本申請要求由Payne等人于2014年5月12號提交并且標題為“姜黃素-肽綴合物及其制劑(CURCUMIN-PEPTIDECONJUGATESANDFORMULATIONSTHEREOF)”的美國臨時申請序列號61/992,123的優(yōu)先權(quán)，所述申請的全部公開內(nèi)容(包括附圖)以引用方式并入本文。發(fā)明領(lǐng)域本發(fā)明涉及營養(yǎng)品制劑領(lǐng)域，并且更具體地說，涉及具有生物可利用的類姜黃素(curcuminoid)的制劑領(lǐng)域。公開背景姜黃(Turmeric)是從姜科姜黃(Curcumalonga)根莖獲得的咖喱香料并且在印度草藥醫(yī)學(xué)和傳統(tǒng)的亞洲膳食中具有悠久的使用歷史。姜黃的主要生物活性成分是姜黃素(1,7-雙[4-羥基-3-甲氧基苯基]-1,6-庚二烯-3,5-二酮)，1910年首次被鑒別出的黃色顏料。在美國，姜黃素被廣泛用于食物著色(例如，在芥菜、乳酪、香料、谷類、馬鈴薯片、湯、泡菜、冰淇淋和酸奶中)，并且也用作營養(yǎng)品。最近，姜黃素成了藥物開發(fā)的焦點。2011年6月的報告陳述：在美國國立衛(wèi)生研究院注冊的關(guān)于在治療多種臨床病癥中使用膳食姜黃素的61例臨床試驗已完成或在進行中。商業(yè)姜黃素包含姜黃素本身(77％)、脫甲氧基姜黃素(DMC，17％)和雙脫甲氧基姜黃素(BDMC，3％)，后兩者與姜黃素的差別僅在于分別缺少一個或兩個甲氧基。作為一個群體，用于藥物用途的這些化合物和它們的衍生物被稱為類姜黃素。這三種化合物的主要細胞代謝產(chǎn)物包括兩個亞乙烯基被還原的四氫類姜黃素(tetrahydrocurcuminoid)，即THC(四氫姜黃素)、TDMC(四氫脫甲氧基姜黃素)和TBDMC(四氫雙脫甲氧基姜黃素)。四氫類姜黃素保留了生物活性，但是為無色的并且比類姜黃素更具有化學(xué)穩(wěn)定性。姜黃素的藥用特性包括所報告的抗氧化、抗炎、抗病毒、抗細菌和抗真菌、抗致畸、抗增殖和抗轉(zhuǎn)移的作用，并且它即使是在持續(xù)時間內(nèi)以8g/天的水平攝入，對人類食用也是安全的。研究顯示，姜黃素在不同程度上促進創(chuàng)傷愈合并且對糖尿病、哮喘、過敏癥、白內(nèi)障、動脈粥樣硬化、阿爾茨海默氏病、帕金森氏病、骨髓增生異常綜合征、囊性纖維化、心肌梗塞、高膽固醇、中風(fēng)、瘧疾、HIV、HSV-1、牛皮癬等等具有治療性和或預(yù)防性作用。姜黃素對其具有改善作用的疾病包括自身免疫疾病，其包括多發(fā)性硬化癥、類風(fēng)濕性關(guān)節(jié)炎、牛皮癬、炎性腸病、干燥綜合征(syndrome)、系統(tǒng)性紅斑狼瘡、I型糖尿病、神經(jīng)變性疾病和幾種類型的癌癥。姜黃素的藥學(xué)用途一直受到限制，因為這種化合物在酸性和生理pH下幾乎不溶于水(僅溶解大約600ng/mL)并在堿性pH下快速水解。人類高口服劑量(8-12g/天)的姜黃素的血漿濃度僅僅在納摩爾范圍內(nèi)。關(guān)于姜黃素的大多數(shù)治療性體外研究已將其溶解在有機溶劑中。這些溶劑包括二甲基亞砜(DMSO)、丙酮和乙醇，但是它們自身對于體內(nèi)研究具有有限的適用性。姜黃素的不良溶解性降低了它在身體各處，具體地在大腦中的生物利用率，在大腦中，姜黃素不易穿過血腦屏障。因此，持續(xù)需要提高姜黃素生物利用率的方法和工藝。發(fā)明概述在此公開了包含類姜黃素-肽復(fù)合物的組合物。還公開了制備類姜黃素-肽復(fù)合物的方法，其包括獲得類姜黃素、獲得肽并將類姜黃素和肽混合在溶劑中。還公開了治療受試者的方法，所述方法包括鑒別需要治療姜黃素相關(guān)病癥的受試者并將包含所述類姜黃素-肽復(fù)合物的營養(yǎng)組合物施用于受試者。還公開了包含所述類姜黃素-肽復(fù)合物和藥學(xué)上可接受的賦形劑、稀釋劑或載體的治療組合物。附圖簡述圖1是示出姜黃素結(jié)合到乳清蛋白的凝膠電泳實驗的照片。實施方案詳述本發(fā)明人已發(fā)現(xiàn)，姜黃素-肽復(fù)合物的攝入相比于未復(fù)合的姜黃素的攝入顯著地增加姜黃素的血清生物利用率。因此，在一個方面，本文公開了包含連接至肽化合物的類姜黃素化合物的類姜黃素-肽復(fù)合物。對于“肽化合物”或“肽復(fù)合物”的上下文中的“肽”，它意指由一個或多個氨基酸構(gòu)成的化合物。當(dāng)肽具有不止一個氨基酸時，所述肽具有至少兩個通過肽鍵連接在一起的氨基酸。在一些實施方案中，肽包含20種天然存在的氨基酸或修飾氨基酸中的任一種。在某些實施方案中，化合物是低聚肽，例如具有兩個氨基酸的二肽、具有三個氨基酸的三肽、4聚體、5聚體等等。在一些實施方案中，低聚肽包含2-20個之間的氨基酸。在其他實施方案中，肽化合物是具有21-100個之間的氨基酸的多肽。對于“N聚體”，其中N是整數(shù)，它意指具有N個氨基酸的低聚肽或多肽。在其他實施方案中，肽化合物是蛋白質(zhì)或蛋白質(zhì)片段。在一些實施方案中，蛋白質(zhì)是天然存在的并且是由細胞表達的全序列多肽。在其他實施方案中，蛋白質(zhì)是具有非天然存在的序列的合成蛋白。在一些實施方案中，合成蛋白是使用重組技術(shù)由細胞表達的，而在其他實施方案中，合成蛋白是使用肽合成儀合成的。蛋白質(zhì)片段是具有與蛋白質(zhì)中發(fā)現(xiàn)的序列片段相同的序列的低聚肽或多肽。本公開和權(quán)利要求范圍內(nèi)的所有氨基酸、蛋白質(zhì)或肽可以是人工產(chǎn)生的或天然存在的或具有任何形式的修飾(翻譯后的化學(xué)修飾或酶法修飾)。在一些實施方案中，類姜黃素化合物結(jié)合到肽化合物以形成復(fù)合物。在這些實施方案中，類姜黃素化合物直接結(jié)合到肽的氨基酸或通過接頭化合物進行結(jié)合。在一些實施方案中，接頭是烷基、烯基或炔基部分，其可被選自由-OH、-SH、-COOH、-N-C(O)H、-N-C(O)OH、-C(O)NH等組成的組的取代基取代。在一些實施方案中，接頭通過取代基結(jié)合到氨基酸或類姜黃素化合物。在其他實施方案中，類姜黃素化合物通過氫鍵合連接到肽化合物以形成復(fù)合物。在其他實施方案中，類姜黃素化合物通過靜電力連接到肽化合物以形成復(fù)合物。在其他實施方案中，類姜黃素化合物通過親脂相互作用(例如，范德華力或π堆疊)連接到肽化合物以形成復(fù)合物。在其他實施方案中，類姜黃素化合物通過共價鍵合連接到肽化合物以形成復(fù)合物。在一些實施方案中，肽是全長蛋白。在某些實施方案中，所述蛋白質(zhì)是發(fā)現(xiàn)于哺乳動物血清中的蛋白質(zhì)。在其他實施方案中，蛋白質(zhì)來源于哺乳動物之外的動物源。在這些實施方案的一部分中，蛋白質(zhì)來源于禽源，例如卵蛋白。在另一些其他實施方案中，蛋白質(zhì)來源于植物，如谷物、堅果、豆類、水果、蔬菜等等。在一些實施方案中，蛋白質(zhì)是從乳清、大米、豌豆、亞麻籽、大豆、卵獲得的。在一些實施方案中，蛋白質(zhì)是白蛋白。在其他實施方案中，肽包含半胱氨酸或酪氨酸。在某些實施方案中，肽是N-乙酰半胱氨酸。在某些實施方案中，僅使用單一氨基酸，例如半胱氨酸或酪氨酸。在一些實施方案中，從自然源獲得的蛋白質(zhì)不是分離和純化的蛋白質(zhì)。相反，蛋白質(zhì)是各種分離的蛋白質(zhì)一起的混合物。這些蛋白質(zhì)是特定源的分離物。因此，例如，乳清分離蛋白(WPI)是從乳清中獲得的分離蛋白的混合物，而大米分離蛋白(RPI)是從大米中獲得的分離蛋白的混合物。本領(lǐng)域的普通技術(shù)人員已知如何獲得分離蛋白，例如WPI。貫穿本公開，術(shù)語“乳清蛋白”、“乳清分離蛋白”和“WPI”可互換使用。本文所描述的復(fù)合物中使用的低聚肽和多肽及全長蛋白的實例包括但不限于乳清蛋白、腫瘤壞死因子(TNF-α)；環(huán)氧合酶(COX)(包括COX-1和COX-2)；α1-酸性糖蛋白(AGP)(也稱為血清類粘蛋白)；髓樣分化蛋白2(MD-2)；稱為組蛋白乙酰轉(zhuǎn)移酶(HAT)的酶的組中的任一種，如p300/CBP；稱為組蛋白脫乙酰酶(HDAC)的酶的組中的任一種；乙二醛酶I(GLOI)；黃嘌呤氧化酶(XO)；蛋白酶體；肌(內(nèi))質(zhì)網(wǎng)Ca2+ATP酶(SERCA)；人免疫缺陷病毒1型(HIV-1)蛋白酶；DNA甲基轉(zhuǎn)移酶(DNMT)中的任一種，例如DNMT1；DNA聚合酶(pol)λ；核糖核酸酶(RNase)中的任一種，例如RNaseA；脂氧合酶(LOX)中的任一種；基質(zhì)金屬蛋白酶(MMP)中的任一種；溶菌酶；蛋白激酶C(PKC)酶家族中的任一種；細胞肉瘤(c-Src)；糖原合酶激酶(GSK)-3β；ErbB2；磷酸化酶激酶；蛋白還原酶中的任一種，例如硫氧還蛋白還原酶(TrxR)和醛糖還原酶(ALR2)；硫氧還蛋白還原酶；酪蛋白中的任一種；人血清白蛋白(HSA)；牛血清白蛋白(BSA)；纖維蛋白原；β-乳球蛋白(β-LG)；α-乳清蛋白；人血清免疫球蛋白(Ig)；FtsZ；轉(zhuǎn)甲狀腺素蛋白(TTR)；谷胱甘肽(GSH)；和Kelch狀ECH相關(guān)蛋白1(Keap1)。在一些實施方案中，類姜黃素-肽復(fù)合物是姜黃素和乳清分離蛋白(WPI)的復(fù)合物。在某些實施方案中，WPI是乳源乳清蛋白。乳清蛋白是β-乳球蛋白(～65％)、α-乳清蛋白(～25％)、牛血清白蛋白(～8％)和免疫球蛋白的混合物。在這些實施方案的一部分中，復(fù)合物是通過在乙醇中混合姜黃素和WPI形成的。因此，在這些實施方案中，姜黃素與WPI之間無共價鍵。然而，在其他實施方案中，姜黃素和WPI形成共價鍵。在某些實施方案中，姜黃素與WPI的比率是1:1w/w(mg姜黃素:g的WPI)。在其他實施方案中，姜黃素與WPI的比率是1:≤10w/w(mg:g)。在另一些其他實施方案中，姜黃素與WPI的比率是10:≥1w/w(mg:g)。在某些實施方案中，姜黃素與WPI的比率是25:1w/w(mg:g)。在其他實施方案中，姜黃素與WPI的比率是1:50w/w(mg:g)。在一些實施方案中，從可商購獲得的來源獲得WPI，其可用粉末中包含85％WPI。在一些實施方案中，從可商購獲得的來源獲得姜黃素，其可用粉末中包含95％姜黃素。在另一方面，本文公開了包含如本文所述的類姜黃素-肽復(fù)合物和藥學(xué)上可接受的載體、稀釋劑或賦形劑的營養(yǎng)組合物。術(shù)語“載體”定義了有助于化合物并入到細胞或組織中的化合物。例如二甲亞砜(DMSO)是一種常用的載體，因為它有助于很多有機化合物攝取到生物體的細胞或組織中。一種常用的載體是水，在這種情況下，制備目標產(chǎn)物的水性溶液并將其施用于受試者。術(shù)語“稀釋劑”定義了會溶解目標化合物并且穩(wěn)定化合物生物活性形式的稀釋于水中的化合物。在本領(lǐng)域中，將溶解在緩沖溶液中的鹽用作稀釋劑。一種常用的緩沖溶液是磷酸鹽緩沖鹽水，因為它模擬了人血液的鹽條件。因為緩沖鹽可以在低濃度下控制溶液的pH值，所以緩沖稀釋劑很少改變化合物的生物活性。在某些實施方案中，同一種物質(zhì)可以用作載體、稀釋劑或賦形劑，或者具有任意兩種作用或者具有全部的三種作用。因此，治療組合物的單一添加劑可以具有多種功能。術(shù)語“生理上可接受的”定義了不會消除化合物的生物活性和特性的載體或稀釋劑?？梢杂帽旧硪阎姆绞街圃毂疚乃_的治療組合物，例如，通過常規(guī)混合、溶解、造粒、糖錠劑制備、研磨、乳化、干燥、包封、包埋或壓片方法?？梢允褂靡环N或多種生理學(xué)上可接受的載體(包括賦形劑和助劑)以常規(guī)方式來配制本文所公開的治療組合物，所述載體有助于將類姜黃素-肽復(fù)合物加工成營養(yǎng)學(xué)上可使用的制劑。任何熟知的技術(shù)、載體和賦形劑都可以如本領(lǐng)域中合適的和理解的來使用；例如在上文的Remington'sPharmaceuticalSciences中。對于口服施用，可通過將類姜黃素-肽復(fù)合物和本領(lǐng)域中熟知的藥學(xué)上可接受的載體結(jié)合來容易地配制類姜黃素-肽復(fù)合物。這類載體使得本公開的復(fù)合物能夠配制為片劑、丸劑、糖錠劑、膠囊、液體、凝膠、糖漿、漿液、混懸液等，以便受試者口服攝入。通過將一種或多種固體賦形劑和本公開的類姜黃素-肽復(fù)合物混合，任選地研磨所得混合物并在添加合適的輔助劑(如果需要)之后加工顆?；旌衔镆垣@得片劑或糖錠劑核，可以獲得用于口服使用的治療制劑。合適的賦形劑具體地說是填充劑，如糖，包括乳糖、蔗糖、甘露醇或山梨醇；纖維素制劑，例如像玉米淀粉、小麥淀粉、大米淀粉、馬鈴薯淀粉、明膠、黃芪膠、甲基纖維素、羥基丙基甲基纖維素、羧甲基纖維素鈉和/或聚乙烯吡咯烷酮(PVP)。如果需要，可以添加崩解劑，如交聯(lián)聚乙烯吡咯烷酮、瓊脂或海藻酸或其鹽，如海藻酸鈉。糖錠劑核提供有合適的包衣。為此，可以使用濃縮糖溶液，其可以任選地含有阿拉伯樹膠、滑石、聚乙烯吡咯烷酮、卡波姆膠、聚乙二醇和/或二氧化鈦、漆溶液以及合適的有機溶劑或溶劑混合物。可以向片劑或糖錠劑包衣中添加染料或色素以用于鑒別或表征活性化合物劑量的不同組合?？煽诜褂玫闹委熤苿┌ㄓ擅髂z制得的推入配合型膠囊以及由明膠和塑化劑(如甘油或山梨糖醇)制得的軟質(zhì)密封膠囊。所述推入配合型膠囊可以含有與填充劑如乳糖、粘合劑如淀粉和/或潤滑劑如滑石或硬脂酸鎂以及任選地穩(wěn)定劑混合的活性成分。在軟膠囊中，活性化合物可以溶解或混懸于合適的液體，如脂肪油、液體石蠟或液體聚乙二醇中。此外，可以添加穩(wěn)定劑。用于口服施用的所有制劑都應(yīng)為適用于此類施用的劑量。適合以本文所公開的方法來使用的治療組合物包括含有有效實現(xiàn)其預(yù)期用途的量的類姜黃素-肽復(fù)合物的組合物。更確切地說，治療有效量意指有效預(yù)防、減輕或改善正在治療的受試者的疾病癥狀或者延長存活期的類姜黃素-肽復(fù)合物的量。典型地，對患者施用的姜黃素的劑量范圍是每千克患者體重約0.5至1000mg。根據(jù)患者的需要，所述劑量可以是在一天或多天的療程中給予的單一劑量或兩個或更多個的一系列劑量。在一些實施方案中，劑量在0.1mg至50mg之間。在其他實施方案中，劑量在1mg至30mg之間。其他劑量范圍包括10至50mg之間、20至50mg之間、30至50mg之間、40至50mg之間、20至40mg之間、10至20mg之間、10至30mg之間、20至30mg之間和30至40mg之間。所述劑量也可以是10mg、20mg、30mg、40mg或50mg。在另一方面，本文公開了治療姜黃素相關(guān)病癥的方法，所述方法包括鑒別需要該治療的受試者并將治療有效量的本文所公開的類姜黃素-肽復(fù)合物施用于受試者。術(shù)語“受試者”是指作為治療、觀察或?qū)嶒灥哪繕说膭游铮瑑?yōu)選地為哺乳動物，并且最優(yōu)選地為人。哺乳動物可選自由小鼠、大鼠、兔子、豚鼠、狗、貓、綿羊、山羊、牛、靈長類動物如猴、黑猩猩和猿以及人組成的組。術(shù)語“治療有效量”用于表示引發(fā)所指示的生物或藥物應(yīng)答的類姜黃素-肽復(fù)合物的量。這種應(yīng)答可發(fā)生在研究者、獸醫(yī)、醫(yī)師或其他臨床醫(yī)生所尋求的組織、系統(tǒng)、動物或人內(nèi)，并且包括正在治療的疾病的癥狀的減輕。術(shù)語“治療(treat)”、“治療(treating)”、“治療(treatment)”或其任何其他變型不表示從病癥中完全治愈。疾病或病癥的癥狀在任何程度上的任何改善或減輕或者受試者舒適度的增加都被認為是治療。在另一方面，本文公開了治療姜黃素相關(guān)病癥的方法，所述方法包括鑒別需要該治療的受試者并將治療有效量的本文所公開的類姜黃素-肽復(fù)合物施用于受試者，其中在施用之后，姜黃素的血清Cmax為<500ng/mL。在一些實施方案中，姜黃素的血清Cmax為<0.001％的姜黃素施用劑量?！敖S素相關(guān)病癥”是已顯示通過向受試者施用姜黃素或類姜黃素化合物而被改善的病癥。姜黃素相關(guān)病癥的實例包括但不限于糖尿病、哮喘、過敏癥、白內(nèi)障、動脈粥樣硬化、阿爾茨海默氏病、帕金森氏病、骨髓增生異常綜合征、囊性纖維化、心肌梗塞、高膽固醇、中風(fēng)、瘧疾、HIV、HSV-1、牛皮癬等等。姜黃素對其具有改善作用的疾病包括自身免疫疾病，其包括多發(fā)性硬化癥、類風(fēng)濕性關(guān)節(jié)炎、牛皮癬、炎性腸病、干燥綜合征、系統(tǒng)性紅斑狼瘡、I型糖尿病、神經(jīng)變性疾病和幾種類型的癌癥。藥代動力學(xué)參數(shù)的Cmax的定義為本領(lǐng)域技術(shù)人員所熟知。簡而言之，Cmax是劑量施用后的最大觀察血漿濃度。在另一方面，本文公開了制備如上所述的類姜黃素-肽復(fù)合物的方法，所述方法包括獲得類姜黃素、獲得肽并將類姜黃素和肽混合在溶劑中。在一些實施方案中，溶劑是極性溶劑，而在其他實施方案中，溶劑是非極性溶劑。在一些實施方案中，極性溶劑是水，而在其他實施方案中，極性溶劑是醇。在一些實施方案中，醇是乙醇。在其他實施方案中，溶劑是堿性溶液。在這些實施方案中，姜黃素溶解在堿性溶液中，接著加入蛋白質(zhì)。在干燥姜黃素-蛋白質(zhì)混合物之前，溶液被制成酸性。實施例實施例1：姜黃素-乳清分離蛋白復(fù)合物的制備制備姜黃素-WPI復(fù)合物以施用于人受試者。使用以下材料：WPI：按重量計85％蛋白質(zhì)姜黃素粉末：95％類姜黃素乙醇：100％乙醇1:50w/w的姜黃素:WPI比率。通過將5g姜黃素粉末與1000mL乙醇混合制備0.5％w/v酊劑(溶液)。將混合物放置于磁力攪拌熱板上，速度設(shè)定值為中等并且溫度設(shè)定值為50℃持續(xù)30分鐘或者直到溶液變澄清。將250gWPI粉末加入所得溶液。將混合物放置在低速(20-30rpm)的旋轉(zhuǎn)蒸發(fā)儀(rotaryevaporator/rotovap)上，具有50℃水浴溫度和低真空，持續(xù)30分鐘或者直到90％的乙醇被蒸發(fā)。將所得混合物放置在窯爐烘箱中以移除乙醇的其余部分。另選地，將混合物放置在冷凍干燥機中，或另選地放置在流罩中或任其風(fēng)干。姜黃素/WPI復(fù)合物是具有黃色至橙色范圍內(nèi)不透明顏色的蓬松粉。與純姜黃素相比之下，姜黃素:WPI復(fù)合物粉末與水自由地混合，形成混懸液?？捎孟礈靹┹p易地將姜黃素:WPI粉末從玻璃、塑膠和金屬表面清除。姜黃素:WPI復(fù)合物只最低限度地使服裝染色。用洗滌劑溶液進行有力的清洗通常足以移除染色。25:1w/w(mg:g)的姜黃素:WPI比率。重復(fù)以上程序，但除了25mg姜黃素粉末和1gWPI粉末。獲得相似的產(chǎn)物。運行姜黃素:WPI復(fù)合物的標準SDS-PAGE凝膠來測定姜黃素是否結(jié)合到蛋白質(zhì)。圖1示出了所得凝膠。電泳后不經(jīng)固定或染色在UV下觀察該凝膠。泳道6-8中所見的色斑是用姜黃素對WPI進行染色的結(jié)果。標記為M的泳道是分子量標記，其具有三個以75、50和25kD運行的熒光條帶。泳道1-8分別對應(yīng)于1、5、10、20、40、80、160和320微克姜黃素:WPI樣品的姜黃素:WPI復(fù)合物。如泳道6-8可見，姜黃素與WPI復(fù)合。對于泳道1-5，或者沒有足夠的姜黃素供可視化，或者通過用SDS-PAGE裂解緩沖液處理、加熱或程序中的其他步驟去除了姜黃素。實施例2：姜黃素-氨基酸復(fù)合物的制備按照實施例1的方法，將姜黃素溶解在95％乙醇中，隨后加入N-乙?；腚装彼?NAC)。使用姜黃素與n-乙?；腚装彼岵粩嘣龃蟮臐舛缺嚷蕘碚业斤柡退?。在姜黃素的0.5％(w/v)乙醇溶液中，在大約100mg的姜黃素與1000mg的NAC處發(fā)現(xiàn)了最佳濃度。當(dāng)在宏觀視場中觀察到少量的姜黃素晶體形成時，記下最佳濃度。相似地，將姜黃素溶解在95％乙醇中，隨后加入半胱氨酸。使用姜黃素與半胱氨酸不斷增大的濃度比率來找到飽和水平。在姜黃素的0.5％(w/v)乙醇溶液中，在大約100mg的姜黃素與1000mg的半胱氨酸處發(fā)現(xiàn)了最佳濃度。當(dāng)在宏觀視場中觀察到少量的姜黃素晶體形成時，記下最佳濃度。此外，將1.8克半胱氨酸-姜黃素復(fù)合物給藥于健康的人類志愿受試者。經(jīng)發(fā)現(xiàn)，半胱氨酸-姜黃素復(fù)合物的最大測量血液濃度為300ng/mL。這與兩劑量的25mg/g姜黃素:WPI復(fù)合物(相當(dāng)于50mg的姜黃素)相比較，后者產(chǎn)生了70ng/mL的測量血液濃度。在相似的實驗中，將姜黃素溶解在95％乙醇中，隨后加入酪氨酸。未觀察到姜黃素結(jié)合到絡(luò)氨酸。姜黃素以單層凝固在酪氨酸層上方。當(dāng)在顯微鏡下觀察時，酪氨酸層沒有可視的著色并且姜黃素晶體與酪氨酸完全分開。實施例3：姜黃素:WPI復(fù)合物的施用將具有25:1w/w(mg:g)姜黃素:WPI比率的單劑量的姜黃素:WPI復(fù)合物施用于兩個健康個體。所述劑量包含25mg姜黃素。第20分鐘、50分鐘和90分鐘從每個個體抽取血液并且計算血清姜黃素水平。結(jié)果在以下表1中示出。表1實施例4：臨床研究一位57歲男性呈現(xiàn)出膝和髖關(guān)節(jié)炎/滑囊炎和炎性腸病。在給藥前，他具有中度膝和髖疼痛及腹部絞痛和中度腹瀉。給予幾種不同的劑量和劑型。給藥情況和觀察到的作用總結(jié)在表2中。表2實施例5：臨床研究病例1：一位70歲白人女性呈現(xiàn)出季節(jié)性抑郁癥病史，已通過充分控制。將1.2g實施例1的復(fù)合物每日兩次施用于所述患者，使用3天后該患者經(jīng)歷了癥狀的完全緩解。她繼續(xù)服用該產(chǎn)品以維持癥狀緩解并能夠停止的使用。病例2：一位69歲白人女性呈現(xiàn)出髖、下背和肩的輕度骨關(guān)節(jié)炎病史。將300mg實施例1的復(fù)合物每日三次施用于所述患者，該患者經(jīng)歷了癥狀的完全緩解，包括活動范圍的恢復(fù)。她停止了NSAID藥物的使用。病例3：一位67歲白人男性呈現(xiàn)出作為童年脊髓灰質(zhì)炎感染的次級結(jié)果的關(guān)節(jié)損傷和移動能力受損。將1.2g實施例1的復(fù)合物持續(xù)兩周每日兩次施用于所述患者，以達到癥狀的完全緩解。他繼續(xù)服用該產(chǎn)品以維持癥狀緩解。病例4：一位65歲白人男性呈現(xiàn)出持續(xù)20多年的多重創(chuàng)傷性損傷造成的移動能力受損。將1.2g實施例1的復(fù)合物持續(xù)兩周每日兩次施用于所述患者，該患者報告癥狀緩解改善了50％。病例5：一位47歲白人男性呈現(xiàn)出對所有NSAID治療都難治的網(wǎng)球肘病史。他無法向患病手臂施加任何重量。持續(xù)兩周每日兩次服用等效劑量的混合在TANG中的1.5-2.0g實施例1的復(fù)合物，他報告了癥狀的完全緩解。他繼續(xù)服用該產(chǎn)品以維持癥狀緩解。病例6：一位28歲白人男性呈現(xiàn)出季節(jié)性過敏癥病史。將1.2g實施例1的復(fù)合物持續(xù)兩周每日兩次施用于所述患者，以達到季節(jié)性過敏癥癥狀的完全緩解。他繼續(xù)使用產(chǎn)品以維持癥狀緩解。病例7：一位47歲白人男性呈現(xiàn)出因1年前發(fā)生的踝關(guān)節(jié)破裂而報告的疼痛和移動能力喪失。持續(xù)兩周每日兩次使用1.2g實施例1的產(chǎn)品，所述患者報告了完全癥狀緩解和移動能力恢復(fù)。他繼續(xù)服用產(chǎn)品以維持癥狀緩解。病例8：一位50歲白人女性呈現(xiàn)出躁郁癥病史。將1.2g實施例1的復(fù)合物持續(xù)兩周每日兩次施用于所述患者，該患者抑郁癥癥狀中度緩解并且報告了思維更清晰和情感高漲。病例9：一位67歲白人男性呈現(xiàn)出右肩輕度關(guān)節(jié)炎病史。將1.2g實施例1的復(fù)合物持續(xù)兩周每日兩次施用于所述患者，該患者關(guān)節(jié)炎癥狀顯著緩解。病例10：一位75歲女性呈現(xiàn)出兩個腳踝的衰弱性關(guān)節(jié)炎。她休息時具有疼痛，并且主要通過輪椅走動，具有最小限度的站立或者利用助行器行走的能力。她曾每日使用各種NSAID和處方止痛麻醉劑。將25mg姜黃素持續(xù)兩周每日三次(25mg姜黃素/gWPI)施用于所述患者。她獲得了關(guān)節(jié)炎癥狀緩解，其包括疼痛減少和無需使用輪椅或助行器的移動能力增加。她中斷了麻醉劑和NSAID的使用。病例10：一位60歲女性呈現(xiàn)出休息時疼痛和工作活動(鄉(xiāng)村農(nóng)活)期間疼痛增加的手部關(guān)節(jié)炎。她每日使用各種NSAID。持續(xù)兩周每日兩次(bid)將25mg姜黃素(25mg姜黃素/gWPI)施用于所述患者。她獲得了關(guān)節(jié)炎癥狀緩解并且能夠增加工作活動。她中斷了NSAID的使用。三個月姜黃素治療后，她持續(xù)3周中斷姜黃素產(chǎn)品的使用并且重復(fù)bid劑量的姜黃素，獲得了相同結(jié)果。病例11：一位61歲男性呈現(xiàn)出重度髖骨關(guān)節(jié)炎/滑囊炎，表現(xiàn)出休息時疼痛、移動能力降低和工作活動(鄉(xiāng)村農(nóng)活)期間疼痛增加。所述患者正每天使用各種NSAID并且計劃進行髖關(guān)節(jié)置換手術(shù)。持續(xù)兩周bid將25mg姜黃素(25mg姜黃素/gWPI)施用于所述患者。他經(jīng)歷了關(guān)節(jié)炎癥狀緩解，其包括移動能力增加和更容易且伴隨更少疼痛進行工作活動的能力增加。病例12：一位50歲女性呈現(xiàn)出肩、髖和膝關(guān)節(jié)炎和腳疼痛。所述患者表現(xiàn)出休息時疼痛和移動能力降低，使得該患者需要步行手杖的輔助。持續(xù)兩周bid將25mg姜黃素(25mg姜黃素/gWPI)施用于所述患者。她顯示出關(guān)節(jié)炎癥狀緩解以及伴隨更少疼痛的移動能力增加。病例13：一位55歲女性呈現(xiàn)出膝關(guān)節(jié)炎以及日?；顒雍凸ぷ骰顒訒r的膝疼痛。持續(xù)兩周bid將12.5mg姜黃素(1g姜黃素:WPI產(chǎn)品)施用于所述患者。她顯示出關(guān)節(jié)炎癥狀緩解以及日?；顒雍凸ぷ骰顒訒r更少的疼痛。病例14：一位45歲女性呈現(xiàn)出膝和肩關(guān)節(jié)炎。膝和肩疼痛在正?；顒雍凸ぷ骰顒?鄉(xiāng)村農(nóng)活)時是明顯的。持續(xù)兩周bid將12.5mg姜黃素(1g姜黃素:WPI產(chǎn)品)施用于所述患者。她顯示出關(guān)節(jié)炎癥狀緩解以及日常活動和工作活動時更少的疼痛。病例15：一位60歲男性呈現(xiàn)出膝關(guān)節(jié)炎以及正?；顒雍凸ぷ骰顒?鄉(xiāng)村農(nóng)活)時的膝疼痛。持續(xù)兩周bid將25mg姜黃素(1g姜黃素:WPI產(chǎn)品)施用于所述患者。他顯示出關(guān)節(jié)炎癥狀緩解以及日?；顒雍凸ぷ骰顒訒r更少的疼痛。病例16：一位60歲男性呈現(xiàn)出淋巴瘤和多病灶淋巴結(jié)腫大。持續(xù)兩周bid將25mg姜黃素(25mg姜黃素/gWPI)施用于所述患者。他在兩周后顯示患病淋巴結(jié)的中度萎縮。進一步使用該物質(zhì)沒有任何進一步的作用。病例17：一位57歲男性呈現(xiàn)出膝關(guān)節(jié)炎、髖滑囊炎以及正?；顒雍凸ぷ骰顒訒r的中度膝和髖疼痛。持續(xù)兩周bid將25mg姜黃素(25mg姜黃素/gWPI)施用于所述患者。他顯示出關(guān)節(jié)炎癥狀緩解以及日?；顒雍凸ぷ骰顒訒r更少的疼痛。病例18：一位57歲男性呈現(xiàn)出炎性腸病以及伴隨的腹部絞痛和輕度至中度腹瀉。持續(xù)兩周bid將25mg姜黃素(25mg姜黃素/gWPI)施用于所述患者。他顯示出IBD的癥狀緩解以及腹部絞痛的完全緩解、堅固的大便。病例19：一位58歲男性呈現(xiàn)出與正?；顒雍凸ぷ骰顒酉嚓P(guān)的膝和后背疼痛。持續(xù)兩周bid將25mg姜黃素(25mg姜黃素/gWPI)施用于所述患者。他顯示出關(guān)節(jié)炎癥狀緩解以及日?；顒雍凸ぷ骰顒訒r更少的疼痛。病例20：一位67歲女性呈現(xiàn)出晚期阿爾茨海默氏病。給藥之前，她在測試中未能完成所有的短期記憶問題。將1.2g姜黃素bid施用于患者。30天后，她在測試中通過了所有的短期記憶問題。她繼續(xù)從治療獲得持久的效果。實施例6：動物研究病例1：一匹11歲的QH去勢馬呈現(xiàn)出右和左前腳踝的骨關(guān)節(jié)炎。它顯示出腳踝彎曲時的疼痛和疾馳時的“不平步態(tài)”。每日兩次對其口服施用200mg實施例1的產(chǎn)品。一周后，該馬顯示了腳踝彎曲時的疼痛減少和疾馳時的平穩(wěn)步態(tài)以及平靜或焦慮減少。沒有不良副作用。病例2：一只5歲絕育雌犬呈現(xiàn)出骨關(guān)節(jié)炎。它顯示出前肢彎曲時的疼痛和減少的移動能力。每日兩次對其口服施用25mg實施例1的產(chǎn)品。一周后，該狗顯示出肢體彎曲時的疼痛減少、移動能力增加、奔跑增加和食欲增加。沒有不良副作用。病例3：一匹11歲的QH去勢馬呈現(xiàn)出前腳踝彎曲時的疼痛和減少的移動能力。通過鼻胃管一次性對其施用800mg實施例1的產(chǎn)品。4小時后，該馬顯示出腳踝彎曲時的疼痛減少以及明顯的平靜和鎮(zhèn)靜作用。沒有不良副作用。病例4：一匹2歲QH小雌馬呈現(xiàn)出焦慮和不安。它在比賽訓(xùn)練環(huán)境中非常緊張并且在畜舍中與其他馬匹具有有限互動。它也顯示出下降的食欲。每日兩次對其口服施用200mg實施例1的產(chǎn)品。一周后，該馬顯示出在畜舍中的焦慮和緊張減少，同時伴隨食欲增加。沒有不良副作用。實施例7：姜黃素:WPI復(fù)合物的生物利用率姜黃素:WPI復(fù)合物：六只小鼠各自被給予12.5mg的姜黃素:WPI復(fù)合物(每只小鼠～312μg的姜黃素)。每只小鼠稱重為～25g。每30分鐘抽取血液，總計180分鐘。姜黃素的平均值(以ng/mL計)在表3中示出。平均Tmax為60分鐘并且平均Cmax為163ng/mL的姜黃素。表3：姜黃素:WPI復(fù)合物時間(分鐘)平均值(ng/mL)1234563027455812BDL10106016320165638323813904920109127723531209412734BDLBDL20411150274013BDLBDLBDLBDL180BDLBDLBDLBDLBDLBDLBDLBDL＝低于可檢測限度(10ng/mL)姜黃素：六只小鼠各自被給予0.625mg的姜黃素(約兩倍于如上作為復(fù)合物施用的姜黃素量)。每只小鼠稱重為～25g。每30分鐘抽取血液，總計180分鐘。姜黃素的平均值(以ng/mL計)在下表4中示出。表4：姜黃素BDL＝低于可檢測限度(10ng/mL)如數(shù)據(jù)顯示，游離姜黃素具有非常差的吸收性，使得它的血漿濃度總是低于可檢測限度。然而，當(dāng)姜黃素與乳清分離蛋白(WPI)復(fù)合時，它變成易于生物利用的。實施例8：姜黃素:WPI復(fù)合物的藥代動力學(xué)將不同劑型的姜黃素以幾個不同劑量施用于兩個健康志愿者。通過刺指法在不同時間點從每個個體獲得血液。計算姜黃素的血漿濃度并測定Cmax。結(jié)果在表5中示出表5nd＝未檢測出N/A＝不可用；未獲得數(shù)據(jù)。當(dāng)前第1頁1 2 3