨海默病的情況下，透皮組合物例如可用作常規(guī)的膽堿酯酶抑制劑和/或美金剛療法的輔助物。象在帕金森病的情況下，透皮組合物例如可用作常規(guī)L-DOPA治療的輔助物。

可向多種不同類型的受試者施用本發(fā)明的透皮組合物。感興趣的受試者包括但不限于：人類和非人的哺乳動物，包括食肉動物(例如狗和貓)、嚙齒目動物(例如，小鼠、豚鼠和大鼠)、兔形目動物(例如，家兔)和靈長目動物(例如，人、黑猩猩和猴子)。在某些實(shí)施方式中，受試者(例如患者)是人。

實(shí)用性

發(fā)現(xiàn)本發(fā)明的透皮組合物適用于受試者會從透皮施用利伐斯的明中受益的任何應(yīng)用。發(fā)現(xiàn)利伐斯的明可用于治療多種不同的疾病病癥，諸如但不限于：與失憶相關(guān)的疾病，例如癡呆，包括與阿爾茨海默病相關(guān)的癡呆，與帕金森病相關(guān)的癡呆等。治療意指至少達(dá)到與患者所患病癥相關(guān)的癥狀的改善，其中改善以廣泛的含義使用，其是指至少減少與接受治療的病癥相關(guān)的參數(shù)(例如癥狀)的量級。因此，治療還包括病理狀態(tài)或者至少是與其相關(guān)的癥狀被完全抑制的情況，例如防止其發(fā)生或使其停止，例如終止，使得受試者不再經(jīng)受該病癥，或者至少不再經(jīng)受表征該病癥的癥狀。

試劑盒

還提供了用于實(shí)施本文所述的某些方法的試劑盒。在某些方面中，該試劑盒包括本文其他內(nèi)容中所述的一種或多種任意的透皮組合物。根據(jù)某些方面，該試劑盒包括兩種或更多種本發(fā)明的透皮組合物。在包括兩種或更多種組合物的給定試劑盒中，組合物可被單獨(dú)包裝或存在于常用容器中，其中所述包裝和/或容器可以是無菌的，例如是無菌袋。

在某些實(shí)施方式中，該試劑盒可以進(jìn)一步包括用于實(shí)施本發(fā)明的方法或獲得所述方法的手段(例如，引導(dǎo)使用者到達(dá)提供該說明的網(wǎng)頁的網(wǎng)站URL)的說明，其中這些說明可以被印刷在基體上，該基體可以是以下的一種或多種：包裝插頁(package insert)、包裝、試劑容器等。在本發(fā)明的試劑盒中，一種或多種組分存在于相同的或不同的容器中，這可能是便利的或需要的。

以下的實(shí)施例以舉例說明的方式提供，而不是以限制的方式提供。具體而言，以下的實(shí)施例是用于實(shí)施本發(fā)明的方面的具體實(shí)施方案。該實(shí)施例僅用于舉例說明目的，而不是意在以任何方式限制本發(fā)明的范圍。

實(shí)施例

I.材料和方法

A.包括含利伐斯的明的活性劑層和粘合劑層的透皮組合物的制備

為了制備活性劑層，在容器中稱取利伐斯的明、賦形劑和調(diào)節(jié)涂層混合物的有機(jī)溶劑，并混合，得到均勻的活性劑層溶液。(例如，將維生素E、卡波姆(例如Carbopol 974P)、利伐斯的明、乙酸乙酯加入到合適的容器中，然后充分混合。當(dāng)?shù)玫降幕旌衔锞鶆驎r(shí)，將預(yù)溶解于乙酸乙酯中的Plastoid B和粘合劑加入到混合物中產(chǎn)生溶液)。將溶液傾倒在釋放襯墊的釋放涂層側(cè)上，并使用刮涂機(jī)(自動刮涂機(jī)2)澆鑄。設(shè)定涂層條的規(guī)格以獲得目標(biāo)涂層厚度。將具有澆鑄粘合劑混合物的釋放襯墊在烘箱(BINDER，F(xiàn)EP 115-VL)中于75℃下干燥12分鐘，以獲得一片活性劑層，并與背襯層壓。然后除去釋放襯墊以將粘合劑側(cè)與如下所述制備的粘合劑層層壓。

對于皮膚粘合劑層的制備，將維生素E和壓敏粘合劑(例如，Duro-tak 9301，Bio-PSA4302)加入容器中，隨后加入乙酸乙酯以達(dá)到所需的固體含量重量％(例如20％-50％，諸如30％-40％)?；旌虾?，將混合物傾倒在釋放襯墊的釋放涂層側(cè)上，使用刮涂機(jī)以所需的涂層重量和厚度澆鑄，并在烘箱中于75℃干燥(其中合適的范圍為70℃±5℃)12分鐘，得到一片皮膚粘合劑層。

在制備活性劑層和皮膚粘合劑層的片材時(shí)，將活性劑層的粘合劑側(cè)和皮膚粘合劑層層壓在一起，并以所需尺寸(cm²)對透皮組合物沖切(punch)。

基于重量(mg/cm²)制備具體實(shí)施例中提供的組合物。為了方便起見，假定密度為1.0g/cm³，制劑可以以厚度基礎(chǔ)(μm)表示。

B.透皮通量試驗(yàn)

對于透皮通量測試，將人類尸體皮膚的表皮分離并沖切成所需的尺寸。將制備的表皮置于10mL垂直型Frantz池(Frantz cell)上，施加以所需尺寸沖切的透皮貼劑，并仔細(xì)檢查針孔或氣泡。將含有0.01％慶大霉素作為抗生素的磷酸鹽緩沖液(TAKARA BIO，PBS片劑，pH 7.5)作為受體溶液裝入Frantz池中。在每個(gè)取樣時(shí)間，從垂直型Frantz池中取出全部10mL受體溶液，并用新的10mL受體溶液替換。在AGILENT 1200LC系統(tǒng)上使用XDB-C18柱(柱尺寸4.6mm×50mm，粒徑：5μm)通過HPLC分析收集的樣品的一部分。注入20μL樣品并在215nm波長下進(jìn)行檢測。流動相包含75mM的2:1:1的比例的(NH₄)₂HPO₄(pH＝7.00)、乙腈和MeOH。

II.具體實(shí)施例

A.各種透皮組合物的通量

1.活性劑層涂層重量對利伐斯的明通量的影響

使用活性劑層涂層重量為12mg/cm²、18mg/cm²和24mg/cm²的制劑評價(jià)活性劑層涂層重量對利伐斯的明通量的影響。這些組合物的具體組成示于下表1中。

表1-圖4所示的透皮組合物

圖4中所示的結(jié)果表明，在第7天時(shí)活性劑層厚度與利伐斯的明持續(xù)釋放之間正相關(guān)。

2.交聯(lián)的丙烯酸聚合物對利伐斯的明的通量的影響

使用活性劑層涂層重量為12mg/cm²的制劑，評價(jià)交聯(lián)的丙烯酸聚合物的存在和量對利伐斯的明的通量的影響。具體地，將包括3％w/w Carbopol、5％Carbopol和7％Carbopol的透皮組合物的通量與活性劑層或粘合劑層中不包括交聯(lián)的丙烯酸聚合物的組合物(由Novartis(Basel，CH)銷售的1日貼劑)進(jìn)行比較。這些組合物的具體組成示于下表2中。(當(dāng)藥物負(fù)載量XX mg/cm²固定時(shí)，粘合劑的干燥厚度隨著藥物負(fù)載量wt％越高而變得越薄(越低，mg/cm²)。藥物負(fù)載量mg/cm²是干粘合劑厚度(mg/cm²)*藥物負(fù)載量wt％)

表2-圖5所示的透皮組合物

如圖5所示，交聯(lián)的丙烯酸聚合物在活性劑層中的存在意外地導(dǎo)致組合物與1日貼劑相比具有顯著改變的通量分布，1日貼劑在活性劑層(或粘合劑層)中不包括交聯(lián)的丙烯酸聚合物。圖5中的圖形表明，通量特征受活性劑層中交聯(lián)的丙烯酸聚合物的量的影響，并且交聯(lián)的丙烯酸聚合物導(dǎo)致利伐斯的明在第7天比第1天更持續(xù)釋放。不包括交聯(lián)的丙烯酸聚合物的組合物在7天的研究過程中顯示出通量的顯著降低。

3.具有不同的交聯(lián)的丙烯酸聚合物的組合物的利伐斯的明的通量

評價(jià)了根據(jù)本發(fā)明的三種示例性組合物的通量特征。在該實(shí)施例中，組合物包括以5％w/w的量存在的不同的交聯(lián)的丙烯酸聚合物。這些組合物的具體組成示于下表3中。

表3–圖6所示的透皮組合物

如圖6所示，每種制劑表現(xiàn)出7天的持續(xù)通量，而貼劑在第1天后顯示顯著降低的通量。

4.具有不同皮膚粘合劑層的組合物的利伐斯的明的通量

評價(jià)了根據(jù)本發(fā)明的六種示例性組合物的通量特征。在該實(shí)施例中，組合物包括具有以5％w/w的量存在的交聯(lián)的丙烯酸聚合物的活性劑層和不同的皮膚粘合劑層。這些組合物的具體組成示于下表4中。

表4-圖7所示的透皮組合物

如圖7所示，具有PIB-Panalane作為皮膚粘合劑的組合物顯示出較大的初始通量，而具有Duro-Tak 2353的組合物在7天時(shí)間內(nèi)顯示出最低的通量。具有Duro-tak 2287、Duro-tak 9301和BIO-PSA 4302作為皮膚粘合劑的組合物的通量是相當(dāng)?shù)摹?/p>

5.具有三層的組合物的利伐斯的明的通量

評價(jià)了根據(jù)本發(fā)明的具有三層的四種示例性組合物的通量特征–所述三層為：第一活性劑層，其包括交聯(lián)的丙烯酸聚合物；第二活性劑層，其不包括交聯(lián)的丙烯酸聚合物；和皮膚粘合劑層。這些組合物的具體組成顯示在下表5中。

表5-圖8所示的三層透皮組合物

如圖8所示，三層制劑表現(xiàn)出7天的持續(xù)通量，而貼劑在第1天后顯示出顯著降低的通量。

6.具有一層或多層膜的三層組合物的利伐斯的明的通量

評價(jià)了根據(jù)本發(fā)明的具有三層和設(shè)置在特定層之間的一層或多層膜的示例性組合物的通量特征–所述三層為：第一活性劑層，其不包括交聯(lián)的丙烯酸聚合物；第二活性劑層，其包括交聯(lián)的丙烯酸聚合物；和皮膚粘合劑層。這些組合物的具體組成示于下表6中。如表6所示，組合物21在第一活性劑層和第二活性劑層之間、或者在第二活性劑層和皮膚粘合劑層之間不包括膜。組合物22在第一活性劑層和第二活性劑層之間以及在第二活性劑層和皮膚粘合劑層之間包括膜。組合物23在第一活性劑層和第二活性劑層之間包括膜，但在第二活性劑層和皮膚粘合劑層之間不包括膜。組合物24在第一活性劑層和第二活性劑層之間不包括膜，而是在第二活性劑層和皮膚粘合劑層之間包括膜。

表6-圖9所示的三層透皮組合物

如圖9所示，具有設(shè)置在特定層之間的一層或多層膜的三層制劑顯示出7天的持續(xù)通量，而貼劑在第1天后顯示顯著降低的通量。

7.包含乙烯乙酸乙烯酯/乙酸乙烯酯膜的制劑的利伐斯的明的通量

評價(jià)了具有兩層的示例性組合物的通量特征–所述兩層為：第一活性劑層，其包括交聯(lián)的丙烯酸聚合物，和皮膚粘合劑層。兩種組合物(組合物26和27)包括設(shè)置在兩層之間的乙烯乙酸乙烯酯/乙酸乙烯酯膜(CoTran^TM 9726膜或CoTran^TM 9707膜)。這些組合物的具體組成示于下表7中。

表7-圖10所示的乙烯-乙酸乙烯酯/乙酸乙烯酯膜組合物

如圖10所示，包括設(shè)置在活性劑層和粘合劑層之間的乙烯乙酸乙烯酯/乙酸乙烯酯膜的組合物表現(xiàn)出7天的持續(xù)通量，而貼劑在第1天后顯示出顯著降低的通量。

8.小型豬研究

A.測試的制劑

如下表8所概述制備四種不同的制劑。

B.方案

約6個(gè)月齡的哥根廷小型豬用于該研究(每種制劑的n＝5)。在該研究中，在第1天開始時(shí)(t＝0)將測試局部制劑施用于小型豬的皮膚，并在第7天結(jié)束時(shí)(t＝168小時(shí))除去。總貼劑使用期為168小時(shí)。血液樣品收集時(shí)間是在局部制劑施用后t＝0、0.5、1、2、4、8、12、24、48、72、96、120、168、172、176、180、192、216、240小時(shí)。

C.結(jié)果

觀察到的結(jié)果在圖11A至圖11D中圖示。

觀察在7天貼劑使用期期間的Cmin/Cmax(＝利伐斯的明的最小血漿水平比利伐斯的明的最大血漿水平，其代表耗損)。結(jié)果提供在下表9中。

表9

應(yīng)注意的是，如果Cmin/max較低，則意味著局部制劑在使用期間不保持藥物施用，并且血液濃度持續(xù)減少局部制劑的使用時(shí)間。在一些情況下，選擇比為0.4或更大作為期望的Cmin/Cmax值。制劑2和制劑4滿足該標(biāo)準(zhǔn)。

對于制劑2和制劑4觀察到的結(jié)果在圖12中圖示并進(jìn)行比較。從圖12和下表10中可以看出，制劑2和制劑4的PK曲線是相當(dāng)?shù)?，而具有卡波?Carbopol 974P)的制劑4更薄(＝更容易制造)。因此，制劑4優(yōu)于制劑2。

表10

盡管有所附的條款(clause)，本文所闡述的公開內(nèi)容還由以下條款限定：

1.一種透皮組合物，所述組合物包含：活性劑層，其包含以10％w/w或更多的量存在的利伐斯的明和溶解度調(diào)節(jié)劑；和背襯。

2.根據(jù)條款1所述的組合物，其中利伐斯的明以10％至75％w/w的量存在。

3.根據(jù)條款1或條款2所述的組合物，其中所述溶解度調(diào)節(jié)劑是溶解度增強(qiáng)劑。

4.根據(jù)條款1至3中任一項(xiàng)所述的組合物，其中所述溶解度調(diào)節(jié)劑是聚合物溶解度調(diào)節(jié)劑。

5.根據(jù)條款1至4中任一項(xiàng)所述的組合物，其中所述聚合物溶解度調(diào)節(jié)劑是交聯(lián)的丙烯酸聚合物。

6.根據(jù)條款5所述的組合物，其中所述交聯(lián)的丙烯酸聚合物以1％至30％w/w的量存在。

7.根據(jù)條款6所述的組合物，其中所述交聯(lián)的丙烯酸聚合物以1％至6％w/w的量存在。

8.根據(jù)條款5至7中任一項(xiàng)所述的組合物，其中所述交聯(lián)的丙烯酸聚合物是交聯(lián)的丙烯酸均聚物。

9.根據(jù)條款5至8中任一項(xiàng)所述的組合物，其中所述交聯(lián)的丙烯酸聚合物與蔗糖、季戊四醇或二乙烯基乙二醇的烯丙基醚交聯(lián)。

10.根據(jù)條款9所述的組合物，其中所述交聯(lián)的丙烯酸聚合物是與每蔗糖分子平均具有4至6個(gè)烯丙基的蔗糖的烯丙基醚交聯(lián)的丙烯酸均聚物。

11.根據(jù)條款9所述的組合物，其中所述交聯(lián)的丙烯酸聚合物是與烯丙基季戊四醇交聯(lián)的丙烯酸均聚物。

12.根據(jù)條款9所述的組合物，其中所述交聯(lián)的丙烯酸聚合物是與二乙烯基乙二醇交聯(lián)的丙烯酸均聚物。

13.根據(jù)前述條款中任一項(xiàng)所述的組合物，其中所述活性劑層包含甲基丙烯酸丁酯和甲基丙烯酸甲酯的共聚物。

14.根據(jù)條款13所述的組合物，其中所述甲基丙烯酸丁酯和甲基丙烯酸甲酯的共聚物以5％至20％w/w的量存在。

15.根據(jù)前述條款中任一項(xiàng)所述的組合物，其中所述活性劑層包含壓敏粘合劑。

16.根據(jù)條款12所述的組合物，其中所述壓敏粘合劑以5％至90％的量存在。

17.根據(jù)條款15至16中任一項(xiàng)所述的組合物，其中所述壓敏粘合劑是丙烯酸酯共聚物。

18.根據(jù)前述條款中任一項(xiàng)所述的組合物，其中所述活性劑層包含抗氧化劑。

19.根據(jù)前述條款中任一項(xiàng)所述的組合物，其中活性劑層的涂層重量為10至90mg/cm²。

20.根據(jù)條款19所述的組合物，其中所述活性劑層的涂層重量為20至70mg/cm²。

21.根據(jù)條款20所述的組合物，其中所述活性劑層的涂層重量為25至50mg/cm²。

22.根據(jù)前述條款中任一項(xiàng)所述的組合物，其中所述局部制劑具有15至60cm²的表面積。

23.根據(jù)前述條款中任一項(xiàng)所述的組合物，其中所述局部制劑具有20至50cm²的表面積。

24.根據(jù)前述條款中任一項(xiàng)所述的組合物，其中所述局部制劑被配置為單層局部制劑。

25.根據(jù)條款1至23中任一項(xiàng)所述的組合物，其中所述透皮組合物包含設(shè)置在所述活性劑層的與所述背襯相反的一側(cè)上的粘合劑層。

26.根據(jù)條款25所述的組合物，其中所述粘合劑層包含壓敏粘合劑。

27.根據(jù)條款26所述的組合物，其中所述粘合劑層包含以75％至100％的量存在的壓敏粘合劑。

28.根據(jù)條款26或27所述的組合物，其中所述粘合劑層包含丙烯酸酯共聚物壓敏粘合劑。

29.根據(jù)條款28所述的組合物，其中所述丙烯酸酯共聚物不包含側(cè)基官能團(tuán)。

30.根據(jù)條款28所述的組合物，其中所述丙烯酸酯共聚物包含側(cè)基官能團(tuán)。

31.根據(jù)條款26或27所述的組合物，其中所述粘合劑層的壓敏粘合劑是硅氧烷粘合劑。

32.根據(jù)條款26或27所述的組合物，其中所述粘合劑層的壓敏粘合劑包含聚異丁烯。

33.根據(jù)條款25至32中任一項(xiàng)所述的組合物，其中所述粘合劑層包含抗氧化劑。

34.根據(jù)條款25至33中任一項(xiàng)所述的組合物，其中所述粘合劑層的涂層重量為2mg/cm²至5mg/cm²。

35.根據(jù)條款25至34中任一項(xiàng)所述的組合物，其中所述組合物包含設(shè)置在所述第一活性劑層和所述粘合劑層之間的膜。

36.根據(jù)條款1至23或條款25至35中任一項(xiàng)所述的組合物，其中所述組合物包含設(shè)置在所述背襯和所述活性劑層之間的第二活性劑層。

37.根據(jù)條款36所述的組合物，其中所述第二活性劑層不包含交聯(lián)的丙烯酸聚合物。

38.根據(jù)條款36或37所述的組合物，其中所述第二活性劑層包含以10％至75％w/w的量存在的利伐斯的明。

39.根據(jù)條款36至38中任一項(xiàng)所述的組合物，其中所述第二活性劑層包含甲基丙烯酸丁酯和甲基丙烯酸甲酯的共聚物。

40.根據(jù)條款39所述的組合物，其中甲基丙烯酸丁酯和甲基丙烯酸甲酯的共聚物以5％至20％w/w的量存在。

41.根據(jù)條款36至40中任一項(xiàng)所述的組合物，其中所述第二活性劑層包含壓敏粘合劑。

42.根據(jù)條款41所述的組合物，其中所述壓敏粘合劑以25％至75％的量存在。

43.根據(jù)條款41至42中任一項(xiàng)所述的組合物，其中所述壓敏粘合劑是丙烯酸酯共聚物。

44.根據(jù)條款36至43中任一項(xiàng)所述的組合物，其中所述第二活性劑層包含抗氧化劑。

45.根據(jù)條款36至44中任一項(xiàng)所述的組合物，其中所述第二活性劑層的涂層重量為2.5mg/cm²至25mg/cm²。

46.根據(jù)條款36至45中任一項(xiàng)所述的組合物，其中所述組合物包含設(shè)置在所述第一活性劑層和所述第二活性劑層之間的膜。

47.根據(jù)條款36至46中任一項(xiàng)所述的組合物，其中所述組合物包含粘合劑層，并且其中所述組合物包含：設(shè)置在所述第一活性劑層和所述第二活性劑層之間的膜，設(shè)置在所述第一活性劑層和所述粘合劑層之間的膜，或兩者。

48.根據(jù)前述條款中任一項(xiàng)所述的組合物，其中所述組合物包含釋放襯墊。

49.根據(jù)前述條款中任一項(xiàng)所述的組合物，其中當(dāng)施用于受試者的皮膚部位時(shí)，所述組合物在5天或更長的時(shí)間期間內(nèi)提供1至20μg/cm²/小時(shí)的通量。

50.根據(jù)前述條款中任一項(xiàng)所述的組合物，其中當(dāng)施用于受試者的皮膚部位時(shí)，所述組合物在5天或更長的時(shí)間期間內(nèi)提供0.4或更大的Cmin/Cmax。

51.一種方法，包括：

以在延長的時(shí)間段內(nèi)以足以達(dá)到利伐斯的明的治療通量的方式向受試者的皮膚部位施用根據(jù)條款1至50中任一項(xiàng)所述的透皮組合物。

52.根據(jù)條款51所述的方法，其中所述治療通量為1至20μg/cm²/小時(shí)。

53.根據(jù)條款51或52所述的方法，其中所述延長的時(shí)間期間為2至10天。

54.根據(jù)條款50至53中任一項(xiàng)所述的方法，其中所述受試者患有癡呆。

55.根據(jù)條款54所述的方法，其中所述癡呆與阿爾茨海默病或帕金森病相關(guān)。

56.一種試劑盒，其包含兩種或更多種根據(jù)條款1至50中任一項(xiàng)所述的透皮組合物。

盡管為了清楚理解的目的，前述內(nèi)容通過說明和實(shí)施例的方式描述了本發(fā)明，但在本發(fā)明的教導(dǎo)下對于本領(lǐng)域普通技術(shù)人員來說顯而易見的是，在不背離所附權(quán)利要求的精神和范圍下可對本發(fā)明進(jìn)行某些變化和修改。

因此，前文僅僅是舉例說明了本發(fā)明的原理。應(yīng)該理解，盡管本文中沒有明確描述或示出，本領(lǐng)域技術(shù)人員也能夠做出不同的安排以實(shí)施本發(fā)明的原理，并且這些不同的安排也包括在本發(fā)明的精神和范圍內(nèi)。此外，本文中的所有實(shí)施例和附條件的語言表述原則上均意在幫助讀者理解本發(fā)明的原理和發(fā)明人為了促進(jìn)本領(lǐng)域貢獻(xiàn)的思想，并且被解釋為不限制這樣的具體提及的實(shí)施例和條件。此外，本文中提及本發(fā)明的原理、方面和實(shí)施方式的所有陳述以及其具體實(shí)施例均意在包括其結(jié)構(gòu)和功能等同物。另外。這樣的等同物意在包括目前已知的等同物和未來開發(fā)的等同物，即，所開發(fā)的實(shí)現(xiàn)相同功能的任意要素，而不論其結(jié)構(gòu)如何。因此，并不意在將本發(fā)明的范圍限制為本文中所示出和描述的示例性實(shí)施方式。相反，本發(fā)明的范圍和精神由所附權(quán)利要求呈現(xiàn)。