本發(fā)明涉及用作治療劑和體內診斷劑的光動力化合物，尤其提供一種使用可選波長和功率照射，從而調節(jié)光動力化合物次表面激發(fā)的方法和系統(tǒng)。

背景技術：

目前光動力療法(PDT)是治療與多余和/或過度增殖細胞相關的疾病例如癌癥以及非惡性病變的活躍研究領域。光動力療法還已用于其他方面，包括但不限于痤瘡、牛皮癬、良性增生疾病、潰瘍和創(chuàng)傷等的治療。用于光動力療法的新光動力化合物(或光敏劑)的研發(fā)已經(jīng)越來越專注于源自金屬例如釕和銠的金屬超分子復合物。用于光動力療法的新光敏劑的持續(xù)研究源于與傳統(tǒng)有機卟啉例如光敏素(PHOTOFRIN)相關的限制，傳統(tǒng)有機卟啉必須用相對較短波長的光活化并且在缺氧環(huán)境中不起作用。通過引入具有低³MMCT(金屬-金屬間電荷轉移)激發(fā)態(tài)的混合金屬復合物，在克服這些限制方面已經(jīng)取得顯著進展。然而到目前為止，有關光動力化合物的報道有限，尤其是能夠為癌癥和良性損傷等與多余和/或過度增殖細胞相關的疾病，和/或包括但不限于傳染性疾病、病原體感染等其他疾病提供光動力療法治療以及用于消毒的單核或雙核光動力化合物。

長期以來，人們迫切需要用作疾病緩解并且可有效治療患有因多余和/或過度增殖細胞疾病例如癌癥的光動力療法光敏劑的各種新光動力化合物。同時，長期以來，人們迫切需要用作體內診斷劑的各種新光動力化合物。此外，還需要提供具有以下特性的新型光動力化合物：(1)耐光性增強；(2)活化波長吸收性能增加；(3)可見光吸收，優(yōu)選近紅外線(NIR)；(4)無論氧含量多少，最大活性(可利用一種機制在光敏作用類型1和類型2之間切換)；(5)細胞內靶向。

美國專利申請書(公開號：20130331367)提出了用作疾病緩解并且可有效治療上述所提到的一種或多種疾病如因多余和/或過度增殖細胞引起的疾病例如癌癥的光動力療法光敏劑的新型光動力化合物的研發(fā)需求的解決方案。

技術實現(xiàn)要素：

本發(fā)明一方面包括一種治療組織中的疾病的方法，所述方法包括以下步驟：

向組織內提供光敏劑；

使用第一波長的第一種光照射含有光敏劑的組織；

使用第二波長的第二種光照射含有光敏劑的組織，以此治療組織中的疾病。

其中：(a)光敏劑吸收第一波長和/或第二波長的光；(b)組織對第二種光的吸收性能比第一種光更強，或組織對第一種光的吸收性能比第二種光更強，從而實現(xiàn)預定的吸收光子密度梯度。

在某些實施例中，疾病為癌癥，組織為哺乳動物組織。

在某些實施例中，提供光敏劑的步驟包括直接或間接向組織提供光敏劑或光敏劑前體。

在某些實施例中，光敏劑能充分、持續(xù)地吸收第一波長和第二波長的光。

在某些實施例中，光敏劑為釕(II)、鋨(II)或銠(II)二價元素。

在某些實施例中，至少使用另一種既非第一波長也非第二波長的光照射組織，進一步提高吸收光子密度梯度。

在某些實施例中，照射步驟同時進行，或按順序進行，或部分重疊。

在某些實施例中，第一波長在血紅蛋白吸收譜帶范圍內，第二波長具有組織的最低有效衰減系數(shù)；或第二波長在血紅蛋白吸收譜帶范圍內，第一波長具有組織的最低有效衰減系數(shù)。

在某些實施例中，第一波長在可見范圍內，第二波長在近紅外線范圍內；或第二波長在可見范圍內，第一波長在近紅外線范圍內；或第一波長在近紅外線范圍內，第二波長也在近紅外線范圍內；或第一波長在可見范圍內，第二波長也在可見范圍內。

本發(fā)明另一方面包括一種適用于實施本發(fā)明方法的設備，其特征在于，所述設備包括：

第一光源，適用于發(fā)射出第一波長的光；

第二光源，適用于發(fā)射出第二波長的光；

電源，與第一光源和第二光源電氣通信；

聚焦裝置，適用于將第一光源和第二光源的光聚焦在共同焦點上；

控制器，適用于調節(jié)從第一光源和第二光源發(fā)射出的光，以便滿足下列公式：

I(d)＝I(λ₁at d＝0)×exp(μ_eff(λ₁)×d)+I(λ₂at d＝0)×exp(μ_eff(λ₂)×d),

其中：

I為強度；

λ₁為第一波長；

λ₂為第二波長；

d為光敏劑的深度；

μ_eff為組織光衰減系數(shù)群體平均值。

在設備的某些實施例中，第一光源和第二光源包括發(fā)光二極管(“LED”)陣列。

在設備的某些實施例中，第一光源和第二光源適用于使用空間光調制器提供重疊照明部位的空間/時間調制。

在設備的某些實施例中，第一光源和第二光源包括通過不同波長進行裂隙照明或腔內照明的發(fā)光光源，以便更好地與光波導或光纖耦合。

在設備的某些實施例中，第一光源和第二光源為激光。

在某些實施例中，設備適用于用戶調節(jié)光敏劑活化的深度，從而匹配目標腫瘤的深度。

本領域技術人員通過閱讀下列詳細說明和從屬權利要求，可以發(fā)現(xiàn)這些以及其它物質、特征和優(yōu)點都是顯而易見的。除非特別規(guī)定，文中的所有百分比、比率和比例都按重量計。除非特別規(guī)定，所有溫度均為攝氏度(℃)。相關部分引用的所有文件都以參考方式并入本文。不可將對任何文件的引用理解為承認其是本發(fā)明的先前技術。

具體實施方式

治療方法

在個人化醫(yī)療或個人化癌癥醫(yī)療概念下，人們期望治療方法能根據(jù)特定細胞表面受體、信號通路或其他干擾生物分子的上/下調節(jié)逐步劃分目標患者群體，以便評估出釋放細胞毒性劑量的最有效光敏劑。

雖然光動力療法同樣具有根據(jù)光敏劑濃度和組織內的光子密度梯度確定的細胞毒性劑量，對組織造成的不加選擇損傷主要取決于給定細胞內的生物化學平衡或分子生物平衡。

然而，按照當前對所述光動力療法的普遍態(tài)度，使用單個激發(fā)波長后，會根據(jù)組織的光學參數(shù)，尤其是普遍可用氧氣的有效衰減系數(shù)(與滲透腫瘤情況相同)，確定影響細胞毒性劑量梯度的光子密度梯度。這就限制了任何給定光敏劑/激發(fā)波長組合的治療效果，并且，由于相同疾病的更強入侵性與臨床靶組織的有效衰減系數(shù)同樣可確定光動力療法的劑量梯度以及疾病的治療選擇性，相同組合無法治療早期(原位)疾病。

但是，如果能夠通過波長譜活化光敏劑，同時或按順序使用強烈衰減的短波長與輕微衰減的長波長組合，便能夠模擬光動力療法劑量的有效梯度。例如，如果一種光敏劑活化波長在血紅蛋白吸收譜帶的邊緣，另一種具有最低可實現(xiàn)衰減系數(shù)，則理論上能通過混合兩種指數(shù)梯度獲得任何需要的劑量梯度。

通過光源至臨床目標區(qū)域基地的已知距離，可確定兩種或兩種以上需使用波長的比例。在釕、鋨或銠二價元素給定的預期波長范圍內，光敏劑吸收較平緩將有利于(盡管不是必需)成功實現(xiàn)該技術方案；酞菁中存在的高q-吸收性能和葉綠素基光敏劑使梯度計算更加復雜，因為需要了解這些光敏劑的實際組織濃度是否與自然組織發(fā)色團具有可比性。

在某些實施例中，可根據(jù)美國專利申請書(公開號：20130331367)中的教示制備適當?shù)墓饷魟?/p>

設備

優(yōu)選地，所述設備包括劑量測定反饋系統(tǒng)，實時監(jiān)測光的照射情況。所述系統(tǒng)可使用非侵入式次表面監(jiān)測元件，以及美國專利(編號：6,413,267)中公開的其他設備元件。劑量測定反饋系統(tǒng)可根據(jù)優(yōu)選適用條件經(jīng)由皮膚、膀胱或人體使用，并根據(jù)預定或自動調節(jié)算法對光源、遠峰、平均功率、時間、頻率、脈沖持續(xù)時間、波長或其他組合進行手動或自動監(jiān)測和調節(jié)，從而優(yōu)化光敏劑活化情況。反饋系統(tǒng)的最佳實施例可使用光纖或光纖的幾何排列向劑量測定系統(tǒng)提供閉環(huán)或開環(huán)反饋。

總之，本發(fā)明表明，噻吩的數(shù)量、輔助配體的特性、使用的支架(單核與雙核)以及金屬性質可用于微調化合物的化學、物理和生物特性，以實現(xiàn)光動力活性。

盡管已根據(jù)具體實例詳細描述了本發(fā)明，但在不脫離本發(fā)明的精神和范圍的情況下可進行若干變更和修改，這對本領域的技術人員是顯而易見的。