本發(fā)明涉及用于抑制、治療或者預(yù)防幻覺癥狀的抗幻覺劑。

背景技術(shù)：

幻覺(hallucination)是醫(yī)學術(shù)語、特別是精神醫(yī)學術(shù)語之一，是指無對象的知覺、即體驗到實際上并沒有來自外界的輸入的感覺的癥狀?；糜X中，例如存在作為聽覺性幻覺的幻聽以及作為視覺性幻覺的幻視等。

關(guān)于幻覺的發(fā)生原因，有幻覺劑、興奮劑以及大麻等的藥物的濫用、精神分裂癥等的精神疾病、精神創(chuàng)傷后精神緊張性障礙(PTSD)以及癡呆的周邊癥狀等。

幻覺的發(fā)生機制尚不完全明確，但普遍認為與多巴胺以及5-羥色胺等的精神傳遞物質(zhì)相關(guān)。例如，作為對于5-羥色胺受體有激動劑作用的幻覺藥，已知有麥司卡林等的苯基烷基胺系藥、和西洛西賓以及LSD等的吲哚胺系藥等。認為幻覺誘發(fā)作用依賴于多個5-羥色胺受體中的5-HT_2A受體。

作為5-羥色胺受體5-HT_2A激動劑的(+/-)2，5-二甲氧基-4-碘代安非他明(DOI)也被已知為幻覺劑。有報告稱，若將該DOI對小鼠以及大鼠給藥，則會引起特異性的搖頭運動(head-twitching response：HTR)(非專利文獻1)。另外，認為由藥物誘發(fā)的動物的搖頭運動與人的幻覺癥狀之間具有相關(guān)性，發(fā)現(xiàn)臨床上有效的幻覺治療劑可以減少動物的搖頭運動(非專利文獻2)。

作為包括幻覺在內(nèi)的精神神經(jīng)癥狀的治療劑或者預(yù)防劑，在專利文獻1中，公開了具有5-HT₂受體拮抗作用以及5-HT_1A受體激動作用的哌嗪衍生物。另外，在專利文獻2中，公開了含有可阻斷5-羥色胺2受體以及多巴胺D2受體這兩者的化合物作為必須成分的、與腦血管疾病相伴的精神病癥的治療劑。

現(xiàn)有技術(shù)文獻

專利文獻：

專利文獻1：日本特開2000-204040號公報

專利文獻2：日本特開2001-316264號公報

非專利文獻：

非專利文獻1Darmani NA1，Martin BR，Pandey U，Glennon RA.Pharmacol.Biochem.Beh av.36，901-906，1990.

非專利文獻2：

Corne SJ，Pickering RW.Psychopharmacologia.11，65-78，1967.

技術(shù)實現(xiàn)要素：

發(fā)明所要解決的問題

需要可以更加有效地且安全地抑制上述的各種原因產(chǎn)生的幻覺癥狀的藥劑。其中，本發(fā)明的目的在于，提供可以抑制、治療或者預(yù)防幻覺癥狀的新型的抗幻覺劑。

用于解決問題的技術(shù)手段

本發(fā)明人為了解決上述問題，發(fā)現(xiàn)：對于小鼠在一定期間給藥提取自作為術(shù)(ジユツ)類的白術(shù)(ビヤクジユツ)以及蒼術(shù)(ソウジユツ)的提取物后，用幻覺劑DOI使小鼠誘發(fā)幻覺時，結(jié)果作為幻覺的指標的小鼠的搖頭運動得到抑制。另外，本發(fā)明人發(fā)現(xiàn)，對于小鼠在一定期間給藥作為白術(shù)以及蒼術(shù)所含的化合物的蒼術(shù)酮、蒼術(shù)內(nèi)酯II、蒼術(shù)內(nèi)酯III以及β-桉葉油醇時，這些化合物具有抑制小鼠的搖頭運動的活性。本發(fā)明人基于這些發(fā)現(xiàn)，從而完成了本發(fā)明。

即，本發(fā)明提供一種抗幻覺劑，其含有來自術(shù)類的生藥作為有效成分。

另外，本發(fā)明提供一種抗幻覺劑，其含有下式(Ia)所示的化合物、其立體異構(gòu)體或者它們的鹽作為有效成分：

[化1]

式中，包括實線和虛線的雙重線表示單鍵或者雙鍵，R₁表示氫原子或者羥基，但是在R₁所鍵合的碳原子與相鄰的任一碳原子通過雙鍵鍵合時R₁不存在，R₂表示氫原子、或者與R₃一起鍵合而形成可具有取代基的環(huán)狀基團，R₃表示氫原子、可具有取代基的碳原子數(shù)1～6的烷基、或者與R2一起鍵合而形成可具有取代基的環(huán)狀基團。

另外，本發(fā)明提供一種抗幻覺劑，其中，上述化合物如下式(Ib)所示。

[化2]

式中，包括實線和虛線的雙重線表示單鍵或者雙鍵，R₁表示氫原子或者羥基，但是在R₁所鍵合的碳原子與相鄰的任一碳原子通過雙鍵鍵合時R₁不存在，R₄表示氫原子或者橋氧基，R₅表示氫原子或者可具有取代基的碳原子數(shù)1～4的烷基。

另外，本發(fā)明提供一種抗幻覺劑，其中，上述化合物如下式(II)、(III)、(IV)或者(V)所示。

[化3]

[化4]

[化5]

[化6]

另外，本發(fā)明提供上述抗幻覺劑，其中，R₃表示具有羥基的碳原子數(shù)1～6的烷基。

另外，本發(fā)明提供上述抗幻覺劑，其中，R₃為2-羥基異丙基。

另外，本發(fā)明提供篩選具有抗幻覺作用的化合物的方法，其包括以下工序：

提供下式(Ia)所示的化合物或者其衍生物作為試驗化合物的工序，和

[化7]

式中，包括實線和虛線的雙重線表示單鍵或者雙鍵，R₁表示氫原子或者羥基，但是R₁所鍵合的碳原子與相鄰的任一碳原子通過雙鍵鍵合時R₁不存在，R₂表示氫原子、或者與R₃一起鍵合而形成可具有取代基的環(huán)狀基團，R₃表示氫原子、可具有取代基的碳原子數(shù)1～6的烷基、或者與R₂一起鍵合而形成可具有取代基的環(huán)狀基團；和

確認試驗化合物有無抗幻覺活性的工序。

發(fā)明效果

本發(fā)明所涉及的抗幻覺劑含有具有抗幻覺作用的來自術(shù)類的生藥或者化合物作為有效成分，因此可以在用于抑制、治療或者預(yù)防幻覺癥狀的藥劑中使用。例如，本發(fā)明涉及的抗幻覺劑可以在用于幻覺劑、興奮劑以及大麻等的藥物的濫用、精神分裂癥等的精神病、精神創(chuàng)傷后精神緊張性障礙(PTSD)以及癡呆所致的幻覺癥狀的抑制、治療或者預(yù)防的藥劑中使用。

附圖說明

圖1是表示白術(shù)提取物以及蒼術(shù)提取物針對由幻覺劑誘發(fā)的小鼠的搖頭運動的效果的圖。

圖2是表示蒼術(shù)內(nèi)酯III以及β-桉葉油醇針對由幻覺劑誘發(fā)的小鼠的搖頭運動的效果的圖。

圖3是表示蒼術(shù)酮針對由幻覺劑誘發(fā)的小鼠的搖頭運動的效果的圖。

圖4是表示蒼術(shù)內(nèi)酯II針對由幻覺劑誘發(fā)的小鼠的搖頭運動的效果的圖。

圖5是表示蒼術(shù)內(nèi)酯I針對由幻覺劑誘發(fā)的小鼠的搖頭運動的效果的圖。

圖6是表示對于由幻覺劑誘發(fā)的小鼠的搖頭運動的各化合物的單次給藥所產(chǎn)生的效果的圖。

圖7是表示對于由幻覺劑誘發(fā)的小鼠的搖頭運動的蒼術(shù)內(nèi)酯III的單次給藥所產(chǎn)生的效果的圖。

具體實施方式

(抗幻覺劑)

本發(fā)明的抗幻覺劑是用于抑制、治療或者預(yù)防幻覺癥狀的藥劑。

本說明書中，“幻覺”是指，無對象的知覺、即體驗到實際上并沒有來自外界的輸入的感覺的癥狀?；糜X包括聽覺性的幻聽、視覺性的幻視、嗅覺性的幻覺、味覺性的幻覺以及觸覺性的幻覺等。

本發(fā)明的抗幻覺劑至少對于5-羥色胺神經(jīng)系統(tǒng)的異常引起的幻覺癥狀是有效的，例如對于由5-羥色胺受體激動劑等幻覺劑引起的幻覺癥狀是有效的。另外，本發(fā)明的抗幻覺劑例如可以用于幻覺劑、興奮劑以及大麻等藥物的濫用、精神分裂癥等精神病、精神創(chuàng)傷后精神緊張性障礙(PTSD)以及癡呆導(dǎo)致的幻覺癥狀的抑制、治療或者預(yù)防。

本發(fā)明的抗幻覺劑含有來自術(shù)(ジユツ)類的生藥作為有效成分。術(shù)類是指菊科術(shù)屬的植物，例如包括關(guān)蒼術(shù)(オオバナオケラ)以及茅術(shù)(ホソバオケラ)。來自術(shù)類的生藥中，例如包括白術(shù)以及蒼術(shù)等。例如，本發(fā)明的抗幻覺劑可以包括白術(shù)以及蒼術(shù)中的任一者或者兩者。

白術(shù)(ビヤクジユツ)的原料通常是白術(shù)(Atractylodes japonica Koidzumi ex Kitamura)的根莖(ワビヤクジユツ)、關(guān)蒼術(shù)(Atractylodes macrocephala Koidzumi)的根莖(力ラビヤクジユツ)或者其他同屬植物的根莖。

蒼術(shù)(ソウジユツ)的原料通常是茅術(shù)(Atractylodes lancea De Candolle，Atractylodes chinensis Koidzumi)或者它們的雜交種或者其他同屬植物(Compositae)的根莖。

需要說明的是，成為本發(fā)明中使用的各生藥的原料的各個植物體優(yōu)選使用上述的部位，但不限于此。各生藥的原料中，可以使用選自上述的植物體的花、花穗、果皮、果實、莖、葉、枝、枝葉、干、樹皮、根莖、根皮、根、種子以及全草等中的1種或者2種以上的部位。

本發(fā)明中使用的生藥可以是成為原料的植物體自身，也可以是來自原料的提取物。本發(fā)明中的“提取物”包括，對原料加入溶劑進行提取而得到的提取物、對原料施加壓榨處理后而得到的壓榨液、以及在壓榨原料后的殘渣中加入溶劑進行提取而得到的提取物、以及將它們的提取物或者壓榨液干燥凝固而得到的固結(jié)物等。

本發(fā)明中使用的生藥可以通過公知的方法來制造。本發(fā)明中使用的生藥例如通過以下方式進行制造：使用水、甲醇以及乙醇等的醇類或者它們的混合溶劑等的提取溶劑，進行常溫提取或者加熱提取。根據(jù)需要，可以在減壓或者加壓下進行提取。得到的提取提取物可以直接使用，也可以通過濃縮或者凍干使其固結(jié)后使用。

另外，本發(fā)明還提供一種抗幻覺劑，其含有下式(Ia)所示的化合物、其立體異構(gòu)體或者它們的鹽作為有效成分。

[化8]

上述式(Ia)中，包括實線和虛線的雙重線表示單鍵或者雙鍵。換而言之，R₁和R₂所鍵合的碳原子可以與相鄰的碳原子通過單鍵鍵合，也可以與相鄰的任一碳原子通過雙鍵鍵合。

R₁表示氫原子或者羥基。但是，當R₁所鍵合的碳原子與相鄰的任一碳原子通過雙鍵鍵合時，R₁不存在。

R₂表示氫原子、或者與R₃一起鍵合而形成可具有取代基的環(huán)狀基團。

R₃表示氫原子、可具有取代基的碳原子數(shù)1～6的烷基、或者與R₂一起鍵合而形成可具有取代基的環(huán)狀基團。

本說明書中，取代基包括例如可具有取代基的碳原子數(shù)1～4的烷基、可具有取代基的碳原子數(shù)1～4的烷氧基、鹵素原子、羥基、橋氧基、羧基、氨基、硝基以及氰基等。碳原子數(shù)1～4的烷基，包括例如甲基、乙基、正丙基、異丙基、正丁基、異丁基以及叔丁基等。碳原子數(shù)1～4的烷氧基，包括例如甲氧基、乙氧基、正丙氧基、異丙氧基、正丁氧基、異丁氧基以及叔丁氧基等。鹵素原子包括氟、氯、溴以及碘。對于作為取代基的烷基以及烷氧基可以具有的取代基而言，包括例如鹵素原子、羥基、橋氧基、羧基、氨基、硝基以及氰基等。

本說明書中，就R₃可表示的碳原子數(shù)1～6的烷基而言，包括例如甲基、乙基、正丙基、異丙基、正丁基、異丁基、叔丁基、正戊基、異戊基、新戊基、己基、1-甲基丙基、1-乙基丙基、1-甲基丁基以及2-甲基丁基等的直鏈或者分枝狀烷基，優(yōu)選為甲基、乙基、正丙基、異丙基、2-甲基-1-丙基以及叔丁基等。

R₂和R₃共同鍵合而表示可具有取代基的環(huán)狀基團的情況下，環(huán)狀基團例如可以是碳環(huán)或者雜環(huán)。另外，環(huán)狀基團可以是任意大小的環(huán)狀基團，例如可以是3～7元環(huán)、優(yōu)選5元環(huán)或者6元環(huán)。就環(huán)狀基團而言，包括例如呋喃環(huán)、噻吩環(huán)、吡咯環(huán)、咪唑環(huán)、吡咯烷環(huán)、苯環(huán)、吡喃環(huán)、吡啶環(huán)、嘧啶環(huán)、吡嗪環(huán)、哌啶環(huán)、哌嗪環(huán)以及嗎啉環(huán)等。

例如，R₂和R₃可以共同鍵合而表示可具有取代基的呋喃。例如，本發(fā)明的抗幻覺劑中，作為上述式(Ia)所示的化合物而可以包括下式(Ib)所示的化合物。

[化9]

上述式(Ib)中，包括實線和虛線的雙重線表示單鍵或者雙鍵。R₁如上述式(Ia)中對于R₁所述的那樣。R₄表示氫原子或者橋氧基。R₅表示氫原子或者可具有取代基的碳原子數(shù)1～4的烷基。就R₅可以表示的碳原子數(shù)1～4的烷基而言，包括例如甲基、乙基、正丙基、異丙基、正丁基、異丁基以及叔丁基等。R₅優(yōu)選為甲基。

例如，本發(fā)明的抗幻覺劑中，作為上述式(Ib)所示的化合物而可以包括下式(II)所示的化合物的蒼術(shù)內(nèi)酯III(atractylenolide III)。蒼術(shù)內(nèi)酯III是白術(shù)以及蒼術(shù)等的生藥中所含的成分之一，可以作為白術(shù)或者蒼術(shù)等的生藥而包含在抗幻覺劑中。

[化10]

另外，本發(fā)明的抗幻覺劑中，作為上述式(Ib)所示的化合物，例如可以包括下式(III)～(VI)所示的化合物、其立體異構(gòu)體或互變異構(gòu)體、或者它們的鹽。下式(III)所示的化合物為蒼術(shù)酮(atractylone)，下式(IV)所示的化合物為蒼術(shù)內(nèi)酯I(atractylenolide I)，下式(V)所示的化合物為蒼術(shù)內(nèi)酯II(atractylenolide II)，下式(VI)所示的化合物是8-表紫菀內(nèi)酯(8-epiasterolide)。它們的化合物也是包含在白術(shù)以及蒼術(shù)等的生藥中的成分，可以作為白術(shù)或者蒼術(shù)等的生藥而包含在抗幻覺劑中。

[化11]

[化12]

[化13]

[化14]

另外，本發(fā)明的抗幻覺劑中，作為上述式(Ia)所示的化合物而可以包括下式(I)所示的化合物。

[化15]

上述式(I)中，R₁表示氫原子或者羥基，R₂表示氫原子、或者與R₃一起鍵合而形成可具有取代基的環(huán)狀基團，R₃表示氫原子、可具有取代基的碳原子數(shù)1～6的烷基、或者與R₂一起鍵合而形成可具有取代基的環(huán)狀基團。

在上述式(Ia)或者(I)中，R₃可以表示具有羥基的碳原子數(shù)1～6的烷基，例如可以是2-羥基異丙基。這種情況下，R₁以及R₂可以表示氫原子。例如，本發(fā)明的抗幻覺劑中，作為上述式(Ia)或者(I)所示的化合物而可以包含下式(VII)所示的化合物β-桉葉油醇(eudesmol)。β-桉葉油醇是白術(shù)以及蒼術(shù)等生藥中所含的成分之一，可以作為白術(shù)或者蒼術(shù)等的生藥而包含在抗幻覺劑中。

[化16]

本發(fā)明的抗幻覺劑可以包含上述式(Ia)所示的1種或者2種以上的化合物、其立體異構(gòu)體或者它們的鹽。例如，本發(fā)明的抗幻覺劑可以包含選自蒼術(shù)酮、蒼術(shù)內(nèi)酯I、蒼術(shù)內(nèi)酯II、蒼術(shù)內(nèi)酯III、8-表紫菀內(nèi)酯以及β-桉葉油醇中的至少一種化合物、其立體異構(gòu)體或互變異構(gòu)體或者它們的鹽作為有效成分。

上述的化合物可以通過由術(shù)類的提取物進行分離和純化來獲得?；蛘撸瑢⒂尚g(shù)類的提取物分離和純化得到的化合物作為起始化合物，通過進行如下改變而可以得到上述的化合物，所述改變包括利用本領(lǐng)域技術(shù)人員公知的各種方法進行官能團或取代基的導(dǎo)入或置換、氧化、還原、以及原子的置換或加成等。

例如，如實施例詳細地描述的那樣，上述的化合物可以通過將白術(shù)或者蒼術(shù)的提取物通過色譜法等進行1次或者2次以上分級處理來得到。分級處理例如可以通過將己烷、乙酸乙酯、丙酮、甲醇、己烷/乙酸乙酯以及己烷/丙酮等用作移動相的硅膠柱色譜法來進行。

另外，對于本發(fā)明的化合物而言，例如可以如Bagal SK，Adlington RM，Baldwin JE，Marquez R.，J Org Chem.69，9100-9108，2004和Bagal SK，Adlington RM，Baldwin JE，Marquez R，Cowley A.，Org Lett.5，3049-3052，2003中所述的那樣，以可商業(yè)獲得的四氫萘酮(tetralone)為起始原料，經(jīng)由沃氏氧化(Oppenauer oxidation)以及維蒂希成烯反應(yīng)(Wittig olefination)來合成。作為四氫萘酮，例如可以使用下式(VIII)所示的α-四氫萘酮以及6-甲氧基-1-四氫萘酮等。

[化17]

對于從四氫萘酮合成本發(fā)明的化合物的方法的一個例子而言，例如為：首先，將四氫萘酮還原而變?yōu)榇俭w，供與伯奇(Birch)還原條件，進行苯環(huán)的部分還原，由此生成烯醇醚體。接著，進行沃氏氧化以及銅酸鹽加成，生成TMS烯醇醚中間化合物，接著，進行該中間化合物的氟化物介質(zhì)脫甲硅烷化(脫シリル化)，變?yōu)橥w。接著，進行維蒂希成烯反應(yīng)，由此可以將羰基變?yōu)閬喖谆?。本領(lǐng)域技術(shù)人員可以對該方法進行適當?shù)淖兏?，容易地合成上述?I)所包括的各種化合物。

本發(fā)明的抗幻覺劑可以進一步包含任意的成分。例如，本發(fā)明的抗幻覺劑可以進一步包含除上述的白術(shù)以及蒼術(shù)以外的生藥。另外，本發(fā)明的抗幻覺劑可以以進一步包含藥學上可接受的賦形劑、粘合劑、崩解劑、潤滑劑以及著色劑等的形式來提供。

就抗幻覺劑中使用的賦形劑的例子而言，包括乳糖、葡糖糖、白糖、甘露糖醇、糊精、馬鈴薯淀粉、玉米淀粉、碳酸鈣、磷酸鈣、硫酸鈣以及結(jié)晶纖維素等。

另外，就粘合劑的例子而言，包括淀粉、明膠、糖漿、黃蓍膠、聚乙烯醇、聚乙烯醚、聚乙烯吡咯烷酮、羥丙基纖維素、甲基纖維素、乙基纖維素以及羧甲基纖維素等。

另外，就崩解劑的例子而言，包括淀粉、瓊脂、明膠末、結(jié)晶纖維素、碳酸鈣、碳酸氫鈉、藻酸鈉、羧甲基纖維素鈉以及羧甲基纖維素鈣等。

另外，就潤滑劑的例子而言，包括硬脂酸鎂、氫化植物油、滑石以及聚乙二醇等。另外，著色劑可以使用允許在藥品中添加的任意的著色劑。

另外，可以根據(jù)需要，將抗幻覺劑用白糖、明膠、純化蟲膠、明膠、甘油、山梨糖醇、乙基纖維素、羥丙基纖維素、羥丙基甲基纖維素、聚乙烯吡咯烷酮、鄰苯二甲酸纖維素乙酸酯、羥丙基甲基纖維素鄰苯二甲酸酯、甲基丙烯酸甲酯以及甲基丙烯酸聚合物等被覆一層以上的層。

另外，可根據(jù)需要添加pH調(diào)節(jié)劑、緩沖劑、穩(wěn)定劑以及增溶劑等。

另外，抗幻覺劑可以以任意形態(tài)的制劑來提供。例如，抗幻覺劑作為經(jīng)口給藥制劑，可以是糖衣片劑、含服片劑、包衣片劑以及咀嚼片劑等的片劑、含劑、丸劑、散劑以及包含軟膠囊的膠囊劑、顆粒劑、懸濁劑、乳劑、包含干糖漿的糖漿劑、以及酏劑等的液體劑。

另外，為了非經(jīng)口給藥，抗幻覺劑可以是用于靜脈注射、皮下注射、腹腔內(nèi)注射、肌肉內(nèi)注射、經(jīng)皮給藥、經(jīng)鼻給藥、經(jīng)肺給藥、經(jīng)腸給藥、口腔內(nèi)給藥以及經(jīng)粘膜給藥等的給藥的制劑。例如，可以是注射劑、經(jīng)皮吸收貼片、氣溶膠劑以及栓劑等。

用于本發(fā)明的抗幻覺劑的生藥或化合物可以以任意的用量提供，例如，可以以作為中藥所通常攝取的用量來提供。例如，可以以生藥總量為每日1mg～500mg用量的方式來提供。

本發(fā)明的抗幻覺劑可以在多次給藥的方式中提供。多次給藥是指以規(guī)定的給藥間隔給藥2次以上。給藥間隔以及給藥次數(shù)可以選擇對于抑制、治療或者預(yù)防對象的幻覺作用有效的任意間隔以及次數(shù)。例如，給藥間隔可以是數(shù)小時、1天、數(shù)天以及1周等。另外，給藥次數(shù)可以是2次以上、優(yōu)選5次以上、更優(yōu)選10次以上。本發(fā)明的抗幻覺劑例如可以連續(xù)2日以上、優(yōu)選5日以上、更優(yōu)選10日以上每日給藥。如后述的實施例所示，本發(fā)明的抗幻覺劑可以通過多次給藥來更可靠地抑制、治療或者預(yù)防幻覺癥狀。

本發(fā)明的抗幻覺劑可以是用于抑制、治療或者預(yù)防幻覺癥狀的藥品、準藥品以及飲品食品等的形態(tài)。

另外，本發(fā)明提供抑制、治療或者預(yù)防幻覺癥狀的方法，該方法包括向?qū)ο蠼o藥有效量的來自術(shù)類的生藥的工序。另外，本發(fā)明提供抑制、治療或者預(yù)防幻覺癥狀的方法，該方法包括向?qū)ο蠼o藥有效量的上述式(Ia)所示的化合物、其立體異構(gòu)體或者它們的鹽的工序。

本說明書中，“有效量”是指用于抑制、治療或者預(yù)防給藥對象的幻覺癥狀的有效的量。另外，給藥的“對象”包括人、非人的哺乳動物以及非哺乳動物。

另外，抗幻覺劑的給藥方式可以是口服給藥以及非口服給藥，例如可以是靜脈注射、皮下注射、腹腔內(nèi)注射、肌肉內(nèi)注射、經(jīng)皮給藥、經(jīng)鼻給藥、經(jīng)肺給藥、經(jīng)腸給藥、口腔內(nèi)給藥以及經(jīng)粘膜給藥等。就本發(fā)明的抗幻覺劑而言，作為經(jīng)口給藥治劑，可以以糖衣片劑、含服片劑、包衣片劑以及咀嚼片劑等的片劑、含劑、丸劑、散劑以及包含軟膠囊的膠囊劑、顆粒劑、懸濁劑、乳劑、包含干糖漿的糖漿劑、以及酏劑等的液體劑的形式進行給藥。另外，就本發(fā)明的抗幻覺劑而言，作為非口服給藥劑，例如可以通過注射劑、經(jīng)皮吸收貼片、氣溶膠劑以及栓劑等來給藥。

本發(fā)明的抑制、治療或者預(yù)防幻覺癥狀的方法中，用于給藥的抗幻覺劑的生藥或者化合物可以以任意的用量給藥，例如可以以作為中藥所通常攝取的用量給藥一次或多次。例如，本發(fā)明的方法中使用的抗幻覺劑可以以生藥總量為每日1mg～500mg用量的方式來給藥。

(篩選方法)

本發(fā)明還提供一種篩選具有抗幻覺作用的化合物的方法。本發(fā)明的方法包括：提供上述式(Ia)所示的化合物或者其衍生物作為試驗化合物的工序；和確定試驗化合物有無抗幻覺活性的工序。

本說明書中，某化合物的“衍生物”是指，在不大幅改變作為母體的該化合物的結(jié)構(gòu)、性質(zhì)的程度上，進行官能團或取代基的導(dǎo)入或者替換、氧化、還原、或者原子的替換或加成等的改變而得的化合物。

上述式(Ia)所示的化合物可以通過上述的方法而得到。上述式(Ia)所示的化合物的衍生物可以如下得到：以上述式(Ia)所示的化合物為起始化合物，通過本領(lǐng)技術(shù)人員公知的各種方法進行官能團或者取代基的導(dǎo)入或者替換、氧化、還原、以及原子的替換或者加成等的改變。

本發(fā)明的方法中，試驗化合物只要是上述式(Ia)所示的化合物或者其衍生物即可，沒有特別限定，例如可以是選自蒼術(shù)酮、蒼術(shù)內(nèi)酯I、蒼術(shù)內(nèi)酯II、蒼術(shù)內(nèi)酯III、8-表紫菀內(nèi)酯以及β-桉葉油醇以及它們的衍生物的化合物。

確定試驗化合物有無抗幻覺活性的方法可以使用任意的公知的方法。例如，對動物給藥幻覺劑，使其發(fā)生幻覺癥狀，通過試驗化合物的給藥有意義地抑制了該動物的幻覺癥狀、例如搖頭運動的情況下，可以判斷具有抗幻覺活性。例如，確定試驗化合物有無抗幻覺活性的工序可以包括對動物給藥試驗化合物的工序、對動物給藥幻覺劑的工序、和測定動物的搖頭次數(shù)的工序。

幻覺劑可以是任意的幻覺劑，例如可以使用LSD(麥角酸二乙胺，lysegic acid diethylamine)、苯環(huán)利定(PCP)、大麻、稀料(シンナ一)、西洛西賓、麥司卡林、3，4-亞甲基二氧甲基苯丙胺(MDMA)以及(+/-)2，5-二甲氧基-4-碘代安非他明(DOI)等。

實施例

以下示出實施例，對于本發(fā)明的實施方式進一步詳細地說明，但本發(fā)明不被以下的實施例限定。

[實施例1]

[白術(shù)提取物的制備]

將生藥的白術(shù)(Atractylodes japonica)600g在室溫下浸漬于10倍量的正己烷2天，進行過濾，從而提取2次。然后，將正己烷的濾液減壓濃縮，得到約27.3g的提取物(白術(shù)提取物)(收率4.55％)。

[來自白術(shù)提取物的各化合物的分離和純化]

將白術(shù)提取物(20g)用于各種柱色譜法，得到化合物蒼術(shù)酮、蒼術(shù)內(nèi)酯I、蒼術(shù)內(nèi)酯II、蒼術(shù)內(nèi)酯III以及8-表紫菀內(nèi)酯。

具體而言，首先，將白術(shù)提取物20g施用于硅膠60(63～200μm)柱(i.d.90×370mm)，按照己烷-乙酸乙酯(100∶0)(級分(フラクション)A)、己烷-乙酸乙酯(100∶5)(級分B)、己烷-乙酸乙酯(100∶10)(級分C)、己烷-乙酸乙酯(100∶20)(級分D)、己烷-乙酸乙酯(100∶50)(級分E)、己烷-乙酸乙酯(0∶100)(級分F)以及甲醇(級分G)的順序進行溶出，得到7種級分(A～G)を得た。

接著，將級分B施用于安裝有二氧化硅管筒(カ一トリツヅ)的VersaPak柱，以己烷-乙酸乙酯(100∶0→0∶100的比例的順序)反復(fù)溶出。使溶出液重結(jié)晶，作為白色針狀的結(jié)晶，將化合物蒼術(shù)酮(726.4mg)以及蒼術(shù)內(nèi)酯I(20.1mg)純化。

另外，將級分C施用于安裝有二氧化硅管筒的VersaPak柱，以己烷-乙酸乙酯(100∶0→0∶100的比例的順序)反復(fù)溶出。使溶出液重結(jié)晶，作為白色針狀的結(jié)晶，將化合物蒼術(shù)酮(200.2mg)、蒼術(shù)內(nèi)酯II(259.6mg)以及8-表紫菀內(nèi)酯(167.9mg)純化。

另外，將級分E施用于安裝有二氧化硅管筒的VersaPak柱，以己烷-丙酮(100∶0→0∶100的比例順序)反復(fù)溶出。使溶出液重結(jié)晶，作為白色針狀的結(jié)晶，將化合物蒼術(shù)內(nèi)酯III(164.1mg)純化。

[實施例2]

[蒼術(shù)提取物的制備]

在生藥的蒼術(shù)50g中加入約4倍量的水，用覆套式加熱器加熱，從沸騰開始回流30分鐘，進行提取。將提取液施用于凍干機，得到約10.8g的干燥粉末(蒼術(shù)提取物)。

[β-桉葉油醇的制備]

若將生藥的蒼術(shù)放置于低溫(4℃)的冰箱中，則在生藥的表面產(chǎn)生白色的絹絲狀結(jié)晶。該結(jié)晶是主要含有β-桉葉油醇的精油的結(jié)晶。β-桉葉油醇可以用己烷之類的極性低的溶劑簡便地提取。

另外，β-桉葉油醇有市售，在后述的試驗3中，使用市售的β-桉葉油醇(Lot.WEG2032、和光純藥工業(yè)株式會社)。

[利用HPLC的生藥中的主成分分析]

使用HPLC，通過以下的條件，分析白術(shù)以及蒼術(shù)中的主成分。

1)HPLC分析條件

裝置：Shimadu制作所制LC-10ATvp(檢測器：SPD-10A UV-VIS)、柱：Purospher(注冊商標)STAP RP-18e反相柱(5μm、4mm i.d.×252mmm、メルク社、德國)、柱溫度：40℃、流動相：A：乙腈/B：0.05％TFA、流速：1ml/min(45％乙腈15分鐘、53％乙腈15分鐘、68％乙腈15分鐘、83％乙腈15分鐘)檢測波長：190-230nm。

2)絕對標準曲線：

蒼術(shù)內(nèi)酯III：y＝3122.8x-12454R²＝0.9999

蒼術(shù)內(nèi)酯II：y＝4897.5x-21305R²＝0.9999

β-桉葉油醇：y＝625.7x+206282R²＝0.9997。

(分析結(jié)果)

分析結(jié)果如下所示。

[表1]

[試驗1：幻覺模型小鼠的制作]

從日本SLC株式會社購入4周齡ICR系雄性小鼠(17-19g)，在1周的馴化飼養(yǎng)期后，用于實驗。將動物在室溫23±2℃、濕度55±10％下，以8∶00亮燈、20∶00滅燈的12小時周期飼養(yǎng)。需要說明的是，實驗期間，實驗動物自由地攝水和攝食。

將作為幻覺劑的(+/-)2，5-二甲氧基-4-碘代安非他明(DOI：sigma Lot.012M4812V)溶解于生理鹽水，對小鼠以1mg/kg進行腹腔內(nèi)注射后，立即轉(zhuǎn)移到?jīng)]有底板的飼養(yǎng)籠中。5分鐘后，測定5分鐘期間小鼠的搖頭次數(shù)(作為幻覺癥狀的指標)(Egashira et al.，Repeated administration of Yokukansan inhibits DOI-induce d head-twitch response and decreases expression of 5-hydroxytryptamine(5-HT)2A receptors in the prefrontal cortex.，Prog Neuropsychopharmacol Biol Psyc hiatry.，32，1516-1520，2008)。需要說明的是，為了避免外部噪音等對小鼠行動的影響，該測定在隔音室內(nèi)進行。

其結(jié)果確認，與正常小鼠相比，給藥了DOI的小鼠的搖頭次數(shù)增加。因此，可以確認通過該方法，可以制作幻覺模型小鼠。

[試驗2：白術(shù)提取物以及蒼術(shù)提取物的抗幻覺作用]

對于白術(shù)提取物以及蒼術(shù)提取物的抗幻覺作用進行研究。本試驗中，使用實施例1以及2中制備的白術(shù)提取物以及蒼術(shù)提取物。

將與試驗1同樣的ICR系雄性小鼠隨機地分為正常組、對照組以及試驗組6組的合計8組。對于正常組以及對照組，1日1次口服給藥14天的0.5％CMC-Na溶液，對于試驗組的6組，1日1次口服給藥14天的分別用0.5％CMC-Na溶液制備的不同用量的白術(shù)提取物(20、100和500mg/kg)以及蒼術(shù)提取物(20、100和500mg/kg)。在最后的口服給藥完成后1小時后，對于對照組以及試驗組的小鼠腹腔內(nèi)注射1mg/kg的DOI。接著，與試驗1同樣地測定小鼠的搖頭次數(shù)。為了進行多組間的比較，測定結(jié)果使用單向方差分析，通過Dunnett’s法進行檢驗。需要說明的是，p＜0.05的情況下，判斷為在統(tǒng)計學上有顯著性差異。

圖1是表示白術(shù)提取物以及蒼術(shù)提取物對于由幻覺劑誘發(fā)的小鼠的搖頭運動的效果的圖。給藥了白術(shù)提取物的試驗組中，任何用量的情況下，與對照組相比較，搖頭次數(shù)顯著性地減少。給藥了蒼術(shù)的試驗組中，在100和500mg/kg的用量的情況下，與對照組相比較，搖頭次數(shù)顯著性地減少。由該結(jié)果可知，白術(shù)提取物以及蒼術(shù)提取物具有抑制由幻覺劑誘發(fā)的小鼠的搖頭運動的作用。因此，強烈地暗示了白術(shù)提取物以及蒼術(shù)提取物具有抗幻覺作用。

[試驗3：蒼術(shù)內(nèi)酯III以及β-桉葉油醇的抗幻覺作用]

除特別說明的點之外，使用與試驗2相同的方法，對于蒼術(shù)內(nèi)酯III以及β-桉葉油醇的抗幻覺作用進行研究。本試驗中，使用將實施例1中純化的蒼術(shù)內(nèi)酯III以及市售的β-桉葉油醇(Lot.WEG2032、和光純藥工業(yè)株式會社)溶解于玉米油而得的溶液。給藥用量基于各自的生藥中所含的平均含量以及試驗2中使用的用量來設(shè)定。具體而言，將蒼術(shù)內(nèi)酯III的給藥用量設(shè)定為0.03、0.15以及0.7mg/kg，將β-桉葉油醇的給藥用量設(shè)定為0.4、2.0以及10mg/kg。

圖2是表示蒼術(shù)內(nèi)酯III以及β-桉葉油醇對于由幻覺劑誘發(fā)的小鼠的搖頭運動的效果的圖。給藥了蒼術(shù)內(nèi)酯III的試驗組中，在0.15和0.7mg/kg的用量的情況下，與對照組相比較，搖頭次數(shù)顯著性地減少。給藥了β-桉葉油醇的試驗組中，在10mg/kg的用量的情況下，與對照組相比較，搖頭次數(shù)顯著性地減少。由該結(jié)果可知，蒼術(shù)內(nèi)酯III以及β-桉葉油醇具有抑制由幻覺劑誘發(fā)的小鼠的搖頭運動的作用。因此，強烈地暗示了蒼術(shù)內(nèi)酯III以及β-桉葉油醇具有抗幻覺作用。

[試驗4：蒼術(shù)酮以及蒼術(shù)內(nèi)酯II的抗幻覺作用]

除特別說明的點之外，使用與試驗2相同的方法，對于蒼術(shù)酮以及蒼術(shù)內(nèi)酯II的抗幻覺作用進行研究。本試驗中，使用將實施例1中純化的蒼術(shù)酮以及蒼術(shù)內(nèi)酯II溶解于玉米油而得的溶液。將蒼術(shù)酮的給藥用量設(shè)定為0.36、1.8以及9.0mg/kg，將蒼術(shù)內(nèi)酯II的給藥用量設(shè)定為0.03、0.15以及0.75mg/kg。

圖3是表示蒼術(shù)酮對于由幻覺劑誘發(fā)的小鼠的搖頭運動的效果的圖。給藥了蒼術(shù)酮的試驗組中，在9.0mg/kg的用量的情況下，與對照組相比較，搖頭次數(shù)顯著性地減少。另外，圖4是表示蒼術(shù)內(nèi)酯II對于由幻覺劑誘發(fā)的小鼠的搖頭運動的效果的圖。給藥了蒼術(shù)內(nèi)酯II的試驗組中，在0.75mg/kg的用量的情況下，與對照組相比較，搖頭次數(shù)顯著性地減少。由該結(jié)果可知，蒼術(shù)酮以及蒼術(shù)內(nèi)酯II具有抑制由幻覺劑誘發(fā)的小鼠的搖頭運動的作用。因此，強烈地暗示了蒼術(shù)酮以及蒼術(shù)內(nèi)酯II具有抗幻覺作用。

[試驗5：蒼術(shù)內(nèi)酯I的抗幻覺作用]

除特別說明的點之外，使用與試驗2相同的方法，對于蒼術(shù)內(nèi)酯I的抗幻覺作用進行研究。本試驗中，使用將實施例1中純化的蒼術(shù)內(nèi)酯I溶解于玉米油而得的溶液。將蒼術(shù)內(nèi)酯I的給藥用量設(shè)定為0.03、0.15以及0.75mg/kg。

圖5是表示蒼術(shù)內(nèi)酯I對于由幻覺劑誘發(fā)的小鼠的搖頭運動的效果的圖。給藥了蒼術(shù)內(nèi)酯I的試驗組中，在0.15以及0.75mg/kg的用量的情況下，與對照組相比較，搖頭次數(shù)顯著性地減少。由該結(jié)果可知，蒼術(shù)內(nèi)酯I具有抑制由幻覺劑誘發(fā)的小鼠的搖頭運動的作用。因此，強烈地暗示了蒼術(shù)內(nèi)酯I具有抗幻覺作用。

[試驗6：單次給藥產(chǎn)生的效果]

對于蒼術(shù)酮、蒼術(shù)內(nèi)酯I、蒼術(shù)內(nèi)酯II以及蒼術(shù)內(nèi)酯III的各化合物，研究了僅1次口服給藥(單次給藥)的情況下的抗幻覺作用。除單次給藥之外，使用與試驗2相同的方法。對試驗組1次口服給藥0.75mg/kg的用量的各化合物，1小時后，將DOI進行腹腔內(nèi)注射，測定小鼠的搖頭次數(shù)。另外，對其他試驗組1次口服給藥0.03、0.15以及0.75mg/kg的用量的蒼術(shù)內(nèi)酯III，1小時后，將DOI進行腹腔內(nèi)注射，測定小鼠的搖頭次數(shù)。

圖6是表示對于由幻覺劑誘發(fā)的小鼠的搖頭運動的各化合物的單次給藥產(chǎn)生的效果的圖。圖7是表示對于由幻覺劑誘發(fā)的小鼠的搖頭運動的蒼術(shù)內(nèi)酯III的單次給藥產(chǎn)生的效果的圖。給藥任一種化合物的試驗組中，與對照組相比較，未發(fā)現(xiàn)搖頭次數(shù)有顯著性地變化。這些化合物在多次給藥的試驗3～5中顯著性地抑制了搖頭運動，因此表明多次給藥的情況下具有好的效果。

本說明書所述的具體的實施方式以及實施例終歸是用于闡明本發(fā)明的技術(shù)內(nèi)容的記載，不應(yīng)解釋為限定于這些具體例，可以在本發(fā)明的精神以及所要保護的范圍內(nèi)進行改變。

需要說明的是，本申請基于2014年5月29日提交的日本申請(日本特愿2014-111175)以及2014年9月19日提交的日本申請(日本特愿2014-190603)，將它們的全部內(nèi)容通過引用在此援引。

產(chǎn)業(yè)上的可利用性

根據(jù)本發(fā)明，可以合適地利用到用于抑制、治療或者預(yù)防幻覺癥狀的藥劑。