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包含過(guò)氧化苯甲酰的清洗型化學(xué)泡沫的制作方法

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包含過(guò)氧化苯甲酰的清洗型化學(xué)泡沫的制作方法與工藝
盡管存在新一代的發(fā)泡表面活性劑,衛(wèi)生產(chǎn)品和特別是清潔產(chǎn)品保持刺激性,并且可導(dǎo)致產(chǎn)品的中等耐受性。然而,用戶(hù)將泡沫的體積和量與清潔能力及其效果相關(guān)聯(lián)。因此,需要開(kāi)發(fā)包含極少或不含發(fā)泡表面活性劑的新型發(fā)泡藥物劑型,其同時(shí)有效并滿(mǎn)足使用者的期望,同時(shí)提高這種類(lèi)型產(chǎn)品的耐受性。多年來(lái),式C14H10O4的BPO或過(guò)氧化苯甲酰已經(jīng)是治療痤瘡的推薦的治療劑。首先,過(guò)氧化苯甲酰的有效性與其接觸皮膚時(shí)的分解有關(guān)。這是因?yàn)?,造成所需效果的是在該分解過(guò)程中產(chǎn)生的自由基的氧化性質(zhì)。因此,為了將過(guò)氧化苯甲酰保持在最佳效力,重要的是防止其在使用前——也就是說(shuō)在儲(chǔ)存過(guò)程中——分解。但是,過(guò)氧化苯甲酰是一種不穩(wěn)定的化合物,使得難以在成品中配制。此外,BPO表現(xiàn)出與通常用于局部制劑的其它成分的交叉反應(yīng)性,這限制了其用途或要求尋找其它藥物劑型。例如可以提及在組合物中BPO在表面活性劑的存在下的反應(yīng)性。此外,在抗痤瘡治療后,BPO尤其被認(rèn)為難以被消費(fèi)者忍受。取決于充當(dāng)其載體的制劑,關(guān)于BPO的這種耐受性是高度可變的。由此,需要可用的新型泡沫清潔產(chǎn)品的藥物劑型,其中過(guò)氧化苯甲酰是穩(wěn)定、良好耐受、有效和樂(lè)于施用的。這是因?yàn)?,通常,發(fā)泡組合物含有大量的發(fā)泡表面活性劑。這種高含量導(dǎo)致皮膚刺激。本發(fā)明目的在于提供一種特別良好耐受的組合物,如通過(guò)下面給出的用于評(píng)價(jià)耐受性的方法之一的實(shí)施例示例。存在各種用于評(píng)價(jià)皮膚用藥物或化妝品產(chǎn)品的耐受性的方法,其中可以提及體內(nèi)“在用”或“人體斑貼”試驗(yàn),也可以提及體外試驗(yàn),如在OECDTG439方案中描述的在重組人表皮(RHE)上的用于測(cè)量刺激的試驗(yàn)。后一種方法詳細(xì)描述在實(shí)施例3中。目前在市場(chǎng)上存在清潔泡沫或發(fā)泡組合物。但是,它們均表現(xiàn)出一些缺點(diǎn)。實(shí)際上,存在4種類(lèi)型的清潔泡沫或發(fā)泡組合物:-氣溶膠,其中通過(guò)推進(jìn)劑氣體生成泡沫,但是缺點(diǎn)在于氣溶膠表現(xiàn)出后者的公知風(fēng)險(xiǎn)(特別是污染、呼吸風(fēng)險(xiǎn))。-富含發(fā)泡表面活性劑的制劑。這些制劑表現(xiàn)出在最好的情況下輕微刺激的缺點(diǎn);一般他們是刺激性的。此外,在這種類(lèi)型的組合物中不能設(shè)想對(duì)相當(dāng)高含量的發(fā)泡表面活性劑的存在敏感的活性成分。–可沖洗的攪打霜,其中經(jīng)由特定的制造工藝將氣泡引入該產(chǎn)品。該生產(chǎn)方法表現(xiàn)出在工業(yè)水平上受到非常嚴(yán)格限制的缺點(diǎn),并且對(duì)于工業(yè)包裝設(shè)備需要大量的資金成本。-發(fā)泡制劑,其是低發(fā)泡表面活性劑的,但包裝在具有產(chǎn)生泡沫的機(jī)械系統(tǒng)(具有Pulvorex類(lèi)型的篩網(wǎng)的泵)的包裝中。這種類(lèi)型的制劑表現(xiàn)出無(wú)法與使用分散形式的活性成分相容的缺點(diǎn)。因此仍然需要開(kāi)發(fā)一種化妝品或藥物組合物,其藥物劑型不同于已知的藥物劑型,以克服它們的缺點(diǎn),因此,能夠在想要局部施用于人類(lèi)的充分耐受的可沖洗清潔泡沫組合物中使用分散形式的BPO。本發(fā)明的目的因此是提供這樣的滿(mǎn)足這些需要的組合物。本申請(qǐng)人公司由此開(kāi)發(fā)了以泡沫形式提供的用于清洗型局部施用的新型化妝品和/或藥物組合物,其有利地具有少量或不包含發(fā)泡表面活性劑,即,基于活性材料重量,發(fā)泡表面活性劑含量有利地小于或等于1wt%。發(fā)泡表面活性劑理解為是指,為當(dāng)根據(jù)本領(lǐng)域技術(shù)人員公知的試驗(yàn)將它們與水混合時(shí)產(chǎn)生大體積的、穩(wěn)定和奶油狀泡沫的表面活性劑。特別地,以下構(gòu)成發(fā)泡表面活性劑:陰離子表面活性劑、陽(yáng)離子表面活性劑、兩性表面活性劑和烷基多糖苷與葡糖酰胺族的非離子表面活性劑。本發(fā)明的藥物劑型表現(xiàn)出保證BPO的良好穩(wěn)定性的優(yōu)點(diǎn)。此外,該制劑有利地導(dǎo)致獲得溫和完全耐受和無(wú)刺激的泡沫,它使得可以治療和清潔痤瘡的皮膚,同時(shí)克服耐受性的問(wèn)題并同時(shí)滿(mǎn)足關(guān)于泡沫質(zhì)量的客戶(hù)。最后,對(duì)其使用而言,該藥物劑型有利地不需要使用推進(jìn)劑氣體或氣溶膠。因此,“氣溶膠”或“噴霧”泡沫被排除在本發(fā)明的范圍之外。同樣,本發(fā)明也排除了現(xiàn)有技術(shù)的可清洗的發(fā)泡組合物,其是具有較小含量的表面活性劑但需要機(jī)械產(chǎn)生泡沫體系(Pulvorex型)的富含發(fā)泡表面活性劑和/或發(fā)泡制劑的常規(guī)發(fā)泡組合物類(lèi)型。對(duì)于涉及攪打工藝的發(fā)泡組合物也是如此。最后,本發(fā)明的主題是本發(fā)明的組合物通過(guò)將該組合物局部施用于皮膚的化妝用途,以及包含此類(lèi)組合物的用于局部施用于皮膚的藥物。根據(jù)本發(fā)明,在施用后,本發(fā)明組合物通過(guò)清洗被除去。將在下面的描述和實(shí)施例中并根據(jù)本專(zhuān)利申請(qǐng)所述附圖更詳細(xì)地描述本發(fā)明。圖1顯示了通過(guò)混合實(shí)施例中所描述的兩種中間體組合物A5和B1獲得的本發(fā)明的第一組合物、在混合這些組合物之后即刻以及隨后當(dāng)這兩種組合物之間的反應(yīng)完全(最大體積的泡沫)時(shí)的照片。圖2顯示了通過(guò)在混合這些組合物之后立即混合實(shí)施例中描述的兩種中間體組合物A5和B2,然后當(dāng)這兩種組合物之間的反應(yīng)完成(泡沫的最大體積)而獲得根據(jù)本發(fā)明的第二組合物的照片。本發(fā)明的組合物因其獨(dú)自的組成能夠采取泡沫形式,并也可以定義為用于局部施用的自發(fā)泡組合物。本發(fā)明的第一主題是意在用于清洗型局部施用的包含過(guò)氧化苯甲酰胺的組合物,其以泡沫形式提供,有利地具有半固體稠度,其具有少量表面活性劑或不包含發(fā)泡表面活性劑(基于組合物總重量,含量有利地小于或等于1wt%),并且其包含在化妝或藥學(xué)方面與清洗型局部施用相容的介質(zhì),特別是施用于皮膚。以泡沫形式提供的組合物(下文也稱(chēng)為自發(fā)泡組合物)被理解為是指具有與泡沫相當(dāng)?shù)某錃庑问降陌牍腆w稠度的組合物。本發(fā)明自發(fā)泡組合物,其包含至少下列成分:-至少一種中間體組合物或制劑,-至少一種氣體發(fā)生劑,-至少一種該氣體發(fā)生劑的活化劑,和-過(guò)氧化苯甲酰。在一個(gè)優(yōu)選方面,該自發(fā)泡組合物包含至少兩種可變比例的中間體組合物或制劑,特別是下列成分:-至少一種中間體組合物或制劑A,-至少一種中間體組合物或制劑B,-至少一種氣體發(fā)生劑,-至少一種該氣體發(fā)生劑的活化劑,-存在于至少一種中間體組合物中的過(guò)氧化苯甲酰。優(yōu)選地,該氣體發(fā)生劑存在于上述中間體制劑之一中。在甚至更優(yōu)選的方面,該自發(fā)泡組合物包含至少兩種可變比例的中間體組合物或制劑,特別是下列成分:-至少一種中間體組合物或制劑A,其包含該氣體發(fā)生劑的活化劑,-至少一種中間體組合物或制劑B,其包含該氣體發(fā)生劑,-存在于所述中間體制劑A和B的至少一種中的過(guò)氧化苯甲酰。優(yōu)選,過(guò)氧化苯甲酰存在于中間體組合物A中。本發(fā)明組合物是自發(fā)泡的,也就是說(shuō)其通過(guò)簡(jiǎn)單混合中間體組合物A和B來(lái)發(fā)泡。根據(jù)中間體組合物(或中間體制劑)中存在的試劑以及它們?cè)谒鼋M合物中的比例,后者可以針對(duì)用于局部應(yīng)用以所有藥物劑型提供或可以所有已知的可用于化妝品和/或藥物中的結(jié)構(gòu)(textures)提供。優(yōu)選地,根據(jù)本發(fā)明的各個(gè)中間組合物(或中間制劑)因此可以例如呈凝膠,乳液(霜,無(wú)表面活性劑的霜,洗劑,乳劑或流質(zhì)霜?jiǎng)?,溶液或懸浮液的形式,?yōu)選為乳液(霜,不含表面活性劑的霜,洗劑,乳劑或流質(zhì)霜?jiǎng)┗蚰z的形式。所有這些配制劑都在本發(fā)明的上下文中的發(fā)泡組合物的定義范圍內(nèi)。根據(jù)本發(fā)明,各中間體組合物(或制劑)可以表現(xiàn)出1cP至500000cP、有利地為500cP至350000cP的粘度(在25℃下和在大氣壓下測(cè)得),該粘度采用BrookfieldRVDV-II類(lèi)型的常規(guī)方法測(cè)得:轉(zhuǎn)子6,速度2。根據(jù)本發(fā)明,由該氣體發(fā)生劑產(chǎn)生的氣體可以是能夠獲得泡沫的任何生理上相容的氣體,如二氧化碳(CO2)或氧氣(O2)。根據(jù)本發(fā)明,氣體濃度可以改變,組合物中氣泡的量可以改變,并由此提供可以從低充氣至極強(qiáng)充氣的組合物。根據(jù)本發(fā)明,該氣體發(fā)生劑的活化劑理解為是指通過(guò)與該氣體發(fā)生劑的化學(xué)反應(yīng)釋放氣體的成分。優(yōu)選涉及酸/堿反應(yīng)。由此,根據(jù)本發(fā)明,該自發(fā)泡組合物可以?xún)?yōu)選以充氣至高度膨脹的泡沫的所有形式提供。本發(fā)明的組合物適于局部施用,并且可另外包含生理上可接受的介質(zhì),即與皮膚和淺表組織相容的介質(zhì)。其優(yōu)選是化妝或藥學(xué)方面可接受的介質(zhì)。此外,該組合物可以包含能夠表現(xiàn)出任選治療活性的任何活性劑。這些活性劑尤其可以選自潤(rùn)膚劑、潤(rùn)濕劑、用于對(duì)抗自由基的試劑、抗炎劑、維生素、脫色劑、抗痤瘡劑、抗皮脂溢劑、抗真菌劑、角質(zhì)層分離劑、防曬劑、減肥劑或皮膚著色劑。本發(fā)明組合物可以除了上述主要活性組分外,還包含化妝和/或藥物可接受的助劑,如:分散劑、增溶劑、穩(wěn)定劑、防腐劑、脂肪物質(zhì)、增稠劑、染料、香料、表面活性劑、膠凝劑、絡(luò)合劑、中和劑、非發(fā)泡型乳化劑、填料、多價(jià)螯合劑、還原劑、氣味掩蔽劑、增塑劑、軟化劑、保濕劑、顏料、粘土、無(wú)機(jī)填料、無(wú)機(jī)膠體、聚合物、蛋白質(zhì)、珠光劑、蠟、油類(lèi)如石蠟、有機(jī)硅、脂肪酸、脂肪醇或脂肪酸的固體酯,樹(shù)膠或濕潤(rùn)劑。當(dāng)然,本領(lǐng)域技術(shù)人員將小心選擇這種或這些任選的另外的助劑和/或它們的量,使得可以加入到根據(jù)本發(fā)明的組合物中的活性成分的性質(zhì)不由于、或基本上不由于所設(shè)想的添加而產(chǎn)生不利影響。染料,例如FD&CBlue1,也可以存在于至少一種中間組合物中。這種染料表現(xiàn)出使制劑中間體之一著色的優(yōu)點(diǎn)。這種著色使得可以監(jiān)測(cè)兩種制劑中間體的令人滿(mǎn)意的混合并引起泡沫的形成。根據(jù)本發(fā)明,該自發(fā)泡組合物(也就是說(shuō),準(zhǔn)備施用的組合物)可以具有2至8、優(yōu)選3至7的pH。由于成分穩(wěn)定性的原因,該中間體組合物(或制劑)因此需要儲(chǔ)存在至少2個(gè)隔室中,本發(fā)明涉及優(yōu)選包含2或3個(gè)隔室的含隔室單容器(各隔室容納一種中間體制劑),或涉及包含彼此獨(dú)立地儲(chǔ)存并物理分隔的各中間體制劑的試劑盒。該中間體制劑在使用時(shí)(直接在皮膚上或在任何其它載體上)的密切混合能夠獲得本發(fā)明的自發(fā)泡組合物。更特別地,該中間體組合物(或制劑)A可以以溶液、乳液(洗劑、霜?jiǎng)?、無(wú)乳化劑的霜?jiǎng)?、乳劑、乳液霜?jiǎng)┗蚰z的形式提供。該組合物有利地以足夠的量(其可以以酸性pH下的酸/堿緩沖液形式提供)包含該氣體發(fā)生劑的活化劑,優(yōu)選酸,作為非限制性實(shí)施例,其可以是檸檬酸/檸檬酸鈉配對(duì)。該制劑B可以以溶液、凝膠或乳液(洗劑、霜?jiǎng)?、無(wú)乳化劑的霜?jiǎng)⑷閯?、乳液霜?jiǎng)┑男问教峁T摻M合物有利地以足夠的量包含氣體發(fā)生劑,該氣體發(fā)生劑特別可以是碳酸氫鈉。由此,本發(fā)明的另一主題是如上定義的試劑盒或多隔室單容器,能夠在使用時(shí)制備本發(fā)明的自發(fā)泡組合物,分離地包含至少兩種中間體制劑(或中間體組合物):-包含至少一種該氣體發(fā)生劑的活化劑的中間體制劑A;和-包含至少一種氣體發(fā)生劑的中間體制劑B;-存在于中間體制劑A和B的至少一種中的過(guò)氧化苯甲酰。優(yōu)選地,該過(guò)氧化苯甲酰存在于中間體組合物A中。氣體活化劑:用于該氣體發(fā)生劑的活化劑(也稱(chēng)為“氣體活化劑”)是通過(guò)釋放氣體的化學(xué)反應(yīng)(優(yōu)選酸/堿反應(yīng))與該氣體發(fā)生劑反應(yīng)的化合物。其有利的為酸、部分鹽化的多酸鹽或弱酸及其共軛堿的緩沖溶液,或此類(lèi)化合物的混合物。根據(jù)本發(fā)明,所述酸的酸/堿緩沖液可以是任何弱酸的酸/堿緩沖液,如檸檬酸/檸檬酸鈉緩沖液或酒石酸/酒石酸鈉緩沖液。優(yōu)選提及α-羥基酸,其是優(yōu)選具有2至6的pKa的弱酸,如檸檬酸、酒石酸、蘋(píng)果酸或乳酸,但也可以是磷酸和焦磷酸以及它們的部分鹽化的鹽,如焦磷酸二鈉或磷酸二氫鈉,也稱(chēng)為磷酸一鈉。優(yōu)選地,根據(jù)本發(fā)明,該氣體活化劑選自單獨(dú)的檸檬酸/檸檬酸鈉緩沖液;磷酸、磷酸鈉、焦磷酸二鈉,它們是單獨(dú)的或作為與檸檬酸/檸檬酸鈉緩沖液的混合物。根據(jù)非常優(yōu)選的實(shí)施方案,該氣體活化劑是檸檬酸/檸檬酸鈉緩沖液,單獨(dú)或作為與磷酸鈉和/或焦磷酸二鈉的混合物。在用于敏感皮膚或受損皮膚(如患有痤瘡的皮膚)的組合物中,檸檬酸/檸檬酸鈉的含量相對(duì)于該中間體組合物A的總重量?jī)?yōu)選小于或等于2.4%,由此限制任何刺痛的風(fēng)險(xiǎn)。為了提高耐受性和避免麻刺感,優(yōu)選以與焦磷酸二鈉或磷酸二氫鈉的混合物形式使用檸檬酸/檸檬酸鈉緩沖液。根據(jù)本發(fā)明,所述氣體活化劑可以以相對(duì)于中間體制劑A的總重量為0.001重量%至95重量%的量存在于該中間體制劑A中。氣體發(fā)生劑:氣體發(fā)生劑理解為是指具有通過(guò)化學(xué)反應(yīng)產(chǎn)生氣體的性質(zhì)的任何試劑。在這方面,可以提及在與弱酸混合時(shí)通過(guò)與下式等效的化學(xué)反應(yīng)形成氣體的任何化合物:NaHCO3+RCOOH→RCOONa+H2O+CO2根據(jù)本發(fā)明,由存在于該中間體組合物B中的氣體發(fā)生劑產(chǎn)生的氣體優(yōu)選是二氧化碳(CO2)。根據(jù)本發(fā)明,該氣體發(fā)生劑優(yōu)選選自碳酸氫鈉、碳酸氫鉀、碳酸鈉、碳酸鉀和它們的混合物。優(yōu)選地,根據(jù)本發(fā)明,該中間體制劑B包含產(chǎn)生二氧化碳的試劑,該試劑特別優(yōu)選為碳酸氫鈉。所述氣體發(fā)生劑可以相對(duì)于制劑B的重量以1重量%至10重量%、優(yōu)選2重量%至8重量%的量存在于該中間體制劑B中。根據(jù)本發(fā)明,該中間體制劑A可以表現(xiàn)出酸性pH,有利地為1至6,并且該中間體制劑B可以表現(xiàn)出堿性pH,有利地為7至12。根據(jù)本發(fā)明,上述一種(或該)中間體制劑A和B以相對(duì)于總組合物重量為0.0001%至20%、優(yōu)選0.025%至10%、更優(yōu)選為2.5重量%至5重量%的量包含過(guò)氧化苯甲酰。在本說(shuō)明書(shū)中,總組合物或總制劑理解為是指在所述中間體組合物混合后泡沫形式的產(chǎn)品的組合物。優(yōu)選地,該BPO存在于酸性pH的組合物A中以?xún)?yōu)化其穩(wěn)定性。該中間體制劑A可以以與通過(guò)混合制劑A與制劑B獲得的最終組合物所需藥物劑型相容的所有藥物劑型提供。有利地,該制劑A可以是凝膠、溶液、懸浮液、乳液(霜?jiǎng)?、無(wú)表面活性劑的霜?jiǎng)?、洗液、乳劑、乳液霜?jiǎng)?,?yōu)選確保BPO的懸浮和穩(wěn)定性的凝膠。根據(jù)特別優(yōu)選的實(shí)施方案,該中間體制劑A是凝膠。該中間體制劑B可以以與通過(guò)混合制劑A與制劑B獲得的最終組合物所需藥物劑型相容的所有藥物劑型提供。有利地,該制劑B可以是凝膠、溶液、懸浮液或乳液(霜?jiǎng)o(wú)表面活性劑的霜?jiǎng)?、洗液、乳劑、乳液霜?jiǎng)瑑?yōu)選凝膠、溶液或乳液。根據(jù)特別優(yōu)選的實(shí)施方案,該中間體制劑B是乳液,并包含含有一種或多種油類(lèi)的脂肪相,如下文中所述。本發(fā)明的如上定義的試劑盒或多隔室容器的各制劑包含生理學(xué)可接受的介質(zhì),該介質(zhì)輸送一種或多種化合物,并且選擇以便于該化合物在混合至少該中間體制劑A和B的過(guò)程中彼此反應(yīng)以形成自發(fā)泡組合物。由此,在使用至少兩種制劑,例如制劑A和制劑B時(shí)的混合產(chǎn)生本發(fā)明的自發(fā)泡組合物。在混合這兩種制劑A和B的過(guò)程中,該氣體發(fā)生劑如碳酸氫鈉與該氣體活化劑如酸可反應(yīng),由此特別提供相應(yīng)于該酸的鹽、水和CO2氣體。這種氣體,捕集在該組合物的氣泡中,產(chǎn)生了作為本發(fā)明的自發(fā)泡組合物的特征的泡沫。由此,通過(guò)混合至少中間體制劑A和中間體制劑B,獲得本發(fā)明的稱(chēng)為總組合物的泡沫組合物。當(dāng)然,未反應(yīng)的氣體活化劑和/或氣體發(fā)生劑殘留在混合至少制劑A和B之后獲得的組合物中。有利地,可以設(shè)計(jì)本發(fā)明的試劑盒或多隔室單容器,以使得在制備本發(fā)明的組合物的過(guò)程中,該中間體制劑A和B可以以0.5至2、優(yōu)選0.5至1.5、更優(yōu)選大約1(也就是說(shuō)0.9至1.1)和更優(yōu)選為1的A/B重量比混合。這意味著可以設(shè)計(jì)該試劑盒以便同時(shí)釋放其重量比為2劑量B/1劑量A至2劑量A/1劑量B、優(yōu)選2劑量B/1劑量A至3劑量A/2劑量B的劑量(按重量計(jì))的中間體組合物A和B。根據(jù)本發(fā)明的優(yōu)選實(shí)施方案,設(shè)計(jì)該試劑盒以便同時(shí)釋放1重量劑量的A和1重量劑量的B。根據(jù)本發(fā)明,該試劑盒可以以任何形式提供,所述形式一方面與中間體制劑A和B的單獨(dú)儲(chǔ)存相容,另一方面與使用時(shí)進(jìn)行A與B的混合的能力相容。例如,該中間體制劑A和B可以在具有至少兩個(gè)單獨(dú)的隔室的外殼中,所述隔室各自包含A或B。根據(jù)另一方面,該試劑盒可以以具有兩個(gè)單獨(dú)的主體的注射器形式提供,所述主體各自具有活塞,所述兩個(gè)主體包含A和B并設(shè)計(jì)為通過(guò)在活塞上施加力來(lái)同時(shí)釋放所需劑量的A和B。本發(fā)明還涉及制備本發(fā)明的組合物的方法,其特征在于,為了獲得該自發(fā)泡組合物,如上文限定的試劑盒的至少一劑量中間體制劑A和一劑量中間體制劑B在使用時(shí)以0.5至2、優(yōu)選0.5至1.5和更優(yōu)選為1的A/B的相對(duì)重量比例使用。為了獲得最佳的泡沫(最終組合物),本發(fā)明人已經(jīng)通過(guò)試驗(yàn)探究了氣體發(fā)生劑(優(yōu)選碳酸氫鈉)和氣體活化劑(優(yōu)選檸檬酸和/或焦磷酸二鈉和/或磷酸二氫鈉)的最佳含量。由此,已經(jīng)通過(guò)試驗(yàn)確定,當(dāng)氣體活化劑為檸檬酸時(shí),在總組合物中,該檸檬酸/碳酸氫鈉比為0.1至2、優(yōu)選0.5至1,和還優(yōu)選等于0.7。以相同的方式,已經(jīng)確定,當(dāng)氣體活化劑是焦磷酸二鈉時(shí),在總組合物中,該焦磷酸二鈉/碳酸氫鈉比為0.5至5、優(yōu)選1至3,和還優(yōu)選等于2.4。以相同的方式,已經(jīng)確定,當(dāng)氣體活化劑是磷酸二氫鈉時(shí),在總組合物中,該磷酸二氫鈉一水合物/碳酸氫鈉比為0.5至5、優(yōu)選1至3和非常優(yōu)選等于2。該碳酸氫鈉/檸檬酸、碳酸氫鈉/焦磷酸鈉和碳酸氫鈉/磷酸氫二鈉的比例示在實(shí)施例4中。令人驚訝地,檸檬酸/檸檬酸鈉、焦磷酸二鈉和與該藥物劑型相容的膠凝體系構(gòu)成的組合能夠獲得具有非常穩(wěn)定的物理化學(xué)性質(zhì)的制劑(參見(jiàn)表I),并且其中BPO特別穩(wěn)定(參見(jiàn)表II),其不會(huì)在皮膚上產(chǎn)生任何令人不快的感覺(jué),并且能夠釋放氣體并由此產(chǎn)生泡沫。當(dāng)組合物的感官特性、其pH、其粘度和BPO的均勻性在不同溫度條件下不經(jīng)時(shí)改變時(shí),該組合物被視為物理穩(wěn)定的:環(huán)境溫度(AT)、30℃和40℃。根據(jù)本發(fā)明,室溫對(duì)應(yīng)于15℃至25℃的溫度。表I:包含BPO的中間體制劑A5(實(shí)施例1)的物理穩(wěn)定性當(dāng)其包含的活性成分的含量在不同溫度條件(AT、30℃和40℃)下不會(huì)經(jīng)時(shí)變化時(shí),組合物被認(rèn)為是化學(xué)穩(wěn)定的。根據(jù)本發(fā)明,當(dāng)BPO含量(通過(guò)相對(duì)于中間體制劑的重量的重量來(lái)表示)包含在90%至110%的范圍內(nèi)時(shí),該組合物被認(rèn)為是穩(wěn)定的。表II:中間體制劑A5中BPO的化學(xué)穩(wěn)定性(實(shí)施例1)本發(fā)明的組合物可以附加地包含一種或多種選自以下的試劑:分散劑、增溶劑、穩(wěn)定劑、防腐劑、脂肪物質(zhì)、增稠劑、染料、香料、表面活性劑、膠凝劑、絡(luò)合劑、中和劑、發(fā)泡型乳化劑、非發(fā)泡型乳化劑、填料、多價(jià)螯合劑、還原劑、氣味掩蔽劑、增塑劑、軟化劑、保濕劑、顏料、粘土、無(wú)機(jī)填料、無(wú)機(jī)膠體、聚合物、蛋白質(zhì)、珠光劑、蠟、油類(lèi)如石蠟、有機(jī)硅、脂肪酸、脂肪醇或脂肪酸的固體酯,樹(shù)膠或濕潤(rùn)劑。水溶性染料,如FD&CBlue1(具有經(jīng)驗(yàn)式C37H34N2Na2O9S3),和脂溶性染料,如SudanRedIII或NileRed,表現(xiàn)出著色該制劑中間體之一的優(yōu)點(diǎn)。這種著色使得能夠監(jiān)控兩種制劑中間體的令人滿(mǎn)意的混合以及引起泡沫的形成。這種著色尤其在實(shí)施例中和在圖1中給出。用于包含該氣體活化劑的中間體制劑的膠凝劑優(yōu)選地包含至少一種氣體活化劑的該中間體組合物A優(yōu)選包含至少一種膠凝劑和/或懸浮劑。已知包含BPO的凝膠的穩(wěn)定化非常復(fù)雜。這些制劑的粘度和懸浮能力通常難以經(jīng)時(shí)得到保證。此外,該制劑A可以包含大量的酸和電解質(zhì)。作為同時(shí)耐受BPO、電解質(zhì)和酸性pH值并可以存在于本發(fā)明的組合物A的膠凝劑和/或懸浮劑的非限制性實(shí)例,可以提及即用型混合物,如由Seppic以名稱(chēng)Sepiplus400?出售的聚丙烯酸酯-13&聚異丁烯&聚山梨醇酯20,多糖,作為非限制性實(shí)例,黃原膠,如由Kelco出售的Xantural180?,由Kelco以名稱(chēng)Kelcogel?出售的結(jié)冷膠,由AlbanMullerIndustrie以名稱(chēng)Amigel?出售的小核菌膠,瓜爾膠及其衍生物,如由Rhodia以名稱(chēng)JaguarHP-105?出售的羥丙基瓜爾膠,纖維素及其衍生物,如由Hercules以名稱(chēng)BlanoseCMC7H4XF?出售的微晶纖維素和羧甲基纖維素鈉,羥丙基甲基纖維素,特別是由DowChemical以名稱(chēng)MethocelE4M?Premium出售的產(chǎn)品,或羥乙基纖維素,特別是由Aqualon以名稱(chēng)NatrosolHHX250?出售的產(chǎn)品,鋁鎂硅酸鹽類(lèi),如由Vanderbilt出售的VeegumK?、VeegumPlus?或VeegumUltra?,改性淀粉類(lèi),如以名稱(chēng)StructureSolanace?出售的改性馬鈴薯淀粉,角叉菜膠類(lèi),特別是分成四大類(lèi):κ、λ、β和ω,如由IMCD出售的Viscarin?和Gelcarin?產(chǎn)品?;?,聚乙烯基醇,已知簡(jiǎn)寫(xiě)為PVA,如由Merck以名稱(chēng)PolyvinylAlcohol40-88?出售的產(chǎn)品。優(yōu)選結(jié)合使用VegumK?和Xantural180?。如上所述的膠凝劑可以以相對(duì)于中間體制劑A的重量為0.001重量%至15重量%、更優(yōu)選0.15重量%至5重量%的優(yōu)選濃度使用。用于包含該氣體發(fā)生劑的中間體制劑的膠凝劑優(yōu)選,包含至少一種氣體發(fā)生劑的中間組合物B優(yōu)選包含至少一種膠凝劑和/或懸浮劑。作為耐受電解質(zhì)和堿性pH值并且參與本發(fā)明的中間體組合物B的膠凝劑和/或懸浮劑的非限制性實(shí)例,可以提及丙烯酸聚合物,如丙烯酸酯/C10-30烷基丙烯酸酯交聯(lián)聚合物,例如由Lubrizol以名稱(chēng)Ultrez20?、Ultrez10?、Carbopol1382?、CarbopolETD2020NF?或AquaSF1?出售的描述為對(duì)電解質(zhì)不敏感的卡波姆,由Seppic以名稱(chēng)Sepiplus265?出售的丙烯酸銨/丙烯酰胺共聚物&聚異丁烯&聚山梨醇酯20混合物,多糖,作為非限制性實(shí)例,黃原膠,如由Kelco出售的Xantural180?,由Kelco以名稱(chēng)Kelcogel?出售的結(jié)冷膠,由AlbanMullerIndustrie以名稱(chēng)Amigel?出售的小核菌膠,瓜爾膠及其衍生物,如由Rhodia以名稱(chēng)JaguarHP-105?出售的羥丙基瓜爾膠,纖維素及其衍生物,如由Hercules以名稱(chēng)BlanoseCMC7H4XF?出售的微晶纖維素和羧甲基纖維素鈉,羥丙基甲基纖維素,特別是由DowChemical以名稱(chēng)MethocelE4M?Premium出售的產(chǎn)品,或羥乙基纖維素,特別是由Aqualon以名稱(chēng)NatrosolHHX250?出售的產(chǎn)品,鋁鎂硅酸鹽類(lèi),如由Vanderbilt出售的VeegumK?、VeegumPlus?或VeegumUltra?,改性淀粉類(lèi),如以名稱(chēng)StructureSolanace?出售的改性馬鈴薯淀粉或由AkzoNovel出售的稱(chēng)為NavianceTapiocaP?的木薯粉淀粉,角叉菜膠類(lèi),特別是分成四大類(lèi):κ、λ、β和ω,如由IMCD出售的Viscarin?和Gelcarin?產(chǎn)品。如上所述的膠凝劑可以以相對(duì)于中間體制劑B的重量為0.001重量%至15重量%、更優(yōu)選0.15重量%至5重量%的優(yōu)選濃度使用。濕潤(rùn)劑本發(fā)明的組合物可以包含一種或多種濕潤(rùn)劑。在這種情況下,這種或這些濕潤(rùn)劑存在于包含該BPO的中間體組合物中。在具有降低表面張力和允許BPO更容易地在制劑中并主要在其研磨過(guò)程中摻入的作用的潤(rùn)濕劑中,優(yōu)選使用(該名單并非限制性的)優(yōu)選可以表現(xiàn)出10至14的HLB的濕潤(rùn)劑,泊洛沙姆和/或二醇類(lèi)別的化合物,更特別為SynperonicPE/L44?和/或SynperonicPE/L62?和/或諸如丙二醇、二丙二醇、丙二醇二壬酸酯、丙二醇單月桂酸酯或乙氧基二甘醇的化合物。該濕潤(rùn)劑優(yōu)選為液體形式,以便容易摻入該組合物而無(wú)需對(duì)其進(jìn)行加熱。特別優(yōu)選的濕潤(rùn)劑是由BASF?出售的LutrolL44?。其可以以相對(duì)于總組合物的重量為0.001重量%至5重量%、更優(yōu)選0.01重量%至1重量%的優(yōu)選濃度使用。潤(rùn)濕劑在具有潤(rùn)濕皮膚和促進(jìn)該制劑施用的作用的潤(rùn)濕劑和/或潤(rùn)膚劑中,任選使用(該名單并非限制性的)諸如在環(huán)境溫度(25℃)下與水混溶的多元醇的化合物,特別是選自尤其具有2至20個(gè)碳原子、優(yōu)選具有2至10個(gè)碳原子和優(yōu)選具有2至6個(gè)碳原子的多元醇,如甘油、二醇衍生物如丙二醇、丁二醇、戊二醇、己二醇、二丙二醇、二乙二醇及其混合物,以及糖類(lèi)(例如葡萄糖或乳糖)、聚乙二醇(PEG)(例如LutrolE400?)、尿素或氨基酸(例如絲氨酸、瓜氨酸、精氨酸、天冬酰胺或丙氨酸)。作為優(yōu)選的潤(rùn)濕劑和/或潤(rùn)膚劑,可以提及甘油和丙二醇。該潤(rùn)濕劑可以以相對(duì)于總制劑的重量為0.001重量%至30重量%、更優(yōu)選0.01重量%至10重量%的優(yōu)選濃度單獨(dú)或組合使用。螯合劑在螯合劑中,作為非限制性實(shí)例可以提及乙二胺四乙酸(EDTA)、二乙三胺五乙酸(DTPA)、乙二胺二(鄰羥基苯乙酸)(EDDHA)、(2-羥乙基)乙二胺三乙酸(HEDTA)、乙二胺二(鄰羥基對(duì)甲基苯乙酸)(EDDHMA)和乙二胺二(5-羧基-2-羥基苯乙酸)(EDDCHA)。作為優(yōu)選的螯合劑,可以提及尤其以名稱(chēng)TitriplexIII?銷(xiāo)售的乙二胺四乙酸(EDTA)。其可以以相對(duì)于總制劑的重量為0.001重量%至1重量%、更優(yōu)選0.05重量%至0.1重量%的優(yōu)選濃度使用?;瘖y品活性成分本發(fā)明的組合物可以包含一種或多種化妝品活性成分,例如但不限于具有抗刺激性質(zhì)的尿囊素、抗痤瘡的葡萄糖酸鋅、為其抗炎性質(zhì)的甘草酸二鉀或愈合性α-沒(méi)藥醇。填料和粒子填料和/或粒子可用于穩(wěn)定和促進(jìn)泡沫。它們中的一些具有定位在水/空氣界面處并由此穩(wěn)定該界面的特殊性質(zhì)。作為填料,可以提及滑石,金屬氧化物如氧化鋅或由Merck以名稱(chēng)Eusolex?T-2000出售的二氧化鈦TiO2,粘土如合成鋰皂石、膨潤(rùn)土或斑脫土,以及纖維素醚,如由Dow出售的Methocel?K100LV,二氧化硅,如由Evonik出售的Aerosil?R972或由Wacker出售的SilicaHDK?H13L。它們可以以相對(duì)于總制劑的重量為0.01重量%至10重量%的濃度使用。該脂肪相的油類(lèi)本發(fā)明的組合物還可以包含脂肪相。該脂肪相可以包含例如植物、礦物、動(dòng)物或合成的蠟、油或油脂(beurres)、硅酮油及其混合物。該脂肪相可以存在于該中間體組合物A和B的一種和/或另一種中。但是,由于BPO對(duì)于親脂性分子的不穩(wěn)定性,當(dāng)本發(fā)明的組合物包含脂肪相時(shí),后者優(yōu)選存在于中間體組合物B中。本發(fā)明的組合物的脂肪相可以包含例如植物、礦物、動(dòng)物或合成的油類(lèi),硅酮油及其混合物。作為礦物油的實(shí)例,可以提及例如不同粘度的液體石蠟,如由Esso出售的Primol352?、Marcol82?和Marcol152?。作為植物油,可以提及甜杏仁油、棕櫚油、大豆油、芝麻油、向日葵油或橄欖油。作為動(dòng)物油或其植物來(lái)源的替代品,可以提及羊毛脂、角鯊烯或魚(yú)油,作為衍生物,由Sophim以名稱(chēng)Sophiderm?出售的全氫角鯊烯。作為合成油,可以提及酯,如異壬酸鯨蠟硬脂醇酯,如由CognisFrance以名稱(chēng)CetiolSNPH?出售的產(chǎn)品,異壬酸異壬酯,如由StéarinerieDubois出售的DUBININ?,己二酸二異丙酯,如由Croda以名稱(chēng)CrodamolDA?出售的產(chǎn)品,棕櫚酸異丙酯,如由Croda以名稱(chēng)CrodamolIPP?出售的產(chǎn)品,或辛酸/癸酸甘油三酯,如由Univar出售的Miglyol812?。作為氫化聚異丁烯,可以提及由Rossow出售的Parleam?產(chǎn)品。作為硅酮油,可以提及聚二甲基硅氧烷,如由DowCorning以名稱(chēng)Q7-9120SiliconeFluid?出售的粘度為20cSt至12500cSt的產(chǎn)品,或環(huán)甲硅油,如也由DowCorning以名稱(chēng)ST-Cyclomethicone5NF?出售的產(chǎn)品,或也由DowCorning出售的DC9045ElastomerBlend?。根據(jù)各個(gè)中間體制劑的藥物劑型,該脂肪相可以占各中間體制劑重量的0重量%至95重量%。非液體脂肪物質(zhì)本發(fā)明的組合物還可以包含固體脂肪物質(zhì),如天然或合成的蠟,脂肪酸,如硬脂酸,脂肪醇,如由Cognis出售的SpeziolC18?Pharma或SpeziolC16?,以及三山萮酸酯類(lèi)型的結(jié)構(gòu)改進(jìn)劑,如由Gattefossé出售的Compritol888?,或氫化蓖麻油,如由Cognis出售的CutinaHR?,或硬脂酸甘油酯,如由Gattefossé出售的Geleol?。這些非液體脂肪物質(zhì)可以單獨(dú)使用,或相對(duì)于總制劑的重量0至30重量%作為混合物使用。但是,當(dāng)式CH3(CH2)nOH(n為11至23)的脂肪醇以相對(duì)于總制劑重量大于1重量%的含量存在時(shí),觀察到優(yōu)異的泡沫質(zhì)量。非離子乳化劑本發(fā)明的組合物還可以包含非離子乳化劑。后者特別存在于包含脂肪相(乳液)的中間體制劑中。作為優(yōu)選的乳化劑,可以提及親水性乳化劑如由Uniquema以名稱(chēng)Arlacel165FL?出售的硬脂酸甘油酯(和)PEG-100硬脂酸酯,親脂性乳化劑如由Uniquema以名稱(chēng)Brij721?出售的GlucateSS?和GlucamateSSE?,聚氧乙烯(21)硬脂酰醚,或同一類(lèi)中的BrijS2?和BrijS20?。由Croda以名稱(chēng)PolawaxNF?出售的自乳化蠟。還可以提及表現(xiàn)出高HLB的非離子型表面活性劑,失水山梨醇酯,如以名稱(chēng)“Tween80?”(HLB=15)出售的POE(20)失水山梨醇單油酸酯,以名稱(chēng)“Tween60?”(HLB=14.9)出售的POE(20)失水山梨醇單硬脂酸酯,脂肪醇醚,如POE(21)硬脂醚(HLB=15.5),或由Cognis以名稱(chēng)EumulginB2PH?出售的鯨蠟硬脂醇聚醚-20(HLB為15.5),或具有低HLB的非離子型表面活性劑,失水山梨醇酯,如失水山梨醇單硬脂酸酯(由Uniquema以名稱(chēng)Span60?出售),甘油酯,如甘油單硬脂酸酯(來(lái)自Cognis的CutinaGMS?),具有低HLB的蔗糖酯,如蔗糖二硬脂酸酯。在本發(fā)明的另一種形式中,可以使用的表面活性劑是聚甘油酯。它們是通過(guò)甘油縮合獲得的聚甘油化脂肪酸的酯。糖脂類(lèi)乳化劑,如由SEPPIC出售的Montanov202?。一些乳化劑可以以混合物形式出售,如由Gattefossé出售的EmuliumKappa?和EmuliumDelta?。這些表面活性劑可以單獨(dú)或組合使用,使得該體系的HLB為大于12,優(yōu)選大于15。此類(lèi)乳化劑可以以相對(duì)于總組合物的重量為0.01重量%至30重量%、優(yōu)選0.1重量%至15重量%和更優(yōu)選0.5重量%至7重量%的含量使用。組合物B的防腐劑作為防腐劑的實(shí)例,可以提及苯扎氯銨、溴硝丙二醇、氯己定、氯甲酚及其衍生物、乙醇、苯氧乙醇、山梨酸鉀、雙咪唑烷基脲、苯甲醇、對(duì)羥基苯甲酸酯、苯甲酸鈉或它們的混合物。作為優(yōu)選的防腐劑體系,可以提及苯氧乙醇和戊二醇組合。組合物B的清潔劑在一種具體形式中,包含氣體發(fā)生劑的組合物B是不含發(fā)泡表面活性劑的霜?jiǎng)⑶液胁话l(fā)泡的清潔劑,其本身單獨(dú)不能產(chǎn)生泡沫,例如由Rhodia以名稱(chēng)為Mackanate?Ultra-SI銷(xiāo)售的DisodiumPEG-12DimethiconeSulfosuccinate(PEG-12聚二甲基硅氧烷磺基琥珀酸二鈉),Evonik以名稱(chēng)RewotericAMC?和RewotericAM2CNM?銷(xiāo)售的SodiumCocoamphoacetate或DisodiumCocoamphodiacetate(椰油酰兩性乙酸鈉或椰油酰兩性二乙酸二鈉),或糖酯,例如由Sisterna以名稱(chēng)PS750-C?或SP70-C?銷(xiāo)售的那些。這些清潔劑的量相對(duì)于制劑B的總重量為0重量%至1重量%。組合物B的發(fā)泡表面活性劑在另一種具體形式中,包含氣體發(fā)生劑的組合物B是凝膠或霜?jiǎng)?,并且包含少量的發(fā)泡表面活性劑。申請(qǐng)人公司已知如何選擇在高濃度碳酸氫鈉存在下隨時(shí)間穩(wěn)定的發(fā)泡表面活性劑。在混合物中測(cè)試以下表面活性劑:Clariant以名稱(chēng)Hostapur?OSB或Hostapur?OSLiq出售的SodiumC14-C16OlefinSulfonate(C14-C16烯烴磺酸鈉),但也包括Huntsman出售的Nansa?LSS495-H,Rhodia出售的RodacalLSS80RPB,來(lái)自Stepan的BIO-Terge?AS-90珠粒,由Clariant以名稱(chēng)Hostapon?SG出售的SodiumCocoylGlycinate(椰油?;拾彼徕c),由Clariant以名稱(chēng)Hostapon?SCI85G出售的SodiumCocoylIsethionate(椰油酰基羥乙基磺酸鈉),由Innospec以名稱(chēng)Iselux?LG出售的SodiumLauroylMethylIsethionate(月桂?;谆u乙基磺酸鈉),由Cognis以名稱(chēng)Plantacare?2000Up出售的DecylGlucoside(癸基葡萄糖苷),由Zschimmer&Schwarz以名稱(chēng)Zetesol?Zn出售的ZincCocethSulfate(椰油醇聚醚硫酸酯鋅),由Rossow以名稱(chēng)POEM?DL100出售的GlycerylMonolaurate(甘油單月桂酸酯),和由Evonik以RewopolSBC55?的名稱(chēng)出售的DisodiumPEG-5LaurylcitrateSulfosuccinate(PEG-5月桂醇檸檬酸酯磺基琥珀酸酯二鈉)。在中間體制劑B中引入的發(fā)泡表面活性劑中,唯一保持其發(fā)泡性質(zhì)和其感官性質(zhì)(例如顏色或氣味)的是C14-16烯烴磺酸鈉。相對(duì)于總制劑的重量,該發(fā)泡表面活性劑的量可以為0重量%至1重量%。下面的實(shí)施例描述本發(fā)明而不限制其范圍。實(shí)施例實(shí)施例1:制劑的實(shí)例制劑A的實(shí)例:包含該氣體活化劑的中間體組合物A:按照下列方法制備該中間體制劑A:階段1:膠凝劑和隨后的用于氣體發(fā)生劑的活化劑在攪拌下在高于60℃的溫度下添加到主水相中。階段2:同時(shí),包含BPO、水、丙二醇和泊洛沙姆124的研磨階段在高剪切下進(jìn)行。階段3:將來(lái)自階段1和2的組合物在低于30℃的溫度下混合。階段4:加入添加劑,如染料Blue1,純的或溶解的。在下面的制劑的實(shí)施例中,量表示為相對(duì)于該中間體制劑的重量的百分比而非相對(duì)于總制劑的重量的百分比(總制劑理解為是指兩種中間體制劑的混合物)。實(shí)施例A1成分INCI名稱(chēng)%水水補(bǔ)足100TITRIPLEXIII?乙二胺四乙酸二鈉0.1VEEGUMK?硅酸鎂鋁2XANTURAL180?黃原膠0.7BLANOSECMC7H4XFPHARM?纖維素膠0.4檸檬酸一水合物檸檬酸3檸檬酸鈉,三鈉鹽檸檬酸鈉0.8LUTROLL44?泊洛沙姆1240.2丙二醇丙二醇4BPO過(guò)氧化苯甲酰5.2實(shí)施例A2成分INCI名稱(chēng)%水水補(bǔ)足100TITRIPLEXIII?乙二胺四乙酸二鈉0.1AMIGELGRANULE?小核菌膠1XANTURAL180?黃原膠0.3BLANOSECMC7H4XFPHARM?纖維素膠0.4檸檬酸一水合物檸檬酸3檸檬酸鈉三水合物檸檬酸鈉0.8LUTROLL44?泊洛沙姆1240.2丙二醇丙二醇4BPO過(guò)氧化苯甲酰5.2實(shí)施例A3成分INCI名稱(chēng)%水水補(bǔ)足100SATIAXANEUCX911?黃原膠0.6VEEGUMK?硅酸鎂鋁2.5檸檬酸一水合物檸檬酸3.6檸檬酸鈉,三鈉鹽檸檬酸鈉2.6LUTROLL44?泊洛沙姆1240.2BPO過(guò)氧化苯甲酰10%丙二醇丙二醇4.0實(shí)施例A4成分INCI名稱(chēng)%水水補(bǔ)足100SATIAXANEUCX911?黃原膠0.7VEEGUMK?硅酸鎂鋁2.5FD&CBLUE1FD&CBLUE10.0003焦磷酸二鈉焦磷酸二鈉12LUTROLL44?泊洛沙姆1240.2BPO過(guò)氧化苯甲酰5.2%丙二醇丙二醇4.0實(shí)施例A5成分INCI名稱(chēng)%水水補(bǔ)足100TITRIPLEXIII?乙二胺四乙酸二鈉0.1SATIAXANEUCX911?黃原膠0.7VEEGUMK?硅酸鎂鋁2.5焦磷酸二鈉焦磷酸二鈉6檸檬酸一水合物檸檬酸1.8檸檬酸鈉,三鈉鹽檸檬酸鈉1.3LUTROLL44?泊洛沙姆1240.2BPO過(guò)氧化苯甲酰5.2%丙二醇丙二醇4.0實(shí)施例A6成分INCI名稱(chēng)%水水補(bǔ)足100TITRIPLEXIII?乙二胺四乙酸二鈉0.1SATIAXANEUCX911?黃原膠0.7VEEGUMK?硅酸鎂鋁2.5焦磷酸二鈉焦磷酸二鈉7.2檸檬酸一水合物檸檬酸1.4檸檬酸鈉,三鈉鹽檸檬酸鈉1LUTROLL44?泊洛沙姆1240.2BPO過(guò)氧化苯甲酰5.2%丙二醇丙二醇4.0FD&CBLUE1FD&CBLUE10.0005實(shí)施例A7成分INCI名稱(chēng)%水水補(bǔ)足100TITRIPLEXIII?乙二胺四乙酸二鈉0.1SATIAXANEUCX911?黃原膠0.7VEEGUMK?硅酸鎂鋁2.5PROBENZSP?苯甲酸鈉0.2聚乙烯醇40-88?聚乙烯醇2焦磷酸二鈉焦磷酸二鈉7.2PHENOXETHOL?苯氧乙醇0.5檸檬酸一水合物檸檬酸1.4檸檬酸鈉,三鈉鹽檸檬酸鈉1LUTROLL44?泊洛沙姆1240.2BPO過(guò)氧化苯甲酰5.2%丙二醇丙二醇4.0FD&CBLUE1FD&CBLUE10.0009實(shí)施例A8成分INCI名稱(chēng)%水水補(bǔ)足100TITRIPLEXIII?乙二胺四乙酸二鈉0.1SATIAXANEUCX911?黃原膠0.7VEEGUMK?硅酸鎂鋁2.5PROBENZSP?苯甲酸鈉0.2磷酸二氫鈉磷酸鈉6.2PHENOXETHOL?苯氧乙醇0.5檸檬酸一水合物檸檬酸1.5檸檬酸鈉,三鈉鹽檸檬酸鈉0.5LUTROLL44?泊洛沙姆1240.2BPO過(guò)氧化苯甲酰5.2%丙二醇丙二醇4.0制劑B的實(shí)例:包含該氣體發(fā)生劑的中間體組合物B:根據(jù)下列方法制備中間體制劑B:階段1':該膠凝劑在攪拌下在高于60℃的溫度下添加到主水相中。階段2':在合適的溫度加入將清潔劑或發(fā)泡劑以及添加劑(如防腐劑)。階段3':中和混合物。階段4':在低于40℃的溫度下加入碳酸氫鈉。在具體形式中,可將脂肪相(包含油、蠟和表面活性劑)加熱至高于60℃的溫度并引入到階段1'后的主相中。制劑B1成分INCI名稱(chēng)%水水補(bǔ)足100VEEGUMK?硅酸鎂鋁2.5SATIAXANEUCX911?黃原膠0.5TITRIPLEXIII?乙二胺四乙酸二鈉0.1PLANTACTIVPGL?甘草酸二鉀0.5ZINCGLUCONATE?葡萄糖酸鋅0.4HOSTAPUROSB?(C14-16)烯烴磺酸鈉2NaOH,10%INAQ.SOL.氫氧化鈉1SODIUMBICARBONATE碳酸氫鈉5PHENOXYETHANOL苯氧乙醇1HYDROLITE5戊二醇5制劑B2成分INCI名稱(chēng)%水水補(bǔ)足100VEEGUMK?硅酸鋁鎂2.5SATIAXANEUCX911?黃原膠0.6TITRIPLEXIII?EDTA二鈉0.1PLANTACTIVPGL?甘草酸二鉀0.5葡萄糖酸鋅葡萄糖酸鋅0.4EUMULGINB2?CETEARETH-203MACKAMATEULTRA-SI?PEG-12聚二甲基硅氧烷磺基琥珀酸酯二鈉2PROBENZ?山梨酸鉀0.5PARLEAM?氫化聚異丁烯6SPEZIOLC16-C18?鯨蠟硬脂醇7NaOH,10%水溶液氫氧化鈉1碳酸氫鈉碳酸氫鈉5苯氧基乙醇苯氧乙醇1制劑B3成分INCI名稱(chēng)%水水補(bǔ)足100VEEGUMK?硅酸鋁鎂2.5SATIAXANEUCX911?黃原膠0.6TITRIPLEXIII?EDTA二鈉0.1PLANTACTIVPGL?甘草酸二鉀0.5葡萄糖酸鋅葡萄糖酸鋅0.4EUMULGINB2?CETEARETH-203MACKAMATEULTRA-SI?PEG-12聚二甲基硅氧烷磺基琥珀酸酯二鈉2PROBENZ?山梨酸鉀0.5PARLEAM?氫化聚異丁烯6SPEZIOLC16-C18?鯨蠟硬脂醇7NaOH,10%水溶液氫氧化鈉1碳酸鈉碳酸鈉5苯氧基乙醇苯氧乙醇1上述中間組合物A和B的1:1重量比的混合物顯示在下表中。兩種制劑中間體的交叉處的叉號(hào)表示該混合物是可能的,并產(chǎn)生具有所需性質(zhì)的泡沫。實(shí)施例2:測(cè)量泡沫密度從實(shí)施例1中描述的制劑實(shí)施例開(kāi)始,在2種中間體制劑A和B接觸時(shí)(T0)和隨后通過(guò)使兩種組合物接觸發(fā)生的化學(xué)反應(yīng)已完成時(shí)進(jìn)行泡沫密度的測(cè)量:a)密度制劑A5=1.108密度制劑B1=1.052泡沫A5/B1(50/50)=0.251。泡沫密度的測(cè)量表明體積增加至5倍(augmentéd'unfacteur5),并且已經(jīng)由圖1中的照片證實(shí)。左側(cè)的照片表示混合時(shí)(T0),右側(cè)照片表示當(dāng)酸/堿化學(xué)反應(yīng)完成時(shí)獲得的泡沫。b)密度制劑A5=1.108密度制劑B2=1.012泡沫A5/B2(50/50)=0.340。泡沫密度的測(cè)量顯示體積已經(jīng)增加至3倍(augmentéd'unfacteur3),并且已經(jīng)通過(guò)圖2中的照片證實(shí)。左側(cè)照片表示混合時(shí)間(T0),右側(cè)照片表示當(dāng)酸/堿化學(xué)反應(yīng)完成時(shí)獲得的泡沫。實(shí)施例3:刺激測(cè)量的比較研究研究方案強(qiáng)制按照OECDTG439方案對(duì)短施用時(shí)間(接觸時(shí)間RHE/產(chǎn)品15分鐘)進(jìn)行該研究。該方案適用于長(zhǎng)施用時(shí)間(接觸時(shí)間RHE/產(chǎn)品18小時(shí))。該研究的目的是通過(guò)以下方法評(píng)估在重建人表皮(RHE,Episkin模型)上完整的和中間體制劑的支承的耐受性:-評(píng)估MTT的降低(細(xì)胞活力)-測(cè)量IL-1α的釋放(刺激的標(biāo)記)受試的制劑是:-酸性制劑的中間體組合物:實(shí)施例A7安慰劑(也就是說(shuō),不包含BPO),未著色(也就是說(shuō),不包含染料)-堿性制劑的中間體組合物:實(shí)施例B1,-堿性制劑的中間體組合物:實(shí)施例B2,-完整制劑1由以下混合物組成:A7安慰劑+B1(以50/50重量比),-完整制劑2由以下混合物組成:A7安慰劑+B2(以50/50重量比),-清潔凝膠形式的市售參照物。研究結(jié)果:。根據(jù)OECD方案強(qiáng)制進(jìn)行的MTT測(cè)量表明受試的清洗型“完整制劑”無(wú)刺激性,相反,“市售參照物”是潛在刺激性的。此外,在施用短暴露時(shí)間和長(zhǎng)暴露時(shí)間后完整制劑的IL-1α分析顯示了與市售參照物施用后相比,泡沫制劑顯示出低得多的刺激標(biāo)記物的含量。實(shí)施例4:經(jīng)驗(yàn)證實(shí)用于與5%的碳酸氫鈉反應(yīng)的檸檬酸、焦磷酸鈉和磷酸二氫鈉一水合物的理想含量。該值表示為相對(duì)于兩種中間體制劑各自重量的重量/重量百分比。比1比2比3碳酸氫鈉5%5%5%檸檬酸3.5%--焦磷酸二鈉-12-磷酸二氫鈉一水合物-7.2%為了使包含該氣體活化劑的制劑的pH表現(xiàn)出與皮膚的最佳相容性,已經(jīng)加入檸檬酸鈉以產(chǎn)生檸檬酸/檸檬酸鈉緩沖液。一部分檸檬酸/檸檬酸鈉緩沖液可以有利地用焦磷酸二鈉代替,且反之亦然,例如下表I中的實(shí)施例所表示的含量:表III:該值表示為相對(duì)于兩種中間體制劑各自重量的重量/重量百分比。E1E2E3E4E5E6E7碳酸氫鈉5%5%5%5%3%3%3%檸檬酸3.5%1.75%1.4%02.1%1.05%0檸檬酸鈉2.7%1.3%1%01.6%1.15%0焦磷酸二鈉06%7.2%12%03.6%7.2%一部分檸檬酸/檸檬酸鈉緩沖液可以有利地用磷酸二氫鈉一水合物代替,且反之亦然,例如下表IV中的實(shí)施例所表示的含量:表IV:該值表示為相對(duì)于兩種中間體制劑各自重量的重量/重量百分比。E1E8E9碳酸氫鈉5%5%5%檸檬酸3.5%1.5%0檸檬酸鈉2.7%0.5%0磷酸二氫鈉一水合物06.2%10%在具體形式中,已經(jīng)確定,當(dāng)檸檬酸的量大于或等于1.4%時(shí),當(dāng)焦磷酸二鈉根據(jù)以下等式存在于該組合物中時(shí),泡沫量為最佳:-[C]=2.4[B]-2.4[A]/0.7其中:[C]=該中間體組合物A中焦磷酸二鈉的重量含量[A]=該中間體組合物A中檸檬酸一水合物的重量含量[B]=該中間體組合物B中碳酸氫鈉的重量含量上面的等式由此能夠計(jì)算碳酸氫鈉、檸檬酸和焦磷酸鈉之間的最佳含量。當(dāng)前第1頁(yè)1 2 3 
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