發(fā)明背景命名為人免疫缺陷病毒(HIV)的逆轉(zhuǎn)錄病毒，尤其稱為1型HIV(HIV-1)和2型HIV(HIV-2)的株系，已與稱為獲得性免疫缺陷綜合征(AIDS)的免疫抑制疾病病因?qū)W關(guān)聯(lián)。HIV血清反應(yīng)陽性的個(gè)體最初無癥狀，但通常發(fā)展AIDS相關(guān)癥候群(ARC)，隨后是AIDS。受影響的個(gè)體展現(xiàn)嚴(yán)重免疫抑制，這使其對致虛弱和最終致命的機(jī)會性感染高度易感。由宿主細(xì)胞復(fù)制HIV需要將病毒基因組整合至宿主細(xì)胞的DNA中。由于HIV為逆轉(zhuǎn)錄病毒，所以HIV復(fù)制周期需要經(jīng)由稱為逆轉(zhuǎn)錄酶(RT)的酶將病毒RNA基因組轉(zhuǎn)錄成DNA。逆轉(zhuǎn)錄酶具有三種已知酶促功能：所述酶充當(dāng)RNA依賴性DNA聚合酶、核糖核酸酶和DNA依賴性DNA聚合酶。在其作為RNA依賴性DNA聚合酶的作用中，RT轉(zhuǎn)錄病毒RNA的單鏈DNA拷貝。作為核糖核酸酶，RT破壞初始病毒RNA且使剛剛由初始RNA產(chǎn)生的DNA游離。且作為DNA依賴性DNA聚合酶，RT使用第一DNA鏈作為模板產(chǎn)生第二互補(bǔ)DNA鏈。兩條鏈形成雙鏈DNA，其通過整合酶整合至宿主細(xì)胞的基因組中。已知抑制HIVRT的酶促功能的化合物將抑制受感染細(xì)胞中的HIV復(fù)制。這些化合物可用于預(yù)防或治療人中的HIV感染。批準(zhǔn)用于治療HIV感染和AIDS的化合物是RT抑制劑3'-疊氮基-3'-脫氧胸苷(AZT)、2',3'-雙脫氧肌苷(ddI)、2',3'-雙脫氧胞苷(ddC)、d4T、3TC、奈韋拉平(nevirapine)、地拉韋啶(delavirdine)、依法韋侖(efavirenz)、阿巴卡韋(abacavir)、恩曲他濱(emtricitabine)和替諾福韋(tenofovir)。目前的護(hù)理標(biāo)準(zhǔn)是采用高活性抗逆轉(zhuǎn)錄病毒療法(HAART)。HAART療法被定義為來自至少2種不同機(jī)制類別的3種藥劑的組合。盡管采用RT抑制劑的基于HAART的治療方案有效治療HIV感染和AIDS，但仍需要開發(fā)額外的HIV抗病毒藥物，包括額外的RT抑制劑。具體問題是產(chǎn)生對已知抑制劑耐藥的突變HIV株系。使用RT抑制劑治療AIDS通常導(dǎo)致病毒對抑制劑較不敏感。該耐藥性通常是pol基因的逆轉(zhuǎn)錄酶區(qū)段中產(chǎn)生突變的結(jié)果。繼續(xù)使用抗病毒化合物治療HIV感染將不可避免地導(dǎo)致出現(xiàn)新耐藥的HIV株系。因此，特別需要有效針對突變HIV株系的新RT抑制劑。WO2009/067166和WO2011/126969公開了某些RT抑制劑前藥。Clemo等人，J.Chem.Soc.1954,第2693-2702頁公開了4-氧代-3-(2-吡啶基)吡啶并可啉系統(tǒng)的某些衍生物，并特別公開了6-甲基-6'-苯氧基-2,2'-亞甲基聯(lián)吡啶。Sweeney等人，Bioorganic&MedicinalChem.Letters2008,第18卷,第4348-4351頁公開了一系列三唑啉酮類，其被發(fā)現(xiàn)是HIV逆轉(zhuǎn)錄酶的非核苷抑制劑。WO2001/034578公開了具有抗幽門螺桿菌(Helicobacterpylori)活性的某些取代的唑類(包括，例如，某些咪唑類和苯并咪唑類)。具體而言，WO'578公開了1-[(3-甲基-4-苯氧基-2-吡啶基)甲基]-1H-苯并咪唑(參見第40頁的化合物91)。WO2004/085406和相應(yīng)的US7189718公開了作為逆轉(zhuǎn)錄酶抑制劑的某些芐基噠嗪酮類。WO2005/102989和相應(yīng)的US7166738公開了作為非核苷逆轉(zhuǎn)錄酶抑制劑的某些N-苯基2-苯基乙酰胺類。WO2006/067587公開了作為逆轉(zhuǎn)錄酶的調(diào)節(jié)劑的某些聯(lián)芳基醚衍生物。WO2007/045572和WO2007/045573公開了作為非核苷逆轉(zhuǎn)錄酶抑制劑的某些2-(2-苯氧基苯基)N-苯基乙酰胺類。WO2008/076225公開了作為HIV逆轉(zhuǎn)錄酶抑制劑的某些吲唑類、苯并三唑類和相關(guān)的雙環(huán)化合物。WO2009/067166公開了某些芳氧基-、環(huán)烷基氧基-和雜環(huán)基氧基-吡啶類以及相關(guān)的化合物。所述化合物是例如適合于治療HIV感染的HIV逆轉(zhuǎn)錄酶抑制劑。在公開的化合物中的是某些3-(3,5-二取代的苯氧基)-1-(1H-吡唑并[3,4-b]吡啶-3-基甲基)-4-(取代的)吡啶-2(1H)-酮類。US2004/0192704公開了某些3-(苯氧基)芐基取代的5-元三唑酮類、噁二唑酮類(oxadiazolones)和噻二唑酮類(thiadiazolones)。所述化合物被公開為非核苷逆轉(zhuǎn)錄酶抑制劑，其可用于治療或預(yù)防HIV介導(dǎo)的疾病。US2007/0021442和WO2007/015812公開了某些取代的芳族化合物。所述化合物是例如適合于治療HIV感染的HIV逆轉(zhuǎn)錄酶抑制劑。WO2009/067166和WO2011/120133公開了HIV非核苷逆轉(zhuǎn)錄酶抑制劑。WO2011/126969公開了HIV非核苷逆轉(zhuǎn)錄酶抑制劑的前藥。發(fā)明概述本發(fā)明涉及4-嘧啶酮類的某些衍生物。式I化合物據(jù)信是前藥，其可以在體內(nèi)代謝為(下文定義的)式I'化合物，其是HIV逆轉(zhuǎn)錄酶的抑制劑。式I'化合物抑制HIV-1逆轉(zhuǎn)錄酶的聚合酶功能，并更具體地抑制HIV-1逆轉(zhuǎn)錄酶的RNA依賴性DNA聚合酶活性。式I'化合物還表現(xiàn)出針對HIV的耐藥形式(例如，HIV-1的突變株系，其中逆轉(zhuǎn)錄酶在賴氨酸103→天冬酰胺(K103N)和/或酪氨酸181→半胱氨酸(Y181C)處具有突變)的活性。因此，可用于促進(jìn)式I'化合物的給藥的式I化合物可以表現(xiàn)出針對目前批準(zhǔn)的抗病毒療法的減少的交叉抗性。因此，式I化合物(包括其水合物和溶劑合物)可用于例如抑制HIV逆轉(zhuǎn)錄酶，預(yù)防HIV感染，治療HIV感染，以及預(yù)防、治療和延遲AIDS和/或ARC的發(fā)作或進(jìn)展，其作為化合物本身或作為藥物組合物成分，無論是否與其它HIV抗病毒劑、抗感染劑、免疫調(diào)節(jié)劑、抗生素或疫苗組合。發(fā)明詳述本發(fā)明涵蓋結(jié)構(gòu)式I的化合物或其藥學(xué)上可接受的鹽：I，其中R1是；R2是鹵素或被1至3個(gè)-F取代的-C1-3烷基；R3是(a)鹵素，(b)被1至3個(gè)-F取代的-C1-3烷基，或(3)被鹵素取代的苯基；且R4是。在本發(fā)明的實(shí)施方案A中的是式I化合物或其藥學(xué)上可接受的鹽，其中R1是。在本發(fā)明的實(shí)施方案B中的是式I化合物或其藥學(xué)上可接受的鹽，其中R1是。在本發(fā)明的另一個(gè)實(shí)施方案中的是式I或?qū)嵤┓桨窤或?qū)嵤┓桨窧的化合物或其藥學(xué)上可接受的鹽，其中R2是被1、2或3個(gè)-F取代的甲基；或被1、2或3個(gè)-F取代的乙基；且更具體地R2是-CHF2、-CF3或-CF2CH3。在本發(fā)明的另一個(gè)實(shí)施方案中的是式I或?qū)嵤┓桨窤或?qū)嵤┓桨窧的化合物或其藥學(xué)上可接受的鹽，其中R3是-F；-Cl；被1、2或3個(gè)-F取代的甲基；被1、2或3個(gè)-F取代的乙基；或被-F取代的苯基；且更具體地R3是-Cl、-CHF2、-CF3、-CF2CH3或被-F取代的苯基。在本發(fā)明的另一個(gè)實(shí)施方案中的是式I、實(shí)施方案A或?qū)嵤┓桨窧的化合物或其藥學(xué)上可接受的鹽，其中：R2是被1、2或3個(gè)-F取代的甲基；或被1、2或3個(gè)-F取代的乙基；且更具體地R2是-CHF2、-CF3或-CF2CH3；R3是-F，-Cl，被1、2或3個(gè)-F取代的甲基；被1、2或3個(gè)-F取代的乙基；或被-F取代的苯基；且更具體地R3是-Cl、-CHF2、-CF3、-CF2CH3或被-F取代的苯基；且R4是。如本文所使用，術(shù)語“烷基”是指具有指定范圍內(nèi)的碳原子數(shù)的直鏈或支鏈、飽和脂族烴基。因此，例如，“-C1-3烷基”意指具有指定數(shù)目的碳原子的直鏈或支鏈烷基，包括所有異構(gòu)體，即正丙基和異丙基(Pr=丙基)、乙基(Et)和甲基(Me)。術(shù)語“鹵素”(或“鹵代”)是指氟、氯、溴或碘(或者稱為氟代、氯代、溴代和碘代)。氟代或氯代是優(yōu)選的。式I化合物據(jù)信充當(dāng)前藥，其在體內(nèi)轉(zhuǎn)化為其式I'的藥學(xué)活性對應(yīng)物，其中式I'與式I相同，除了R4被-H替代。對于式I的具體化合物，相應(yīng)的式I'化合物在本文中可以稱為“母體”化合物(無論相應(yīng)化合物之一或兩者是否是鹽形式，除非另有說明)，例如，。式I'化合物是HIV逆轉(zhuǎn)錄酶抑制劑。實(shí)施例1-8的化合物的大鼠AUC數(shù)據(jù)提供于下表3中。本文所述的所有結(jié)構(gòu)式、其實(shí)施方案和類別包括其中定義的化合物的藥學(xué)上可接受的鹽。本文提及式I化合物涵蓋式I和其所有實(shí)施方案和類別的化合物。除非另外規(guī)定，否則作為特定式或?qū)嵤┓桨?例如式I或其實(shí)施方案)或任何其它通用結(jié)構(gòu)式的化合物或本文描述或請求保護(hù)的特定化合物提及本發(fā)明化合物意欲涵蓋落入該式或?qū)嵤┓桨阜秶鷥?nèi)的一種或多種特定化合物，包括其鹽(尤其藥學(xué)上可接受的鹽)、此類化合物的溶劑合物(包括水合物)以及其溶劑化鹽形式，其中此類形式為可能的。本發(fā)明包括本文所述的各實(shí)施例和其藥學(xué)上可接受的鹽。本發(fā)明還涵蓋藥物組合物，其包含有效量的本發(fā)明化合物或其藥學(xué)上可接受的鹽，和藥學(xué)上可接受的載體。除非明確規(guī)定為相反，否則允許在鏈或環(huán)中任何原子上被命名取代基取代，只要此類取代是化學(xué)允許的且導(dǎo)致穩(wěn)定化合物。"穩(wěn)定"化合物是可制備和分離的化合物且其結(jié)構(gòu)和特性保持或可使其基本上保持不變，持續(xù)足以允許將化合物用于本文所述的目的的時(shí)間段(例如，向?qū)ο笾委熁蝾A(yù)防性給藥)。本發(fā)明化合物限于式I和其實(shí)施方案涵蓋的穩(wěn)定化合物。在取代基和取代基模式提供本發(fā)明化合物中的互變異構(gòu)體(例如，酮-烯醇互變異構(gòu)體)的存在的程度上，這些化合物的所有互變異構(gòu)形式，無論單獨(dú)存在或以混合物存在，都在本發(fā)明的范圍內(nèi)。應(yīng)當(dāng)理解，對能夠互變異構(gòu)的化合物的提及在其范圍內(nèi)包括對每種單獨(dú)互變異構(gòu)體及其組合(例如酮和烯醇形式)的提及。在式I化合物中，原子可展現(xiàn)其天然同位素豐度，或一種或多種原子可人工富集具有相同原子序數(shù)、但原子質(zhì)量或質(zhì)量數(shù)與自然界中主要存在的原子質(zhì)量或質(zhì)量數(shù)不同的特定同位素。本發(fā)明意欲包括式I化合物的所有合適同位素變體。例如，氫(H)的不同同位素形式包括氕(1H)和氘((2H)。氕是自然界中存在的主要?dú)渫凰?。針對氘的富集可提供某些治療?yōu)勢，諸如增加體內(nèi)半衰期或減少劑量需求，或可提供可用作表征生物樣品的標(biāo)準(zhǔn)品的化合物。式I內(nèi)的同位素富集化合物無需過度實(shí)驗(yàn)即可通過本領(lǐng)域技術(shù)人員眾所周知的常規(guī)技術(shù)或通過與本文的方案和實(shí)施例中所述的方法類似的方法使用適當(dāng)同位素富集試劑和/或中間體來制備?；衔锟梢运帉W(xué)上可接受的鹽的形式給藥。術(shù)語"藥學(xué)上可接受的鹽"是指生物或其它方面沒有不合需要的鹽(例如對其接受者既無毒又無害)。當(dāng)式I化合物含有一個(gè)或多個(gè)酸性或堿性基團(tuán)時(shí)，本發(fā)明還包括相應(yīng)藥學(xué)上可接受的鹽。因此，含有酸性基團(tuán)的式I化合物可根據(jù)本發(fā)明作為例如但不限于堿金屬鹽、堿土金屬鹽或銨鹽使用。此類鹽的實(shí)例包括但不限于鈉鹽、鉀鹽、鈣鹽、鎂鹽或具有氨或有機(jī)胺(例如乙胺、乙醇胺、三乙醇胺或氨基酸)的鹽。含有一個(gè)或多個(gè)堿性基團(tuán)(即可質(zhì)子化的基團(tuán))的式I化合物可根據(jù)本發(fā)明以其與無機(jī)或有機(jī)酸的酸加成鹽形式使用，例如但不限于與以下物質(zhì)的鹽：鹽酸、溴化氫、磷酸、硫酸、硝酸、苯磺酸、甲磺酸、對甲苯磺酸、萘二磺酸、草酸、乙酸、三氟乙酸、酒石酸、乳酸、水楊酸、苯甲酸、甲酸、丙酸、新戊酸、二乙基乙酸、丙二酸、琥珀酸、庚二酸、富馬酸、馬來酸、蘋果酸、氨基磺酸、苯基丙酸、葡糖酸、抗壞血酸、異煙酸、檸檬酸、己二酸等。如果式I化合物在分子中同時(shí)含有酸性和堿性基團(tuán)，則除了提及的鹽形式外，本發(fā)明還包括藥學(xué)上可接受的內(nèi)鹽或內(nèi)銨鹽(betaines)(兩性離子)。可通過本領(lǐng)域技術(shù)人員已知的慣用方法，例如通過與有機(jī)或無機(jī)酸或堿在溶劑或分散劑中組合，或通過與其它鹽陰離子交換或陽離子交換，由式I化合物獲得鹽。本發(fā)明還包括式I化合物的所有鹽，其由于低生理學(xué)相容性而不適于直接用于藥物中，但其可例如用作化學(xué)反應(yīng)的中間體或用于制備藥學(xué)上可接受的鹽。作為實(shí)例，式I化合物包括但不限于此類化合物，其中R4的磷酸烷基酯鹽（alkyl-phosphate）可以是堿式鹽，其是指由從一個(gè)或多個(gè)正抗衡離子(例如，堿金屬陽離子)平衡的基團(tuán)損失至少一個(gè)質(zhì)子代表的藥學(xué)上可接受的鹽。R4的堿式鹽可以代表為：或或，其中X+和X2+是正抗衡離子。可以通過用合適的無機(jī)或有機(jī)堿處理式I化合物的游離形式而形成堿式鹽。合適的無機(jī)堿包括但不限于氫氧化銨、堿金屬氫氧化物(例如，NaOH或KOH)、堿土金屬氫氧化物等。合適的有機(jī)堿包括堿金屬烷基羧酸鹽(例如，乙酸鉀或乙酸鈉)、烷基氫氧化銨等。本發(fā)明的另一個(gè)實(shí)施方案是式I化合物，其中該化合物或其鹽為基本上純形式。如本文所使用，"基本上純"意指合適地至少約60重量%，通常至少約70重量%，優(yōu)選至少約80重量%，更優(yōu)選至少約90重量%(例如，約90重量%至約99重量%)，甚至更優(yōu)選至少約95重量%(例如約95重量%至約99重量%，或約98重量%至100重量%)，且最優(yōu)選至少約99重量%(例如100重量%)的含有式I化合物或其鹽的產(chǎn)物(例如，從反應(yīng)混合物分離、提供所述化合物或鹽的產(chǎn)物)由所述化合物或鹽組成。所述化合物和鹽的純度水平可使用標(biāo)準(zhǔn)分析方法(諸如薄層色譜、凝膠電泳、高效液相色譜和/或質(zhì)譜)測定。如果采用多于一種分析方法且所述方法提供測定的純度水平方面的實(shí)驗(yàn)上的顯著差異，則以提供最高純度水平的方法為準(zhǔn)。100%純度的化合物或鹽是如標(biāo)準(zhǔn)分析方法測定不含可檢測雜質(zhì)的化合物或鹽。此外，本發(fā)明化合物可以非晶形形式和/或一種或多種結(jié)晶形式存在，且因此式I化合物的所有非晶形和結(jié)晶形式和其混合物意欲包括于本發(fā)明的范圍內(nèi)。此外，本發(fā)明的化合物可與水(即水合物)或常見有機(jī)溶劑形成溶劑合物。所述溶劑合物包括化學(xué)計(jì)量和非化學(xué)計(jì)量的溶劑合物兩者。本發(fā)明化合物的此類溶劑合物和水合物(尤其是藥學(xué)上可接受的溶劑合物和水合物)同樣與非溶劑化和無水形式一起涵蓋于本發(fā)明范圍內(nèi)。因此，通用結(jié)構(gòu)式、實(shí)施方案范圍內(nèi)的化合物和本文描述和請求保護(hù)的特定化合物涵蓋其鹽、所有可能立體異構(gòu)體和互變異構(gòu)體、物理形式(例如非晶形和結(jié)晶形式)、溶劑合物和水合物形式和這些形式的任何組合，以及其鹽，其中除非另外規(guī)定，否則此類形式是可能的。本發(fā)明還涵蓋用于在有需要的對象中治療或預(yù)防HIV感染、抑制HIV逆轉(zhuǎn)錄酶、或治療、預(yù)防或延遲AIDS發(fā)作的方法，其包括將有效量的本發(fā)明化合物或其藥學(xué)上可接受的鹽給藥至所述對象。本發(fā)明還涵蓋本發(fā)明化合物或其藥學(xué)上可接受的鹽，其用于制備用于在有需要的對象中治療或預(yù)防HIV感染、用于抑制HIV逆轉(zhuǎn)錄酶或用于治療、預(yù)防或延遲AIDS發(fā)作的藥物。本發(fā)明還涵蓋藥物組合物，其包含有效量的本發(fā)明化合物或其藥學(xué)上可接受的鹽，和藥學(xué)上可接受的載體，且進(jìn)一步包含有效量的抗HIV劑，其選自HIV抗病毒劑、免疫調(diào)節(jié)劑和抗感染劑。在該實(shí)施方案內(nèi)，抗HIV劑是選自以下的抗病毒劑：HIV蛋白酶抑制劑、HIV逆轉(zhuǎn)錄酶抑制劑、HIV整合酶抑制劑、HIV融合抑制劑、HIV進(jìn)入抑制劑和HIV成熟抑制劑。本發(fā)明的其它實(shí)施方案包括以下：(a)藥物組合物，其包含有效量的如上文定義的式I或?qū)嵤┓桨窤或B的化合物或其前藥或藥學(xué)上可接受的鹽，和藥學(xué)上可接受的載體。(b)藥物組合物，其包含通過組合(例如，混合)有效量的如上文定義的式I或?qū)嵤┓桨窤或B的化合物或其前藥或藥學(xué)上可接受的鹽和藥學(xué)上可接受的載體制備的產(chǎn)物。(c)(a)或(b)的藥物組合物，其進(jìn)一步包含有效量的選自HIV抗病毒劑、免疫調(diào)節(jié)劑和抗感染劑的抗HIV劑。(d)(c)的藥物組合物，其中所述抗HIV劑是選自以下的抗病毒劑：HIV蛋白酶抑制劑、核苷HIV逆轉(zhuǎn)錄酶抑制劑、非核苷HIV逆轉(zhuǎn)錄酶抑制劑、HIV整合酶抑制劑、HIV融合抑制劑和HIV進(jìn)入抑制劑。(e)組合，其為(i)如上文定義的式I或?qū)嵤┓桨窤或B的化合物或其前藥或藥學(xué)上可接受的鹽，和(ii)選自HIV抗病毒劑、免疫調(diào)節(jié)劑和抗感染劑的抗HIV劑；其中所述化合物和抗HIV劑各自以使組合有效抑制HIV逆轉(zhuǎn)錄酶、用于治療或預(yù)防HIV感染或用于治療、預(yù)防或延遲AIDS發(fā)作或進(jìn)展的量采用。(f)(e)的組合，其中所述抗HIV劑是選自以下的抗病毒劑：HIV蛋白酶抑制劑、核苷HIV逆轉(zhuǎn)錄酶抑制劑、非核苷HIV逆轉(zhuǎn)錄酶抑制劑、HIV整合酶抑制劑、HIV融合抑制劑和HIV進(jìn)入抑制劑。(g)用于抑制有需要的對象中的HIV逆轉(zhuǎn)錄酶的方法，其包括將有效量的式I或?qū)嵤┓桨窤或B的化合物或其前藥或藥學(xué)上可接受的鹽給藥至對象。(h)用于預(yù)防或治療有需要的對象中的HIV(例如，HIV-1)感染的方法，其包括將有效量的式I或?qū)嵤┓桨窤或B的化合物或其前藥或藥學(xué)上可接受的鹽給藥至對象。(i)(h)的方法，其中將式I或?qū)嵤┓桨窤或B的化合物與有效量的至少一種選自以下的其它HIV抗病毒劑組合給藥：HIV蛋白酶抑制劑、HIV整合酶抑制劑、非核苷HIV逆轉(zhuǎn)錄酶抑制劑、核苷HIV逆轉(zhuǎn)錄酶抑制劑、HIV融合抑制劑和HIV進(jìn)入抑制劑。(j)用于預(yù)防、治療或延遲有需要的對象中的AIDS發(fā)作或進(jìn)展的方法，其包括將有效量的式I或?qū)嵤┓桨窤或B的化合物或其前藥或藥學(xué)上可接受的鹽給藥至對象。(k)(j)的方法，其中將所述化合物與有效量的至少一種選自以下的其它HIV抗病毒劑組合給藥：HIV蛋白酶抑制劑、HIV整合酶抑制劑、非核苷HIV逆轉(zhuǎn)錄酶抑制劑、核苷HIV逆轉(zhuǎn)錄酶抑制劑、HIV融合抑制劑和HIV進(jìn)入抑制劑。(l)用于抑制有需要的對象中的HIV逆轉(zhuǎn)錄酶的方法，其包括將(a)、(b)、(c)或(d)的藥物組合物或(e)或(f)的組合給藥至對象。(m)用于預(yù)防或治療有需要的對象中的HIV(例如，HIV-1)感染的方法，其包括將(a)、(b)、(c)或(d)的藥物組合物或(e)或(f)的組合給藥至對象。(n)用于預(yù)防、治療或延遲有需要的對象中的AIDS發(fā)作或進(jìn)展的方法，其包括將(a)、(b)、(c)或(d)的藥物組合物或(e)或(f)的組合給藥至對象。本發(fā)明還包括式I或?qū)嵤┓桨窤或B的化合物或其藥學(xué)上可接受的鹽，其(i)用于以下，(ii)用作用于以下的藥物或(iii)用于制造/制備用于以下的藥物：(a)治療(例如，人體的治療)，(b)藥物，(c)抑制HIV逆轉(zhuǎn)錄酶，(d)治療或預(yù)防HIV感染，或(e)治療、預(yù)防或延遲AIDS發(fā)作或進(jìn)展。在這些用途中，本發(fā)明化合物可任選地與一種或多種選自HIV抗病毒劑、抗感染劑和免疫調(diào)節(jié)劑的其它抗HIV劑組合使用。本發(fā)明的其它實(shí)施方案包括上文(a)至(n)中所述的藥物組合物、組合和方法以及前述段落中所述的用途(i)(a)-(e)至(iii)(a)-(e)，其中采用的本發(fā)明化合物是上文所述的實(shí)施方案、方面、類別、子類或特征之一的化合物。在所有這些實(shí)施方案等中，所述化合物可任選地以藥學(xué)上可接受的鹽的形式使用。本發(fā)明的其它實(shí)施方案包括前述段落中所述的藥物組合物、組合、方法和用途中的每一種，其中采用的本發(fā)明化合物或其鹽是基本上純的。關(guān)于包含式I化合物或藥學(xué)上可接受的載體和任選一種或多種賦形劑的藥物組合物，應(yīng)理解術(shù)語"基本上純的"是關(guān)于式I化合物或其鹽本身。本發(fā)明的還有其它實(shí)施方案包括上文(a)-(n)中所述的藥物組合物、組合和方法以及上文所述的用途(i)(a)-(e)至(iii)(a)-(e)，其中受關(guān)注的HIV是HIV-1。因此，例如，在藥物組合物(d)中，式I化合物以有效針對HIV-1的量采用，且抗HIV劑是選自以下的HIV-1抗病毒劑：HIV-1蛋白酶抑制劑、HIV-1逆轉(zhuǎn)錄酶抑制劑、HIV-1整合酶抑制劑、HIV-1融合抑制劑和HIV-1進(jìn)入抑制劑。除非明確地相反指出，否則本文引用的所有范圍都包括端值。還應(yīng)當(dāng)理解，本文引用的任何范圍在其范圍內(nèi)都包括該范圍內(nèi)的所有子范圍。例如，描述為任選被“1至3個(gè)取代基”取代的基團(tuán)意欲包括作為其方面的被1至3個(gè)取代基、2或3個(gè)取代基、3個(gè)取代基、1或2個(gè)取代基、2個(gè)取代基或1個(gè)取代基取代的此類基團(tuán)。作為另一個(gè)實(shí)例，在1至500毫克范圍內(nèi)的劑量意味著所述劑量可以是1mg或500mg或其之間的任何量。本發(fā)明的方法涉及本發(fā)明的化合物在抑制HIV逆轉(zhuǎn)錄酶(例如，野生型HIV-1和其它株系)、預(yù)防或治療HIV感染以及預(yù)防、治療或延遲隨后的病理狀況諸如AIDS的發(fā)作或進(jìn)展中的用途。預(yù)防AIDS、治療AIDS、延遲AIDS的發(fā)作或進(jìn)展或治療或預(yù)防HIV感染被定義為包括但不限于治療廣泛范圍的HIV感染狀態(tài)：AIDS，ARC，有癥狀和無癥狀，以及實(shí)際或潛在的HIV暴露。例如，本發(fā)明可以用于在通過方式諸如輸血、體液交換、叮咬、意外針刺或在外科手術(shù)期間暴露于患者血液而懷疑過去暴露于HIV之后治療HIV感染。作為另一個(gè)實(shí)例，本發(fā)明還可以用于經(jīng)由給藥有效量的式I化合物而抑制HIV從感染HIV的懷孕女性傳播至她未出生的兒童或者給兒童喂奶(即，母乳喂養(yǎng))的感染HIV的女性傳播至兒童。關(guān)于式I化合物的術(shù)語"給藥(administration)"和其變體(例如"給藥(administering)"化合物)意指向需要治療或預(yù)防的個(gè)體提供化合物且包括自身給藥和由另一人向患者給藥。當(dāng)化合物與一種或多種其它活性劑(例如，可用于治療或預(yù)防HIV感染或AIDS的抗病毒劑)組合提供時(shí)，"給藥"和其變體各自理解為包括同時(shí)或在不同時(shí)間提供提供化合物和其它藥劑。當(dāng)組合的藥劑同時(shí)給藥時(shí)，其可在單個(gè)組合物中一起給藥或其可分開給藥。如本文所使用，術(shù)語"組合物"意欲涵蓋包含指定成分的產(chǎn)物以及由組合指定成分產(chǎn)生的任何產(chǎn)物。"藥學(xué)上可接受"意指藥物組合物的成分必須彼此相容且對其接受者無害。如本文所使用的術(shù)語"對象"或"患者"是指動物，優(yōu)選哺乳動物，最優(yōu)選人，其已為治療、觀察或?qū)嶒?yàn)的目標(biāo)。如本文所使用的術(shù)語"有效量"意指足以在給藥后抑制HIV逆轉(zhuǎn)錄酶、抑制HIV復(fù)制、發(fā)揮預(yù)防作用和/或發(fā)揮治療作用的量。"有效量"的一個(gè)實(shí)施方案是"治療有效量"，其為化合物在患者中有效抑制HIV復(fù)制(其也可在本文中稱為"抑制有效量")、治療HIV感染、治療AIDS、延遲AIDS發(fā)作和/或減緩AIDS進(jìn)展的量。"有效量"的另一個(gè)實(shí)施方案為"預(yù)防有效量"，其為化合物在患者中有效預(yù)防HIV感染或預(yù)防AIDS的量。應(yīng)理解，有效量可同時(shí)為治療有效量(例如，用于治療HIV感染)和預(yù)防有效量(例如，用于預(yù)防或降低發(fā)展AIDS的風(fēng)險(xiǎn))兩者。當(dāng)式I化合物作為鹽給藥時(shí)，所述化合物的量是指化合物的游離形式(即非鹽形式)。在本發(fā)明的方法(例如，抑制HIV逆轉(zhuǎn)錄酶、治療或預(yù)防HIV感染、抑制HIV復(fù)制、治療或預(yù)防AIDS、延遲AIDS發(fā)作或延遲或減緩AIDS進(jìn)展)中，任選地為鹽形式的式I化合物可通過導(dǎo)致活性劑與藥劑作用部位的接觸的方式給藥。其可作為單獨(dú)治療劑或以治療劑組合的形式通過適于與藥物結(jié)合使用的常規(guī)方式給藥。其可以單獨(dú)給藥，但通常與基于所選給藥途徑和標(biāo)準(zhǔn)藥學(xué)實(shí)踐選擇的藥學(xué)載體一起給藥。本發(fā)明化合物可例如以含有有效量的化合物和常規(guī)無毒藥學(xué)上可接受的載體、輔助劑和媒介物的藥物組合物的單位劑量形式經(jīng)口、腸胃外(包括皮下注射、靜脈內(nèi)、肌肉內(nèi)、胸骨內(nèi)注射或輸注技術(shù))、吸入噴霧或經(jīng)直腸給藥。適于經(jīng)口給藥的液體制劑(例如懸浮液、糖漿、酏劑等)可根據(jù)本領(lǐng)域中已知的技術(shù)制備，且可采用任何常見介質(zhì)，諸如水、二醇類、油類、醇類等。適于經(jīng)口給藥的固體制劑(例如，粉末、丸劑、膠囊和片劑)可根據(jù)本領(lǐng)域中已知的技術(shù)制備，且可采用固體賦形劑諸如淀粉、糖、高嶺土、潤滑劑、粘合劑、崩解劑等。腸胃外組合物可根據(jù)本領(lǐng)域中已知的技術(shù)制備且通常采用作為載體的無菌水和任選其它成分，諸如溶解助劑?？勺⑸淙芤嚎筛鶕?jù)本領(lǐng)域中已知的方法制備，其中所述載體包含鹽水溶液、葡萄糖溶液或含有鹽水與葡萄糖的混合物的溶液。適用于制備用于本發(fā)明的藥物組合物的方法以及適用于所述組合物的成分的進(jìn)一步描述提供于Remington'sPharmaceuticalSciences，第18版，A.R.Gennaro編，MackPublishingCo.,1990以及Remington-TheScienceandPracticeofPharmacy，第22版，PharmaceuticalPressandPhiladelphiaCollegeofPharmacyatUniversityoftheSciences出版，2012,ISBN978085711-062-6和先前版本中。式I化合物可以單次劑量或分次劑量，以每天0.001至1000mg/kg哺乳動物(例如人)體重的劑量范圍經(jīng)口給藥。一個(gè)優(yōu)選的劑量范圍是以單次劑量或分次劑量經(jīng)口每天0.01至500mg/kg體重。另一個(gè)優(yōu)選的劑量范圍是以單次劑量或分次劑量經(jīng)口每天0.1至100mg/kg體重。對于經(jīng)口給藥，可提供含有1至500毫克本發(fā)明化合物，尤其是1、5、10、15、20、25、50、75、100、150、200、250、300、400和500毫克本發(fā)明化合物(針對待治療患者癥狀調(diào)整劑量)的片劑或膠囊形式的組合物。用于任何特定患者的特定劑量水平和劑量頻率可變化且將取決于多種因素，包括所用特定化合物的活性、該化合物的代謝穩(wěn)定性和作用長度、年齡、體重、總體健康狀況、性別、飲食、給藥模式和時(shí)間、排泄速率、藥物組合、特定病況的嚴(yán)重程度和經(jīng)歷治療的主體。本發(fā)明化合物可以作為單次劑量每天一次或以較低頻率給藥。除非明確規(guī)定為相反，否則本文前述段落或別處提及本發(fā)明的化合物的量的給藥是提及相應(yīng)的非鹽（salt-free）式I化合物的量(即，量)。如上所示，本發(fā)明還涉及式I化合物與一種或多種抗HIV劑的用途。"抗HIV劑"是直接或間接有效抑制HIV逆轉(zhuǎn)錄酶或?qū)τ贖IV復(fù)制或感染所需的另一種酶或蛋白、治療或預(yù)防HIV感染和/或治療、預(yù)防或延遲AIDS的發(fā)作或進(jìn)展的任何藥劑。應(yīng)理解，抗HIV劑有效治療、預(yù)防或延遲HIV感染或AIDS和/或由其產(chǎn)生或與其相關(guān)的疾病或病況的發(fā)作或進(jìn)展。例如，無論在暴露前和/或暴露后的時(shí)段，本發(fā)明化合物均可與有效量的一種或多種選自HIV抗病毒劑、免疫調(diào)節(jié)劑、抗感染劑或可用于治療HIV感染或AIDS的疫苗的抗HIV劑組合有效給藥。用于與本發(fā)明化合物組合使用的合適的HIV抗病毒劑包括例如下表1中所列的那些：表1名稱類型阿巴卡韋，ABC，Ziagen?nRTI阿巴卡韋+拉米夫定，Epzicom?nRTI阿巴卡韋+拉米夫定+齊多夫定，Trizivir?nRTI安普那韋，Agenerase?PI阿扎那韋，Reyataz?PIAZT，齊多夫定，疊氮胸苷，Retrovir?nRTI卡普韋林（capravirine）nnRTI地瑞那韋，Prezista?PIddC，扎西他濱，二脫氧胞苷，Hivid?nRTIddI，地達(dá)諾新，二脫氧肌苷，Videx?nRTIddI(腸溶包衣)，VidexEC?nRTI地拉夫定，DLV，Rescriptor?nnRTI度魯特韋，Tivicay?InIdoravirine，MK-1439nnRTI依法韋侖，EFV，Sustiva?，Stocrin?nnRTI依法韋侖+恩曲他濱+替諾福韋DF，Atripla?nnRTI+nRTIEFdA(4'-乙炔基-2-氟-2'-脫氧腺苷)nRTI埃替拉韋InI恩曲他濱，F(xiàn)TC，Emtriva?nRTI恩曲他濱+替諾福韋DF，Truvada?nRTI乙米韋林（emvirine），Coactinon?nnRTI恩夫韋地，F(xiàn)uzeon?FI腸溶包衣的地達(dá)諾新，VidexEC?nRTI依曲韋林，TMC-125，Intelence?nnRTI福沙那韋鈣，Lexiva?PI茚地那韋，Crixivan?PI拉米夫定，3TC，Epivir?nRTI拉米夫定+齊多夫定，Combivir?nRTI洛匹那韋PI洛匹那韋+利托那韋，Kaletra?PI馬拉韋羅，Selzentry?EI奈非那韋，Viracept?PI奈韋拉平，NVP，Viramune?nnRTIPPL-100(也稱為PL-462)(Ambrilia)PI雷特拉韋，MK-0518，IsentressTMInI利匹韋林nnRTI利托那韋，Norvir?PI沙奎那韋，Invirase?，F(xiàn)ortovase?PI司他夫定，d4T，二脫氫脫氧胸苷，Zerit?nRTI替諾福韋DF(DF=替諾福韋富馬酸酯(disoproxilfumarate))，TDF，Viread?nRTI替諾福韋，十六烷氧基丙基(CMX-157)nRTI替拉那韋，Aptivus?PIvicrivirocEIEI=進(jìn)入抑制劑；FI=融合抑制劑；InI=整合酶抑制劑；PI=蛋白酶抑制劑；nRTI=核苷逆轉(zhuǎn)錄酶抑制劑；nnRTI=非核苷逆轉(zhuǎn)錄酶抑制劑。表中所列的一些藥物以鹽形式使用；例如阿巴卡韋硫酸鹽、地拉韋啶甲磺酸鹽、茚地那韋硫酸鹽、阿扎那韋硫酸鹽、奈非那韋甲磺酸鹽、沙喹那韋甲磺酸鹽。應(yīng)理解，本發(fā)明化合物與抗HIV劑的組合的范圍不限于表A中所列的HIV抗病毒劑，但在原則上包括與可用于治療或預(yù)防AIDS的任何藥物組合物的任何組合。HIV抗病毒劑和其它藥劑通常將以這些組合以本領(lǐng)域中所報(bào)道的其常規(guī)劑量范圍和方案采用，包括例如Physicians'DeskReference,ThomsonPDR,ThomsonPDR，第57版(2003)，第58版(2004)或第59版(2005)以及現(xiàn)行Physicians'DeskReference(第68版).(2014),Montvale,NJ：PDRNetwork中所述的劑量。本發(fā)明化合物在這些組合中的劑量范圍可與上述劑量范圍相同。盡管不希望受任何特定理論束縛，但據(jù)信本發(fā)明的化合物充當(dāng)前藥，其中所述化合物在低pH(例如，pH=1至3)下相對穩(wěn)定，但將在生理pH(例如，約7的pH)下通過水解或環(huán)化轉(zhuǎn)化成其游離堿，由此在體內(nèi)釋放活性物質(zhì)。據(jù)信，R4的磷酸酯基團(tuán)首先在腸中通過內(nèi)腔中的磷酸酶裂解，并且其次在刷狀緣由磷酸酶裂解，在體內(nèi)釋放活性物質(zhì)。所述轉(zhuǎn)化可以描繪如下：。本文采用的縮寫和縮略語包括以下：AcOH=乙酸mHz=兆赫ACN=乙腈min=分鐘AIDS=獲得性免疫缺陷綜合征mL=毫升ARC=AIDS相關(guān)癥候群；mmol=毫摩爾BSA=牛血清白蛋白Ms=SO2CH3CAN=硝酸鈰銨MS(ESI)=質(zhì)譜(電噴霧電離)DAST=(二乙基氨基)三氟化硫NBS=N-溴代琥珀酰亞胺DCE=1,2-二氯乙烷NHS=正常人血清DCM=二氯甲烷nM=納摩爾DEAD=偶氮二甲酸二乙酯NMP=N-甲基-2-吡咯烷酮戴斯-馬丁氧化劑(Dess-Martinperiodinane)=1,1,1-三乙酰氧基-1,1-二氫-1,2-苯碘酰-3(1H)-酮NMR=核磁共振DHP=3,4-二氫-2H-吡喃PBS=磷酸鹽緩沖鹽水DIPEA–二異丙基乙胺PEG=聚乙二醇dppf=1,1′-雙(二苯基膦基)二茂鐵PMB=4-甲氧基芐基DMF=N,N-二甲基甲酰胺PMBCl=4-甲氧基芐基氯DMSO=二甲亞砜PPTS=4-甲苯磺酸DNA=脫氧核糖核酸RNA=核糖核酸EDTA=乙二胺四乙酸r.t.=室溫EGTA=乙二醇四乙酸TBAF=四丁基氟化銨Et=乙基TBDPS=叔丁基二苯基甲硅烷基EtOAc=乙酸乙酯TBS=叔丁基二甲基甲硅烷基EtOH=乙醇TBS-Cl=叔丁基二甲基甲硅烷基氯FBS=胎牛血清THP=四氫吡喃HIV=人免疫缺陷病毒t-Bu=叔丁基HPLC=高效液相色譜t-BuOH=叔丁醇hr=小時(shí)TEA=三乙胺LCAP=液相色譜面積百分比TGA=熱重分析LC-MS=液相色譜-質(zhì)譜THF=四氫呋喃LiHMDS=雙(三甲基甲硅烷基)氨基鋰TFA=三氟乙酸m-CPBA=3-氯過苯甲酸TFAA=三氟乙酸酐Me=甲基TLC=薄層色譜MeOH=甲醇TMSCl=三甲基甲硅烷基氯Me-THF=2-甲基四氫呋喃以下實(shí)施例僅用于舉例說明本發(fā)明及其實(shí)踐。所述實(shí)施例不應(yīng)被解釋為對本發(fā)明的范圍或精神的限制。在這些實(shí)施例中，術(shù)語“室溫”是指在約20℃至約25℃的范圍內(nèi)的溫度。中間體A3-氯-5-((4-(1,1-二氟乙基)-1-((6-(二氟乙基)-3-氧代-2,3-二氫噠嗪-4-基)甲基)-6-氧代-1,6-二氫嘧啶-5-基)氧基)苯甲腈。步驟1:6-(二氟甲基)嘧啶-4(3H)-酮將鈉(2.91g,126.5mmol)于甲醇(70mL)的混合物在室溫下攪拌30分鐘，然后添加乙酸甲脒(6.3g,60mmol)和4,4-二氟-3-氧代丁酸乙酯(5.0g,30.1mmol)。將混合物在80℃下攪拌4小時(shí)。冷卻至環(huán)境溫度之后，將混合物用HCl酸化至pH=6，并用乙酸乙酯(200mL×5)萃取。將合并的有機(jī)層經(jīng)硫酸鈉干燥，過濾并在減壓下濃縮，以得到6-(二氟甲基)嘧啶-4(3H)-酮。MS(ESI):m/z147(M+H)+。步驟2:6-(二氟甲基)嘧啶-4(3H)-酮在氮?dú)鈿夥障孪蚧衔?-(二氟甲基)嘧啶-4(3H)-酮(2.0g,13.7mmol)和乙酸鉀(4.0g,41.4mmol)于乙酸(20mL)中的混合物中添加溴(3.3g,20.5mmol)。將所得混合物在80℃下攪拌4小時(shí)。然后將混合物倒入冰水中，并通過過濾收集沉淀物，以得到5-溴-6-(二氟甲基)嘧啶-4(3H)-酮。MS(ESI):m/z225,227(M+H)+。步驟3:5-溴-6-(二氟甲基)-3-(4-甲氧基芐基)嘧啶-4(3H)-酮在環(huán)境溫度下在氮?dú)鈿夥障聦?-溴-6-(二氟甲基)嘧啶-4(3H)-酮(1.01g,4.49mmol)、PMBCl(735mg,4.71mmol)、碳酸鉀(1.24g,8.98mmol)于DMF(10mL)中的混合物攪拌4小時(shí)。添加15mL水，并通過過濾收集沉淀物，以得到5-溴-6-(二氟甲基)-3-(4-甲氧基芐基)嘧啶-4(3H)-酮。MS(ESI):m/z345,347(M+H)+。步驟4:3-氯-5-((4-(二氟甲基)-1-(4-甲氧基芐基)-6-氧代-1,6-二氫嘧啶-5-基)氧基)苯甲腈將3-氯-5-羥基苯甲腈(1.57g,11.6mmol)、5-溴-6-(二氟甲基)-3-(4-甲氧基芐基)嘧啶-4(3H)-酮(2.0g,5.81mmol)和t-BuOK(1.43g,12.8mmol)于NMP(10mL)中的混合物在120℃下攪拌過夜。冷卻至環(huán)境溫度之后，將混合物用20mL水稀釋，并用乙酸乙酯(100mL×3)萃取。將合并的有機(jī)層經(jīng)硫酸鈉干燥，過濾并在減壓下濃縮。然后添加甲醇(10mL)，并通過過濾收集沉淀物，以提供3-氯-5-((4-(二氟甲基)-1-(4-甲氧基芐基)-6-氧代-1,6-二氫嘧啶-5-基)氧基)苯甲腈。MS(ESI):m/z418,420(M+H)+。步驟5:3-氯-5-((4-(二氟甲基)-6-氧代-1,6-二氫嘧啶-5-基)氧基)苯甲腈將化合物3-氯-5-((4-(二氟甲基)-1-(4-甲氧基芐基)-6-氧代-1,6-二氫嘧啶-5-基)氧基)苯甲腈(400mg,0.96mmol)于TFA(5mL)中的溶液在微波輻射下在100℃下攪拌10分鐘。冷卻至環(huán)境溫度之后，將混合物在減壓下濃縮。然后添加甲醇(10mL)，并通過過濾收集沉淀物，以提供3-氯-5-((4-(二氟甲基)-6-氧代-1,6-二氫嘧啶-5-基)氧基)苯甲腈。MS(ESI):m/z298,300(M+H)+。步驟6:6-甲氧基噠嗪-3-甲醛向(6-甲氧基噠嗪-3-基)甲醇(13g，93mmol)于500mL無水二氯甲烷中的攪拌溶液中添加戴斯-馬丁氧化劑(Dess-Martinperiodinane)(59g,139mmol)。將混合物在室溫下攪拌1小時(shí)。將混合物用二氯甲烷稀釋，用鹽水洗滌，經(jīng)硫酸鈉干燥，過濾并在減壓下濃縮。將殘余物通過硅膠色譜法純化(石油醚/乙酸乙酯(15:1至10:1)作為洗脫液)，以提供6-甲氧基噠嗪-3-甲醛。MS(ESI)m/z139(M+H)+。步驟7:3-(二氟甲基)-6-甲氧基噠嗪向6-甲氧基噠嗪-3-甲醛(6.0g,43.4mmol)于100mL無水二氯甲烷中的攪拌溶液中添加DAST(22.7g,141.3mmol)。將混合物在室溫下攪拌1小時(shí)。將混合物用二氯甲烷稀釋，用碳酸氫鈉水溶液(0.5N,100mL)、水和鹽水洗滌，經(jīng)硫酸鈉干燥，過濾并在減壓下濃縮。將粗產(chǎn)物通過硅膠色譜法純化(石油醚/乙酸乙酯(15:1至10:1)作為洗脫液)，以提供3-(二氟甲基)-6-甲氧基噠嗪。MS(ESI)m/z161(M+H)+。步驟8:4-(叔丁氧基甲基)-6-(二氟甲基)-3-甲氧基噠嗪向叔丁氧基-乙酸(0.92g,6.88mmol)于THF/水(20mol%,7.76mL)中的溶液中添加3-(二氟甲基)-6-甲氧基噠嗪(0.7g,4.3mmol)和AgNO3(74mg,0.43mmol)。將混合物在室溫下在攪拌下通過N2脫氣。然后將混合物加熱至70℃，然后逐滴添加水(10mL)中的(NH4)2S2O8（1.7g,7.31mmol)。添加之后，將混合物在70-80℃下攪拌40分鐘。冷卻至室溫之后，將混合物用乙酸乙酯(10mL×3)萃取。將合并的有機(jī)層用鹽水洗滌，經(jīng)硫酸鈉干燥，過濾并在減壓下濃縮。將殘余物通過硅膠色譜法純化(石油醚/乙酸乙酯(15:1至10:1)作為洗脫液)，以提供4-(叔丁氧基甲基)-6-(二氟甲基)-3-甲氧基噠嗪。MS(ESI)m/z247(M+H)+。步驟9:(6-(二氟甲基)-3-甲氧基噠嗪-4-基)甲醇將4-(叔丁氧基甲基)-6-(二氟甲基)-3-甲氧基噠嗪(480mg,1.95mmol)于THF/DCE(1.3mL/4.5mL)中的溶液在60℃下攪拌1小時(shí)。冷卻至室溫之后，將混合物在減壓下濃縮。將殘余物通過制備型TLC純化(石油醚/乙酸乙酯(2:1)作為洗脫液)，以得到(6-(二氟甲基)-3-甲氧基噠嗪-4-基)甲醇。MS(ESI)m/z191(M+H)+。步驟10:4-(氯甲基)-6-(二氟甲基)-3-甲氧基噠嗪在0℃下向化合物(6-(二氟甲基)-3-甲氧基噠嗪-4-基)甲醇(600mg,3.1mmol)于無水二氯甲烷(20mL)中的溶液中分別逐滴添加甲磺酰氯(1.08g,9.4mmol)和DIPEA(1.22g,9.4mmol)。將混合物在室溫下攪拌4小時(shí)。然后將混合物用水淬滅并用二氯甲烷萃取。將合并的有機(jī)層經(jīng)硫酸鈉干燥，過濾并在減壓下濃縮，以提供4-(氯甲基)-6-(二氟甲基)-3-甲氧基噠嗪。MS(ESI)m/z209,211(M+H)+。步驟11:3-氯-5-((4-(二氟甲基)-1-((6-(二氟甲基)-3-甲氧基噠嗪-4-基)甲基)-6-氧代-1,6-二氫嘧啶-5-基)氧基)苯甲腈向3-氯-5-((4-(二氟甲基)-6-氧代-1,6-二氫嘧啶-5-基)氧基)苯甲腈(150mg,0.5mmol)于DMF(15mL)中的溶液中添加K2CO3(139mg,1.0mmol)、LiBr(88mg,1.0mmol)和4-(氯甲基)-6-(二氟甲基)-3-甲氧基噠嗪(105mg,0.5mmol)。將所得混合物在室溫下攪拌過夜，用水稀釋并用EtOAc萃取。將合并的有機(jī)層經(jīng)Na2SO4干燥，過濾，在減壓下濃縮，以提供3-氯-5-((4-(二氟甲基)-1-((6-(二氟甲基)-3-甲氧基噠嗪-4-基)甲基)-6-氧代-1,6-二氫嘧啶-5-基)氧基)苯甲腈，其未經(jīng)進(jìn)一步純化。MS(ESI)m/z470,472(M+H)+。步驟12:3-氯-5-((4-(1,1-二氟乙基)-1-((6-(二氟乙基)-3-氧代-2,3-二氫噠嗪-4-基)甲基)-6-氧代-1,6-二氫嘧啶-5-基)氧基)苯甲腈在室溫下向化合物3-氯-5-((4-(二氟甲基)-1-((6-(二氟甲基)-3-甲氧基噠嗪-4-基)甲基)-6-氧代-1,6-二氫嘧啶-5-基)氧基)苯甲腈(200mg,0.42mmol)和KI(142mg,0.84mmol)于乙腈(3mL)中的混合物中添加TMSCl(93mg,0.84mmol)。將所得混合物在70℃下攪拌1.5小時(shí)。冷卻至室溫之后，將混合物用EtOAc稀釋，并用Na2S2O3水溶液和鹽水洗滌，經(jīng)無水Na2SO4干燥并在減壓下濃縮。將殘余物通過制備型HPLC純化，以提供期望產(chǎn)物3-氯-5-((4-(二氟甲基)-1-((6-(二氟甲基)-3-氧代-2,3-二氫噠嗪-4-基)甲基)-6-氧代-1,6-二氫嘧啶-5-基)氧基)苯甲腈。1HNMR:(甲醇–d4,400MHz)δ13.60(s,1H),8.66(s,1H),7.71(s,1H),7.62(s,2H),7.59(s,1H),6.98(t,J=52.0Hz,1H),6.77(t,J=54.0Hz,1H),4.97(s,2H)。MS(ESI)m/z456,458(M+H)+。實(shí)施例1磷酸二氫(5-((5-(3-氯-5-氰基苯氧基)-4-(二氟甲基)-6-氧代嘧啶-1(6H)-基)甲基)-3-(二氟甲基)-6-氧代噠嗪-1(6H)-基)甲酯通過遵循與實(shí)施例7步驟1-2中所述的類似程序制備上述化合物。1HNMR(500MHz,DMSO-d6)δ8.70(s,1H),7.65–7.75(m,4H),6.74–7.02(m,2H),5.71(d,J=7.8Hz,2H),5.06(s,2H)。MS:566(M+H)+。中間體B3-氯-5-((1-((6-氯-3-氧代-2,3-二氫噠嗪-4-基)甲基)-4-(二氟甲基)-6-氧代-1,6-二氫嘧啶-5-基)氧基)苯甲腈。步驟1:3,6-二氯噠嗪-4-甲酸甲酯在0℃下向3,6-二氯噠嗪-4-甲酸(5.5g,28.5mmol)于DCM(50.0ml)和MeOH(10ml)中的懸浮液中緩慢添加三甲基甲硅烷基重氮甲烷(2M，在己烷中,15ml,30.0mmol)。添加之后，其變成澄清溶液。將其攪拌30分鐘，并添加另一15mL三甲基甲硅烷基重氮甲烷，并攪拌30分鐘。將其用2mL乙酸淬滅，濃縮并通過ISCO(80g,己烷中的0-40%乙酸乙酯)純化，以得到標(biāo)題化合物。MS(ESI):m/z206(M+H)+。步驟2:6-氯-3-甲氧基噠嗪-4-甲酸甲酯將3,6-二氯噠嗪-4-甲酸甲酯(2g,9.66mmol)稱重至裝有磁力攪拌棒的干凈干燥燒瓶中。將其密封并用氮?dú)獯祾邇纱?，并溶解于無水THF(40ml)中。將溶液在冰-水浴中冷卻，并以一份添加甲醇鈉(0.69g,12.77mmol)。將其攪拌30分鐘。LC-MS顯示反應(yīng)完成。將其用飽和氯化銨水溶液(20mL)淬滅。將混合物用乙酸乙酯(3x40mL)萃取。將合并的有機(jī)層用鹽水洗滌，經(jīng)硫酸鈉干燥，過濾并濃縮。將殘余物通過ISCO(80g，己烷中的0-30％乙酸乙酯)純化，以得到標(biāo)題化合物。MS(ESI):m/z203(M+H)+。步驟3:6-氯-3-甲氧基噠嗪-4-甲酸將6-氯-3-甲氧基噠嗪-4-甲酸甲酯(510mg,2.52mmol)于四氫呋喃(5ml)和甲醇(5.00mL)中的溶液用4MLiOH水溶液(5mL,20.00mmol)處理15分鐘。將其用1NHCl中和并濃縮。將殘余物在真空下干燥，并且未經(jīng)純化即使用。MS(ESI):m/z189(M+H)+。步驟4:(6-氯-3-甲氧基噠嗪-4-基)甲醇將6-氯-3-甲氧基噠嗪-4-甲酸(270mg,1.432mmol)和羰基二咪唑(697mg,4.30mmol)于THF(12mL)中的混合物在室溫下攪拌1小時(shí)。將溶液冷卻至0℃，并添加硼氫化鈉(271mg,7.16mmol)，隨后添加水(4mL)。將其攪拌15分鐘，并用5mL飽和氯化銨水溶液淬滅，用乙酸乙酯(4x20mL)萃取。將合并的有機(jī)層用鹽水(5mL)洗滌，經(jīng)硫酸鈉干燥，過濾并濃縮。將殘余物通過ISCO(40g，己烷中的0-50％乙酸乙酯)純化，以得到標(biāo)題化合物。MS(ESI):m/z175(M+H)+。步驟5:6-氯-4-(氯甲基)-3-甲氧基噠嗪在0℃下向(6-氯-3-甲氧基噠嗪-4-基)甲醇(100mg,0.573mmol)于DCM(5ml)中的溶液中添加甲磺酰氯(0.134ml,1.718mmol)和Hunig氏堿(0.300ml,1.718mmol)。將其在0℃下攪拌15分鐘，并將其溫?zé)嶂潦覝剡^夜。將其在減壓下濃縮。將殘余物通過ISCO(24g，0-30%EtOAc/己烷梯度)純化，以提供標(biāo)題化合物。MS(ESI):m/z192(M+H)。步驟6:3-氯-5-((1-((6-氯-3-甲氧基噠嗪-4-基)甲基)-4-(二氟甲基)-6-氧代-1,6-二氫嘧啶-5-基)氧基)苯甲腈以與中間體A，步驟11相同的方式制備化合物。步驟7:3-氯-5-((1-((6-氯-3-氧代-2,3-二氫噠嗪-4-基)甲基)-4-(二氟甲基)-6-氧代-1,6-二氫嘧啶-5-基)氧基)苯甲腈以與中間體A，步驟12相同的方式制備化合物。1HNMR:(DMSO–d6,500MHz)δ8.66(s,1H),7.75(s,1H),7.69(s,1H),7.65(m,1H),7.54(s,1H),7.02(t,J=52.0Hz,1H),4.96(s,2H)。MS(ESI)m/z440.1(M+H)+。實(shí)施例2磷酸二氫(3-氯-5-((5-(3-氯-5-氰基苯氧基)-4-(二氟甲基)-6-氧代嘧啶-1(6H)-基)甲基)-6-氧代噠嗪-1(6H)-基)甲酯通過遵循與實(shí)施例7步驟1-2中所述的類似程序制備上述化合物。1HNMR(500MHz,DMSO-d6)δ8.66(s,1H),7.64–7.75(m,4H),7.03(t,J=55Hz,1H),5.63(d,J=8.05Hz,2H),5.01(s,2H)。MS:550(M+H)+。中間體C3-氯-5-((1-((6-氯-3-氧代-2,3-二氫噠嗪-4-基)甲基)-6-氧代-4-(三氟甲基)-1,6-二氫嘧啶-5-基)氧基)苯甲腈。步驟1:Eur.J.Org.Chem.2004,3714-37188。步驟2:5-溴-6-(三氟甲基)-4(3H)-嘧啶酮向6-(三氟甲基)嘧啶-4(3H)-酮(0.3g,1.8mmol)于乙酸(2mL)中的溶液中添加CH3COOK(0.54g,5.5mmol)。然后向混合物中逐滴添加Br2于乙酸中的溶液(1mL)。將混合物加熱至80℃并攪拌過夜。冷卻至室溫之后，將混合物用EtOAc稀釋，用水和鹽水洗滌，經(jīng)Na2SO4干燥，并蒸發(fā)，以提供5-溴-6-(三氟甲基)-4(3H)-嘧啶酮。步驟3:5-溴-3-(4-甲氧基芐基)-6-(三氟甲基)嘧啶-4(3H)-酮向5-溴-6-(三氟甲基)嘧啶-4(3H)-酮(190mg,0.91mmol)于DMF(2mL)中的溶液中添加K2CO3(250mg,1.82mmol)和PMBCl(210mg,1.3mmol)。將混合物在室溫下攪拌5小時(shí)。將混合物倒入水中，并用EtOAc(40mL×3)萃取。將有機(jī)層用水和鹽水洗滌，經(jīng)無水Na2SO4干燥并濃縮。將殘余物通過硅膠柱色譜法純化(石油醚/乙酸乙酯(5:1至1:1)作為洗脫液)，以提供5-溴-3-(4-甲氧基芐基)-6-(三氟甲基)嘧啶-4(3H)-酮。1H-NMRJ000159069H11896-016-3CDCl3,400MHzδ7.97(s,1H,ArH),7.27(d,J=8.8,2H,ArH),6.87(d,J=8.8,2H,ArH),5.04(s,2H,CH),3.78(s,3H,CH)。步驟4:3-氯-5-(1-(4-甲氧基芐基)-6-氧代-4-(三氟甲基)-1,6-二氫嘧啶-5-基氧基)苯甲腈向5-溴-3-(4-甲氧基芐基)-6-(三氟甲基)嘧啶-4(3H)-酮(5g,13.8mmol)于NMP(50mL)中的溶液中添加K2CO3(5.7g,41.3mmol)和3-氯-5-羥基-苯甲腈(3.2g,20.7mmol)。將混合物在120℃下攪拌20小時(shí)。將混合物倒入水中，并用EtOAc(60mL×3)萃取。將有機(jī)層用水和鹽水洗滌，經(jīng)無水Na2SO4干燥，并濃縮。將殘余物通過柱色譜法純化(石油醚/乙酸乙酯(5:1至1:1)作為洗脫液)，以提供3-氯-5-(1-(4-甲氧基芐基)-6-氧代-4-(三氟甲基)-1,6-二氫嘧啶-5-基氧基)苯甲腈。1H-NMRJ000169946H11896-128-3DMSO,400MHzδ8.86(s,1H,ArH),7.76(s,1H,ArH),7.70(s,1H,ArH),7.68(s,1H,ArH),7.34(d,J=8.6,2H,ArH),6.90(d,J=8.6,2H,ArH),5.10(s,2H,CH),3.72(s,3H,CH)。步驟5:3-氯-5-(6-氧代-4-(三氟甲基)-1,6-二氫嘧啶-5-基氧基)苯甲腈向3-氯-5-(1-(4-甲氧基芐基)-6-氧代-4-(三氟甲基)-1,6-二氫嘧啶-5-基氧基)苯甲腈(2g,4.6mmol)于CH3CN(20mL)和H2O(8mL)中的溶液中分批添加Ce(NH4)2(NO3)6(10g,18.4mmol)。將混合物在室溫下攪拌過夜，然后倒入水中，并用EtOAc(60mL×3)萃取。將有機(jī)層用水和鹽水洗滌，經(jīng)無水Na2SO4干燥，并濃縮。將殘余物通過硅膠柱色譜法純化(石油醚/乙酸乙酯(5:1至1:1)作為洗脫液)，以提供3-氯-5-(6-氧代-4-(三氟甲基)-1,6-二氫嘧啶-5-基氧基)苯甲腈。1H-NMRJ000170654H11896-138-3DMSO,400MHzδ13.59(s,1H,NH),8.36(s,1H,ArH),7.76(s,1H,ArH),7.73(s,1H,ArH),7.70(s,1H,ArH)。步驟6:3-氯-5-((1-((6-氯-3-甲氧基噠嗪-4-基)甲基)-6-氧代-4-(三氟甲基)-1,6-二氫嘧啶-5-基)氧基)苯甲腈向3-氯-5-((6-氧代-4-(三氟甲基)-1,6-二氫嘧啶-5-基)氧基)苯甲腈(100mg,0.32mmol)于DMF(5mL)中的溶液中添加6-氯-4-(氯甲基)-3-甲氧基噠嗪(55mg,0.29mmol,實(shí)施例2,步驟5)和K2CO3(80mg,0.58mmol)。將所得混合物在80℃下攪拌2小時(shí)。冷卻至室溫之后，將混合物用水稀釋并用EtOAc萃取。將合并的有機(jī)層經(jīng)硫酸鈉干燥，過濾并在減壓下濃縮，以得到期望產(chǎn)物3-氯-5-((1-((6-氯-3-甲氧基-2,3-二氫噠嗪-4-基)甲基)-6-氧代-4-(三氟甲基)-1,6-二氫嘧啶-5-基)氧基)苯甲腈，其未經(jīng)進(jìn)一步純化即用于下一步驟。MS(ESI)m/z472,474,476(M+H)+。步驟7:3-氯-5-((1-((6-氯-3-氧代-2,3-二氫噠嗪-4-基)甲基)-6-氧代-4-(三氟甲基)-1,6-二氫嘧啶-5-基)氧基)苯甲腈在室溫下向化合物3-氯-5-((1-((6-氯-3-甲氧基噠嗪-4-基)甲基)-6-氧代-4-(三氟甲基)-1,6-二氫嘧啶-5-基)氧基)苯甲腈(110mg,0.23mmol)和KI(77mg,0.46mmol)于乙腈(10mL)中的混合物中添加TMSCl(50mg,0.46mmol)。將所得混合物在70℃下攪拌1小時(shí)。冷卻至室溫之后，將混合物用EtOAc稀釋，并用Na2S2O3水溶液和鹽水洗滌，經(jīng)無水Na2SO4干燥并在真空中濃縮。將殘余物通過制備型HPLC純化，以提供3-氯-5-((1-((6-氯-3-氧代-2,3-二氫噠嗪-4-基)甲基)-6-氧代-4-(三氟甲基)-1,6-二氫嘧啶-5-基)氧基)苯甲腈。1HNMR(甲醇–d4,400MHz):δ8.60(s,1H),7.68(s,1H),7.47(s,1H),7.28(s,1H),7.24(s,1H),5.07(s,2H),1.92(t,J=18.4Hz,6H)。MS(ESI)m/z458,460,462(M+H)+。實(shí)施例3磷酸二氫(3-氯-5-((5-(3-氯-5-氰基苯氧基)-6-氧代-4-(三氟甲基)嘧啶-1(6H)-基)甲基)-6-氧代噠嗪-1(6H)-基)甲酯通過遵循與實(shí)施例7步驟1-2中所述的類似程序制備上述化合物。1HNMR(500MHz,DMSO-d6)8.79(s,1H),7.80-7.70(m,3H),7.70(s,1H),5.60(d,2H),5.00(s,2H)。MS:568(M+H)+。中間體D3-氯-5-((1-((6-(二氟甲基)-3-氧代-2,3-二氫噠嗪-4-基)甲基)-6-氧代-4-(三氟甲基)-1,6-二氫嘧啶-5-基)氧基)苯甲腈。步驟1:5-(羥基甲基)-6-甲氧基噠嗪-3-甲酸甲酯將(6-氯-3-甲氧基噠嗪-4-基)甲醇(4.6g,26.4mmol)、三乙胺(7.4mL)和Pd(dppf)2Cl2(0.5g,1mmol)于30mL甲醇和乙酸乙酯(10mL)中的溶液在一氧化碳(50psi)下在70℃下攪拌過夜。然后將反應(yīng)混合物倒入水中，用乙酸乙酯(15mL×3)萃取。將有機(jī)萃取物用水和鹽水洗滌，經(jīng)無水硫酸鈉干燥，過濾并在減壓下濃縮。將殘余物通過柱純化(石油醚/乙酸乙酯(5:1至2:1)作為洗脫液)，以得到5-(羥基甲基)-6-甲氧基噠嗪-3-甲酸甲酯。MS(ESI)m/z199(M+H)+。步驟2:5-(((叔丁基二甲基甲硅烷基)氧基)甲基)-6-甲氧基噠嗪-3-甲酸甲酯在室溫下向5-(羥基甲基)-6-甲氧基噠嗪-3-甲酸甲酯(2.1g,10.6mmol)于THF(150mL)中的溶液中添加TBSCl(4.55g,30.2mmol)和咪唑(2.05g,30.2mmol)。然后將所得反應(yīng)物在室溫下攪拌過夜。將反應(yīng)混合物過濾，并將濾液用水洗滌。將有機(jī)層經(jīng)硫酸鎂干燥，過濾并在減壓下濃縮，以提供5-(((叔丁基二甲基甲硅烷基)氧基)甲基)-6-甲氧基噠嗪-3-甲酸甲酯。MS(ESI)m/z313(M+H)+。步驟3:(5-(((叔丁基二甲基甲硅烷基)氧基)甲基)-6-甲氧基噠嗪-3-基)甲醇在0℃下向5-(((叔丁基二甲基甲硅烷基)氧基)甲基)-6-甲氧基噠嗪-3-甲酸甲酯(2.1g,6.7mmol)于乙醇(15mL)中的溶液中添加NaBH4(0.38g,10.0mmol)和CaCl2(0.37g,3.4mmol)。將混合物在室溫下攪拌1小時(shí)，然后通過添加水(20mL)淬滅，使用HCl溶液(2M)酸化至pH=8，并用乙酸乙酯(15mL×3)萃取。將合并的有機(jī)萃取物經(jīng)硫酸鈉干燥，過濾并在減壓下濃縮，以得到(5-(((叔丁基二甲基甲硅烷基)氧基)甲基)-6-甲氧基噠嗪-3-基)甲醇。MS(ESI)m/z285(M+H)+。步驟4:4-(((叔丁基二甲基甲硅烷基)氧基)甲基)-3-甲氧基-6-(((四氫-2H-吡喃-2-基)氧基)甲基)噠嗪在室溫下向(5-(((叔丁基二甲基甲硅烷基)氧基)甲基)-6-甲氧基噠嗪-3-基)甲醇(1.5g,5.3mmol)于乙腈(10mL)中的溶液中添加DHP(0.53g,6.3mmol)和PPTS(126mg,0.5mmol)。將混合物在80℃下攪拌16小時(shí)。冷卻至室溫之后，將混合物在減壓下濃縮。將殘余物通過硅膠柱色譜法純化(石油醚/乙酸乙酯(10:1)作為洗脫液)，以得到4-(((叔丁基二甲基甲硅烷基)氧基)甲基)-3-甲氧基-6-(((四氫-2H-吡喃-2-基)氧基)甲基)噠嗪。MS(ESI)m/z369(M+H)+。步驟5:(3-甲氧基-6-(((四氫-2H-吡喃-2-基)氧基)甲基)噠嗪-4-基)甲醇將4-(((叔丁基二甲基甲硅烷基)氧基)甲基)-3-甲氧基-6-(((四氫-2H-吡喃-2-基)氧基)甲基)噠嗪(0.9g,2.4mmol)和TBAF(3.2g,12.2mmol)于THF(20.0mL)中的溶液在室溫下攪拌1.0小時(shí)。添加水，并將所得混合物用乙酸乙酯萃取。將合并的有機(jī)物經(jīng)硫酸鈉干燥，過濾并在減壓下濃縮。將殘余物通過制備型TLC純化(石油醚/乙酸乙酯(1:2)作為洗脫液)，以得到(3-甲氧基-6-(((四氫-2H-吡喃-2-基)氧基)甲基)噠嗪-4-基)甲醇。MS(ESI)m/z255(M+H)+。步驟6:3-氯-5-((1-((3-甲氧基-6-(((四氫-2H-吡喃-2-基)氧基)甲基)噠嗪-4-基)甲基)-6-氧代-4-(三氟甲基)-1,6-二氫嘧啶-5-基)氧基)苯甲腈在0℃下在氮?dú)鈿夥障孪?3-甲氧基-6-(((四氫-2H-吡喃-2-基)氧基)甲基)噠嗪-4-基)甲醇(0.6g,2.4mmol)、3-氯-5-((6-氧代-4-(三氟甲基)-1,6-二氫嘧啶-5-基)氧基)苯甲腈(0.76g,2.4mmol,實(shí)施例3,步驟5)和三苯基膦(1.3g,4.8mmol)于二氯甲烷(10.0mL)中的溶液中添加DEAD(0.84g,4.8mmol)。將混合物在室溫下攪拌1小時(shí)，用水(10mL)淬滅并用二氯甲烷(20mL×3)萃取。將合并的有機(jī)萃取物經(jīng)硫酸鈉干燥，過濾并在減壓下濃縮。將粗產(chǎn)物通過制備型TLC純化(石油醚/乙酸乙酯(1:1)作為洗脫液)，以得到3-氯-5-((1-((3-甲氧基-6-(((四氫-2H-吡喃-2-基)氧基)甲基)噠嗪-4-基)甲基)-6-氧代-4-(三氟甲基)-1,6-二氫嘧啶-5-基)氧基)苯甲腈。MS(ESI)m/z552,554(M+H)+。步驟7:3-氯-5-((1-((6-(羥基甲基)-3-甲氧基噠嗪-4-基)甲基)-6-氧代-4-(三氟甲基)-1,6-二氫嘧啶-5-基)氧基)苯甲腈在室溫下向3-氯-5-((1-((3-甲氧基-6-(((四氫-2H-吡喃-2-基)氧基)甲基)噠嗪-4-基)甲基)-6-氧代-4-(三氟甲基)-1,6-二氫嘧啶-5-基)氧基)苯甲腈(1.2g,2.2mmol)于甲醇(10mL)中的溶液中添加HCl/甲醇(1N,10mL)。將所得混合物在室溫下攪拌1小時(shí)，并在減壓下濃縮，以得到3-氯-5-((1-((6-(羥基甲基)-3-甲氧基噠嗪-4-基)甲基)-6-氧代-4-(三氟甲基)-1,6-二氫嘧啶-5-基)氧基)苯甲腈。MS(ESI)m/z468,470(M+H)+。步驟8:3-氯-5-((1-((6-甲酰基-3-甲氧基噠嗪-4-基)甲基)-6-氧代-4-(三氟甲基)-1,6-二氫嘧啶-5-基)氧基)苯甲腈在0℃下在氮?dú)鈿夥障孪?-氯-5-((1-((6-(羥基甲基)-3-甲氧基噠嗪-4-基)甲基)-6-氧代-4-(三氟甲基)-1,6-二氫嘧啶-5-基)氧基)苯甲腈(1.0g,2.1mmol)于二氯甲烷(20mL)中的溶液中添加戴斯-馬丁氧化劑(1.36g,3.2mmol)。將混合物在室溫下攪拌1小時(shí)，用水(10mL)淬滅并用二氯甲烷(20mL×3)萃取。將合并的有機(jī)萃取物經(jīng)硫酸鈉干燥，過濾并在減壓下濃縮。將粗產(chǎn)物通過制備型TLC純化(石油醚/乙酸乙酯(1:1)作為洗脫液)，以得到3-氯-5-((1-((6-甲?；?3-甲氧基噠嗪-4-基)甲基)-6-氧代-4-(三氟甲基)-1,6-二氫嘧啶-5-基)氧基)苯甲腈。MS(ESI)m/z466,468(M+H)+。步驟9:3-氯-5-((1-((6-(二氟甲基)-3-甲氧基噠嗪-4-基)甲基)-6-氧代-4-(三氟甲基)-1,6-二氫嘧啶-5-基)氧基)苯甲腈在室溫下向3-氯-5-((1-((6-甲?；?3-甲氧基噠嗪-4-基)甲基)-6-氧代-4-(三氟甲基)-1,6-二氫嘧啶-5-基)氧基)苯甲腈(0.14g,0.3mmol)于二氯甲烷(5mL)中的攪拌混合物中添加DAST(0.43g,1.6mmol)，并將混合物在氮?dú)鈿夥障聰嚢?6小時(shí)。將混合物用H2O淬滅并用二氯甲烷萃取。將有機(jī)層用水洗滌，經(jīng)無水硫酸鈉干燥，過濾并在減壓下濃縮。將殘余物通過硅膠色譜法純化(石油醚/乙酸乙酯(2:1)作為洗脫液)，以得到3-氯-5-((1-((6-(二氟甲基)-3-甲氧基噠嗪-4-基)甲基)-6-氧代-4-(三氟甲基)-1,6-二氫嘧啶-5-基)氧基)苯甲腈。MS(ESI)m/z488,490(M+H)+。步驟10:3-氯-5-((1-((6-(二氟甲基)-3-氧代-2,3-二氫噠嗪-4-基)甲基)-6-氧代-4-(三氟甲基)-1,6-二氫嘧啶-5-基)氧基)苯甲腈向3-氯-5-((1-((6-(二氟甲基)-3-甲氧基噠嗪-4-基)甲基)-6-氧代-4-(三氟甲基)-1,6-二氫嘧啶-5-基)氧基)苯甲腈(90mg,0.2mmol)和KI(100mg,0.6mmol)于乙腈(3mL)中的混合物中添加TMSCl(33mg,0.3mmol)。將混合物在室溫下攪拌1小時(shí)，用水淬滅并用乙酸乙酯萃取。將合并的有機(jī)萃取物用鹽水洗滌，經(jīng)硫酸鈉干燥，過濾并在減壓下濃縮。將殘余物通過制備型HPLC純化，以提供3-氯-5-((1-((6-(二氟甲基)-3-氧代-2,3-二氫噠嗪-4-基)甲基)-6-氧代-4-(三氟甲基)-1,6-二氫嘧啶-5-基)氧基)苯甲腈。1HNMR(甲醇-d4,400MHz)δ13.62(s,1H),8.72(s,1H),7.73(s,1H),7.71(s,1H),7.68(s,1H),7.66(s,1H),6.78(t,J=56.0Hz,1H),4.99(s,2H)。MS(ESI)m/z474,476(M+H)+。實(shí)施例4磷酸二氫(5-((5-(3-氯-5-氰基苯氧基)-6-氧代-4-(三氟甲基)嘧啶-1(6H)-基)甲基)-3-(二氟甲基)-6-氧代噠嗪-1(6H)-基)甲酯通過遵循與實(shí)施例7步驟1-2中所述的類似程序制備上述化合物。1HNMR(500MHz,DMSO-d6)δ8.76(s,1H),7.72–7.78(m,4H),6.85(t,J=53Hz,1H),5.71(d,J=7.81Hz,2H),5.08(s,2H)。MS:584(M+H)+。中間體E3-氯-5-((1-((6-(1,1-二氟乙基)-3-氧代-2,3-二氫噠嗪-4-基)甲基)-6-氧代-4-(三氟甲基)-1,6-二氫嘧啶-5-基)氧基)苯甲腈。步驟1:4-(叔丁氧基甲基)-6-(1-乙氧基乙烯基)-3-甲氧基噠嗪在N2下向4-(叔丁氧基甲基)-6-氯-3-甲氧基噠嗪(1g,5.7mmol)、三丁基(1-乙氧基乙烯基)錫烷(6.2g,17.2mmol)于甲苯(10mL)中的混合物中添加Pd(PPh3)4(0.6g,0.57mmol)。將所得懸浮液在氮?dú)鈿夥障略?20℃下攪拌過夜。冷卻至室溫之后，將混合物倒入冰水中，用乙酸乙酯萃取，并將合并的有機(jī)萃取物用鹽水洗滌，經(jīng)硫酸鈉干燥，過濾并在減壓下濃縮。將殘余物通過硅膠柱色譜法純化(石油醚/乙酸乙酯(5:1至2:1)作為洗脫液)，以提供4-(叔丁氧基甲基)-6-(1-乙氧基乙烯基)-3-甲氧基噠嗪。MS(ESI):m/z267(M+H)+。步驟2:1-(5-(叔丁氧基甲基)-6-甲氧基噠嗪-3-基)乙酮向4-(叔丁氧基甲基)-6-(1-乙氧基乙烯基)-3-甲氧基噠嗪(400mg,1.5mmol)于1,4-二氧雜環(huán)己烷(6mL)中的溶液中添加HCl/1,4-二氧雜環(huán)己烷(3N,6mL)，并將溶液在室溫下攪拌過夜。將混合物用水稀釋并用乙酸乙酯萃取。將合并的有機(jī)萃取物經(jīng)無水硫酸鈉干燥，過濾并在減壓下濃縮。將殘余物通過制備型TLC純化(石油醚/乙酸乙酯(1:1)作為洗脫液)，以得到1-(5-(叔丁氧基甲基)-6-甲氧基噠嗪-3-基)乙酮。MS(ESI)m/z239(M+H)+。步驟3:4-(叔丁氧基甲基)-6-(1,1-二氟乙基)-3-甲氧基噠嗪向1-(5-(叔丁氧基甲基)-6-甲氧基噠嗪-3-基)乙酮(240mg,1.0mmol)于二氯甲烷(8mL)中的溶液中添加DAST(0.8mL,6.1mmol)。將混合物在室溫下攪拌4小時(shí)。LCMS顯示反應(yīng)完成。將混合物用水淬滅并用乙酸乙酯萃取。將合并的有機(jī)萃取物經(jīng)無水硫酸鈉干燥，過濾并在減壓下濃縮，以得到4-(叔丁氧基甲基)-6-(1,1-二氟乙基)-3-甲氧基噠嗪。MS(ESI)m/z261(M+H)+。步驟4:(6-(1,1-二氟乙基)-3-甲氧基噠嗪-4-基)甲醇向4-(叔丁氧基甲基)-6-(1,1-二氟乙基)-3-甲氧基噠嗪(150mg,0.58mmol)于二氯甲烷(8mL)中的溶液中添加4NHCl/甲醇(3mL)。將混合物在室溫下攪拌3小時(shí)，然后用水淬滅并用二氯甲烷萃取。將有機(jī)層經(jīng)無水硫酸鈉干燥，在減壓下濃縮，并通過制備型TLC純化(石油醚/乙酸乙酯(1:1.5)作為洗脫液)，以得到(6-(1,1-二氟乙基)-3-甲氧基噠嗪-4-基)甲醇。MS(ESI)m/z205(M+H)+。步驟5:甲磺酸(6-(1,1-二氟乙基)-3-甲氧基噠嗪-4-基)甲酯向(6-(1,1-二氟乙基)-3-甲氧基噠嗪-4-基)甲醇(110mg,0.54mmol)于二氯甲烷(6mL)中的溶液中逐滴添加DIPEA(209mg,1.6mmol)和甲磺酰氯(75mg,0.62mmol)。將混合物在室溫下攪拌2小時(shí)。將混合物用水稀釋并用二氯甲烷萃取。將有機(jī)層經(jīng)無水硫酸鈉干燥，過濾并在減壓下濃縮，以得到甲磺酸(6-(1,1-二氟乙基)-3-甲氧基噠嗪-4-基)甲酯。MS(ESI)m/z283(M+H)+。步驟6:3-氯-5-((1-((6-(1,1-二氟乙基)-3-甲氧基噠嗪-4-基)甲基)-6-氧代-4-(三氟甲基)-1,6-二氫嘧啶-5-基)氧基)苯甲腈向甲磺酸(6-(1,1-二氟乙基)-3-甲氧基噠嗪-4-基)甲酯(120mg,0.54mmol)于DMF(5mL)中的溶液中添加3-氯-5-((6-氧代-4-(三氟甲基)-1,6-二氫嘧啶-5-基)氧基)苯甲腈(187mg,0.59mmol,實(shí)施例3,步驟5)、TEA(0.23mL,1.6mmol)。將混合物在30℃下攪拌2小時(shí)。冷卻至室溫之后，將混合物用水稀釋，用乙酸乙酯萃取。將有機(jī)層經(jīng)無水硫酸鈉干燥，過濾并在減壓下濃縮，以得到3-氯-5-((1-((6-(1,1-二氟乙基)-3-甲氧基噠嗪-4-基)甲基)-6-氧代-4-(三氟甲基)-1,6-二氫嘧啶-5-基)氧基)苯甲腈。MS(ESI)m/z502,504(M+H)+。步驟7:3-氯-5-((1-((6-(1,1-二氟乙基)-3-氧代-2,3-二氫噠嗪-4-基)甲基)-6-氧代-4-(三氟甲基)-1,6-二氫嘧啶-5-基)氧基)苯甲腈在室溫下向3-氯-5-((1-((6-(1,1-二氟乙基)-3-甲氧基噠嗪-4-基)甲基)-6-氧代-4-(三氟甲基)-1,6-二氫嘧啶-5-基)氧基)苯甲腈(120mg,0.24mmol)和KI(79.5mg,0.48mmol)于乙腈(4mL)中的混合物中逐滴添加TMSCl(51.7mg,0.48mmol)。添加之后，將混合物在30℃下攪拌3小時(shí)。冷卻至室溫之后，將混合物用MeOH淬滅并在減壓下濃縮。將殘余物通過制備型HPLC純化，以提供3-氯-5-((1-((6-(1,1-二氟乙基)-3-氧代-2,3-二氫噠嗪-4-基)甲基)-6-氧代-4-(三氟甲基)-1,6-二氫嘧啶-5-基)氧基)苯甲腈。1HNMR(DMSO-d6,400MHz):δ13.53(s,1H),8.72(s,1H),7.67-7.72(m,4H),5.10(s,2H),1.85-1.90(m,3H)。MS(ESI):m/z488,490(M+H)+。實(shí)施例5磷酸二氫(5-((5-(3-氯-5-氰基苯氧基)-6-氧代-4-(三氟甲基)嘧啶-1(6H)-基)甲基)-3-(1,1-二氟乙基)-6-氧代噠嗪-1(6H)-基)甲酯通過遵循與實(shí)施例7步驟1-2中所述的類似程序制備上述化合物。1HNMR(500MHz,DMSO-d6)8.90(s,1H),7.80-7.70(m,4H),5.70(d,2H),5.05(s,2H),2.0-1.95(t,3H)。MS:598(M+H)+。中間體F3-氯-5-((6-氧代-1-((6-氧代-5-(三氟甲基)-1,6-二氫噠嗪-3-基)甲基)-4-(三氟甲基)-1,6-二氫嘧啶-5-基)氧基)苯甲腈。步驟1:6-(溴甲基)-4-(三氟甲基)噠嗪-3(2H)-酮在室溫下向6-甲基-4-(三氟甲基)噠嗪-3(2H)-酮(2g,11.2mmol)于20mLCCl4中的混合物中添加NBS(3g,17.2mmol)和過氧化苯甲酰(100mg)。將所得混合物在回流下加熱18小時(shí)。LCMS顯示反應(yīng)完成，將混合物倒入冰水中并用二氯甲烷萃取。將合并的萃取物干燥并在減壓下濃縮。將殘余物通過硅膠柱色譜法純化(石油醚/乙酸乙酯(5:1)作為洗脫液)，以提供6-(溴甲基)-4-(三氟甲基)噠嗪-3(2H)-酮。步驟2:3-氯-5-((6-氧代-1-((6-氧代-5-(三氟甲基)-1,6-二氫噠嗪-3-基)甲基)-4-(三氟甲基)-1,6-二氫嘧啶-5-基)氧基)苯甲腈將3-氯-5-(6-氧代-4-(三氟甲基)-1,6-二氫嘧啶-5-基氧基)苯甲腈(400mg,1.27mmol,實(shí)施例3,步驟5)、6-(溴甲基)-4-(三氟甲基)噠嗪-3(2H)-酮(260mg,1.0mmol)和碳酸鉀(170mg,1.23mmol)于DMF(6mL)中的混合物在室溫下攪拌18小時(shí)。將混合物用水稀釋，用乙酸乙酯萃取。將合并的有機(jī)層用水和鹽水洗滌，經(jīng)硫酸鈉干燥，過濾并在減壓下濃縮。將殘余物通過制備型HPLC純化，以提供3-氯-5-((6-氧代-1-((6-氧代-5-(三氟甲基)-1,6-二氫噠嗪-3-基)甲基)-4-(三氟甲基)-1,6-二氫嘧啶-5-基)氧基)苯甲腈。1HNMR(DMSO-d6,400MHz):δ13.72(s,1H),8.77(s,1H),8.02(s,1H),7.78(s,1H),7.71(s,1H),7.68(s,1H),5.19(s,2H)。MS(ESI)m/z492,494(M+H)+。實(shí)施例6(3-((5-(3-氯-5-氰基苯氧基)-6-氧代-4-(三氟甲基)嘧啶-1(6H)-基)甲基)-6-氧代-5-(三氟甲基)噠嗪-1(6H)-基)甲基磷酸酯鈉鹽。步驟1:二-叔丁基((3-((5-(3-氯-5-氰基苯氧基)-6-氧代-4-(三氟甲基)嘧啶-1(6H)-基)甲基)-6-氧代-5-(三氟甲基)噠嗪-1(6H)-基)甲基)磷酸酯向3-氯-5-((6-氧代-1-((6-氧代-5-(三氟甲基)-1,6-二氫噠嗪-3-基)甲基)-4-(三氟甲基)-1,6-二氫嘧啶-5-基)氧基)苯甲腈(1.5g,3.05mmol)于二氧雜環(huán)己烷:DMF(5:1,25mL)中的溶液中添加碳酸鉀(0.843g,6.1mol)。將反應(yīng)混合物在室溫下攪拌0.5小時(shí)。在-30℃下添加磷酸二叔丁酯氯甲酯(1.19g,4.58mmol)。將所得混合物在微波下在40℃下攪拌2.5小時(shí)。冷卻至室溫之后，將反應(yīng)混合物倒入水中，并用乙酸乙酯萃取。將合并的有機(jī)層經(jīng)硫酸鈉干燥并在真空中濃縮。將殘余物通過制備型HPLC純化，以提供期望產(chǎn)物二-叔丁基((3-((5-(3-氯-5-氰基苯氧基)-6-氧代-4-(三氟甲基)嘧啶-1(6H)-基)甲基)-6-氧代-5-(三氟甲基)噠嗪-1(6H)-基)甲基)磷酸酯。MS(ESI):m/z736(M+Na)+..1HNMR(400MHz,DMSO-d6)δ8.75(s,1H),8.13(s,1H),7.63-7.74(m,3H),5.59(d,J=8.0Hz,2H),5.21(s,2H)。步驟2:(3-((5-(3-氯-5-氰基苯氧基)-6-氧代-4-(三氟甲基)嘧啶-1(6H)-基)甲基)-6-氧代-5-(三氟甲基)噠嗪-1(6H)-基)甲基磷酸酯鈉鹽向二-叔丁基((3-((5-(3-氯-5-氰基苯氧基)-6-氧代-4-(三氟甲基)嘧啶-1(6H)-基)甲基)-6-氧代-5-(三氟甲基)噠嗪-1(6H)-基)甲基)磷酸酯(260mg,0.36mmol)于二氯甲烷(7mL)中的溶液中添加CF3COOH(0.14mL)于二氯甲烷(0.5mL)中的溶液。在室溫下攪拌2小時(shí)之后，將混合物在真空中濃縮。將殘余物溶解于甲醇(5mL)中，然后添加甲醇(0.6mL)中的乙酸鈉(59.8mg,0.73mmol)。將所得混合物在室溫下攪拌過夜。將混合物凍干，并將固體用甲醇洗滌，并在真空中干燥，以提供(3-((5-(3-氯-5-氰基苯氧基)-6-氧代-4-(三氟甲基)嘧啶-1(6H)-基)甲基)-6-氧代-5-(三氟甲基)噠嗪-1(6H)-基)甲基磷酸酯鈉鹽。1HNMR(DMSO&D2O,400MHz)δ8.65(s,1H),7.95(s,1H),7.60-7.69(m,3H),5.59(d,J=8.4Hz,2H),5.14(s,2H)。中間體G3-氯-5-((1-((5-(4-氟苯基)-6-氧代-1,6-二氫噠嗪-3-基)甲基)-6-氧代-4-(三氟甲基)-1,6-二氫嘧啶-5-基)氧基)苯甲腈。步驟1:2-(4-氟苯基)-2-氧代乙酸乙酯向用惰性氮?dú)鈿夥沾祾卟⒕S持的10-L圓底燒瓶中放置草酸二乙酯(360g,2.46mol,1.00當(dāng)量)于四氫呋喃(3000mL)中的溶液。其隨后在-78℃下在攪拌下在2.5小時(shí)內(nèi)逐滴添加4-氟苯基溴化鎂于四氫呋喃中的溶液(1.9L,1N0.78當(dāng)量)。將所得溶液在-78℃下攪拌30分鐘，然后緩慢溫?zé)嶂?20℃。然后通過添加500mL的2MHCl來淬滅反應(yīng)物。將所得溶液用2×500mL乙酸乙酯萃取，并合并有機(jī)層。將所得混合物用2×200mL鹽水洗滌。將混合物經(jīng)無水硫酸鎂干燥，并在減壓下濃縮。將粗產(chǎn)物通過在減壓(5mmHg)下蒸餾來純化，并在106℃下收集餾分，以提供2-(4-氟苯基)-2-氧代乙酸乙酯。步驟2:5-((叔丁基二苯基甲硅烷基)氧基)-2-(4-氟苯基)-2-羥基-4-氧代戊酸乙酯向用惰性氮?dú)鈿夥沾祾卟⒕S持的250-mL密封管中放置2-(4-氟苯基)-2-氧代乙酸乙酯(55g,280mmol,1.00當(dāng)量)、1-[(叔丁基二苯基甲硅烷基)氧基]丙-2-酮(110g,352mmol,1.26當(dāng)量)、乙酸(33g,550mmol,1.96當(dāng)量)、吡咯烷(7.8g,93mmol,0.33當(dāng)量)。將所得溶液在85℃下攪拌過夜，然后施加至硅膠柱上，使用乙酸乙酯/石油醚(1:60-1:10)，以得到5-[(叔丁基二苯基甲硅烷基)氧基]-2-(4-氟苯基)-2-羥基-4-氧代戊酸乙酯。步驟3:6-[[(叔丁基二苯基甲硅烷基)氧基]甲基]-4-(4-氟苯基)-2,3-二氫噠嗪-3-酮向用惰性氮?dú)鈿夥沾祾卟⒕S持的1000-mL4-頸圓底燒瓶中放置5-[(叔丁基二苯基甲硅烷基)氧基]-2-(4-氟苯基)-2-羥基-4-氧代戊酸乙酯(292g,574mmol)于乙酸(520mL)中的溶液。其隨后在低于30℃下在30分鐘內(nèi)在攪拌下逐滴添加肼水合物(115g,2.30mol)。將所得溶液在室溫下攪拌3小時(shí)，然后加熱至80℃，持續(xù)2小時(shí)。然后將反應(yīng)混合物倒入2000mL水/冰中。將所得溶液用3×1000mL乙酸乙酯萃取，并合并有機(jī)層。將所得混合物用2000mL的5%NaHCO3和1000mL鹽水洗滌。將混合物經(jīng)無水硫酸鈉干燥并在真空下濃縮。將粗產(chǎn)物通過從正己烷重結(jié)晶來純化，以提供6-[[(叔丁基二苯基甲硅烷基)氧基]甲基]-4-(4-氟苯基)-2,3-二氫噠嗪-3-酮。步驟4:6-[[(叔丁基二苯基甲硅烷基)氧基]甲基]-4-(4-氟苯基)-2-(氧雜環(huán)己烷-2-基（oxan-2-yl）)-2,3-二氫噠嗪-3-酮向用惰性氮?dú)鈿夥沾祾卟⒕S持的2000-mL圓底燒瓶中放置6-[[(叔丁基二苯基甲硅烷基)氧基]甲基]-4-(4-氟苯基)-2,3-二氫噠嗪-3-酮(150g,327mmol,1.00當(dāng)量)于甲苯(1.2L)中的溶液、3,4-二氫-2H-吡喃(80g,951mmol,2.91當(dāng)量)、PPTS(15g,59.8mmol,0.18當(dāng)量)。將所得溶液在90℃下攪拌5小時(shí)。向其中添加額外的DHP(55g,654mmol)，并將混合物在90℃下攪拌過夜。將反應(yīng)混合物冷卻至室溫，然后倒入1000mL的5%NaHCO3中。將所得溶液用2×500mL乙酸乙酯萃取，并合并有機(jī)層。將所得混合物用500mL鹽水洗滌。將混合物經(jīng)無水硫酸鈉干燥并在真空下濃縮。這提供(粗制)6-[[(叔丁基二苯基甲硅烷基)氧基]甲基]-4-(4-氟苯基)-2-(氧雜環(huán)己烷-2-基)-2,3-二氫噠嗪-3-酮。步驟5:4-(4-氟苯基)-6-(羥基甲基)-2-(氧雜環(huán)己烷-2-基)-2,3-二氫噠嗪-3-酮向用惰性氮?dú)鈿夥沾祾卟⒕S持的2000-mL圓底燒瓶中放置6-[[(叔丁基二苯基甲硅烷基)氧基]甲基]-4-(4-氟苯基)-2-(氧雜環(huán)己烷-2-基)-2,3-二氫噠嗪-3-酮(220g,324mmol,1.00當(dāng)量,80%)于四氫呋喃(1.1L)中的溶液。其隨后在20℃下在5分鐘內(nèi)分批添加TBAF(87g,333mmol,1.03當(dāng)量)。將所得溶液在室溫下攪拌30分鐘，然后倒入1000mL的5%NaHCO3中。將所得溶液用2×500mL乙酸乙酯萃取，并合并有機(jī)層。將所得混合物用1000mL鹽水洗滌。將混合物經(jīng)無水硫酸鈉干燥并在真空下濃縮。將殘余物施加至硅膠柱上，使用乙酸乙酯/石油醚(1:10-1:1)，以提供4-(4-氟苯基)-6-(羥基甲基)-2-(氧雜環(huán)己烷-2-基)-2,3-二氫噠嗪-3-酮。MS(ESI)m/z305(M+H)+。步驟6:6-(溴甲基)-4-(4-氟苯基)-2-(四氫-2H-吡喃-2-基)噠嗪-3(2H)-酮在0℃下向4-(4-氟苯基)-6-(羥基甲基)-2-(四氫-2H-吡喃-2-基)噠嗪-3(2H)-酮(10g,32.9mmol)于DCM(40mL)中的攪拌溶液中添加四溴化碳(13.08g,39.4mmol)，隨后緩慢添加三苯基膦(10.34g,39.4mmol)于DCM(10mL)中的溶液。將所得混合物在0℃下攪拌1小時(shí)，然后在減壓下濃縮。將二乙醚(500mL)添加至粗混合物，并過濾出固體。將濾液在減壓下濃縮，并將粗產(chǎn)物通過硅膠柱色譜法純化(乙酸乙酯/己烷(0％-60％)作為洗脫液)，以提供6-(溴甲基)-4-(4-氟苯基)-2-(四氫-2H-吡喃-2-基)噠嗪-3(2H)-酮。MS(ESI)m/z367,369(M+H)+。步驟7:3-氯-5-((1-((5-(4-氟苯基)-6-氧代-1-(四氫-2H-吡喃-2-基)-1,6-二氫噠嗪-3-基)甲基)-6-氧代-4-(三氟甲基)-1,6-二氫嘧啶-5-基)氧基)苯甲腈在0℃下向6-(溴甲基)-4-(4-氟苯基)-2-(四氫-2H-吡喃-2-基)噠嗪-3(2H)-酮(10.59g,28.8mmol)和3-氯-5-((6-氧代-4-(三氟甲基)-1,6-二氫嘧啶-5-基)氧基)苯甲腈(9.10g,28.8mmol,實(shí)施例3,步驟5)于DMF(35mL)中的混合物中添加DIPEA(6.55mL,37.5mmol)。30分鐘之后，將反應(yīng)混合物溫?zé)嶂潦覝兀⒗^續(xù)攪拌額外1小時(shí)。將混合物在減壓下濃縮并添加水(200mL)。將所得沉淀物通過過濾收集，并用水(2×50mL)、隨后二乙醚(3×50mL)洗滌，以提供3-氯-5-((1-((5-(4-氟苯基)-6-氧代-1-(四氫-2H-吡喃-2-基)-1,6-二氫噠嗪-3-基)甲基)-6-氧代-4-(三氟甲基)-1,6-二氫嘧啶-5-基)氧基)苯甲腈。MS(ESI)m/z601,602(M+H)+。步驟8:3-氯-5-((1-((5-(4-氟苯基)-6-氧代-1,6-二氫噠嗪-3-基)甲基)-6-氧代-4-(三氟甲基)-1,6-二氫嘧啶-5-基)氧基)苯甲腈將3-氯-5-((1-((5-(4-氟苯基)-6-氧代-1-(四氫-2H-吡喃-2-基)-1,6-二氫噠嗪-3-基)甲基)-6-氧代-4-(三氟甲基)-1,6-二氫嘧啶-5-基)氧基)苯甲腈(15.78g,26.2mmol)于TFA(40.4mL,524mmol)中的溶液在室溫下攪拌1小時(shí)。在減壓下去除TFA并添加二乙醚(250mL)。將所得固體通過過濾收集，并用二乙醚(2×125mL)洗滌，以提供3-氯-5-((1-((5-(4-氟苯基)-6-氧代-1,6-二氫噠嗪-3-基)甲基)-6-氧代-4-(三氟甲基)-1,6-二氫嘧啶-5-基)氧基)苯甲腈。MS(ESI)m/z518,520(M+H)+;1HNMR:(DMSO-d6,400MHz)δ13.13(s,1H),8.74(s,1H),7.87(t,J=6.8Hz,2H),7.62-7.72(m,4H),7.26(t,J=6.8Hz,2H),5.14(s,2H)。實(shí)施例7磷酸二氫(3-((5-(3-氯-5-氰基苯氧基)-6-氧代-4-(三氟甲基)嘧啶-1(6H)-基)甲基)-5-(4-氟苯基)-6-氧代噠嗪-1(6H)-基)甲酯。步驟1:二叔丁基((3-((5-(3-氯-5-氰基苯氧基)-6-氧代-4-(三氟甲基)嘧啶-1(6H)-基)甲基)-5-(4-氟苯基)-6-氧代噠嗪-1(6H)-基)甲基)磷酸酯在0℃下向3-氯-5-((1-((5-(4-氟苯基)-6-氧代-1,6-二氫噠嗪-3-基)甲基)-6-氧代-4-(三氟甲基)-1,6-二氫嘧啶-5-基)氧基)苯甲腈(250mg,0.48mmol)和碘化鈉(94mg,0.63mmol)于THF(3.8mL)中的漿料中添加叔丁醇鋰(1M，在THF中)(0.56mL,0.56mmol)，隨后添加磷酸二叔丁酯氯甲酯(0.13mL0.63mmol)。將反應(yīng)混合物溫?zé)嶂潦覝?，并進(jìn)一步攪拌16小時(shí)。在反應(yīng)完成時(shí)，將其冷卻至0℃，并用幾滴水來淬滅。通過旋轉(zhuǎn)蒸發(fā)來去除溶劑，保持水浴的溫度不超過25℃。將殘余物溶解于DCM(25mL)中，并用飽和NaHCO3(1x5ml)、鹽水(1x5ml)洗滌，經(jīng)無水MgSO4干燥，過濾并通過旋轉(zhuǎn)蒸發(fā)濃縮，保持水浴的溫度不超過25℃，以提供二-叔丁基((3-((5-(3-氯-5-氰基苯氧基)-6-氧代-4-(三氟甲基)嘧啶-1(6H)-基)甲基)-5-(4-氟苯基)-6-氧代噠嗪-1(6H)-基)甲基)磷酸酯，其未經(jīng)純化即用于下一步驟。步驟2:磷酸二氫(3-((5-(3-氯-5-氰基苯氧基)-6-氧代-4-(三氟甲基)嘧啶-1(6H)-基)甲基)-5-(4-氟苯基)-6-氧代噠嗪-1(6H)-基)甲酯在0℃下向二-叔丁基((3-((5-(3-氯-5-氰基苯氧基)-6-氧代-4-(三氟甲基)嘧啶-1(6H)-基)甲基)-5-(4-氟苯基)-6-氧代噠嗪-1(6H)-基)甲基)磷酸酯(357mg,0.48mmol)于二氯甲烷(5.8mL)中的粗溶液中添加三氟乙酸(149μl,1.932mmol)。將反應(yīng)混合物溫?zé)嶂镰h(huán)境溫度，并進(jìn)一步攪拌16小時(shí)。在反應(yīng)完成時(shí)，將混合物過濾并通過反相HPLC純化(ACN/具有有0.1％TFA改性劑的水)，以提供磷酸二氫(3-((5-(3-氯-5-氰基苯氧基)-6-氧代-4-(三氟甲基)嘧啶-1(6H)-基)甲基)-5-(4-氟苯基)-6-氧代噠嗪-1(6H)-基)甲酯。MS:628(M+H)+1HNMR(500MHz,DMSO-d6)δ8.76(s,1H),7.71–7.86(m,6H),7.33(t,J=8.7Hz,2H),5.71(d,J=7.7Hz,2H),5.19(s,2H)。中間體H3-氯-5-((4-(1,1-二氟乙基)-1-((6-(1,1-二氟乙基)-3-氧代-2,3-二氫噠嗪-4-基)甲基)-6-氧代-1,6-二氫嘧啶-5-基)氧基)苯甲腈。步驟1:4,4-二氟-3-氧代戊酸乙酯在-78℃下在N2保護(hù)下向化合物2,2-二氟丙酸乙酯(10.6g,76.8mmol)和乙酸乙酯(8.11g,92.1mmol,經(jīng)MgSO4干燥)于THF(100mL)中的溶液中添加LiHMDS(92mL,92.1mmol)。將混合物在-78℃下攪拌1小時(shí)。然后將混合物在20℃下攪拌另外1.5小時(shí)。用HCl溶液(1N)緩慢淬滅反應(yīng)物。將混合物用EtOAc(100mLx3)萃取，用鹽水(200mL)洗滌，經(jīng)MgSO4干燥，過濾并在減壓下濃縮，以提供期望產(chǎn)物。殘余物未經(jīng)進(jìn)一步純化即直接使用。步驟2:6-(1,1-二氟乙基)嘧啶-4(3H)-酮將乙酸甲脒(formimidamideacetate)(16.0g,153.6mmol)和甲醇鈉(16.6g,307mmol)于甲醇(140mL)中的溶液在室溫下攪拌20分鐘，然后添加4,4-二氟-3-氧代戊酸乙酯(14g粗品,76.8mmol)。將所得混合物在70℃下攪拌14小時(shí)。冷卻至室溫之后，將混合物用水(200mL)稀釋，用EtOAc(200mLx3)萃取。將合并的有機(jī)層經(jīng)MgSO4干燥，過濾并在減壓下濃縮，以提供期望產(chǎn)物。1HNMR:(400MHz,CDCl3)δ8.20(s,1H),6.77(s,1H),1.90(t,J=18.8Hz,3H)。MS(ESI)m/z161.21(M+H)+。步驟3:5-溴-6-(1,1-二氟乙基)嘧啶-4(3H)-酮將化合物6-(1,1-二氟乙基)嘧啶-4(3H)-酮(9.5g,59mmol)和乙酸鉀(11.6g,119mmol)于乙酸(100mL)中的溶液在室溫下攪拌30分鐘，然后在室溫下逐滴添加Br2(11.2g,71mmol)。將所得混合物在回流下攪拌2小時(shí)。冷卻至室溫之后，將混合物用Na2SO3(飽和)淬滅，直到顏色變?yōu)闇\黃色，并用EA(200mLx3)萃取。將合并的有機(jī)層經(jīng)MgSO4干燥，過濾并在減壓下濃縮，以提供期望產(chǎn)物。MS(ESI)m/z238.8,240.8(M+H)+。步驟4:5-溴-6-(1,1-二氟乙基)-3-(4-甲氧基芐基)嘧啶-4(3H)-酮向化合物5-溴-6-(1,1-二氟乙基)嘧啶-4(3H)-酮(15.0g,59mmol)于DMF(150mL)中的溶液中添加K2CO3(17.4g,126mmol)和PMBCl(108.g,69mmol)。將反應(yīng)混合物在80℃下攪拌3小時(shí)。冷卻至室溫之后，將混合物用H2O(100mL)稀釋，并用EtOAc(200mLx3)萃取。將合并的有機(jī)層經(jīng)MgSO4干燥，過濾并在減壓下濃縮。將殘余物通過硅膠柱色譜法純化(PE/EA=10/1至5/1)，以提供期望產(chǎn)物。1HNMR:(400MHz,CDCl3)δ8.09(s,1H),7.96(s,1H),7.28(d,2H,J=8.4Hz),6.85(s,2H,J=8.4Hz),5.04(s,2H),3.75(s,2H),1.92(t,J=18.4Hz,3H)。MS(ESI)m/z359.1,361.1(M+H)+。步驟5:3-氯-5-((4-(1,1-二氟乙基)-1-(4-甲氧基芐基)-6-氧代-1,6-二氫嘧啶-5-基)氧基)苯甲腈向化合物5-溴-6-(1,1-二氟乙基)-3-(4-甲氧基芐基)嘧啶-4(3H)-酮(3.0g,8.56mmol)于NMP(50mL)中的溶液中添加碳酸鉀(2.31g,16.70mmol)和3-氯-5-羥基苯甲腈(3.86g,25.07mmol)。將混合物加熱至140℃持續(xù)6小時(shí)，然后冷卻至130℃，將混合物在130℃下攪拌過夜。冷卻之后，將混合物用水(200mL)稀釋，并用乙酸乙酯(100mL×3)萃取。將合并的有機(jī)層用鹽水洗滌，經(jīng)硫酸鈉干燥，過濾并在減壓下濃縮。將殘余物通過硅膠柱色譜法純化(石油醚/乙酸乙酯(20:1至8:1)作為洗脫液)，以得到3-氯-5-((4-(1,1-二氟乙基)-1-(4-甲氧基芐基)-6-氧代-1,6-二氫嘧啶-5-基)氧基)苯甲腈。MS(ESI)m/z432,434(M+H)+。步驟6:3-氯-5-((4-(1,1-二氟乙基)-6-氧代-1,6-二氫嘧啶-5-基)氧基)苯甲腈將3-氯-5-((4-(1,1-二氟乙基)-1-(4-甲氧基芐基)-6-氧代-1,6-二氫嘧啶-5-基)氧基)苯甲腈(10g,23.2mmol)于混合溶劑(TFA/TFAA=48mL/24mL)中的溶液在100℃下攪拌4小時(shí)。冷卻至室溫之后，將混合物在減壓下濃縮，以得到粗產(chǎn)物3-氯-5-((4-(1,1-二氟乙基)-6-氧代-1,6-二氫嘧啶-5-基)氧基)苯甲腈，其未經(jīng)進(jìn)一步純化即使用。MS(ESI)m/z312,314(M+H)+。步驟7:3-(1-乙氧基乙烯基)-6-甲氧基噠嗪在氮?dú)鈿夥障孪?-氯-6-甲氧基噠嗪(15g,103.8mmol)、三丁基(1-乙氧基乙烯基)錫烷(82.44g,228.3mmol)于甲苯(200mL)中的混合物中添加Pd(PPh3)4(6g,5.19mmol)。將所得懸浮液用氮?dú)獯祾呷?，然后?10℃下攪拌36小時(shí)。冷卻至室溫之后，將混合物倒入冰水中，過濾通過Celite?墊。將濾液用乙酸乙酯萃取，并將合并的有機(jī)層用鹽水洗滌，經(jīng)硫酸鈉干燥，過濾并在減壓下濃縮。將殘余物通過硅膠柱色譜法純化(石油醚/乙酸乙酯(15:1至10:1)作為洗脫液)，以提供期望產(chǎn)物3-(1-乙氧基乙烯基)-6-甲氧基噠嗪。MS(ESI)m/z181(M+H)+。步驟8:1-(6-甲氧基噠嗪-3-基)乙酮在0℃下向3-(1-乙氧基乙烯基)-6-甲氧基噠嗪(12g,66.59mmol)于1,4-二氧雜環(huán)己烷(120mL)中的溶液中逐滴添加HCl/1,4-二氧雜環(huán)己烷(24mL,4M)。將混合物在室溫下攪拌1小時(shí)。將混合物用水淬滅并用乙酸乙酯萃取。將合并的有機(jī)層經(jīng)無水硫酸鈉干燥，過濾并在減壓下濃縮。將殘余物通過硅膠柱色譜法純化(石油醚/乙酸乙酯(10:1至8:1)作為洗脫液)，以提供1-(6-甲氧基噠嗪-3-基)乙酮。MS(ESI)m/z153(M+H)+。步驟9:3-(1,1-二氟乙基)-6-甲氧基噠嗪在0℃下向1-(6-甲氧基噠嗪-3-基)乙酮(4.2g,27.6mmol)于二氯甲烷(45mL)中的溶液中逐滴添加DAST(13.35mg,82.81mmol)。將混合物在40℃下攪拌24小時(shí)。冷卻至室溫之后，將混合物用水淬滅，并用乙酸乙酯萃取。將合并的有機(jī)層經(jīng)無水硫酸鈉干燥，過濾并在減壓下濃縮。將殘余物通過硅膠柱色譜法純化(石油醚/乙酸乙酯(15:1至10:1)作為洗脫液)，以提供3-(1,1-二氟乙基)-6-甲氧基噠嗪。MS(ESI)m/z175(M+H)+。步驟10:(6-(1,1-二氟乙基)-3-甲氧基噠嗪-4-基)甲醇向叔丁氧基-乙酸(4.23g,32.04mmol)于TFA/水(20mol%,30mL)中的混合物中添加3-(1,1-二氟乙基)-6-甲氧基噠嗪(3.1g,17.8mmol)和AgNO3(303mg,1.78mmol)。將混合物在室溫下在攪拌下用氮?dú)獯祾?，然后將混合物加熱?0℃，并逐滴添加水(40mL)中的(NH4)2S2O8(8.12g,35.6mmol)。添加之后，將混合物在75℃下攪拌40分鐘。冷卻至室溫之后，將混合物用乙酸乙酯(20mL×3)萃取，將合并的有機(jī)層用鹽水洗滌，經(jīng)硫酸鈉干燥，過濾并在減壓下濃縮，以提供粗產(chǎn)物。將4-(叔丁氧基甲基)-6-(1,1-二氟乙基)-3-甲氧基噠嗪于TFA/DCE(10mL/40mL)中的溶液在60℃下攪拌1小時(shí)。冷卻至室溫之后，將混合物在減壓下濃縮。將殘余物溶解于乙酸乙酯(20mL)中，用碳酸鉀水溶液、鹽水洗滌，經(jīng)硫酸鈉干燥，過濾并在減壓下濃縮。將殘余物通過硅膠柱色譜法純化(石油醚/乙酸乙酯(8:1至5:1)作為洗脫液)，以提供(6-(1,1-二氟乙基)-3-甲氧基噠嗪-4-基)甲醇。MS(ESI)m/z205(M+H)+。步驟11:4-(氯甲基)-6-(1,1-二氟乙基)-3-甲氧基噠嗪在0℃下向(6-(1,1-二氟乙基)-3-甲氧基噠嗪-4-基)甲醇(180mg,0.88mmol)于二氯甲烷(3mL)中的溶液中添加三乙胺(268mg,2.64mmol)和甲磺酰氯(303mg,2.64mmol)。將混合物在室溫下攪拌24小時(shí)，用水淬滅并用二氯甲烷萃取。將合并的有機(jī)層經(jīng)硫酸鈉干燥，過濾并在減壓下濃縮。將殘余物通過制備型TLC純化(石油醚/乙酸乙酯(2:1)作為洗脫液)，以提供4-(氯甲基)-6-(1,1-二氟乙基)-3-甲氧基噠嗪。MS(ESI)m/z223(M+H)+。步驟12:3-氯-5-((4-(1,1-二氟乙基)-1-((6-(1,1-二氟乙基)-3-甲氧基噠嗪-4-基)甲基)-6-氧代-1,6-二氫嘧啶-5-基)氧基)苯甲腈向3-氯-5-((4-(1,1-二氟乙基)-6-氧代-1,6-二氫嘧啶-5-基)氧基)苯甲腈(500mg,1.60mmol)于DMF(2mL)中的溶液中添加碳酸鉀(443mg,3.21mmol)和4-(氯甲基)-6-(1,1-二氟乙基)-3-甲氧基噠嗪(如實(shí)施例178的步驟1-5中所述)(82mg,0.27mmol)。將所得混合物在80℃下攪拌3小時(shí)。冷卻至室溫之后，將混合物用水稀釋并用EtOAc萃取。將合并的有機(jī)層經(jīng)硫酸鈉干燥，過濾，在減壓下濃縮。將殘余物通過制備型TLC(石油醚/EtOAc=1:1)純化，以提供期望產(chǎn)物3-氯-5-((4-(1,1-二氟乙基)-1-((6-(1,1-二氟乙基)-3-甲氧基噠嗪-4-基)甲基)-6-氧代-1,6-二氫嘧啶-5-基)氧基)苯甲腈。MS(ESI)m/z498,500(M+H)+。步驟13:3-氯-5-((4-(1,1-二氟乙基)-1-((6-(1,1-二氟乙基)-3-氧代-2,3-二氫噠嗪-4-基)甲基)-6-氧代-1,6-二氫嘧啶-5-基)氧基)苯甲腈在室溫下向化合物3-氯-5-((4-(1,1-二氟乙基)-1-((6-(1,1-二氟乙基)-3-甲氧基噠嗪-4-基)甲基)-6-氧代-1,6-二氫嘧啶-5-基)氧基)苯甲腈(250mg,0.50mmol)和KI(166mg,1.0mmol)于乙腈(3mL)中的混合物中添加TMSCl(109mg,1mmol)。將所得混合物加熱并在70℃下攪拌1小時(shí)。冷卻至室溫之后，將混合物用EtOAc稀釋，并用Na2S2O3水溶液和鹽水洗滌，經(jīng)無水硫酸鈉干燥并在減壓下濃縮。將殘余物通過制備型HPLC純化，以提供3-氯-5-((4-(1,1-二氟乙基)-1-((6-(1,1-二氟乙基)-3-氧代-2,3-二氫噠嗪-4-基)甲基)-6-氧代-1,6-二氫嘧啶-5-基)氧基)苯甲腈。1HNMR(甲醇–d4,400MHz):δ8.60(s,1H),7.68(s,1H),7.47(s,1H),7.28(s,1H),7.24(s,1H),5.07(s,2H),1.92(m,6H)。MS(ESI)m/z484,486(M+H)+。實(shí)施例8磷酸二氫(5-((5-(3-氯-5-氰基苯氧基)-4-(1,1-二氟乙基)-6-氧代嘧啶-1(6H)-基)甲基)-3-(1,1-二氟乙基)-6-氧代噠嗪-1(6H)-基)甲酯通過遵循與實(shí)施例7步驟1-2中所述的類似程序制備上述化合物。1HNMR(500MHz,DMSO-d6)δ8.68(s,1H),7.61–7.75(m,4H),5.70(d,J=8.2Hz,2H),5.06(s,2H),1.90–1.99(m,6H)。MS:594(M+H)+。HIV-1逆轉(zhuǎn)錄酶抑制活性的測定通過將DNA引物（primer）、生物素化的pD500(SigmaAldrich,USA,5'-生物素--ttgaaatgactgcggtacggc-3’)(SEQIDNO:1)退火（annealing）至核苷酸RNA模板t500(源自丙型肝炎病毒[HCV]序列，IBA,Germany，5'–GAGGUUCAGGUGGUUUCCACCGCAACACAAUCCUUCCUGGCGACCUGCGUCAACGGCGUGUGUUGGACCGUUUACCAUGGUGCUGGCUCAAAGACCUUAGCCGGCCCAAAGGGGCCAAUCACCCAGAUGUACACUAAUGUGGACCAGGACCUCGUCGGCUGGCAGGCGCCCCCCGGGGCGCGUUCCUUGACACCAUGCACCUGUGGCAGCUCAGACCUUUACUUGGUCACGAGACAUGCUGACGUCAUUCCGGUGCGCCGGCGGGGCGACAGUAGGGGGAGCCUGCUCUCCCCCAGGCCUGUCUCCUACUUGAAGGGCUCUUCGGGUGGUCCACUGCUCUGCCCUUCGGGGCACGCUGUGGGCAUCUUCCGGGCUGCCGUAUGCACCCGGGGGGUUGCGAAGGCGGUGGACUUUGUGCCCGUAGAGUCCAUGGAAACUACUAUGCGGUCUCCGGUCUUCACGGACAACUCAUCCCCCCCGGCCGUACCGCAGUCAUUUCAA-3'),(SEQIDNO:2)而生成在HIV-1RT聚合酶反應(yīng)中使用的異二聚體核酸底物。將HIV-1RT野生型酶(83pM的最終濃度)與抑制劑或二甲亞砜(DMSO，在最終的反應(yīng)混合物中的10%)在測試緩沖液(62.5mMTris-HCl[pH7.8]、1.25mM二硫蘇糖醇、7.5mMMgCl2、100mMKCl、0.03%CHAPS和125μMEGTA)中組合。然后，在微量滴定板(Costar3365,Corning,USA)中，將混合物在定軌振蕩器上在室溫下預(yù)培育30分鐘。通過添加RNA模板/pD500DNA引物雜合物(RNA/DNA雜合物最終為16.6nM)和dNTPs(2μMdATP、dGTP、dCTP和66.6nMRu-dUTP(MesoScaleDiscovery,USA))而引發(fā)聚合反應(yīng)。將板密封，并在定軌振蕩器上在室溫下培育5-10分鐘。然后，將板在37℃下培育90分鐘，并用60μl淬滅緩沖液(50mMEDTA、0.7%BSA、0.7%Tween-20、PBS中的0.017%疊氮化鈉)淬滅反應(yīng)物。將所得溶液在室溫下培育額外5分鐘，然后將50μL轉(zhuǎn)移至預(yù)先封閉的Avidin板(L15AA,MesoScaleDiscovery)中。在室溫下，用100μLPBS中的5%BSA將Avidin板的每個(gè)孔封閉1小時(shí)。通過在濾紙上劇烈拍擊而去除封閉溶液，以去除所有過量液體。在預(yù)先封閉的抗生物素蛋白板上的反應(yīng)在室溫下進(jìn)行60分鐘，然后通過在濾紙上劇烈拍擊去除內(nèi)容物，以去除所有過量液體。用150μL1XPBS洗板3次并在循環(huán)之間印跡干燥之后，添加150μL1X讀取緩沖液T(4X讀取緩沖液T,MesoScaleDiscovery)，并在室溫下培育5分鐘，然后在SectorImagerS6000(MesoScaleDiscovery)上計(jì)數(shù)。根據(jù)標(biāo)準(zhǔn)程序，使用四參數(shù)邏輯擬合法計(jì)算滴定曲線和IC50值。簡而言之，%抑制=100x((樣品原始值)-(低對照或0%抑制的平均值))/((代表100%抑制的孔的平均值)-(0%抑制的平均值))。在該測定中，低對照孔含有DMSO(0%抑制)，且100%抑制孔含有1μM依法韋侖(efavirenz)。上述測定中測試的本發(fā)明化合物的結(jié)果顯示于下表2中。表2以下的母體化合物：IC50(nM)實(shí)施例編號16.0實(shí)施例編號23.3實(shí)施例編號32.7實(shí)施例編號43.2實(shí)施例編號54.6實(shí)施例編號67.9實(shí)施例編號73.7實(shí)施例編號84.7藥代動力學(xué)研究所有動物研究都在非臨床實(shí)驗(yàn)室研究的良好實(shí)驗(yàn)室操作規(guī)程下實(shí)施。所有動物圈養(yǎng)和護(hù)理程序都遵循聯(lián)邦動物福利法案和實(shí)驗(yàn)動物資源研究所(FederalAnimalWelfareActandtheInstituteforLaboratoryAnimalResources)。對動物實(shí)施的所有程序都由機(jī)構(gòu)動物護(hù)理和使用委員會(InstitutionalAnimalCareandUseCommittee)審查和批準(zhǔn)。動物設(shè)施由實(shí)驗(yàn)室動物護(hù)理國際評估和認(rèn)證協(xié)會(AssociationforAssessmentandAccreditationofLaboratoryAnimalCareInternational)完全認(rèn)證。從CharlesRiver(Raleigh,NorthCarolina,U.S.A.)獲得兩只或三只稱重為250至350克的雄性Wistar-Hannover大鼠，其具有供應(yīng)商放置的頸動脈導(dǎo)管。使動物在通風(fēng)塑料籠中適應(yīng)12小時(shí)光:暗循環(huán)最少三天，其隨意獲得食物和水。以最長達(dá)24小時(shí)的指定時(shí)間間隔使用Instech自動采血儀(ABS,PlymouthMeeting,PA)自動收集血液樣品，并在24小時(shí)后手動收集。將動物禁食過夜，然后經(jīng)由口服管飼法以表3中指定的劑量和在媒介物中向大鼠給藥實(shí)施例1-8(式I’)的母體化合物或?qū)嵤├?至8(式I)的化合物。使動物隨意獲得水，而在給藥后4小時(shí)返回食物。在給藥前和所有化合物給藥后0.25、0.5、1、2、4、8、12、18、24、30和48小時(shí)以及額外地實(shí)施例1、3、4、5和7的化合物給藥后72小時(shí)，從置于頸靜脈中的導(dǎo)管抽取血液。通過離心(10000rpm，2分鐘)分離血漿并儲存在70℃下，直至進(jìn)一步分析。使用液相色譜和串聯(lián)質(zhì)譜法(LC-MS/MS)進(jìn)行化合物的定量分析。在提取之前根據(jù)需要穩(wěn)定血漿樣品。在Hamilton工作站上使用自動化蛋白沉淀程序提取五十微升的每種未知物連同標(biāo)準(zhǔn)品和質(zhì)量控制樣品。離心提取物并轉(zhuǎn)移上清液用于分析。通過ThermoAriaLX-2LC系統(tǒng)在反相柱(例如WatersXSelectHSST3XP(50x2.1mmx2.5u)或PhenomenexBeta測試柱(50x2.1mm))上實(shí)現(xiàn)分離。使用選擇的反應(yīng)監(jiān)測(SRM)方法通過ABSciexAPI5000質(zhì)譜儀以正或負(fù)電離模式檢測化合物。此外，用基線至基線分離色譜拆分實(shí)施例1-8(式I’)的母體化合物和實(shí)施例1至8(式I)的化合物的色譜峰。使用非房室法(Watson?)獲得藥代動力學(xué)參數(shù)。使用線性梯形或線性/對數(shù)線性梯形規(guī)則以可測量的藥物濃度(即，給藥每種母體和實(shí)施例化合物之后獲得的母體(式I’化合物)的濃度)從第一時(shí)間點(diǎn)(0分鐘)直至最后時(shí)間點(diǎn)計(jì)算血漿濃度-時(shí)間曲線下面積(AUC0-t)。通過將在最后時(shí)間點(diǎn)觀察到的濃度除以消除速率常數(shù)來估計(jì)剩余的血漿濃度-時(shí)間曲線下面積(AUCt-∞)。將該值添加至AUC0-t以估計(jì)AUC0-∞。通過檢查血漿濃度-時(shí)間數(shù)據(jù)獲得最大血漿濃度(Cmax)和最大濃度出現(xiàn)的時(shí)間(Tmax)。表3提供這些研究中獲得的AUC值。在表3中，每個(gè)實(shí)施例編號的母體是指所述實(shí)施例編號化合物的母體對應(yīng)化合物，其中R4被-H替代。表3-PK研究的結(jié)果劑量大鼠AUC(0-∞)媒介物實(shí)施例16.2mg/kgPO14.3μM?小時(shí)0.5%甲基纖維素實(shí)施例2的母體5mg/kgPO15.3μM?小時(shí)40%PEG400/10%Tween-80/50%水實(shí)施例26.25mg/kgPO16.0μM?小時(shí)0.5%甲基纖維素實(shí)施例3的母體5mg/kgPO10.2μM?小時(shí)40%PEG400/10%Tween-80/50%水實(shí)施例36.2mg/kgPO14.0μM?小時(shí)0.5%甲基纖維素實(shí)施例4的母體5mg/kgPO21.0μM?小時(shí)40%PEG400/10%Tween-80/50%水實(shí)施例46.2mg/kgPO15.0μM?小時(shí)0.5%甲基纖維素實(shí)施例5的母體5mg/kgPO29.1μM?小時(shí)40%PEG400/10%Tween-80/50%水實(shí)施例56.2mg/kgPO28.2μM?小時(shí)0.5%甲基纖維素實(shí)施例6的母體5mg/kgPO2.0μM?小時(shí)40%PEG400/10%Tween-80/50%水實(shí)施例66.6mg/kgPO5.7μM?小時(shí)40%PEG400/10%Tween-80/50%水實(shí)施例7的母體5mg/kgPO8.2μM?小時(shí)40%PEG400/10%Tween-80/50%水實(shí)施例76.2mg/kgPO11.6μM?小時(shí)0.5%甲基纖維素實(shí)施例8的母體5mg/kgPO13.9μM?小時(shí)40%PEG400/10%Tween-80/50%水實(shí)施例85mg/kgPO21.6μM?小時(shí)0.5%甲基纖維素盡管前述說明書教導(dǎo)本發(fā)明的原理(其中實(shí)施例出于舉例說明的目的提供)，但本發(fā)明的實(shí)踐涵蓋隨附權(quán)利要求書的范圍內(nèi)的所有通常變化、改編和/或修改。權(quán)利要求中無指定特定立體構(gòu)型或少于全部手性中心具有此類指定的特定化合物(即物質(zhì))的記載或描述意欲涵蓋化合物的外消旋物、外消旋混合物、各個(gè)別對映異構(gòu)體、非對映異構(gòu)混合物和各個(gè)別非對映異構(gòu)體，其中此類形式由于存在一個(gè)或多個(gè)不對稱中心而是可能的。本文引用的所有出版物、專利和專利申請均以其整體通過引用并入本公開。當(dāng)前第1頁1 2 3