發(fā)明領(lǐng)域

本發(fā)明涉及如本文所述的游離形式的、藥學上可接受的鹽形式的和/或基本上純的形式的特定的取代的雜環(huán)稠合的γ-咔啉類化合物、其藥物組合物和用于治療疾病的方法，所述疾病涉及：5-HT_2A受體、血清素轉(zhuǎn)運蛋白(SERT)和/或涉及多巴胺D₁/D₂受體信號傳導系統(tǒng)的途徑，例如諸如以下的疾病或障礙：焦慮、精神病、精神分裂癥、睡眠障礙、性障礙、偏頭痛、與頭部疼痛相關(guān)的病癥、社交恐怖、胃腸道障礙例如胃腸道動力功能障礙和肥胖；抑郁和與精神病或帕金森病相關(guān)的心境障礙；精神病例如與抑郁相關(guān)的精神分裂癥；雙相性精神障礙；和其它精神病學和神經(jīng)病學病癥；且本發(fā)明還涉及與其它活性劑的組合。

精神病、特別是精神分裂癥侵害全世界1.1％的人口。這種疾病包括三個階段：先兆期、活動期和殘留期。先兆期是早期，其中觀察到亞臨床征兆和癥狀。這些癥狀可包括對通常的追求失去興趣、脫離朋友和家族成員、意識錯亂、難以專注、倦怠和冷漠?；顒悠诘奶卣髟谟陉栃园Y狀加劇，例如妄想、幻覺和多疑。殘留期的特征在于陰性癥狀，例如情感退縮(emotional withdrawal)、被動社交退縮和刻板思想(stereotyped thinking)；和一般精神病理學癥狀，包括主動社交回避、焦慮、緊張和身體關(guān)注(somatic concern)。殘留期癥狀還通常伴有抑郁、認知功能障礙和失眠。共同地，許多目前市售可得到的抗精神病藥物無法良好治療這些殘留期癥狀，因此通常在治療后活動期癥狀已經(jīng)消退之后觀察到這些殘留期癥狀。疾病的該期在患者希望恢復至更有效的和令人愉快的生活時存在，但是由于殘留陰性癥狀和認知功能損害沒有得到適當治療，所以它使得恢復至這樣的功能失敗。對于不僅能治療精神病、例如精神分裂癥的活動期或急性期癥狀、而且能治療其殘留期癥狀的抗精神病藥存在迫切需求。此外，對于不具有不期望的與組胺H1和毒蕈堿乙酰膽堿受體系統(tǒng)脫靶相互作用導致的副作用的治療這些癥狀的藥物存在需求。

發(fā)明背景

已知取代的雜環(huán)稠合的γ-咔啉類化合物在治療中樞神經(jīng)系統(tǒng)障礙中是5-HT2受體、特別是5-HT_2A和5-HT_2C受體的激動劑或拮抗劑。這些化合物已經(jīng)作為用于治療與5-HT_2A受體調(diào)節(jié)相關(guān)的障礙的新化合物公開在美國專利No.6,548,493、7,238,690、6,552,017、6,713,471、7,183,282、U.S.RE39680和U.S.RE39679中，所述與5-HT_2A受體調(diào)節(jié)相關(guān)的障礙例如肥胖、焦慮、抑郁、精神病、精神分裂癥、睡眠障礙、性障礙、偏頭痛、與頭部疼痛相關(guān)的病癥、社交恐怖、胃腸道障礙例如胃腸道動力功能障礙和肥胖。

PCT/US08/03340(WO 2008/112280)和序號為10/786,935的美國申請公開了制備取代的雜環(huán)稠合的γ-咔啉類化合物的方法和這些γ-咔啉類化合物作為血清素激動劑和拮抗劑用于控制和預防中樞神經(jīng)系統(tǒng)障礙例如成癮行為和睡眠障礙的用途。

WO/2009/145900公開了特定的取代的雜環(huán)稠合的γ-咔啉類化合物用于治療精神病和抑郁性障礙的組合以及具有精神病或帕金森病的患者的睡眠障礙、抑郁性障礙和/或心境障礙的用途。除了與精神病和/或抑郁相關(guān)的障礙外，本專利申請還公開了并且要求保護了這些化合物在低劑量下選擇性拮抗5-HT_2A受體而不影響或以最小程度影響多巴胺D₂受體的用途，從而可用于治療睡眠障礙而無多巴胺D₂途徑的副作用或與常規(guī)鎮(zhèn)靜催眠藥(例如苯并二氮雜類)相關(guān)的其它途徑(例如GABA_A受體)的副作用，包括、但不限于發(fā)生藥物依賴性、肌肉張力過低、虛弱、頭痛、視力模糊、眩暈、惡心、嘔吐、上腹部痛(epigastric distress)、腹瀉、關(guān)節(jié)疼痛和胸痛。

此外，已經(jīng)發(fā)現(xiàn)，這些取代的雜環(huán)稠合的γ-咔啉類化合物不僅可有效地治療精神病的急性癥狀，而且可治療其殘留癥狀。因此，公開了單獨使用或作為輔助療法使用這些取代的雜環(huán)稠合的γ-咔啉類化合物治療精神病、特別是精神分裂癥的殘留癥狀的方法。參見，例如申請PCT/US2014/68443。

WO 2009/114181公開了制備特定的雜環(huán)稠合的γ-咔啉類化合物的甲苯磺酸加成鹽結(jié)晶的方法，所述特定的雜環(huán)稠合的γ-咔啉類化合物的甲苯磺酸加成鹽例如4-((6bR,10aS)-3-甲基-2,3,6b,9,10,10a-六氫-1H-吡啶并[3',4':4,5]吡咯并[1,2,3-de]喹喔林-8(7H)-基)-1-(4-氟苯基)-1-丁酮的甲苯磺酸加成鹽。

WO 2011/133224公開了用于改進制劑例如延長釋放/控制釋放制劑的取代的雜環(huán)稠合的γ-咔啉的前藥/代謝物。該申請公開了被4-氟苯基(4-羥基)丁基N-取代的雜環(huán)稠合的γ-咔啉顯示出相對于含有4-氟苯基丁酮的雜環(huán)稠合的γ-咔啉對血清素轉(zhuǎn)運蛋白(SERT)具有高度選擇性。然而，這些化合物上的羥基在血漿和腦內(nèi)與酮相互轉(zhuǎn)化，從而使得其用作4-氟苯基丁酮藥物的貯庫。盡管取代的雜環(huán)稠合的γ-咔啉類及其用途是已知的，但是我們的發(fā)明人已經(jīng)令人驚奇地發(fā)現(xiàn)，特定的取代的雜環(huán)稠合的γ-咔啉類化合物盡管在體外試驗中活性較低，但是在血漿和腦內(nèi)是在這些活性較低的化合物與具有高度活性的酮藥物之間相互轉(zhuǎn)化的。我們的發(fā)明人還提供了特定的取代的雜環(huán)稠合的γ-咔啉類化合物的前藥，其具有改變的藥動學特性，例如改變的機制和/或吸收和分布速率，因此可用于改進的制劑和/或控制藥物在體內(nèi)的作用持續(xù)時間(例如用于持續(xù)釋放或控制釋放)。

WO 2013/155505公開了通過在帶有羥基的碳上并入烷基取代基而阻斷羥基與酮之間的體內(nèi)相互轉(zhuǎn)化的化合物，從而產(chǎn)生拮抗5-HT_2A受體并且還抑制血清素再攝取轉(zhuǎn)運蛋白的化合物。

之前公開的酮和醚化合物的主要代謝途經(jīng)中的一些是細胞色素氧化酶催化的N-去甲基化和O-去甲基化以及酮還原酶催化的酮還原。

發(fā)明概述

不希望受理論束縛，本發(fā)明通過在不同位置上并入氘原子提供了部分限制N-甲基取代基代謝的化合物。認為其中用氘取代了氫的藥物化合物通常與非氘代類似物具有類似的生物學活性。因此，本發(fā)明提供了含有單-、二-或三氘代N-甲基、或者與N-甲基相鄰的單-或二-氘代亞甲基、或者這些氘化取代的任意組合的化合物。本發(fā)明還提供了之前公開的醇的O-氘代烷基醚類似物，其也限制O-烷基取代基的代謝。這些新化合物以與其天然氫類似物類似的方式拮抗5-HT_2A受體、抑制血清素再攝取轉(zhuǎn)運蛋白、調(diào)節(jié)多巴胺受體啟動的蛋白磷酸化，但具有改善的代謝特性。我們的發(fā)明人已經(jīng)證實，一些代謝不穩(wěn)定的位置的氘化改善了體外肝微粒體穩(wěn)定性，而4-氟苯基環(huán)的氘化(產(chǎn)生含有2,3,5,6-四氘代-4-氟環(huán)的化合物)不改善微粒體穩(wěn)定性。

本發(fā)明還提供了通過在帶有羥基的碳上并入氘原子部分或完全阻斷體內(nèi)羥基與酮之間相互轉(zhuǎn)化的另外的化合物，從而產(chǎn)生了具有新穎性的新化合物，其拮抗5-HT_2A受體、抑制血清素再攝取轉(zhuǎn)運蛋白并調(diào)節(jié)多巴胺受體啟動的蛋白磷酸化。

在第一個方面，本發(fā)明提供了游離形式或鹽形式的式I的化合物：

其中：

X是N(H)、N(R⁵)或O；

R⁵是C_1-6烷基，其任選被D取代(例如CH₃、CH₂D、CHD₂或CD₃)；

R³和R⁴各自獨立地是H或D；

R⁶是H或D；

R¹是H；或

C_1-6烷基，其任選被D取代(例如CH₃、CH₂D、CHD₂或CD₃)，

或

藥學上可接受的且生理學上不穩(wěn)定的基團，例如藥學上可接受的且生理學上不穩(wěn)定的?；?，例如，其中所述不穩(wěn)定的基團是-C(O)-R²，且R²是C_1-21烷基，例如直鏈C_1-21烷基；

其中D是氘，

且條件是R¹、R²、R³、R⁴、R⁵或R⁶中至少一個包括至少一個D。

在第二個方面，本發(fā)明提供了式I-B的化合物：

其中：

X是N(H)、N(R⁵)或O；

R⁵是C_1-6烷基；

R¹是H；或

C_1-6烷基，或

藥學上可接受的且生理學上不穩(wěn)定的基團，例如藥學上可接受的且生理學上不穩(wěn)定的?；?，例如，其中所述不穩(wěn)定的基團是-C(O)-R²，且R²是C_1-21烷基，例如直鏈C_1-21烷基，

且其中D是氘。

在另一個實施方案中，本發(fā)明提供了游離形式或鹽形式的式I或I-B的化合物，其如下所述：

1.1式I或I-B的化合物，其中R¹是H；

1.2式I或I-B的化合物，其中R¹是C_1-6烷基(例如甲基)；

1.3式I或I-B的化合物，其中R¹是任選被D取代的C_1-6烷基；

1.4式I或I-B的化合物，其中R¹是CH₃；

1.5式I或I-B的化合物，其中R¹是CD₃；

1.6式I或I-B的化合物，其中R¹是藥學上可接受的且生理學上不穩(wěn)定的基團，例如藥學上可接受的且生理學上不穩(wěn)定的酰基；

1.7式I或I-B的化合物，其中R1是-C(O)-R²，且其中R²是C_1-21烷基；

1.8式I或I-B的化合物，其中R1是-C(O)-R²，且其中R²是C_1-15烷基；

1.9式I或I-B的化合物，其中R1是-C(O)-R²，且其中R²是C_1-9烷基；

1.10式I或I-B的化合物，其中R1是-C(O)-R²，且其中R²是甲基、乙基或丙基；

1.11式I或I-B的化合物，其中R1是-C(O)-R²，且其中R²是甲基；

1.12式I或I-B或方案1.1-1.11中任意一個的化合物，其中X是N(H)、N(R⁵)或O；

1.13式I或I-B或方案1.1-1.11中任意一個的化合物，其中X是O；

1.14式I或I-B或方案1.1-1.11中任意一個的化合物，其中X是N(H)；

1.15式I或I-B或方案1.1-1.11中任意一個的化合物，其中X是N(R⁵)，且其中R⁵是C_1-4烷基；

1.16式I或I-B或方案1.1-1.11中任意一個的化合物，其中X是N(R⁵)，且其中R⁵或CH₃；

1.17式I或I-B或方案1.1-1.11中任意一個的化合物，其中X是N(R⁵)，且其中R⁵是CD₃；

1.18式I或I-B或方案1.1-1.17中任意一個的化合物，其中R³是D；

1.19式I或I-B或方案1.1-1.17中任意一個的化合物，其中R⁴是D；

1.20式I或I-B或方案1.1-1.17中任意一個的化合物，其中R³和R⁴是D；

1.21式I或I-B或方案1.1-1.20中任意一個的化合物，其中X是N(R⁵)，且R⁵是CD₃，且R³和R⁴均是D；

1.22式I或I-B或方案1.1-1.21中任意一個的化合物，其中所述化合物是:

1.23式I或I-B或1.1-1.21中任意一個的化合物，其中所述化合物是:

1.24式I或I-B或1.1-1.21中任意一個的化合物，其中所述化合物是：

1.25式I或I-B或1-1.21中任意一個的化合物，其中所述化合物是基本上純的非對映體形式(即，基本上不含其它非對映體)；

1.26式I或I-B或1-1.21中任意一個的化合物，其中所述化合物具有大于70％、優(yōu)選大于80％、更優(yōu)選大于90％、最優(yōu)選大于95％的非對映體過量。

在第一個或第二個方面的另一個實施方案中，本發(fā)明提供了游離形式或鹽形式的式I的化合物，其如下所述：

4.1式I的化合物或1-1.26中任意一項的化合物，所述鹽選自鹽酸鹽、氫溴酸鹽、硫酸鹽、氨基磺酸鹽、磷酸鹽、硝酸鹽、乙酸鹽、丙酸鹽、琥珀酸鹽、乙醇酸鹽、硬脂酸鹽、乳酸鹽、蘋果酸鹽、酒石酸鹽、檸檬酸鹽、抗壞血酸鹽、雙羥萘酸鹽、馬來酸鹽、羥基馬來酸鹽、苯基乙酸鹽、谷氨酸鹽、苯甲酸鹽、水楊酸鹽、對氨基苯磺酸鹽、2-乙酰氧基苯甲酸鹽、富馬酸鹽、甲苯磺酸鹽、甲磺酸鹽、乙二磺酸鹽、草酸鹽、羥乙磺酸鹽等；

4.2式I或I-B或方案4.1的化合物，其中所述鹽是富馬酸加成鹽；

4.3式I或I-B或方案4.1的化合物，其中所述鹽是磷酸加成鹽；

4.4式I或I-B或方案4.1的化合物，其中所述鹽是甲苯磺酸加成鹽。

在第三個方面，本發(fā)明提供了藥物組合物，其包含游離形式或藥學上可接受的鹽形式的式I或I-B或1-1.26或4.1-4.4中任意一項的化合物(本發(fā)明的化合物)以及與其混合的藥學上可接受的稀釋劑或載體，例如提供立即釋放或提供持續(xù)釋放或延遲釋放。

在第三個方面的另一個實施方案中，本發(fā)明的藥物組合物用于持續(xù)釋放或延遲釋放、例如貯庫制劑。在一個實施方案中，貯庫制劑包含在聚合物基質(zhì)中的本發(fā)明的化合物。在另一個實施方案中，本發(fā)明的化合物被分散在或溶解在聚合物基質(zhì)內(nèi)。在另一個實施方案中，所述聚合物基質(zhì)包含用于貯庫制劑的標準聚合物，例如選自以下的聚合物：羥基脂肪酸的聚酯及其衍生物、或α-氰基丙烯酸烷基酯的聚合物、聚草酸亞烷基二醇酯(polyalkylene oxalate)、聚(原酸酯)、聚碳酸酯、聚原碳酸酯(polyortho-carbonate)、聚(氨基酸)、透明質(zhì)酸酯、和其混合物。在另一個實施方案中，聚合物選自聚丙交酯、聚d,l-丙交酯、聚乙交酯、PLGA 50:50、PLGA 75:25、PLGA 85:15和PLGA 90:10聚合物。在另一個實施方案中，聚合物選自聚(乙醇酸)、聚-D,L-乳酸、聚-L-乳酸、上述物質(zhì)的共聚物、聚(脂族羧酸)、共聚草酸酯(copolyoxalate)、聚己內(nèi)酯、聚二烷酮(polydioxonone)、聚(原碳酸酯)、聚(縮醛)、聚(乳酸-己內(nèi)酯)、聚原酸酯、聚(乙醇酸-己內(nèi)酯)、聚酸酐和天然聚合物，包括清蛋白、酪蛋白、和蠟例如甘油單硬脂酸酯和二硬脂酸酯等。在一個特定的實施方案中，聚合物基質(zhì)包含聚(d,l-丙交酯-共-乙交酯)。如上文所述的組合物中的任意一個可以是其中所述組合物與藥學上可接受的稀釋劑或載體混合的藥物組合物。

如上文所述的(藥物)貯庫組合物特別可用于持續(xù)釋放或延遲釋放，其中本發(fā)明的化合物在聚合物基質(zhì)降解時被釋放。這些組合物可以被配制用于歷經(jīng)至多180天、例如約14天至約30天至約180天的一段時間控制釋放和/或持續(xù)釋放本發(fā)明的化合物(例如，配制成貯庫組合物)。例如，聚合物基質(zhì)可以歷經(jīng)約30天、約60天或約90天的一段時間降解并釋放本發(fā)明的化合物。在另一個實例中，聚合物基質(zhì)可以歷經(jīng)約120天或約180天的一段時間降解并釋放本發(fā)明的化合物。

在還有另一個實施方案中，本發(fā)明的藥物組合物、特別是本發(fā)明的貯庫組合物被配制用于通過注射施用。

在第四個方面，本發(fā)明提供了在口服持續(xù)釋放或延遲釋放制劑中的上文所述的本發(fā)明的化合物。例如，本發(fā)明提供了用于遞送本發(fā)明的化合物的滲透控制釋放口服遞送系統(tǒng)(osmotic controlled release oral delivery system,OROS)，例如，與WO 2000/35419和EP 1 539 115(美國公開號2009/0202631)中所述的系統(tǒng)類似，通過引用將這些文獻各自的內(nèi)容完整地合并入本文。因此，在該方面的一個實施方案中，本發(fā)明提供了藥物組合物或裝置，其包含(a)含有上文所述的游離形式或藥學上可接受的鹽形式的本發(fā)明的化合物或本發(fā)明的藥物組合物的明膠膠囊；(b)位于所述明膠膠囊上的多層壁，按照從膠囊向外的順序其包含：(i)屏障層，(ii)可膨脹層，和(iii)半滲透層(semipermeable layer)；和(c)通過壁形成的或可通過壁形成的孔。(組合物P.1)

在該方面的另一個實施方案中，本發(fā)明提供了包含明膠膠囊的組合物，所述明膠膠囊含有液體的、上文所述的游離形式或藥學上可接受的鹽形式的本發(fā)明的化合物或本發(fā)明的藥物組合物，所述明膠膠囊被復合壁包圍，所述復合壁包含與明膠膠囊外表面接觸的屏障層、與屏障層接觸的可膨脹層、圍繞可膨脹層的半滲透層、和在壁中形成的或可在壁中形成的出口孔。(組合物P.2)

在第四個方面的還有另一個實施方案中，本發(fā)明提供了包含明膠膠囊的組合物，所述明膠膠囊含有液體的、上文所述的游離形式或藥學上可接受的鹽形式的本發(fā)明的化合物或本發(fā)明的藥物組合物，所述明膠膠囊被復合壁包圍，所述復合壁包含與明膠膠囊外表面接觸的屏障層、與屏障層接觸的可膨脹層、圍繞可膨脹層的半滲透層、和在壁中形成的或可在壁中形成的出口孔，其中所述屏障層在可膨脹層與出口孔處的環(huán)境之間形成密封物。(組合物P.3)

在第四個方面的還有另一個實施方案中，本發(fā)明提供了包含明膠膠囊的組合物，所述明膠膠囊含有液體的、上文所述的游離形式或藥學上可接受的鹽形式的本發(fā)明的化合物或本發(fā)明的藥物組合物，所述明膠膠囊被以下層包圍：與明膠膠囊外表面接觸的屏障層、與一部分屏障層接觸的可膨脹層、至少圍繞可膨脹層的半滲透層、和在劑型中形成的或可在劑型中形成的出口孔，所述出口孔從明膠膠囊的外表面延伸至使用環(huán)境。(組合物P.4)?？膳蛎泴涌梢栽谝粋€或多個離散的部分、例如位于明膠膠囊相對側(cè)或相對端的兩個部分中形成。

在第四個方面的一個特定的實施方案中，滲透-控制釋放口服遞送系統(tǒng)中(即，組合物P.1-P.4中)的本發(fā)明的化合物是液體配制物，該配制物可以是純粹的液體活性劑、在溶液、混懸液、乳劑或自乳化組合物等中的液體活性劑。

關(guān)于包括明膠膠囊、屏障層、可膨脹層、半滲透層和孔特征的滲透-控制釋放口服遞送系統(tǒng)組合物的更多的信息可以在WO 2000/35419中找到，通過引用將該文獻的內(nèi)容完整地合并入本文。用于本發(fā)明的化合物或藥物組合物的其它滲透-控制釋放口服遞送系統(tǒng)可以在EP 1 539 115(美國公開號2009/0202631)中找到，通過引用將該文獻的內(nèi)容完整地合并入本文。

因此，在第四個方面的另一個實施方案中，本發(fā)明提供了組合物或裝置，其包含(a)兩個或多個層，所述的兩個或多個層包含第一層和第二層，所述第一層包含上文所述的游離形式或藥學上可接受的鹽形式的本發(fā)明的化合物或藥物組合物，所述第二層包含聚合物；(b)包圍所述的兩個或多個層的外壁；和(c)在所述外壁中的孔。(組合物P.5)

組合物P.5優(yōu)選利用包圍三層芯的半滲透膜：在這些實施方案中，第一層被稱作第一藥物層并且含有少量的藥物(例如本發(fā)明的化合物)和滲透劑(osmotic agent)例如鹽，被稱作第二藥物層的中間層含有更高量的藥物、賦形劑并且不含有鹽；被稱作推進層的第三層含有滲透劑并且不含有藥物。通過膠囊形片劑的第一藥物層末端上的膜鉆至少一個孔。(組合物P.6)

組合物P.5或P.6可以包含：確定隔室的膜，所述膜包圍著內(nèi)保護性底衣，在其中形成或可在其中形成至少一個出口孔，且該膜的至少一部分是半滲透性的；與所述膜的所述半滲透部分進行流體溝通的遠離出口孔的隔室內(nèi)的可膨脹層；與出口孔相鄰的第一藥物層；和位于第一藥物層與可膨脹層之間的隔室內(nèi)的第二藥物層，所述的藥物層包含游離形式或藥學上可接受的鹽形式的本發(fā)明的化合物。根據(jù)第一藥物層和第二藥物層的相對粘度，得到不同的釋放特性。必須鑒定每層的最佳粘度。在本發(fā)明中，通過添加鹽氯化鈉調(diào)節(jié)粘度。從芯中的遞送特性取決于藥物層各自的重量、制劑和厚度。(組合物P.7)

在一個特定的實施方案中，本發(fā)明提供了組合物P.7，其中第一藥物層包含鹽且第二藥物層不含有鹽。組合物P.5-P.7可以任選包含在膜與藥物層之間的流動促進層。組合物P.1-P.7被統(tǒng)稱為滲透-控制釋放口服遞送系統(tǒng)組合物。

在第五個方面，本發(fā)明提供了治療或預防中樞神經(jīng)系統(tǒng)障礙的方法(方法I)，其包括給需要其的患者施用游離形式或方案4.1-4.4中任意一項所述的藥學上可接受的鹽形式的式I或I-B或方案1-1.26中任意一項的化合物或上文所述的藥物組合物。

在第五個方面的另一個實施方案中，本發(fā)明提供了方法I，其中所述方法進一步如下面的方案中所述：

7.1方法I，其中所述的中樞神經(jīng)系統(tǒng)障礙是一種或多種與癡呆相關(guān)的障礙，例如與輕度認知功能損害和癡呆性疾患相關(guān)的障礙，所述癡呆性疾患包括老年性癡呆、阿爾茨海默病、皮克病、額顳葉癡呆(fronto-temporal dementia)、副核上性麻痹(parasupranculear palsy)、盧伊體癡呆(dementia with Lewy bodies)、血管性癡呆、亨廷頓舞蹈病、帕金森病、多發(fā)性硬化、肌萎縮性側(cè)索硬化、唐氏綜合征、老年抑郁(elderly depression)、韋-科綜合征、皮質(zhì)基底節(jié)變性和朊病毒病、孤獨癥和注意缺陷多動癥，如WO 2013/155506中所公開，通過引用將該文獻的內(nèi)容完整地合并入本文；

7.2方法I或7.1，其中所述的與癡呆相關(guān)的障礙選自(1)行為或心境障礙，例如激動/興奮、攻擊/暴力行為、憤怒、身體或情感暴發(fā)(physical or emotional outbursts)；(2)精神??；(3)抑郁；和(4)睡眠障礙；

7.3方法I或7.1，其中所述的中樞神經(jīng)系統(tǒng)障礙是激動/興奮、攻擊/暴力行為、憤怒、身體或情感暴發(fā)，如WO 2013/155504中所公開，通過引用將該文獻的內(nèi)容完整地合并入本文；

7.4方法I，其中所述的中樞神經(jīng)系統(tǒng)障礙是選自以下的障礙：肥胖、焦慮、抑郁(例如難治性抑郁(refractory depression)和重癥抑郁性障礙(major depressive disorder)(MDD)、精神病、精神分裂癥、睡眠障礙(特別是與精神分裂癥和其它精神病學和神經(jīng)病學疾病相關(guān)的睡眠障礙)、性障礙、偏頭痛、與頭部疼痛相關(guān)的病癥、社交恐怖、癡呆中的激動(例如阿爾茨海默病中的激動)、孤獨癥和相關(guān)孤獨性障礙中的激動、和胃腸道病癥例如胃腸道動力功能障礙；

7.5方法I或7.1-7.4中的任意一項，其中所述的中樞神經(jīng)系統(tǒng)障礙是WO/2009/145900中類似地描述的涉及血清素5-HT_2A、多巴胺D₁/D₂受體系統(tǒng)和/或血清素再攝取轉(zhuǎn)運蛋白(SERT)途徑的障礙，通過引用將該文獻的內(nèi)容完整地合并入本文；

7.6方法I或方案7.1-7.5中的任意一項，其中所述的中樞神經(jīng)系統(tǒng)障礙是涉及血清素再攝取轉(zhuǎn)運蛋白(SERT)途徑的障礙；

7.7方法I或方案7.1-7.6中的任意一項，其中所述的中樞神經(jīng)系統(tǒng)障礙是選自以下的障礙：(i)患有抑郁的患者中的精神病例如精神分裂癥；(2)患有精神病例如精神分裂癥的患者中的抑郁；(3)與精神病例如精神分裂癥或帕金森病相關(guān)的心境障礙；和(4)與精神病例如精神分裂癥或帕金森病相關(guān)的睡眠障礙；(5)抑郁；(6)焦慮；(7)創(chuàng)傷后應(yīng)激障礙(post-traumatic stress disorder)；或(8)沖動控制障礙例如間歇性暴躁障礙(intermittent explosive disorder)；

7.8方法I或方案7.1-7.7中的任意一項，其中所述的中樞神經(jīng)系統(tǒng)障礙是精神病，例如精神分裂癥，且所述患者是患有抑郁的患者；

7.9方法I或方案7.1-7.8中的任意一項，其中所述患者不能耐受常規(guī)抗精神病藥物的副作用，所述常規(guī)抗精神病藥物例如氯丙嗪、氟哌啶醇、氟哌利多、氟奮乃靜、洛沙平、美索達嗪、嗎茚酮、奮乃靜、匹莫齊特、丙氯拉嗪、丙嗪、硫利達嗪、替沃噻噸、三氟拉嗪、氯氮平、阿立哌唑、奧氮平、喹硫平、利培酮和齊拉西酮；

7.10方法I或方案7.1-7.9中的任意一項，其中所述患者不能耐受常規(guī)抗精神病藥物例如氟哌啶醇、阿立哌唑、氯氮平、奧氮平、喹硫平、利培酮和齊拉西酮的副作用；

7.11方法I或方案7.1-7.10中的任意一項，其中所述障礙是抑郁且所述患者是患有精神病例如精神分裂癥或帕金森病的患者；

7.12方法I或方案7.1-7.6中的任意一項，其中所述障礙是睡眠障礙且所述患者患有抑郁；

7.13方法I或7.1-7.6中的任意一項，其中所述的一種或多種障礙是睡眠障礙且所述患者患有精神病例如精神分裂癥；

7.14方法I或7.1-7.6中的任意一項，其中所述的一種或多種障礙是睡眠障礙且所述患者患有帕金森?。?/p>

7.15方法I或7.1-7.6中的任意一項，其中所述的一種或多種障礙是睡眠障礙且所述患者患有抑郁癥和精神病例如精神分裂癥或帕金森病。

7.16方法I或7.1-7.6中的任意一項，其中所述的中樞神經(jīng)系統(tǒng)障礙是精神病例如精神分裂癥(例如殘留亞型)、妄想性障礙(例如身體型)、具有精神病的重癥抑郁、具有精神病癥狀的雙相性精神障礙、短時精神障礙(brief psychotic disorder)、分裂情感性障礙或者由醫(yī)療條件或物質(zhì)使用導致的精神病的殘留癥狀。優(yōu)選地，所述患者患有精神分裂癥的殘留癥狀；

7.17方法I或7.1-7.6中的任意一項，其中所述的殘留期癥狀包括：陰性癥狀，例如感情遲鈍、情感退縮、和睦關(guān)系差(poor rapport)、被動或冷漠的社交退縮(passive or apathetic social withdrawal)、抽象思維困難、缺乏自主性(lack of spontaneity)和滔滔不絕的談話(flow of conversation)和刻板思想；一般精神病理學癥狀，例如身體關(guān)注、焦慮、罪惡感、緊張、怪癖(mannerisms)和做出某種姿態(tài)(posturing)、抑郁、行動遲緩(motor retardation)、不協(xié)同性(uncooperativeness)、奇特思想內(nèi)容(unusual thought content)、定向障礙、注意力差(poor attention)、缺乏判斷和洞察力、意志紊亂(disturbance of volition)、沖動控制差(poor impulse control)、偏見和主動社交回避；認知功能損害和睡眠障礙(例如失眠)；

7.18上述方法中的任意一個，其中有效量是1mg-1000mg，優(yōu)選2.5mg-50mg，更優(yōu)選1-40mg，例如1-10mg，例如10mg、20mg、大于20mg，例如30mg、40mg；

7.19上述方法的任意一個，其中有效量是1mg-100mg/天，優(yōu)選2.5mg-50mg/天，更優(yōu)選1-40mg/天，例如1-10mg/天，例如10mg/天，20mg/天，大于20mg/天，例如30mg/天、40mg/天；

7.20上述方法中的任意一個，其中所治療的病癥是運動障礙，例如在接受多巴胺能藥物的患者中的運動障礙，所述的多巴胺能藥物例如是選自以下的藥物：左旋多巴和左旋多巴輔助物(levodopa adjunct)(卡比多巴、COMT抑制劑、MAO-B抑制劑)、多巴胺激動劑、和抗膽堿能藥，例如左旋多巴；

7.21上述方法中的任意一個，其中所述患者患有帕金森病。

7.22上述方法中的任意一個，其中所述患者對選擇性血清素再攝取抑制劑不響應(yīng)，所述選擇性血清素再攝取抑制劑例如選自以下物質(zhì)中的一種或多種：西酞普蘭(Celexa,Cipramil,Cipram,Dalsan,Recital,Emocal,Sepram,Seropram,Citox,Cital)；達泊西汀(Priligy)；依他普侖(Lexapro,Cipralex,Seroplex,Esertia)；氟西汀(Depex,Prozac,Fontex,Seromex,Seronil,Sarafem,Ladose,Motivest,Flutop,Fluctin(EUR),Fluox(NZ),Depress(UZB),Lovan(AUS),Prodep(IND))；氟伏沙明(Luvox,Fevarin,Faverin,Dumyrox,Favoxil,Movox)；吲達品(Upstene)；帕羅西汀(Paxil,Seroxat,Sereupin,Aropax,Deroxat,Divarius,Rexetin,Xetanor,Paroxat,Loxamine,Deparoc)；舍曲林(Zoloft,Lustral,Serlain,Asentra)；維拉佐酮(Viibryd)；或齊美利定(Zelmid,Normud)。

7.23上述方法中的任意一項，其中所述患者還正在接受選擇性血清素再攝取抑制劑，例如選自以下物質(zhì)的一種或多種：西酞普蘭(Celexa,Cipramil,Cipram,Dalsan,Recital,Emocal,Sepram,Seropram,Citox,Cital)；達泊西汀(Priligy)；依他普侖(Lexapro,Cipralex,Seroplex,Esertia)；氟西汀(Depex,Prozac,Fontex,Seromex,Seronil,Sarafem,Ladose,Motivest,Flutop,Fluctin(EUR),Fluox(NZ),Depress(UZB),Lovan(AUS),Prodep(IND))；氟伏沙明(Luvox,Fevarin,Faverin,Dumyrox,Favoxil,Movox)；吲達品(Upstene)；帕羅西汀(Paxil,Seroxat,Sereupin,Aropax,Deroxat,Divarius,Rexetin,Xetanor,Paroxat,Loxamine,Deparoc)；舍曲林(Zoloft,Lustral,Serlain,Asentra)；維拉佐酮(Viibryd)；或齊美利定(Zelmid,Normud)。

7.24上述方法中的任意一個，其中所述患者患有孤獨癥譜系障礙(autistic spectrum disorder)，例如孤獨癥或阿斯波哥爾綜合征。

7.25上述方法中的任意一個，其中所述患者患有癡呆，例如與輕度認知受損和癡呆性疾患相關(guān)的障礙，所述癡呆性疾患包括老年性癡呆、阿爾茨海默病、皮克病、額顳葉癡呆、副核上性麻痹、盧伊體癡呆、血管性癡呆、亨廷頓舞蹈病、帕金森病、多發(fā)性硬化、肌萎縮性側(cè)索硬化、唐氏綜合征、老年抑郁、韋-科綜合征、皮質(zhì)基底節(jié)變性和朊病毒病、孤獨癥和注意缺陷多動癥。

7.26以上方法中的任意一個，其中所述患者還正在接受游離形式或藥學上可接受的鹽形式的膽堿酯酶抑制劑(例如乙酰膽堿酯酶抑制劑)或N-甲基D-天冬氨酸(NMDA)受體拮抗劑。

7.27方法7.26，其中所述的膽堿酯酶抑制劑(例如乙酰膽堿酯酶抑制劑)選自游離形式或藥學上可接受的鹽形式的他克林、利伐斯的明(Exelon)、多奈哌齊(Aricept)和加蘭他敏(Razadyne，以前稱為Reminyl))。

7.28方法7.26，其中所述的膽堿酯酶抑制劑(例如乙酰膽堿酯酶抑制劑)是游離形式或藥學上可接受的鹽形式的多奈哌齊。

7.29方法7.26，其中所述的NMDA受體拮抗劑是游離形式或藥學上可接受的鹽形式的美金剛。

7.30以上方法中的任意一個，其還包括施用一種或多種另外的治療劑，例如另外的抗精神病藥和/或抗抑郁藥和/或安眠藥；

7.31方法7.30，其中所述的一種或多種另外的治療劑選自抗抑郁藥，例如調(diào)節(jié)GABA活性(例如增強活性和有利于GABA傳遞)的化合物、GABA-B激動劑、5-HT調(diào)節(jié)劑(例如5–HT_1A激動劑、5-HT_2A拮抗劑、5-HT_2A反激動劑等)、褪黑素激動劑、離子通道調(diào)節(jié)劑(例如，阻滯劑)、血清素-2拮抗劑/再攝取抑制劑(SARI)、食欲肽(orexin)受體拮抗劑、H3激動劑、去甲腎上腺素能拮抗劑、甘丙肽激動劑、CRH拮抗劑、人生長激素、生長激素激動劑、雌激素、雌激素激動劑、神經(jīng)激肽-1藥物；和抗精神病藥，例如非典型抗精神病藥，上述藥物是游離形式或藥學上可接受的鹽形式；

7.32方法7.30或7.31，其中所述的一種或多種另外的治療劑是抗精神病藥，例如氯丙嗪、氟哌啶醇、氟哌利多、氟奮乃靜、洛沙平、美索達嗪、嗎茚酮、奮乃靜、匹莫齊特、丙氯拉嗪、丙嗪、硫利達嗪、替沃噻噸、三氟拉嗪、氯氮平、阿立哌唑、奧氮平、喹硫平、利培酮、齊拉西酮、帕潘立酮、阿塞那平(asenapine)、魯拉西酮(lurasidone)、伊潘立酮、卡立拉嗪(cariprazine)、氨磺必利、佐替平(zotepine)、舍吲哚，其中所述的一種或多種另外的治療劑作為式I的化合物的輔助物(adjunct)施用或者式I的化合物是所述的一種或多種另外的治療劑的輔助物。

在第五個方面的一個特定的實施方案中，本發(fā)明提供了用于治療或預防上文所述的中樞神經(jīng)系統(tǒng)障礙的方法(方法I_P)，其包括給需要其的患者施用：

7.4P游離形式或4.1-4.4中任意一項所述的(藥學上可接受的)鹽形式的式I或I-B或方案1-1.26中任意一項的化合物；

7.8P上文所述的藥物或貯庫組合物；或

7.11P上文所述的滲透-控制釋放口服遞送系統(tǒng)組合物。

在第五個方面的另一個實施方案中，本發(fā)明提供了方法I_P，其中所述方法進一步如方案7.1-7.32中任意一個所述。

在第五個方面的一個特定的實施方案中，本發(fā)明提供了方法I、I_P或7.1-7.32中任意一項，其中所述障礙是精神分裂癥或睡眠障礙。

在第五個方面的一個特定的實施方案中，本發(fā)明提供了方法I、I_P或7.1-7.32中任意一項，其中所述障礙是抑郁或焦慮。

在第五個方面的一個特定的實施方案中，本發(fā)明提供了方法I、I_P或7.1-7.32中任意一項，其中所述障礙是創(chuàng)傷后應(yīng)激障礙或沖動控制障礙，例如間歇性暴躁障礙。

在第五個方面的一個特定的實施方案中，本發(fā)明提供了方法I、I_P或7.1-7.32中的任意一項，其中所述障礙是患有癡呆、例如老年性癡呆、阿爾茨海默病、皮克病、額顳葉癡呆、副核上性麻痹、盧伊體癡呆、血管性癡呆、亨廷頓舞蹈病、帕金森病、多發(fā)性硬化、肌萎縮性側(cè)索硬化、唐氏綜合征、老年抑郁、韋-科綜合征、皮質(zhì)基底節(jié)變性、朊病毒病、孤獨癥和/或注意缺陷多動癥的患者中的創(chuàng)傷后應(yīng)激障礙或沖動控制障礙，例如間歇性暴躁障礙。

在第五個方面的還有另一個實施方案中，本發(fā)明提供了方法I、I_P或7.1-7.32中的任意一項，其中施用本發(fā)明的貯庫組合物用于歷經(jīng)從約14天、約30天至約180天的一段時間、優(yōu)選歷經(jīng)約30天、約60天或約90天的一段時間控制釋放和/或持續(xù)釋放本發(fā)明的化合物?？刂漆尫藕?或持續(xù)釋放特別可用于防止發(fā)生治療的過早中斷，特別是可用于抗精神病藥物治療，其中常發(fā)生不依從或不遵守用藥方案。

在第六個方面，本發(fā)明提供了用于預防或治療一種或多種睡眠障礙、激動、攻擊行為、創(chuàng)傷后應(yīng)激障礙和/或沖動控制障礙、例如間歇性暴躁障礙的方法(方法II)，其包括給需要其的患者施用以下方案中所述的化合物：

8.1游離形式或4.1-4.4中任意一項所述的(藥學上可接受的)鹽形式的式I或I-B或方案1-1.26中任意一項的化合物；

8.2上文所述的藥物或貯庫組合物；

8.3上文所述的滲透-控制釋放口服遞送系統(tǒng)組合物。

在第六個方面的一個實施方案中，本發(fā)明提供了方法II或8.1-8.3中的任意一項，其中所述障礙是睡眠障礙。在第五個方面的另一個實施方案中，本發(fā)明提供了方法II，其中所述障礙是激動、攻擊行為、創(chuàng)傷后應(yīng)激障礙和/或沖動控制障礙，例如間歇性暴躁障礙。

在第六個方面的另一個實施方案中，本發(fā)明提供了方法II、8.1-8.3，其中所述睡眠障礙是睡眠維持性失眠(sleep maintenance insomnia)、頻繁醒來(frequent awakening)和感覺未恢復精神的醒來(waking up feeling unrefreshed)；

8.11上述方法中的任意一個，其中所述睡眠障礙是睡眠維持性失眠；

8.12上述方法中的任意一個，其中有效量是1mg-10mg/天，例如1-5mg/天，優(yōu)選2.5-5mg/天，更優(yōu)選10mg/天；

8.13上述方法中的任意一個，其中有效量是2.5mg/天或5mg/天或10mg/天；

8.4上述方法中的任意一個，其中所述睡眠障礙是患有運動障礙或處于運動障礙風險中的患者、例如接受選自左旋多巴和左旋多巴輔助物(卡比多巴、COMT抑制劑、MAO-B抑制劑)、多巴胺激動劑和抗膽堿能藥的多巴胺能藥物、例如接受左旋多巴的患者中的睡眠障礙；

8.15上述方法中的任意一個，其中所述患者患有帕金森病。

本發(fā)明的化合物提供了對5-HT_2A、SERT和/或D₂受體相關(guān)障礙的有效治療，而沒有WO 2009/145900中類似地公開的和請求保護的錐體束外副作用或者有最低限度的WO 2009/145900中類似地公開的和請求保護的錐體束外副作用，通過引用將該文獻的內(nèi)容完整地合并入本文。因此，本發(fā)明的化合物、本發(fā)明的藥物組合物或本發(fā)明的貯庫組合物可以與第二治療劑組合使用，特別是以比各活性劑作為單一療法使用時更低的劑量組合使用，以便增強組合的活性劑的治療活性，而不導致常規(guī)單一療法中常發(fā)生的不希望的副作用。因此，本發(fā)明的化合物可以與其它抗抑郁藥、抗精神病藥、其它催眠藥和/或用于治療帕金森病或心境障礙或癡呆的物質(zhì)同時、相繼或同期(contemporaneously)施用。在另一個實例中，通過施用與一種或多種游離形式或鹽形式的第二治療劑組合的本發(fā)明的化合物可以減少或最小化副作用，其中(i)一種或多種所述的第二治療劑的劑量或(ii)本發(fā)明的化合物和第二治療劑這二者的劑量低于所述活性劑/化合物作為單一療法被施用時的劑量。在一個特定的實施方案中，本發(fā)明的化合物可用于治療接受例如選自左旋多巴和左旋多巴輔助物(卡比多巴、COMT抑制劑、MAO-B抑制劑)、多巴胺激動劑和抗膽堿能藥的多巴胺能藥物的患者中的運動障礙，例如用于治療帕金森病。

因此，在第七個方面，本發(fā)明提供了例如方法I或I_p或方案7.1-7.32中的任意一項，或者方法II或8.1-8.15中的任意一項，其還包括一種或多種選自以下的治療劑：調(diào)節(jié)GABA活性(例如增強活性和有利于GABA傳遞)的化合物、GABA-B激動劑、5-HT調(diào)節(jié)劑(例如5-HT_1A激動劑、5-HT_2A拮抗劑、5-HT_2A反激動劑等)、褪黑素激動劑、離子通道調(diào)節(jié)劑(例如阻滯劑)、血清素-2拮抗劑/再攝取抑制劑(SARI)、食欲肽受體拮抗劑、H3激動劑或拮抗劑、去甲腎上腺素能激動劑或拮抗劑、甘丙肽激動劑、CRH拮抗劑、人生長激素、生長激素激動劑、雌激素、雌激素激動劑、神經(jīng)激肽-1藥物、抗抑郁藥和抗精神病藥，例如非典型的抗精神病藥，所述治療劑是游離形式或藥學上可接受的鹽形式的(分別是方法I-A和II-A)。

在第七個方面的另一個實施方案中，方法I-A和II-A、方法I、方法I_p或方案7.1-7.32中任意一項，或者方法II或8.1-8.15中的任意一項，其還包括一種或多種選自游離形式或藥學上可接受的鹽形式的膽堿酯酶抑制劑(例如乙酰膽堿酯酶抑制劑)或N-甲基D-天冬氨酸(NMDA)受體拮抗劑的治療劑。在一個特定的實施方案中，所述膽堿酯酶抑制劑(例如乙酰膽堿酯酶抑制劑)選自游離形式或藥學上可接受的鹽形式的他克林、利伐斯的明(Exelon)、多奈哌齊(Aricept)和加蘭他敏(Razadyne，以前稱為Reminyl))。在另一個實施方案中，所述膽堿酯酶抑制劑(例如乙酰膽堿酯酶抑制劑)是游離形式或藥學上可接受的鹽形式的多奈哌齊。在另一個實施方案中，NMDA受體拮抗劑是游離形式或藥學上可接受的鹽形式的美金剛。

在第七個方面的另一個實施方案中，本發(fā)明提供了下面的方法I-A或II-A，其還包括一種或多種治療劑。

9.1方法I-A或II-A，其中所述的一種或多種治療劑是調(diào)節(jié)GABA活性(例如增強活性和有利于GABA傳遞)的化合物)；

9.2方法I-A或II-A或9.1，其中所述的GABA化合物選自多塞平、阿普唑侖、溴西泮、氯巴占、氯硝西泮、氯氮地西泮、氟硝西泮、氟西泮、勞拉西泮、咪達唑侖、硝西泮、奧沙西泮、替馬西泮、三唑侖、英地普隆、佐匹克隆、艾司佐匹克隆、扎來普隆、唑吡坦、gabaxadol、氨己烯酸、噻加賓、EVT 201(Evotec Pharmaceuticals)和艾司唑侖中的一種或多種；

9.3方法I-A或II-A，其中所述治療劑是另外的5HT_2A拮抗劑；

9.4方法I-A或II-A或9.3，其中所述另外的5HT_2A拮抗劑選自酮色林、利培酮、依利色林、氟利色林(volinanserin)(Sanofi-Aventis,法國)、普凡色林(pruvanserin)、MDL 100907(Sanofi-Aventis,法國)、HY 10275(EIi Lilly)、APD 125(Arena Pharmaceuticals,San Diego,CA)和AVE8488(Sanofi-Aventis,法國)中的一種或多種；方法I-A或II-A、9.3或9.4，其另外還選自哌馬色林(pimavanserin)(ACP-103)和苯噻啶；

9.5方法I-A或II-A，其中所述治療劑是褪黑素激動劑；

9.6方法I-A或II-A或9.5，其中所述的褪黑素激動劑選自褪黑素、雷美替胺(Takeda Pharmaceuticals,日本)、VEC-162(Vanda Pharmaceuticals,Rockville,MD)、PD-6735(Phase II Discovery)和阿戈美拉汀中的一種或多種；

9.7方法I-A或II-A，其中所述治療劑是離子通道阻滯劑；

9.8方法I-A或II-A或9.7，其中所述離子通道阻滯劑是拉莫三嗪、加巴噴丁和普加巴林中的一種或多種。

9.9方法I-A或II-A，其中所述治療劑是食欲肽受體拮抗劑；

9.10方法I-A或II-A或9.9，其中食欲肽受體拮抗劑選自食欲肽、1,3-聯(lián)芳基脲、SB-334867-a(GlaxoSmithKline,UK)、GW649868(GlaxoSmithKline)和苯甲酰胺衍生物；

9.11方法I-A或II-A，其中所述治療劑是血清素-2拮抗劑/再攝取抑制劑(SARI)；

9.12方法I-A或II-A或9.11，其中所述的血清素-2拮抗劑/再攝取抑制劑(SARI)選自一種或多種Org 50081(Organon-Netherlands)、利坦色林、奈法唑酮、奈法唑酮片劑和曲唑酮；

9.13方法I-A或II-A，其中所述治療劑是5HT_1a激動劑；

9.14方法I-A或II-A或9.13，其中所述的5HT_1a激動劑選自瑞匹諾坦、沙立佐坦、依他匹隆、丁螺環(huán)酮和MN-305(MediciNova,San Diego,CA)中的一種或多種；

9.15方法I-A或II-A，其中所述治療劑是神經(jīng)激肽-1藥物；

9.16方法I-A或II-A或9.15，其中所述的神經(jīng)激肽-1藥物是卡索匹坦(GlaxoSmithKline)；

9.17方法I-A或II-A，其中所述治療劑是抗精神病藥；

9.18方法I-A或II-A或9.17，其中所述抗精神病藥選自氯丙嗪、氟哌啶醇、氟哌利多、氟奮乃靜、洛沙平、美索達嗪、嗎茚酮、奮乃靜、匹莫齊特、丙氯拉嗪、丙嗪、硫利達嗪、替沃噻噸、三氟拉嗪、氯氮平、阿立哌唑、奧氮平、喹硫平、利培酮、齊拉西酮和帕潘立酮；

9.19方法I-A或II-A，其中所述治療劑是抗抑郁藥；

9.20方法I-A或II-A或9.19，其中所述抗抑郁藥選自阿米替林、阿莫沙平、安非他酮、西酞普蘭、氯米帕明、地昔帕明、多塞平、度洛西汀、依他普侖、氟西汀、氟伏沙明、丙米嗪、異卡波肼、馬普替林、米氮平、奈法唑酮、去甲替林、帕羅西汀、硫酸苯乙肼(phenelazine sulfate)、普羅替林、舍曲林、反苯環(huán)丙胺、曲唑酮、曲米帕明和文法拉辛；

9.21方法I-A或II-A、9.17或9.18，其中所述抗精神病藥是非典型抗精神病藥；

9.22方法I-A或II-A或9.17-9.21中的任意一項，其中所述非典型抗精神病藥選自氯氮平、阿立哌唑、奧氮平、喹硫平、利培酮、齊拉西酮和帕潘立酮；

9.23方法I-A或II-A，其中所述治療劑選自方法9.1-9.22中的任意一個，例如選自莫達非尼、阿莫非尼、多塞平、阿普唑侖、溴西泮、氯巴占、氯硝西泮、氯氮地西泮、氟硝西泮、氟西泮、勞拉西泮、咪達唑侖、硝西泮、奧沙西泮、替馬西泮、三唑侖、英地普隆、佐匹克隆、艾司佐匹克隆、扎來普隆、唑吡坦、gabaxadol、氨己烯酸、噻加賓、EVT 201(Evotec Pharmaceuticals)、艾司唑侖、酮色林、利培酮、依利色林、氟利色林(Sanofi-Aventis,法國)、普凡色林、MDL 100907(Sanofi-Aventis,法國)、HY 10275(Eli Lilly)、APD 125(Arena Pharmaceuticals,SanDiego,CA)、AVE8488(Sanofi-Aventis,法國)、瑞匹諾坦、沙立佐坦、依他匹隆、丁螺環(huán)酮、MN-305(MediciNova,San Diego,CA)、褪黑素、雷美替胺(Takeda Pharmaceuticals,日本)、VEC-162(Vanda Pharmaceuticals,Rockville,MD)、PD-6735(PhaseII Discovery)、阿戈美拉汀、拉莫三嗪、加巴噴丁、普加巴林、食欲肽、1,3-聯(lián)芳基脲、SB-334867-a(GlaxoSmithKline,UK)、GW649868(GlaxoSmithKline)、苯甲酰胺衍生物、Org 50081(Organon-Netherlands)、利坦色林、奈法唑酮、奈法唑酮片劑、曲唑酮、卡索匹坦(GlaxoSmithKline)、阿米替林、阿莫沙平、安非他酮、西酞普蘭、氯米帕明、地昔帕明、多塞平、度洛西汀、依他普侖、氟西汀、氟伏沙明、丙米嗪、異卡波肼、馬普替林、米氮平、奈法唑酮、去甲替林、帕羅西汀、硫酸苯乙肼、普羅替林、舍曲林、反苯環(huán)丙胺、曲唑酮、曲米帕明、文法拉辛、氯丙嗪、氟哌啶醇、氟哌利多、氟奮乃靜、洛沙平、美索達嗪、嗎茚酮、奮乃靜、匹莫齊特、丙氯拉嗪、丙嗪、硫利達嗪、替沃噻噸、三氟拉嗪、氯氮平、阿立哌唑、奧氮平、喹硫平、利培酮、齊拉西酮和帕潘立酮；除本文列舉的治療劑外，方法I-A或II-A，所述治療劑還選自哌馬色林(ACP-103)和苯噻啶；

9.24方法I-A或II-A，其中所述治療劑是H3激動劑；

9.25方法I-A或II-A，其中所述治療劑是H3拮抗劑；

9.26方法I-A或II-A，其中所述治療劑是去甲腎上腺素能激動劑或拮抗劑；

9.27方法I-A或II-A，其中所述治療劑是甘丙肽激動劑；

9.28方法I-A或II-A，其中所述治療劑是CRH拮抗劑；

9.29方法I-A或II-A，其中所述治療劑是人生長激素；

9.30方法I-A或II-A，其中所述治療劑是生長激素激動劑；

9.31方法I-A或II-A，其中所述治療劑是雌激素；

9.32方法I-A或II-A，其中所述治療劑是雌激素激動劑；

9.33方法I-A或II-A，其中所述治療劑是神經(jīng)激肽-1藥物；

9.34方法I-A或II-A，其中治療劑與式(I)的化合物組合使用，且所述治療劑是抗帕金森病藥，例如L-多巴、co-careldopa、duodopa、stalova、Symmetrel、benzotropine、比哌立登、溴隱亭、恩他卡朋、培高利特、普拉克索、丙環(huán)定、羅匹尼羅、司來吉蘭和托卡朋；

9.35方法I-A或II-A，其中式I或I-B的化合物可用于治療患有所列出的疾病和/或帕金森病的患者中的睡眠障礙、抑郁、精神病或其任意組合；

9.36方法I-A或II-A，其中所述障礙選自精神病、例如精神分裂癥、抑郁、心境障礙、睡眠障礙(例如睡眠維持和/或睡眠發(fā)作)或其任意障礙組合中的至少一種或多種；

9.37上述方法中的任意一個，其中所述障礙是睡眠障礙；

9.38上述方法中的任意一個，其中所述障礙是與精神病例如精神分裂癥或帕金森病相關(guān)的睡眠障礙；所述化合物是游離形式或藥學上可接受的鹽形式。

在第七個方面的另一個實施方案中，本發(fā)明提供了上文所述的方法I_P或方法II，其還包括一種或多種選自以下的治療劑：調(diào)節(jié)GABA活性(例如增強活性和有利于GABA傳遞)的化合物、GABA-B激動劑、5-HT調(diào)節(jié)劑(例如5-HT_1A激動劑、5-HT_2A拮抗劑、5-HT_2A反激動劑等)、褪黑素激動劑、離子通道調(diào)節(jié)劑(例如阻滯劑)、血清素-2拮抗劑/再攝取抑制劑(SARI)、食欲肽受體拮抗劑、H3激動劑或拮抗劑、去甲腎上腺素能激動劑或拮抗劑、甘丙肽激動劑、CRH拮抗劑、人生長激素、生長激素激動劑、雌激素、雌激素激動劑、神經(jīng)激肽-1藥物、抗抑郁藥、抗精神病藥例如非典型抗精神病藥，所述治療劑是游離形式或藥學上可接受的鹽形式的(分別是方法I_p-A和II-A)。在該方面的另一個實施方案中，本發(fā)明提供了類似于方案9.1-9.38中任意一項所述的方法I_P-A或II-A。

在第七個方面的還有另一個實施方案中，上文所述的方法I_P或方法II還包括一種或多種選自游離形式或藥學上可接受的鹽形式的膽堿酯酶抑制劑(例如乙酰膽堿酯酶抑制劑)或N-甲基D-天冬氨酸(NMDA)受體拮抗劑的治療劑。在一個特定的實施方案中，所述膽堿酯酶抑制劑(例如乙酰膽堿酯酶抑制劑)選自游離形式或藥學上可接受的鹽形式的他克林、利伐斯的明(Exelon)、多奈哌齊(Aricept)和加蘭他敏(Razadyne，以前稱為Reminyl))。在另一個實施方案中，所述膽堿酯酶抑制劑(例如乙酰膽堿酯酶抑制劑)是游離形式或藥學上可接受的鹽形式的多奈哌齊。在另一個實施方案中，NMDA受體拮抗劑是游離形式或藥學上可接受的鹽形式的美金剛。

在本發(fā)明的第八個方面，本發(fā)明的化合物與方法I-A、II-A或9.1-9.38中的任意一項所述的一種或多種第二治療劑的組合可以以上文所述的藥物組合物或貯庫組合物的形式被施用。類似地，本發(fā)明的化合物與方法I_p-A、II-A或9.1-9.38中的任意一項所述的一種或多種第二治療劑的組合可以以上文所述的藥物組合物或貯庫組合物的形式被施用。所述組合的組合物可以包括被組合的藥物的混合物以及兩種或更多種分開的藥物的組合物，所述各組合物可以例如被一起共同施用給患者。

在一個特定的實施方案中，方法I-A、II-A、I_p-A、II-A或9.1-9.38中的任意一個包括給需要其的患者施用本發(fā)明的化合物與游離形式或藥學上可接受的鹽形式的非典型抗精神病藥、例如選自氯氮平、阿立哌唑、奧氮平、喹硫平、利培酮、齊拉西酮或帕潘立酮的化合物的組合，例如其中所述非典型抗精神病藥的劑量被減少和/或副作用被減少。

在另一個實施方案中，方法I-A、II-A、方法I_p-A、II-A或9.1-9.38中的任意一項包括給需要其的患者施用本發(fā)明的化合物與游離形式或藥學上可接受的鹽形式的抗抑郁藥、例如阿米替林、阿莫沙平、安非他酮、西酞普蘭、氯米帕明、地昔帕明、多塞平、度洛西汀、依他普侖、氟西汀、氟伏沙明、丙米嗪、異卡波肼、馬普替林、米氮平、奈法唑酮、去甲替林、帕羅西汀、硫酸苯乙肼、普羅替林、舍曲林、反苯環(huán)丙胺、曲唑酮、曲米帕明或文法拉辛的組合?；蛘?，抗抑郁藥可以用作除本發(fā)明的化合物外的輔助藥物。

在還有另一個實施方案中，方法I-A、II-A、I_p-A、II-A或9.1-9.38中的任意一項包括給需要其的患者施用本發(fā)明的化合物與游離形式或藥學上可接受的鹽形式的調(diào)節(jié)GABA活性的化合物、例如選自多塞平、阿普唑侖、溴西泮、氯巴占、氯硝西泮、氯氮地西泮、氟硝西泮、氟西泮、勞拉西泮、咪達唑侖、硝西泮、奧沙西泮、替馬西泮、三唑侖、英地普隆、佐匹克隆、艾司佐匹克隆、扎來普隆、唑吡坦、gabaxadol、氨己烯酸、噻加賓、EVT 201(Evotec Pharmaceuticals)、艾司唑侖或其任意組合的化合物的組合。

在另一個特定的實施方案中，方法I-A、II-A、I_p-A、II-A或9.1-9.38中的任意一項包括給需要其的患者施用本發(fā)明的化合物與游離形式或藥學上可接受的鹽形式的多塞平的組合。多塞平的劑量可以在本領(lǐng)域普通技術(shù)人員已知的任意范圍內(nèi)變化。在一個實例中，將10mg劑量的多塞平可以與任意劑量的本發(fā)明的化合物組合使用。

在另一個實施方案中，方法I-A、II-A、I_p-A、II-A或9.1-9.38中的任意一項包括給需要其的患者施用與非典型刺激物、例如莫達非尼、阿屈非尼或阿莫非尼組合(包括作為日劑量方案的組成部分)的本發(fā)明的化合物。合并了本發(fā)明的化合物與這類藥物的方案促進更規(guī)律的睡眠，并且避免副作用例如與較高水平的這類藥物相關(guān)的精神病或躁狂，例如在治療雙相性抑郁(bipolar depression)、與精神分裂癥相關(guān)的認知、和諸如帕金森病和癌癥等病癥中的過度想睡(excessive sleepiness)和疲勞中。

在第九個方面，本發(fā)明提供了以下方案中所述的化合物：

11.1游離形式或藥學上可接受的鹽形式的式I或I-B或方案1-1.26中任意一項的化合物；

11.2上文所述的藥物組合物；

11.3上文所述的貯庫組合物；或

11.4上文所述的滲透-控制釋放口服遞送系統(tǒng)組合物(在制備藥劑中)的用途，(所述藥劑)用于治療或預防上文所公開的一種或多種障礙，例如在方法I的任意一項、7.1-7.32中的任意一項、方法II、8.1-8.15中的任意一項、方法I-A、II-A、9.1-9.38中的任意一項、方法I_P、方法I_P-A或本發(fā)明的第六個或第七個方面中所述的任意方法中所述的一種或多種障礙。

在第十個方面，本發(fā)明提供了上文所述的藥物組合物、例如以下方案中的藥物組合物：

12.1上文所述的藥物組合物；

12.2上文所述的貯庫組合物；或

12.3上文所述的滲透-控制釋放口服遞送系統(tǒng)組合物，

其用于治療或預防上文所公開的一種或多種障礙，例如方法I的任意一項、7.1-7.32中的任意一項、方法II、8.1-8.15中的任意一項、方法I-A、II-A、9.1-9.38中的任意一項、方法I_P、方法I_P-A或本發(fā)明的第六個或第七個方面中所述的任意方法中所公開的一種或多種障礙。

發(fā)明詳述

如果在上下文中沒有另外具體規(guī)定或未清楚地規(guī)定，則本文所用的下列術(shù)語具有以下含義：

a.除非另有規(guī)定，否則本文所用的“烷基”是飽和或不飽和的烴基，例如長度是1－21個碳原子、例如1－6個碳原子，其可以是直鏈的或支鏈的(例如正丁基或叔丁基)。

b.本文所用的“殘留癥狀”包括陰性癥狀和如Kay等人在Schizophr.Bull.(1987)13(2)：261-276中所述的精神分裂癥的陽性和陰性癥狀量表(Positive and Negative Symptom Scale)(PANSS)中所描述的一般精神病理學癥狀，通過引用將該文獻的內(nèi)容完整地合并入本文。陰性癥狀包括：感情遲鈍、情感退縮、和睦關(guān)系差、被動/冷漠的社交退縮、抽象思維困難、缺乏自主性和滔滔不絕的談話和刻板思想。一般精神病理學癥狀包括：身體關(guān)注、焦慮、罪惡感、緊張、怪癖和做出某種姿態(tài)、抑郁、行動遲緩、不協(xié)同性、奇特思想內(nèi)容、定向障礙、注意力差、缺乏判斷和洞察力、意志紊亂、沖動控制差、偏見和主動社交回避。殘留癥狀還可以包括抑郁、認知功能損害和睡眠障礙(例如失眠)。在這些殘留癥狀中，本發(fā)明的化合物對被動社交退縮、刻板思想、身體關(guān)注、焦慮、緊張、主動社交回避和抑郁的治療特別有用。因此，本發(fā)明的化合物特別可用于改善患有精神分裂癥的患者中的社會結(jié)合(social integration)和社交功能。這些殘留癥狀的治療在還患有抑郁的精神分裂癥患者中也特別有效。

c.本文所用的術(shù)語“氘代”或“氘化”是指含有至少一個C-D、N-D或O-D鍵的化合物，其中D是重氫元素氘，也稱作²H。

除非另有說明，否則本發(fā)明的化合物、例如式I或I-B或1-1.26中的任意一項或方案4.1-4.4中的任意一項的化合物可以以游離形式或鹽形式存在，例如以酸加成鹽的形式存在。具有足夠堿性的本發(fā)明的化合物的酸加成鹽是例如與例如無機酸或有機酸形成的酸加成鹽，所述無機酸或有機酸例如鹽酸、氫溴酸、硫酸、磷酸、乙酸、三氟乙酸、檸檬酸、馬來酸、甲苯磺酸、丙酸、琥珀酸、乙醇酸、硬脂酸、乳酸、蘋果酸、酒石酸、檸檬酸、抗壞血酸、雙羥萘酸、羥基馬來酸、苯基乙酸、谷氨酸、苯甲酸、水楊酸、對氨基苯磺酸、2-乙酰氧基苯甲酸、富馬酸、甲苯磺酸、甲磺酸、乙二磺酸、草酸、羥乙磺酸等。此外，具有足夠酸性的本發(fā)明的化合物的鹽是堿金屬鹽例如鈉或鉀鹽、堿土金屬鹽例如鈣或鎂鹽、銨鹽或與提供生理學上可接受的陽離子的有機堿形成的鹽，例如與甲胺、二甲胺、三甲胺、哌啶、嗎啉或三-(2-羥基乙基)-胺形成的鹽。在一個特定的實施方案中，本發(fā)明的化合物的鹽是甲苯磺酸加成鹽。在另一個特定的實施方案中，本發(fā)明的化合物的鹽是富馬酸加成鹽。在一個特定的實施方案中，本發(fā)明的化合物的鹽是磷酸加成鹽。

本發(fā)明的化合物旨在用作藥物，因此優(yōu)選藥學上可接受的鹽。不適合于藥物應(yīng)用的鹽可以用于例如分離或純化游離的本發(fā)明的化合物，因此也包括在本發(fā)明內(nèi)。

在本發(fā)明的一些實施方案中，本發(fā)明的化合物本身并非活性部分，而是活性部分的前藥。術(shù)語“前藥”是本領(lǐng)域公認的術(shù)語，其是指施用前的藥物前體，施用后其通過一些化學或生理學過程在體內(nèi)生產(chǎn)或釋放活性代謝物。具體地，其中R¹是H或C_1-6烷基或任選被D取代的C_1-6烷基的式I或I-B的化合物是活性部分。相反，其中R¹是藥學上可接受的且生理學上不穩(wěn)定的基團、例如其中R¹是–C(O)-R²且其中這類基團–C(O)-R²是生理學上不穩(wěn)定的基團的式I或I-B的化合物具有弱活性或無活性，但在生理學條件下進行水解，產(chǎn)生其中R¹是H的式I或I-B的化合物和在相關(guān)濃度(通過體內(nèi)水解一定劑量的前藥化合物得到的濃度)下無毒性的另一種水解產(chǎn)物。例如，對于其中R¹是–C(O)R²的式I或I-B的化合物，水解產(chǎn)物是其中R1是H的式I的化合物，另一種水解產(chǎn)物是式R²-C(O)-OH的羧酸。這類生理學上不穩(wěn)定的基團包括、但不限于羧酸酯，例如，其中R²是C_1-21烷基。在一些生理學條件下，其中R¹是C_1-6烷基(例如CH₃或CD₃)的式I或I-B的化合物也可以進行體內(nèi)轉(zhuǎn)化，得到更具活性的其中R¹是H的化合物，因此這些化合物既可以被視為活性部分，也可以被視為前藥。

在本發(fā)明的一個優(yōu)選的實施方案中，這類前藥實施方案選自其中對R²進行選擇、從而導致以治療有效速度進行生理學水解的化合物。本領(lǐng)域技術(shù)人員能選擇這些基團以產(chǎn)生具有各種生理學水解速度、溶解度和膜滲透性的本發(fā)明的化合物，以便實現(xiàn)特定的所需的藥動學或藥效學特性。

在另一個優(yōu)選的實施方案中，可以從中選擇R²的基團可以基于前藥化合物水解產(chǎn)生的式R²-C-(O)-OH的副產(chǎn)物酸的化學、物理或毒理學特性。在一些實施方案中，可以選擇所述基團，使得前藥的水解產(chǎn)生藥學上可接受的前體部分，例如無毒性的、快速排泄的、在治療過程中生成的量的藥學上可接受的前體部分。這類常用的前體部分包括乙酸、丁酸、異丁酸、新戊酸和天然存在的脂肪酸例如硬脂酸、月桂酸、棕櫚酸、花生四烯酸、亞油酸、亞麻酸和油酸。

本發(fā)明的化合物可以包含一個或多個手性碳原子。因此所述化合物以各異構(gòu)體形式、例如對映體或非對映體形式或者以各形式的混合物、例如外消旋/非對映體混合物的形式存在?？梢源嬖谄渲胁粚ΨQ中心是(R)-、(S)-或(R,S)-構(gòu)型的任意異構(gòu)體。應(yīng)理解本發(fā)明包括各旋光異構(gòu)體以及其混合物(例如外消旋/非對映體混合物)。因此，本發(fā)明的化合物可以是外消旋混合物，或者它可以主要例如以純的或基本上純的異構(gòu)體形式存在，例如大于70％對映體/非對映體過量(“ee”)，優(yōu)選大于80％ee，更優(yōu)選大于90％ee，最優(yōu)選大于95％ee。所述異構(gòu)體的純化和所述異構(gòu)體混合物的分離可以通過本領(lǐng)域已知的標準技術(shù)(例如柱色譜法、制備型TLC、制備型HPLC、模擬移動床等)進行。

由雙鍵或環(huán)周圍的取代基產(chǎn)生的幾何異構(gòu)體可以以順式(Z)或反式(E)形式存在，并且兩種異構(gòu)體形式都包括在本發(fā)明范圍內(nèi)。

其中X是–N(R⁵)-，且其中R⁵是CH₃或CD₃，本發(fā)明的化合物還可以在體內(nèi)被代謝成去甲基衍生物(即，其中X是–N(H))。

作為替代選擇和/或另外地，本發(fā)明的化合物可以以貯庫制劑的形式被包括，例如通過將本發(fā)明的化合物分散在、溶解在或包封在第二個和第三個方面中所述的聚合物基質(zhì)中，從而使得所述化合物隨著聚合物隨時間降解而被持續(xù)地釋放。本發(fā)明的化合物從聚合物基質(zhì)中的釋放提供了化合物的控制釋放和/或延遲釋放和/或持續(xù)釋放，例如從藥物貯庫組合物中釋放，釋放入該藥物貯庫被施用的個體、例如溫血動物、例如人中。因此，藥物貯庫歷經(jīng)持續(xù)的一段時間、例如14-180天、優(yōu)選約30天、約60天或約90天將本發(fā)明的化合物以治療特定疾病或醫(yī)學病癥有效的濃度遞送至個體。

用于本發(fā)明的組合物(例如本發(fā)明的貯庫組合物)中的聚合物基質(zhì)的聚合物可以包括羥基脂肪酸的聚酯及其衍生物或其它物質(zhì)例如聚乳酸、聚乙醇酸、聚檸檬酸、聚蘋果酸、聚-β-羥基丁酸、ε-己內(nèi)酯開環(huán)聚合物、乳酸-乙醇酸共聚物、2-羥基丁酸-乙醇酸共聚物、聚乳酸-聚乙二醇共聚物或聚乙醇酸-聚乙二醇共聚物)、α-氰基丙烯酸烷基酯的聚合物(例如聚(2-氰基丙烯酸丁酯))、聚草酸亞烷基二醇酯(例如聚草酸丙二醇酯(polytrimethylene oxalate)或聚草酸丁二醇酯(polytetramethylene oxalate))、聚原酸酯、聚碳酸酯(例如聚碳酸乙二醇酯或聚碳酸乙二醇丙二醇酯(polyethylenepropylene carbonate))、聚原碳酸酯、聚氨基酸(例如聚-γ-L-丙氨酸、聚-γ-芐基-L-谷氨酸或聚-y-甲基-L-谷氨酸)、透明質(zhì)酸酯等，可以使用這些聚合物中的一種或多種。

如果聚合物是共聚物，則它們可以是無規(guī)、嵌段和/或接枝共聚物中的任意一種。當上述α-羥基羧酸、羥基二羧酸和羥基三羧酸在它們的分子中具有旋光性時，可以使用D-異構(gòu)體、L-異構(gòu)體和/或DL-異構(gòu)體中的任意一種。其中，可以使用α-羥基羧酸聚合物(優(yōu)選乳酸-乙醇酸聚合物)、其酯、聚-α-氰基丙烯酸酯等，優(yōu)選乳酸-乙醇酸共聚物(也稱為聚(丙交酯-α-乙交酯)或聚(乳酸-共-乙醇酸)，且下文稱作PLGA)。因此，在一個方面，用于所述聚合物基質(zhì)的聚合物是PLGA。本文所用的術(shù)語PLGA包括乳酸的聚合物(也稱作聚丙交酯、聚(乳酸)或PLA)。最優(yōu)選地，聚合物是生物可降解的聚(d,l-丙交酯-共-乙交酯)聚合物。

在一個優(yōu)選的實施方案中，本發(fā)明的聚合物基質(zhì)是生物相容性的和生物可降解的聚合物材料。術(shù)語“生物相容性”被定義為無毒的、無致癌性的并且在身體組織中不顯著誘導炎癥的聚合物材料?；|(zhì)材料應(yīng)當是生物可降解的，其中聚合物材料應(yīng)當通過身體過程降解成易于被身體處置的產(chǎn)物并且不應(yīng)在體內(nèi)蓄積。既然聚合物基質(zhì)與身體是生物相容性的，生物降解的產(chǎn)物也應(yīng)當與身體是生物相容性的。特別有用的聚合物基質(zhì)材料的實例包括聚(乙醇酸)、聚-D,L-乳酸、聚-L-乳酸、上述物質(zhì)的共聚物、聚(脂族羧酸)、共聚草酸酯、聚己內(nèi)酯、聚二烷酮、聚(原碳酸酯)、聚(縮醛)、聚(乳酸-己內(nèi)酯)、聚原酸酯、聚(乙醇酸-己內(nèi)酯)、聚酸酐和天然聚合物，包括清蛋白、酪蛋白和蠟,例如甘油單硬脂酸酯和二硬脂酸酯等。用于實施本發(fā)明的優(yōu)選的聚合物是dl-(聚丙交酯-共-乙交酯)。優(yōu)選的是在這類共聚物中丙交酯與乙交酯的摩爾比是約75:25–50:50。

有用的PLGA聚合物可以具有約5,000–500,000道爾頓、優(yōu)選約150,000道爾頓的重均分子量。根據(jù)要達到的降解速度的不同，可以使用不同分子量的聚合物。對于藥物釋放的擴散機制而言，聚合物應(yīng)當保持完整至所有藥物從聚合物基質(zhì)中被釋放，然后降解。藥物也可以隨著聚合物賦形劑生物侵蝕而從聚合物基質(zhì)中被釋放。

PLGA可以通過任意常規(guī)方法制備或者可以是可商購獲得的。例如，PLGA可以使用適合的催化劑通過開環(huán)聚合由環(huán)狀丙交酯、乙交酯等生產(chǎn)(參見EP-0058481B2；聚合變量對PLGA性質(zhì)的影響：分子量、組成和鏈結(jié)構(gòu)(Effects of polymerization variables on PLGA properties:molecular weight,composition and chain structure))。

認為PLGA是藉由降解整個固體聚合物組合物而生物可降解的，這是由于可水解和酶可裂解的酯鍵在生物條件下(例如在水和溫血動物例如人的組織中發(fā)現(xiàn)的生物酶的存在下)分解、從而形成乳酸和乙醇酸所導致的。乳酸和乙醇酸均是水溶性的、無毒的正常代謝產(chǎn)物，其可以進一步生物降解成二氧化碳和水。換言之，認為PLGA利用在水存在下、例如在溫血動物例如人體內(nèi)在水存在下其酯基團的水解而降解，從而產(chǎn)生乳酸和乙醇酸，并且生成酸性微環(huán)境。乳酸和乙醇酸是溫血動物例如人體內(nèi)正常生理條件下不同代謝途徑的副產(chǎn)物，因此是良好耐受的，并且產(chǎn)生最小的全身毒性。

在另一個實施方案中，用于本發(fā)明的聚合物基質(zhì)可以包含星形聚合物，其中聚酯的結(jié)構(gòu)是星形的。這些聚酯具有單一多元醇殘基，其作為中心部分，被酸殘基鏈圍繞。所述多元醇部分可以是例如葡萄糖或例如甘露醇。這些酯是已知的，描述在GB 2,145,422和美國專利No.5,538,739中，通過引用將這些文獻的內(nèi)容合并入本文。

星形聚合物可以使用多羥基化合物、例如多元醇、例如葡萄糖或甘露醇作為起始物來制備。所述多元醇含有至少3個羥基并且具有至多約20,000道爾頓的分子量，其中多元醇的至少1個、優(yōu)選至少2個、例如平均3個羥基是酯基的形式，其含有聚丙交酯或共-聚丙交酯鏈。支鏈聚酯例如聚(d,l-丙交酯-共-乙交酯)具有中心葡萄糖部分，其具有射線狀的線型聚丙交酯鏈。

上文所述的本發(fā)明的貯庫組合物可以包含微?；蚣{米粒形式或液體形式的聚合物，本發(fā)明的化合物分散或包封在其中?！拔⒘！币庵负性谌芤褐械幕蚬腆w形式的本發(fā)明的化合物，其中所述化合物分散在或溶解在用作顆粒基質(zhì)的聚合物內(nèi)。通過適當選擇聚合物材料，可以制備微粒配制物，其中所得的微粒既顯示出擴散釋放(diffusional release)，又顯示出生物降解釋放性質(zhì)。

在一個特定的實施方案中，本發(fā)明的化合物別配制成適當大小的微粒，以使得在肌內(nèi)注射后產(chǎn)生緩慢釋放動力學。

當聚合物是微粒形式時，可以使用任意適宜的方法、例如通過溶劑蒸發(fā)或溶劑提取方法制備微粒。例如，在溶劑蒸發(fā)方法中，可以將本發(fā)明的化合物和聚合物溶解在揮發(fā)性有機溶劑(例如酮例如丙酮、鹵代烴例如氯仿或二氯甲烷、鹵代芳族烴、環(huán)狀醚例如二烷、酯例如乙酸乙酯、腈例如乙腈、或醇例如乙醇)中并分散在含有適合的乳劑穩(wěn)定劑(例如聚乙烯醇，PVA)的水相中。然后蒸發(fā)有機溶劑，得到其中包封了本發(fā)明的化合物的微粒。在溶劑提取方法中，可以將本發(fā)明的化合物和聚合物溶解在極性溶劑(例如乙腈、二氯甲烷、甲醇、乙酸乙酯或甲酸甲酯)中，然后分散在水相(例如水/PVA溶液)中。生成乳劑，從而得到其中包封了本發(fā)明的化合物的微粒。噴霧干燥是用于制備微粒的供替代選擇的生產(chǎn)技術(shù)。

用于制備本發(fā)明的微粒的另一種方法還描述在美國專利No.4,389,330和美國專利No.4,530,840中，通過引用將這些文獻的內(nèi)容合并入本文。

本發(fā)明的微粒可以通過能產(chǎn)生具有用在可注射組合物中可接受的大小范圍的微粒的任意方法來制備。一種優(yōu)選的制備方法是美國專利No.4,389,330中描述的方法。在該方法中，將活性劑溶解在或分散在適宜的溶劑中。向含有活性劑的介質(zhì)中以相對于活性成分而言提供具有期望的活性劑載量的產(chǎn)品的量加入聚合物基質(zhì)材料。任選地，可以將微粒產(chǎn)品的所有成分混合在溶劑介質(zhì)中。

能實施本發(fā)明的用于本發(fā)明的化合物和聚合物基質(zhì)材料的溶劑包括有機溶劑，例如丙酮；鹵代烴，例如氯仿、二氯甲烷等；芳族烴化合物；鹵代芳族烴化合物；環(huán)狀醚；醇，例如芐醇；乙酸乙酯等。在一個實施方案中，用于實施本發(fā)明的溶劑可以是芐醇和乙酸乙酯的混合物。用于制備可用于本發(fā)明的微粒的另外的信息可以在美國專利公開號2008/0069885中找到，通過引用將該文獻的內(nèi)容完整地合并入本文。

微粒中摻入的本發(fā)明的化合物的量通常在約1重量％–約90重量％、優(yōu)選30–50重量％、更優(yōu)選35–40重量％范圍內(nèi)。重量％是指本發(fā)明的化合物的份數(shù)/微粒總重量。

藥物貯庫可以包含藥學上可接受的稀釋劑或載體，例如與水混溶的稀釋劑或載體。

滲透-控制釋放口服遞送系統(tǒng)組合物的詳細描述可以在EP 1 539 115(美國公開號2009/0202631)和WO 2000/35419中找到，通過引用將這些文獻各自的內(nèi)容完整地合并入本文。

“治療有效量”是當施用于患有疾病或障礙的個體時歷經(jīng)旨在治療的時間有效地導致疾病或障礙減輕、緩解或消退的本發(fā)明化合物(例如藥物貯庫中含有的本發(fā)明化合物)的任意的量。

用于實施本發(fā)明的劑量當然根據(jù)例如所治療的具體疾病或病癥、所用的具體的本發(fā)明的化合物、施用方式和所期望的療法的不同而改變。

可以通過任何令人滿意的途徑施用本發(fā)明的化合物，包括口服施用、腸胃外(靜脈內(nèi)、肌內(nèi)或皮下)施用或透皮施用，但優(yōu)選口服施用。在一些實施方案中，本發(fā)明的化合物、例如在貯庫制劑中的本發(fā)明的化合物優(yōu)選腸胃外施用、例如通過注射腸胃外施用。

一般而言，對于方法I或方案7.1-7.32中的任意一項或方法I_P或上文所述的本發(fā)明的化合物例如用于治療疾病組合的用途而言顯示口服施用時在約1mg–100mg(每日一次)、優(yōu)選約2.5mg–50mg、例如2.5mg、5mg、10mg、20mg、30mg、40mg或50mg(每日一次)級別的劑量(優(yōu)選口服施用)下獲得了令人滿意的結(jié)果，所述的疾病組合例如是上文列舉的至少抑郁、精神病、例如(1)患有抑郁的患者中的精神病、例如精神分裂癥；(2)患有精神病例如精神分裂癥的患者中的抑郁；(3)與精神病例如精神分裂癥或帕金森病相關(guān)的心境障礙；和(4)與精神病例如精神分裂癥或帕金森病相關(guān)的睡眠障礙的組合。

對于方法II或8.1-8.15中的任意一項、方法II或上文所述的本發(fā)明的化合物例如用于治療單獨的睡眠障礙或單獨的激動、攻擊行為、創(chuàng)傷后應(yīng)激障礙或沖動控制障礙、例如單獨的間歇性暴躁障礙的用途而言，顯示當口服施用時在約1mg–10mg(每日一次)、例如約2.5mg–5mg、例如2.5mg、3mg、4mg、5mg或10mg游離形式或藥學上可接受的鹽形式的本發(fā)明的化合物(每日一次)級別的劑量下(優(yōu)選通過口服施用)獲得了令人滿意的結(jié)果。

對于方法I-A或9.1-9.38中的任意一項或方法I_P-A而言，顯示在低于100mg、優(yōu)選低于50mg、例如低于40mg、低于30mg、低于20mg、低于10mg、低于5mg、低于2.5mg(每日一次)獲得了令人滿意的結(jié)果。對于方法II-A或9.1-9.38中的任意一項而言，顯示在低于10mg、例如低于5mg或優(yōu)選低于2.5mg獲得了令人滿意的結(jié)果。

對于其中貯庫制劑用于實現(xiàn)更長的作用持續(xù)時間的本文所公開的障礙的治療而言，劑量比更短作用的組合物更高，例如高于1-100mg、例如25mg、50mg、100mg、500mg、1,000mg，或高于1000mg。在一個特定的實施方案中，用于貯庫組合物的劑量方案包括初始口服速釋劑量與貯庫釋放，以便提供藥物的穩(wěn)態(tài)血液水平?？梢酝ㄟ^操控聚合物組成、即聚合物:藥物的比例和微粒大小來控制本發(fā)明的化合物的作用持續(xù)時間。在本發(fā)明的組合物是貯庫組合物的情況中，優(yōu)選通過注射施用。

本發(fā)明的化合物的藥學上可接受的的鹽可通過常規(guī)化學方法由含有堿性或酸性基團的母體化合物合成。一般而言，可以通過使這些化合物的游離堿形式與化學計量的適宜的酸在水中或在有機溶劑中或在這兩者的混合物中反應(yīng)來制備這類鹽；一般而言，優(yōu)選非水介質(zhì)，如乙醚、乙酸乙酯、乙醇、異丙醇或乙腈。用于制備這些鹽、例如無定形或晶形形式的甲苯磺酸鹽的進一步詳細描述可以在PCT/US08/03340和/或美國臨時申請?zhí)?1/036,069中找到。

可以使用常規(guī)的稀釋劑或賦形劑(實例包括、但不限于芝麻油)和蓋侖制劑領(lǐng)域中已知的技術(shù)來制備包含本發(fā)明的化合物的藥物組合物。因此，口服劑型可包括片劑、膠囊、溶液、混懸劑等。

本文所有對本發(fā)明的化合物或組合物的劑量、給藥速度或治療作用量的提及是指劑量中等價的游離堿或藥學上可接受的鹽形式的非前藥部分，或者換言之，所述化合物或組合物的活性部分(其中R¹是H或C_1-6烷基的本發(fā)明的化合物)。

制備本發(fā)明的化合物的方法：

可以如下列文獻中所述制備本發(fā)明的化合物的中間體：WO PCT/US08/03340(WO 2008/112280)；美國申請序號10/786,935；美國專利No.6,548,493；7,238,690；6,552,017；6,713,471；7,183,282；U.S.RE39680和U.S.RE39679，通過引用將這些文獻的內(nèi)容完整地合并入本文。還可以類似地如下列文獻中所述制備本發(fā)明的化合物的鹽：美國專利No.6,548,493；7,238,690；6,552,017；6,713,471；7,183,282；U.S.RE39680；U.S.RE39679；和WO 2009/114181，通過引用將這些文獻的內(nèi)容完整地合并入本文。下面的實施例的結(jié)構(gòu)和通式中出現(xiàn)的所有取代基X、R¹、R²、R³、R⁴、R⁵和R⁶如上文的式I和I-B中所定義。

可以通過本領(lǐng)域已知的常規(guī)方法實現(xiàn)本發(fā)明的化合物的非對映體的分離或純化，例如柱純化、制備型薄層色譜法、制備型HPLC、結(jié)晶、研磨、模擬移動床等。

可以通過本領(lǐng)域技術(shù)人員已知的標準方法制備式I或I-B的化合物。美國專利US 8,309,722公開了式Q的化合物及其所有中間體的合成，通過引用將該文獻完整地合并入本文：

如下面的實施例中所示，本發(fā)明的化合物是使用例如中間體化合物B和D按照與式Q的化合物類似的方法合成的，其中X、R³和R⁴如對式I或I-B所定義。

例如，可以通過與d3-碘甲烷在堿例如碳酸鉀或氫化鈉的存在下、在適合的溶劑例如丙酮或二甲基甲酰胺中反應(yīng)由化合物A(公開在美國專利US 8,309,722中)來制備化合物B。遵循美國專利US 8,309,722和本文的操作，然后可以將化合物B轉(zhuǎn)化成式I或I-B的化合物，其中X是N(R⁵)，且R⁵是CD3?？梢詫⑺龇磻?yīng)概括在下面的反應(yīng)方案中：

例如，可以通過與d3-硼烷THF復合物在適合的溶劑例如四氫呋喃中反應(yīng)由式C的化合物(公開在美國專利US 8,309,722和本文中)制備化合物D。遵循美國專利US 8,309,722和本文的操作，然后可以將化合物D轉(zhuǎn)化成式I或I-B的化合物，其中R³和R⁴是D。可以將所述反應(yīng)概括在下面的反應(yīng)方案中：

可以通過本領(lǐng)域技術(shù)人員已知的標準方法制備式I的化合物。例如，可以通過使化合物E與硼氘化鈉或氘化鋁鋰在醚溶劑例如四氫呋喃中反應(yīng)來制備式I或I-B的化合物，其中R1是H，且其中X如式I或I-B中所定義，例如X是例如N(CH₃)，所述醚溶劑任選地含有氘代質(zhì)子共溶劑，例如甲醇-d(CH₃OD)?？梢詫⑺龇磻?yīng)概括在下面的反應(yīng)方案中：

可以通過使化合物F與R¹-OH和BF₃-OEt₂反應(yīng)來制備式I或I-B的化合物，其中R¹是C_1-6烷基?？梢詫⑺龇磻?yīng)概括在下面的反應(yīng)方案中：

可以通過使化合物F與例如丙酰氯在溶劑例如二氯甲烷中在堿例如三乙胺和N,N-二甲基-4-氨基吡啶(DMAP)的存在下反應(yīng)來制備式I或I-B的化合物，其中R¹是–C(O)-R²，且其中R²是例如乙基。可以將所述反應(yīng)概括在下面的反應(yīng)方案中：

可以按照類似的方式制備式I或I-B的類似化合物，其中R¹是–C(O)-R²，且其中R²是C_1-21烷基，其任選被D取代。