本申請要求2014年6月17日提交的美國臨時申請No.62/013126的優(yōu)先權(quán)，通過引用將其完整內(nèi)容結(jié)合到本文中。

技術(shù)領(lǐng)域

本公開涉及用于使用電流來治療生物組織的方法和設(shè)備。例如，本公開的方面涉及通過對適當組織和細胞施加電流(其能夠是陽極或兩相的)來治療和預調(diào)節(jié)被損壞心肌組織、影響干細胞的行為、增加胰腺組織的胰島素產(chǎn)生、增加胰高血糖素和胰腺的其他小分子產(chǎn)物的產(chǎn)生、增加ATP的細胞產(chǎn)生、恢復老化細胞和防止和治療癌癥的方法和設(shè)備。

背景技術(shù)：

本文所提供的“背景”描述是為了便于一般提出本公開的上下文。在背景小節(jié)描述方面的所列舉發(fā)明人的工作以及在提交時不可說成是現(xiàn)有技術(shù)的描述的方面既不是顯式地也不是隱式地承認是針對本公開的現(xiàn)有技術(shù)。

雖然已知人體中的各細胞具有膜電位，但是沒有完全理解其功能可能是什么，也沒有完全理解除了心臟和神經(jīng)細胞以外的體內(nèi)的一些細胞的除極。例如，在一種極端情況下，具有植入復律除顫器(ICD)的患者可能面臨ICD因為不存在心律不齊而不啟動的問題。這些看來似乎不要求刺激的患者可能因天生更為旺盛的膜電位而需要這樣做。也就是說，增加的膜電位對心律不齊有保護作用。

另一方面，隨著某些細胞老化，其膜電位降低，并且其功能在身體的許多重要區(qū)域中可能會退化。例如，心肌中的細胞不再如象正常情況下那樣快速傳導脈沖。因此，緩慢傳導可能通過引起重入節(jié)奏、早期和晚期后除極以及遞減傳導來產(chǎn)生心律不齊。

另外，線粒體功能障礙的疾病與許多細胞中的受損膜電位關(guān)聯(lián)，并且是一般化形式的受損膜電位。這引起嚴重多器官功能障礙、包括大腦以及心臟異常。這類患者常常遭遇傳導缺陷，其表現(xiàn)可通過起搏器來治愈，即使對于身體的其他受影響部分的異常沒有幫助。

甚至在沒有一般化線粒體功能障礙的患者中，動脈中的低膜電位與受損代謝、從需氧到絕氧機制的切換以及過氧化物酶和活性氧種類的過量產(chǎn)生相關(guān)聯(lián)。這些變化與增加的動脈粥樣硬化關(guān)聯(lián)。

對于除心臟和神經(jīng)組織之外的區(qū)域中的除極的了解是貧乏的，如同對于胰腺中β細胞（在那里，除極觸發(fā)胰島素的分泌）的了解那樣。這分兩個階段發(fā)生。初始階段持續(xù)5分鐘，并且通過ATP敏感鉀通道的閉合來發(fā)起。當胰腺看到葡萄糖分子時，電子從其上被剝?nèi)?，并且沿電子傳輸鏈向下傳遞，由此將ADT轉(zhuǎn)換成ATP。這被細胞看到，并且ATP敏感鉀通道閉合，從而引起β細胞的除極。這個現(xiàn)象使細胞質(zhì)中的胰島素的顆粒朝細胞的內(nèi)膜遷移并且與其融合?？兹缓笮纬刹⑶乙葝u素被擠入循環(huán)。胰島素產(chǎn)生的第二階段持續(xù)大約半小時至兩小時并且不太好理解，但是在某種程度上與鈣通道相關(guān)。理論上，可采用陰極電流來迫使β細胞的除極，因為這些電流還降低膜電位，直至達到除極的閾值。另一方面，陽極電流的作用似乎之前尚未被理解或研究，并且看來與胰島素產(chǎn)生更為相關(guān)。

在另一個區(qū)域中，一般歸因于心臟病發(fā)作的心肌損壞導致心臟功能的損傷，其能夠嚴重損害壽命和生活質(zhì)量。一般來說，只有給予患者支持性護理才允許被損壞區(qū)域中的疤痕組織的形成。但是，已經(jīng)通過靜脈內(nèi)注入大量干細胞來嘗試限制損壞的努力，注入干細胞是希望一部分干細胞將植入被損壞區(qū)域，分化為機能肌細胞，并且限制收縮性損失。但是，細胞常常不正確地排列，或者可能形成促進重入回路的幾何結(jié)構(gòu)，并且可能引起致命的心律不齊。對于控制干細胞機能的刺激的了解是貧乏的，并且這種刺激至今尚未包括電現(xiàn)象。

技術(shù)實現(xiàn)要素：

在一個發(fā)明方面，一種用于對生物組織執(zhí)行電流療法的方法包括對生物組織給予電流療法。

在另一發(fā)明方面，一種用于對生物組織提供電流療法的裝置包括發(fā)生器電路，其配置成生成經(jīng)由至少一個電極給予生物組織的電流療法。

附圖說明

通過結(jié)合附圖來參照以下詳細描述，將會更易于透徹地了解本發(fā)明及其眾多伴隨優(yōu)點，附圖包括：

圖1示出按照本公開的示范方面的電流刺激的波形；

圖2示出按照本公開的示范方面的可植入裝置的框圖；以及

圖3是按照本公開的示范方面的用于對組織應用電流療法的方法的流程圖。

具體實施方式

以下描述參照附圖，其中相似參考標號在若干視圖中通篇表示相同或?qū)牟考?/p>

當按照雙極配置執(zhí)行心臟起搏時，陰極(帶負電荷電極)與心肌相接觸，以及陽極(帶正電荷電極)在血池中更為靠近身體中心。另外，通過起搏刺激的心肌刺激通常只在與陰極的界面處發(fā)生，因為在給定相等大小的電極的情況下，除了在短耦合間隔的“插入”之外，陽極刺激與陰極刺激相比具有更高的閾值，并且陽極通常具有帶較大表面積的電極，從而使刺激更不可能發(fā)生。

陽極刺激最初錯誤地被假設(shè)為心律不齊的原因，特別是在電解質(zhì)失衡或局部缺血的條件下。但是，心律不齊起源主要與在短耦合間隔的起搏相關(guān)，其可能隨較老型號的不同步起搏器的使用而發(fā)生，而對起搏幾乎始終按照需求模式發(fā)生的現(xiàn)行裝置來說可能并不是問題。此外，陽極刺激趨向于改進心臟中的傳導速度和機械性能，由此使它成為合乎需要的備選方案。

圖1示出可用于電刺激生物組織（例如心臟）的不同波形。如圖1所示，陽極刺激在脈沖的“中斷”或尾沿進行刺激，而陰極刺激配置成在脈沖的“進行”或前沿進行操作。具體來說，陽極刺激包括預先調(diào)節(jié)級，此后刺激在正時鐘脈沖的下降沿發(fā)生。另一方面，如圖1所示，陰極刺激在負時鐘脈沖的初始沿發(fā)生。此外，圖1還示出兩相脈沖，其在正峰值與負峰值之間產(chǎn)生比單獨的陽極或陰極刺激脈沖要大的最大總電壓差。具有比陽極和陰極對等刺激更大幅值的這個峰值-峰值電壓驅(qū)動膜電位很快地超過刺激閾值，因而給予最強的可能的除極脈沖。為了清楚起見，這個解釋根據(jù)刺激脈沖給出。但是如技術(shù)人員將認識到的那樣，所述原理可適用電流療法中使用的任何電流或波形，無論是否為刺激。

如本發(fā)明人首先認識到的，采用陽極分量的起搏具有明確的有效性。例如，采用陽極或兩相電流脈沖起搏培養(yǎng)皿中的干細胞導致細胞沿電通量線排列以及導致那些細胞快速增殖和分化。例如，采用陽極電流起搏干細胞使干細胞朝陽極電位遷移。因此，電流療法可用來改進干細胞對齊，并且有助于被損壞組織的長期康復，原因是施加到被損壞組織的干細胞以更好的對齊性來施加并且干細胞因電流療法而更快速地增殖和分化。

下面首先提供按照本公開的示范方面的用于電流療法的可植入裝置的描述。然后提供不同情形中的裝置的若干應用場景。

圖2示出可用來對機能失常器官提供電流療法的可植入裝置的框圖200?？芍踩胙b置200包括傳感器201、低噪聲前置放大器203、濾波器205、比較器207、信號發(fā)生器209和電極211。

傳感器201可配置成感測心臟的節(jié)律和收縮以及心肌和/或其他器官中的其他細胞的膜電位。傳感器201可包括心房傳感器、心室傳感器等，但是也能夠包括位于活體組織之上、之中或附近的任何傳感器。由傳感器201中的電路所捕獲的數(shù)據(jù)由低噪聲前置放大器203的電路來放大。此外，經(jīng)放大的數(shù)據(jù)可經(jīng)過二階低噪聲濾波器的電路以取得適當信號（例如心臟原因中的ECG信號）。向比較器207提供來自濾波器的信號。比較器的電路可實現(xiàn)閾值檢測器以檢測心臟所執(zhí)行的心搏事件，或者備選地，例如當用于身體的其他器官時，比較器的電路可檢測細胞的電壓電位是否低于預定閾值。比較器207的輸出被輸入到信號發(fā)生器209的電路，信號發(fā)生器可配置成生成特定形狀(例如方波脈沖、鋸齒波形等)的信號。來自信號發(fā)生器209的信號施加到電極211的電路以提供陽極、兩相或陰極電流療法。如能夠理解的，這種療法可包括心臟的起搏，但是這不一定是唯一的應用。電流療法可提供給其他器官和/或組織而沒有背離本公開的范圍。此外，包括處理和存儲器電路的低功率消耗微控制器可用來控制可植入裝置的總體操作。

雖然以上描述將裝置稱作“可植入”，但是裝置也可以是保留在身體外部的裝置，即，不可植入的裝置。因此，術(shù)語“可植入”被視為示范性的而不是對本公開進行限制。

按照示范實施例，將陽極電流設(shè)置于細胞外部增加了膜電位，并且如本發(fā)明人首先認識到的，這種效果可持續(xù)數(shù)小時。陽極電流的施加還引起腺苷三磷酸(ATP)的增加產(chǎn)生，其進一步用于細胞的工作。

對細胞機能的改進存在大量用途。例如，體內(nèi)存在能夠易于從身體得到并且易于在以后恢復的細胞。白血球(WBC)存在于預計用于輸血的血液中。這些細胞能夠通過對輸血包施加陽極電流來超極化。這種“超”WBC在回輸?shù)缴眢w時將加強對抗感染的能力，這在嚴重致命的膿毒病中特別重要。此外，陽極調(diào)節(jié)的另一個有效性是在改進染色體末端的端粒長度方面。具體來說，細胞培養(yǎng)只能傳代培養(yǎng)有限次數(shù)，因為隨著它們老化，染色體末端的端粒變短，直到它們在傳代培養(yǎng)中不再生長。但是，如本發(fā)明人首先認識到的，將這類細胞暴露于陽極、兩相或陰極電流療法使端粒延長并且培養(yǎng)的活力恢復。注意，膜電位能夠通過熒光計（例如從WBC）來測量并且也可用作其他組織中發(fā)生事件的替代指示。

按照另一個示范實施例，電流療法刺激內(nèi)分泌組織中的荷爾蒙產(chǎn)生，其可導向各種形式的糖尿病的治療。例如，I和II型糖尿病可能具有不同病因。在一些患者中，的確存在伴隨胰島素產(chǎn)生少許多的胰島細胞破壞，而在其他患者中，可能存在胰島素分泌機制中的缺陷。例如，可在糖尿病前期檢測的第一缺陷是胰島素分泌的前5分鐘高峰的遲滯。通過陽極、兩相或陰極電流來增加β細胞的膜電位，能夠通過校正該遲滯來產(chǎn)生有用的結(jié)果。

陽極、兩相或陰極電流的施加還增加膜電位，由此產(chǎn)生更多ATP。電流療法的這種應用從療法觀點看可具有許多啟示。首先，糖尿病可通過對胰腺施加電流來改善。這能夠通過使引線經(jīng)過總膽管并且使它位于胰腺頭內(nèi)來實現(xiàn)。備選地，小螺旋式引線可經(jīng)過微型腹腔鏡切口直接施加到胰腺。這個過程可用于施加許多類型的電流波形，部分波形刺激胰島素的產(chǎn)生而不影響正常內(nèi)生分泌控制機制，并且其他波形通過啟動胰島細胞的除極來啟動分泌。

此外，按照另一個示范實施例，電流療法的另一種用途針對將要用于移植的胰腺組織。一般來說，這種組織放置在“保護部位”、例如腎包膜下。移植外科醫(yī)生通常面臨的問題是不知道細胞的生存力或者它們?nèi)绾文軌蛴行У禺a(chǎn)生胰島素。但是，陽極、兩相或陰極電流可施加到所建議組織并且能夠測量所產(chǎn)生的胰島素。然后可刺激細胞以具有較高膜電位，該較高的膜電位“上調(diào)節(jié)”胰島素產(chǎn)生并且有利于更主動和更好的移植。如技術(shù)人員將認識到的，類似的電流療法實際上也可應用于身體的全部內(nèi)分泌組織。

按照另一個示范實施例，陽極和兩相起搏脈沖能夠減慢到心肌的傳導并且增加收縮性。與僅采用陰極極性同時起搏的那些患者相比，其部位采用陰極和陽極極性同時起搏的患者具有快得多的對充血性心力衰竭的改善速度。因此，在僅僅高于閾值以外的范圍，陽極極性具有有用的性質(zhì)。

陽極極性增加心臟細胞的膜電位，使得當細胞進行除極時，它們從更陰電性水平這樣做，更多鈉通道變?yōu)榭捎茫瑒幼麟娢桓谢盍Σ⑶腋靷鞑?，以及更多鈣交換鈉，從而增強收縮性。此外，具有兩相波形的心臟功能改善的原因似乎不限于僅改進血液動力學這一方面。例如，似乎存在附加的機制影響體內(nèi)少數(shù)自然存在的干細胞的機能。這些細胞的功能看上去就象是它們被傳送到體內(nèi)的被破壞區(qū)域以嘗試修復它們。

作為示例，培養(yǎng)皿中的多種類型的細胞培養(yǎng)（包括成熟和不成熟纖維細胞）經(jīng)受培養(yǎng)皿兩端的起搏。發(fā)現(xiàn)細胞沿電通量線排列，并且更快地分裂和分化。此外，細胞的膜電位增加并且持續(xù)數(shù)小時。發(fā)現(xiàn)ATP水平因波形的陽極分量而增大。發(fā)現(xiàn)起搏細胞中的蛋白質(zhì)陣列與未起搏細胞完全不同，指示許多細胞內(nèi)蛋白質(zhì)被標記為向上調(diào)節(jié)和向下調(diào)節(jié)。

按照另一個示范實施例，電流療法可用來促進血管化移植組織的血管形成。例如，略大于毛細管但小于小動脈的血管能夠在細胞培養(yǎng)介質(zhì)中培養(yǎng)。源自諸如老鼠和兔子之類的小動物的那些血管能夠在藥理上刺激，以便分裂和形成脈管網(wǎng)絡。當移植組織被加入時，它被血管化并且使得移植組織具有其自己的用于營養(yǎng)的血管。該移植組織生長很好。

由于某種原因，人類小脈管細胞培養(yǎng)無法用藥理方法刺激以生長血管，并且因此無法用來改進預計用于移植的組織。因此，使用陽極、兩相或陰極電流來產(chǎn)生ATP以便人為增加代謝以及加強細胞功能能夠繞過刺激的通常通路中的阻塞，并且通過備選路線產(chǎn)生預期結(jié)果，從而允許改進植入生存力的這種技術(shù)也擴展到人體組織。

此外，電流療法可以被推廣到癌抑制基因的機能的向上調(diào)節(jié)以抑制癌生長。被認為引發(fā)癌癥的機制之一是對DNA(致癌基因)足以發(fā)揮作用的某些腫瘤抑制部分的能力的損失。但是這只是能夠通過使細胞暴露于陽極電流來刺激其恢復正常的細胞功能之一，這對于細胞而言實際上未花任何代價就產(chǎn)生了ATP，修復了細胞，增加了其變成癌細胞的抗性，并且甚至可能使已有的腫瘤退化。

接下來參照圖3描述用于應用電流療法的示范方法。圖3中，該方法開始于步驟300，并且轉(zhuǎn)到步驟305，其中感測組織的參數(shù)以確定電流療法是否必要。如上所述，可根據(jù)組織類型等感測許多參數(shù)。例如，可感測心臟的PQRS波形。因此，所感測的特定組織的參數(shù)不應當被看作對本公開的限制。備選地，步驟305可省略，并且可在不先進行感測的情況下提供電流療法。

該方法從步驟305進入步驟310，其中進行是否提供電流療法的判定。如果電流療法被認為不需要，則該方法回到步驟305以繼續(xù)監(jiān)測組織。備選地，可允許該方法結(jié)束而不是返回到感測步驟305。

如果在步驟310確定應當提供電流療法，則該方法進入步驟315，以對組織給予陽極電流、兩相電流或陰極電流的任一種。然后，該方法返回到步驟305，以便通過收集新參數(shù)值來確定治療的效能，從而確定是否要求進一步的電流療法。

如技術(shù)人員將認識到的，關(guān)于是否向組織提供電流療法的判斷可通過下列方式進行：將所感測參數(shù)與閾值或模板進行比較，或者隨時間監(jiān)測參數(shù)以評估參數(shù)的趨勢。判斷是否應當提供電流療法的其他方法也是可能的。

為了簡潔起見，以上論述按照順次執(zhí)行的步驟序列來呈現(xiàn)。但是技術(shù)人員將認識到，圖3的步驟可并行地執(zhí)行，使得參數(shù)感測步驟305和電流療法提供步驟315可同時發(fā)生。在不背離本公開的范圍的情況下，執(zhí)行這些步驟的其他順序也是可能的。

在顯然很容易與上述實施例的任何方面可組合在一起的另一個示范實施例(反之亦然)中，在未事先或事后監(jiān)測生物組織的變化的情況下對生物組織應用電流療法。例如，電流療法的一組波形可以事先建立并且編程到可植入裝置(或者非植入的裝置)中。裝置隨后可經(jīng)由至少一根引線連接到生物組織，并且然后以未定的方式向生物組織提供電流療法，以及無需感測是否因電流療法而在生物組織中發(fā)生任何變化。也就是說，電流療法按照與生物組織中的變化無關(guān)的方式或獨立于生物組織中的變化的方式被提供和持續(xù)進行。

上述實施例能夠用來例如通過對其連續(xù)提供電流療法來調(diào)節(jié)生物組織的生物能量恒溫器。換言之，對生物組織持續(xù)應用電流療法可復原其細胞(即增加其生物能量)，但是這種應用應當是連續(xù)的以維持生物組織中的生物能量的增加。當然，這只是按照本實施例的裝置和方法的一個示例，并且在沒有背離本公開的范圍的情況下其他示例是可能的。

顯然，根據(jù)上述教導，本發(fā)明可能有眾多的修改和變化。因此應該理解的是，在所附權(quán)利要求書的范圍內(nèi)，本發(fā)明可以按照除本文具體說明以外的方式來實施。