本申請(qǐng)案中所引用公開案的揭示內(nèi)容的全文皆以引用方式并入本申請(qǐng)案中以更全面地闡述截至本文所述本發(fā)明之日的技術(shù)狀態(tài)。
背景技術(shù)：
：普多比啶(pridopidine，ACR16,TV-7820,Huntexil)是經(jīng)研發(fā)用于治療患有與杭丁頓氏癥(Huntington’sdisease)相關(guān)的運(yùn)動(dòng)癥狀的患者的獨(dú)特化合物。其化學(xué)名稱是4-(3-(甲基磺?；?苯基)-1-丙基六氫吡啶，且其化學(xué)登記號(hào)是882737-42-0(美國(guó)公開案第US-2013-0267552-A1號(hào))。普多比啶及其醫(yī)藥上可接受的鹽的合成方法揭示于美國(guó)專利第7,923,459號(hào)中。美國(guó)專利第6,903,120號(hào)揭示普多比啶用于治療帕金森氏病(Parkinson'sdisease)、運(yùn)動(dòng)困難、緊張不足、圖雷特氏病(Tourette'sdisease)、醫(yī)原性及非醫(yī)原性精神病及幻覺癥、情緒及焦慮癥、睡眠病癥、自閉癥譜是病癥、ADHD、杭丁頓氏癥、年齡相關(guān)的認(rèn)知損害以及與酒精濫用及麻醉物質(zhì)成癮相關(guān)的病癥。技術(shù)實(shí)現(xiàn)要素：本發(fā)明提供具有以下結(jié)構(gòu)的經(jīng)分離化合物：或其鹽。本發(fā)明還提供包含普多比啶及具有以下結(jié)構(gòu)的化合物的組合物：或其鹽，其中該組合物中該化合物的重量相對(duì)于普多比啶的重量的比率為99:1至1:99。本發(fā)明還提供包含具有以下結(jié)構(gòu)的化合物的組合物：或其鹽，其中該組合物不含普多比啶或其鹽。本發(fā)明還提供醫(yī)藥組合物，其包含一定量的普多比啶以及化合物1、化合物2、化合物3、化合物4、化合物5、化合物6及化合物7中的至少一者，其中a)化合物1是以基于通過HPLC方法的測(cè)定相對(duì)于普多比啶的濃度不超過10％面積的量存在于醫(yī)藥組合物中，或b)化合物2是以基于通過HPLC方法的測(cè)定相對(duì)于普多比啶的濃度不超過10％面積的量存在于醫(yī)藥組合物中，或c)化合物3是以基于通過HPLC方法的測(cè)定相對(duì)于普多比啶的濃度不超過10％面積的量存在于醫(yī)藥組合物中，或d)化合物4是以基于通過HPLC方法的測(cè)定相對(duì)于普多比啶的濃度不超過10％面積的量存在于醫(yī)藥組合物中，或e)化合物5是以基于通過HPLC方法的測(cè)定相對(duì)于普多比啶的濃度不超過10％面積的量存在于醫(yī)藥組合物中，或f)化合物6是以基于通過HPLC方法的測(cè)定相對(duì)于普多比啶的濃度不超過10％面積的量存在于醫(yī)藥組合物中，或g)化合物7是以基于通過HPLC方法的測(cè)定相對(duì)于普多比啶的濃度不超過10％面積的量存在于醫(yī)藥組合物中。本發(fā)明還提供用于制備化合物1的方法，其包含用氧化劑氧化4-羥基-4-(3-(甲硫基)苯基)-1-丙基六氫吡啶-1-鎓氯化物(4-hydroxy-4-(3-(methylthio)phenyl)-1-propylpiperidin-l-iumchloride)以形成化合物1的步驟。本發(fā)明還提供用于制備化合物2的方法，其包含以下步驟：a)使3-溴茴香硫醚與乙基3-(4-氧代六氫吡啶-1-基)丙酸酯(ethyl3-(4-oxopiperidin-l-y1)propanoate)反應(yīng)，以形成1-(3-羥基-3,3-雙(3-(甲硫基)苯基)丙基)-4-(3-(甲硫基)苯基)六氫吡啶-4-醇，b)用脫水劑使步驟a)中所形成的1-(3-羥基-3,3-雙(3-(甲硫基)苯基)丙基)-4-(3-(甲硫基)苯基)六氫吡啶-4-醇脫水，以獲得1-(3,3-雙(3-(甲硫基)苯基)烯丙基)-4-(3-(甲硫基)苯基)-1,2,3,6-四氫吡啶，c)用氧化劑氧化步驟b)中所形成的1-(3,3-雙(3-(甲基磺?；?苯基)烯丙基)-4-(3-(甲基磺?；?苯基)-1,2,3,6-四氫吡啶，以形成1-(3,3-雙(3-(甲基磺?；?苯基)烯丙基)-4-(3-(甲基磺酰基)苯基)-1,2,3,6-四氫吡啶，及d)用氫化劑氫化步驟c)中所形成的1-(3,3-雙(3-(甲基磺酰基)苯基)烯丙基)-4-(3-(甲基磺?；?苯基)-1,2,3,6-四氫吡啶，以形成化合物2。本發(fā)明還提供用于制備化合物3的方法，其包含以下步驟：a)使3-溴苯硫酚與1,4-二溴丁烷反應(yīng)以形成1,4-雙((3-溴苯基)巰基)丁烷，b)用氧化劑氧化步驟a)中所形成的1,4-雙((3-溴苯基)巰基)丁烷，以形成1,4-雙((3-溴苯基)磺酰基)丁烷，c)使4-吡啶基硼酸(4-pyridinylboronicacid)與步驟b)中所形成的1,4-雙((3-溴苯基)磺?；?丁烷反應(yīng)，以獲得1,4-雙((3-(吡啶-4-基)苯基)磺?；?丁烷，d)使1-碘丙烷與步驟c)中所形成的1,4-雙((3-(吡啶-4-基)苯基)磺?；?丁烷反應(yīng)，以形成4,4'-((丁烷-1,4-二基二磺?；?雙(3,1-伸苯基))雙(1-丙基吡啶-1-鎓)碘化物，e)將還原劑添加至步驟d)中所形成的4,4'-((丁烷-1,4-二基二磺?；?雙(3,1-伸苯基))雙(1-丙基吡啶-1-鎓)碘化物中，以形成1,4-雙((3-(1-丙基-1,2,3,6-四氫吡啶-4-基)苯基)磺?；?丁烷，及f)用氫化劑氫化步驟e)中所形成的1,4-雙((3-(1-丙基-1,2,3,6-四氫吡啶-4-基)苯基)磺酰基)丁烷，以獲得化合物3。本發(fā)明還提供用于制備化合物4的方法，其包含以下步驟：a)用環(huán)氧化劑環(huán)氧化4-(3-(甲基磺酰基)苯基)-1-丙基-1,2,3,6-四氫吡啶，以形成(1S,6S)-6-(3-(甲基磺酰基)苯基)-3-丙基-7-氧雜-3-氮雜二環(huán)[4.1.0]庚烷，及b)用親核劑以親核方式打開步驟a)的(1S,6S)-6-(3-(甲基磺?；?苯基)-3-丙基-7-氧雜-3-氮雜二環(huán)[4.1.0]庚烷的環(huán)氧化物，以獲得化合物4。本發(fā)明還提供用于制備化合物5的方法，其包含使普多比啶與過氧化物反應(yīng)以獲得化合物5的步驟。本發(fā)明還提供用于制備化合物6的方法，其包含使4-(3-(甲基磺?；?苯基)六氫吡啶與1-氯-2-甲基戊烷反應(yīng)以獲得化合物6的步驟。本發(fā)明還提供用于制備化合物7的方法，其包含以下步驟：a)用脫水劑使4-羥基-4-(3-(甲基磺?；?苯基)-1-丙基六氫吡啶-1-鎓氯化物脫水，以形成4-(3-(甲硫基)苯基)-1-丙基-1,2,3,6-四氫吡啶-1-鎓硫酸氫鹽，b)用氧化劑氧化步驟b)的4-(3-(甲硫基)苯基)-1-丙基-1,2,3,6-四氫吡啶-1-鎓硫酸氫鹽，以形成化合物7。在一個(gè)實(shí)施例中，脫水劑是強(qiáng)酸，較佳硫酸。在另一實(shí)施例中，脫水劑是強(qiáng)酸。在另一實(shí)施例中，脫水劑是硫酸。在另一實(shí)施例中，氧化劑是過氧化物，較佳過氧化氫。在另一實(shí)施例中，氧化劑是過氧化物。在另一實(shí)施例中，氧化劑是過氧化氫。本發(fā)明還提供用于測(cè)試包含普多比啶的組合物的樣品是否含有不期望雜質(zhì)的方法，其包含確定該樣品是否含有具有以下結(jié)構(gòu)的化合物的步驟：本發(fā)明還提供用于制造普多比啶藥品的方法，其包含獲得普多比啶原料藥及混合普多比啶原料藥與適宜賦形劑以產(chǎn)生普多比啶藥品，其中普多比啶原料藥包含：i)在普多比啶原料藥中的一定量的化合物1，該量是相對(duì)于普多比啶的濃度不超過0.15％面積化合物1，或ii)在普多比啶原料藥中的一定量的化合物2，該量是相對(duì)于普多比啶的濃度不超過0.15％面積化合物2，或iii)在普多比啶原料藥中的一定量的化合物3，該量是相對(duì)于普多比啶的濃度不超過0.15％面積化合物3，或iv)在普多比啶原料藥中的一定量的化合物4，該量是相對(duì)于普多比啶的濃度不超過0.15％面積化合物4，或v)在普多比啶原料藥中的一定量的化合物5，該量是相對(duì)于普多比啶的濃度不超過0.15％面積化合物5，或vi)在普多比啶原料藥中的一定量的化合物6，該量是相對(duì)于普多比啶的濃度不超過0.15％面積化合物6。本發(fā)明還提供用于制造商業(yè)銷售用普多比啶藥品的方法，其包含獲得一批次的包含以下的普多比啶藥品：i)在普多比啶藥品批次中的一定量的化合物1，該量是相對(duì)于普多比啶的濃度不超過0.15％面積化合物1，或ii)在普多比啶藥品批次中的一定量的化合物2，該量是相對(duì)于普多比啶的濃度不超過0.15％面積化合物2，或iii)在普多比啶藥品批次中的一定量的化合物3，該量是相對(duì)于普多比啶的濃度不超過0.15％面積化合物3，或iv)在普多比啶藥品批次中的一定量的化合物4，該量是相對(duì)于普多比啶的濃度不超過0.15％面積化合物4，或v)在普多比啶藥品批次中的一定量的化合物5，該量是相對(duì)于普多比啶的濃度不超過0.15％面積化合物5，或vi)在普多比啶藥品批次中的一定量的化合物6，該量是相對(duì)于普多比啶的濃度不超過0.15％面積化合物6，及制備該批次的商業(yè)銷售用普多比啶藥品。本發(fā)明還提供分配包含普多比啶原料藥的普多比啶藥品的方法，其包含，a)獲得普多比啶藥品，其中普多比啶原料藥包含：i)在普多比啶原料藥中的一定量的化合物1，該量是相對(duì)于普多比啶的濃度不超過0.15％面積化合物1，或ii)在普多比啶原料藥中的一定量的化合物2，該量是相對(duì)于普多比啶的濃度不超過0.15％面積化合物2，或iii)在普多比啶原料藥中的一定量的化合物3，該量是相對(duì)于普多比啶的濃度不超過0.15％面積化合物3，或iv)在普多比啶原料藥中的一定量的化合物4，該量是相對(duì)于普多比啶的濃度不超過0.15％面積化合物4，或v)在普多比啶原料藥中的一定量的化合物5，該量是相對(duì)于普多比啶的濃度不超過0.15％面積化合物5，或vi)在普多比啶原料藥中的一定量的化合物6，該量是相對(duì)于普多比啶的濃度不超過0.15％面積化合物6；及b)分配包含普多比啶原料藥的普多比啶藥品。本發(fā)明還提供分配普多比啶藥品的方法，其包含，a)獲得包含以下的普多比啶藥品：i)在普多比啶藥品中的一定量的化合物1，該量是相對(duì)于普多比啶的濃度不超過0.15％面積化合物1，或ii)在普多比啶藥品中的一定量的化合物2，該量是相對(duì)于普多比啶的濃度不超過0.15％面積化合物2，或iii)在普多比啶藥品中的一定量的化合物3，該量是相對(duì)于普多比啶的濃度不超過0.15％面積化合物3，或iv)在普多比啶藥品中的一定量的化合物4，該量是相對(duì)于普多比啶的濃度不超過0.15％面積化合物4，或v)在普多比啶藥品中的一定量的化合物5，該量是相對(duì)于普多比啶的濃度不超過0.15％面積化合物5，或vi)在普多比啶藥品中的一定量的化合物6，該量是相對(duì)于普多比啶的濃度不超過0.15％面積化合物6；及b)分配普多比啶藥品。本發(fā)明還提供雜質(zhì)或其鹽用作在包含普多比啶或其醫(yī)藥上可接受的鹽的醫(yī)藥組合物中檢測(cè)痕量雜質(zhì)的參考標(biāo)準(zhǔn)，其中雜質(zhì)選自由以下組成的群：化合物1、化合物2、化合物3、化合物4、化合物5及化合物6。本發(fā)明還提供測(cè)定包含普多比啶的醫(yī)藥組合物中的雜質(zhì)濃度的方法，該方法包含，a)自醫(yī)藥組合物制備樣品溶液，b)制備包含甲醇及水的稀釋劑溶液，c)制備包含普多比啶及稀釋劑溶液的標(biāo)準(zhǔn)溶液，d)制備包含普多比啶及雜質(zhì)的解析溶液，e)通過將甲酸銨溶解于水中并用氫氧化銨或甲酸水溶液調(diào)節(jié)至pH9.0±0.10來制備緩沖溶液，f)將稀釋劑溶液、解析溶液、標(biāo)準(zhǔn)溶液及樣品溶液注射至HPLC中，g)使用190-400nm或268nm下的紫外吸收以及緩沖溶液、甲醇及水的混合物作為移動(dòng)相來運(yùn)行HPLC，h)確定在樣品溶液的層析圖中雜質(zhì)的保留時(shí)間(RT)及峰面積，及i)根據(jù)樣品溶液的層析圖中的相應(yīng)峰對(duì)雜質(zhì)實(shí)施定量，其中雜質(zhì)為化合物1、化合物2、化合物3、化合物4、化合物5或化合物6。本發(fā)明還提供測(cè)定包含普多比啶的醫(yī)藥組合物中的雜質(zhì)濃度的方法，該方法包含a)自醫(yī)藥組合物制備樣品溶液，b)制備包含甲醇及水的稀釋劑溶液，c)制備包含雜質(zhì)的標(biāo)準(zhǔn)溶液，d)制備包含普多比啶及雜質(zhì)的解析溶液，e)通過將甲酸銨溶解于水中并用氫氧化銨或甲酸水溶液調(diào)節(jié)至pH9.0±0.10來制備緩沖溶液，f)將稀釋劑溶液、解析溶液、標(biāo)準(zhǔn)溶液及樣品溶液注射至HPLC中，g)使用190-400nm或268nm下的紫外吸收以及緩沖溶液、甲醇及水的混合物作為移動(dòng)相來運(yùn)行HPLC，h)確定在樣品溶液的層析圖中雜質(zhì)的保留時(shí)間(RT)及峰面積，及i)根據(jù)標(biāo)準(zhǔn)溶液的層析圖中的相應(yīng)峰對(duì)雜質(zhì)實(shí)施定量，其中雜質(zhì)為化合物1、化合物2、化合物3、化合物4、化合物5或化合物6。本發(fā)明還提供測(cè)定包含普多比啶及醫(yī)藥上可接受的載劑的醫(yī)藥組合物中的雜質(zhì)濃度的方法，該方法包含，a)自醫(yī)藥組合物制備樣品溶液，b)制備包含甲醇及水的稀釋劑溶液，c)制備包含普多比啶及稀釋劑溶液的標(biāo)準(zhǔn)溶液，d)制備包含普多比啶及雜質(zhì)的解析溶液，e)通過將甲酸銨溶解于水中并用氫氧化銨或甲酸水溶液調(diào)節(jié)至pH9.0±0.10來制備緩沖溶液，f)將稀釋劑溶液、解析溶液、標(biāo)準(zhǔn)溶液及樣品溶液注射至HPLC中，g)使用190-400nm或268nm下的紫外吸收以及緩沖溶液、甲醇及水的混合物作為移動(dòng)相來運(yùn)行HPLC，h)確定在樣品溶液的層析圖中雜質(zhì)的保留時(shí)間(RT)及峰面積，及i)根據(jù)樣品溶液的層析圖中的相應(yīng)峰對(duì)雜質(zhì)實(shí)施定量，其中雜質(zhì)為化合物1、化合物2、化合物3、化合物4、化合物5或化合物6。本發(fā)明還提供測(cè)定包含普多比啶及醫(yī)藥上可接受的載劑的醫(yī)藥組合物中的雜質(zhì)濃度的方法，該方法包含，a)自醫(yī)藥組合物制備樣品溶液，b)制備包含甲醇及水的稀釋劑溶液，c)制備包含雜質(zhì)的標(biāo)準(zhǔn)溶液，d)制備包含普多比啶及雜質(zhì)的解析溶液，e)通過將甲酸銨溶解于水中并用氫氧化銨或甲酸水溶液調(diào)節(jié)至pH9.0±0.10來制備緩沖溶液，f)將稀釋劑溶液、解析溶液、標(biāo)準(zhǔn)溶液及樣品溶液注射至HPLC中，g)使用190-400nm或268nm下的紫外吸收以及緩沖溶液、甲醇及水的混合物作為移動(dòng)相來運(yùn)行HPLC，h)確定在樣品溶液的層析圖中雜質(zhì)的保留時(shí)間(RT)及峰面積，及i)根據(jù)標(biāo)準(zhǔn)溶液的層析圖中的相應(yīng)峰對(duì)雜質(zhì)實(shí)施定量，其中雜質(zhì)為化合物1、化合物2、化合物3、化合物4、化合物5或化合物6。本發(fā)明還提供治療患有神經(jīng)退化疾病或神經(jīng)退化病癥的個(gè)體的方法，其包含向個(gè)體投與醫(yī)藥組合物。本發(fā)明還提供治療患有杭丁頓氏癥的個(gè)體的方法，其包含向個(gè)體投與醫(yī)藥組合物。本發(fā)明還提供用于驗(yàn)證含有普多比啶或其醫(yī)藥上可接受的鹽及醫(yī)藥上可接受的載劑的醫(yī)藥產(chǎn)品的批次用于分配的方法，其包含：a)測(cè)定化合物1、化合物2、化合物3、化合物4、化合物5及化合物6中至少一者的量；及b)僅在以下情形下驗(yàn)證該批次用于分配：i)該批次經(jīng)測(cè)定具有相對(duì)于普多比啶的濃度不超過0.15％面積的化合物1，或ii)該批次經(jīng)測(cè)定具有相對(duì)于普多比啶的濃度不超過0.15％面積的化合物2，或iii)該批次經(jīng)測(cè)定具有相對(duì)于普多比啶的濃度不超過0.15％面積的化合物3，或iv)該批次經(jīng)測(cè)定具有相對(duì)于普多比啶的濃度不超過0.15％面積的化合物4，或v)該批次經(jīng)測(cè)定具有相對(duì)于普多比啶的濃度不超過0.15％面積的化合物5，或vi)該批次經(jīng)測(cè)定具有相對(duì)于普多比啶的濃度不超過0.15％面積的化合物6。本發(fā)明還提供用于制備經(jīng)驗(yàn)證包含普多比啶的醫(yī)藥組合物的方法，其包含：a)獲得一批次的普多比啶原料藥；b)測(cè)定化合物1、化合物2、化合物3、化合物4、化合物5及化合物6中至少一者的量；及c)僅在以下情形下自該批次制備醫(yī)藥組合物：i)該批次經(jīng)測(cè)定具有相對(duì)于普多比啶的濃度不超過0.15％的化合物1，或ii)該批次經(jīng)測(cè)定具有相對(duì)于普多比啶的濃度不超過0.15％的化合物2，或iii)該批次經(jīng)測(cè)定具有相對(duì)于普多比啶的濃度不超過0.15％的化合物3，或iv)該批次經(jīng)測(cè)定具有相對(duì)于普多比啶的濃度不超過0.15％的化合物4，或v)該批次經(jīng)測(cè)定具有相對(duì)于普多比啶的濃度不超過0.15％的化合物5，或vi)該批次經(jīng)測(cè)定具有相對(duì)于普多比啶的濃度不超過0.15％的化合物6。本發(fā)明還提供用于制備包含普多比啶的醫(yī)藥組合物的方法，其包含a)獲得一批次的普多比啶藥品；b)使用該批次的樣品實(shí)施穩(wěn)定性測(cè)試；c)在穩(wěn)定性測(cè)試后通過HPLC方法測(cè)定該批次樣品中化合物1、化合物2、化合物3、化合物4、化合物5及化合物6中的至少一者的總量；及d)若該批次的樣品在穩(wěn)定性測(cè)試后含有以下各項(xiàng)，則在穩(wěn)定性測(cè)試后自該批次制備醫(yī)藥組合物：i)相對(duì)于普多比啶的濃度不超過0.15％的化合物1，或ii)相對(duì)于普多比啶的濃度不超過0.15％的化合物2，或iii)相對(duì)于普多比啶的濃度不超過0.15％的化合物3，或iv)相對(duì)于普多比啶的濃度不超過0.15％的化合物4，或v)相對(duì)于普多比啶的濃度不超過0.15％的化合物5，或vi)相對(duì)于普多比啶的濃度不超過0.15％的化合物6。本發(fā)明還提供具有以下結(jié)構(gòu)的經(jīng)分離化合物：或其鹽。附圖說明圖1：對(duì)照樣品1a的典型層析圖。圖2：對(duì)照樣品2b的典型層析圖。具體實(shí)施方式本發(fā)明提供具有以下結(jié)構(gòu)的經(jīng)分離化合物：或其鹽。在本發(fā)明的實(shí)施例中，經(jīng)分離化合物具有以下結(jié)構(gòu)：或其鹽。在實(shí)施例中，經(jīng)分離化合物具有以下結(jié)構(gòu)：或其鹽。在實(shí)施例中，經(jīng)分離化合物具有以下結(jié)構(gòu)：或其鹽。在實(shí)施例中，經(jīng)分離化合物具有以下結(jié)構(gòu)：或其鹽。在實(shí)施例中，經(jīng)分離化合物具有以下結(jié)構(gòu)：或其鹽。本發(fā)明還提供包含普多比啶及具有以下結(jié)構(gòu)的化合物的組合物：或其鹽，其中該組合物中該化合物的重量相對(duì)于普多比啶的重量的比率為99:1至1:99。在實(shí)施例中，化合物具有以下結(jié)構(gòu)：或其鹽。在實(shí)施例中，該組合物中該化合物的重量相對(duì)于普多比啶的重量的比率為90:10至10:90或85:15或15:85。本發(fā)明還提供包含具有以下結(jié)構(gòu)的化合物的組合物：或其鹽，其中該組合物不含普多比啶或其鹽。在實(shí)施例中，化合物具有以下結(jié)構(gòu)：或其鹽。在實(shí)施例中，化合物具有以下結(jié)構(gòu)：或其鹽。在實(shí)施例中，化合物具有以下結(jié)構(gòu)：或其鹽。在實(shí)施例中，化合物具有以下結(jié)構(gòu)：或其鹽。在實(shí)施例中，化合物具有以下結(jié)構(gòu)：或其鹽。在實(shí)施例中，化合物具有以下結(jié)構(gòu)：或其鹽。在實(shí)施例中，化合物具有以下結(jié)構(gòu)：或其鹽。本發(fā)明還提供醫(yī)藥組合物，其包含一定量的普多比啶以及化合物1、化合物2、化合物3、化合物4、化合物5、化合物6及化合物7中的至少一者，其中a)化合物1是以基于通過HPLC方法的測(cè)定相對(duì)于普多比啶的濃度不超過10％面積的量存在于醫(yī)藥組合物中，或b)化合物2是以基于通過HPLC方法的測(cè)定相對(duì)于普多比啶的濃度不超過10％面積的量存在于醫(yī)藥組合物中，或c)化合物3是以基于通過HPLC方法的測(cè)定相對(duì)于普多比啶的濃度不超過10％面積的量存在于醫(yī)藥組合物中，或d)化合物4是以基于通過HPLC方法的測(cè)定相對(duì)于普多比啶的濃度不超過10％面積的量存在于醫(yī)藥組合物中，或e)化合物5是以基于通過HPLC方法的測(cè)定相對(duì)于普多比啶的濃度不超過10％面積的量存在于醫(yī)藥組合物中，或f)化合物6是以基于通過HPLC方法的測(cè)定相對(duì)于普多比啶的濃度不超過10％面積的量存在于醫(yī)藥組合物中，或g)化合物7是以基于通過HPLC方法的測(cè)定相對(duì)于普多比啶的濃度不超過10％面積的量存在于醫(yī)藥組合物中。在實(shí)施例中，a)化合物1是以基于通過HPLC方法的測(cè)定相對(duì)于普多比啶的濃度不超過0.15％面積的量存在于醫(yī)藥組合物中，或b)化合物2是以基于通過HPLC方法的測(cè)定相對(duì)于普多比啶的濃度不超過0.15％面積的量存在于醫(yī)藥組合物中，或c)化合物3是以基于通過HPLC方法的測(cè)定相對(duì)于普多比啶的濃度不超過0.15％面積的量存在于醫(yī)藥組合物中，或d)化合物4是以基于通過HPLC方法的測(cè)定相對(duì)于普多比啶的濃度不超過0.15％面積的量存在于醫(yī)藥組合物中，或e)化合物5是以基于通過HPLC方法的測(cè)定相對(duì)于普多比啶的濃度不超過0.15％面積的量存在于醫(yī)藥組合物中，或f)化合物6是以基于通過HPLC方法的測(cè)定相對(duì)于普多比啶的濃度不超過0.15％面積的量存在于醫(yī)藥組合物中。在另一實(shí)施例中，a)化合物1是以基于通過HPLC方法的測(cè)定相對(duì)于普多比啶的濃度大于0.01％面積且不超過0.15％面積的量存在于醫(yī)藥組合物中，或b)化合物2是以基于通過HPLC方法的測(cè)定相對(duì)于普多比啶的濃度大于0.01％面積且不超過0.15％面積的量存在于醫(yī)藥組合物中，或c)化合物3是以基于通過HPLC方法的測(cè)定相對(duì)于普多比啶的濃度大于0.03％面積且不超過0.15％面積的量存在于醫(yī)藥組合物中，或d)化合物4是以基于通過HPLC方法的測(cè)定相對(duì)于普多比啶的濃度大于0.01％面積且不超過0.15％面積的量存在于醫(yī)藥組合物中，或e)化合物5是以基于通過HPLC方法的測(cè)定相對(duì)于普多比啶的濃度大于0.01％面積且不超過0.15％面積的量存在于醫(yī)藥組合物中，或f)化合物6是以基于通過HPLC方法的測(cè)定相對(duì)于普多比啶的濃度大于0.01％面積且不超過0.15％面積的量存在于醫(yī)藥組合物中。在另一實(shí)施例中，a)化合物1是以基于通過HPLC方法的測(cè)定相對(duì)于普多比啶的濃度小于0.04％面積的量存在于醫(yī)藥組合物中，或b)化合物2是以基于通過HPLC方法的測(cè)定相對(duì)于普多比啶的濃度小于0.05％面積的量存在于醫(yī)藥組合物中，或c)化合物3是以基于通過HPLC方法的測(cè)定相對(duì)于普多比啶的濃度小于0.05％面積的量存在于醫(yī)藥組合物中，或d)化合物4是以基于通過HPLC方法的測(cè)定相對(duì)于普多比啶的濃度小于0.04％面積的量存在于醫(yī)藥組合物中，或e)化合物5是以基于通過HPLC方法的測(cè)定相對(duì)于普多比啶的濃度小于0.04％面積的量存在于醫(yī)藥組合物中，或f)化合物6是以基于通過HPLC方法的測(cè)定相對(duì)于普多比啶的濃度小于0.04％面積的量存在于醫(yī)藥組合物中。在另一實(shí)施例中，a)化合物1是以基于通過HPLC方法的測(cè)定相對(duì)于普多比啶的濃度小于0.01％面積的量存在于醫(yī)藥組合物中，或b)化合物2是以基于通過HPLC方法的測(cè)定相對(duì)于普多比啶的濃度小于0.01％面積的量存在于醫(yī)藥組合物中，或c)化合物3是以基于通過HPLC方法的測(cè)定相對(duì)于普多比啶的濃度小于0.03％面積的量存在于醫(yī)藥組合物中，或d)化合物4是以基于通過HPLC方法的測(cè)定相對(duì)于普多比啶的濃度小于0.01％面積的量存在于醫(yī)藥組合物中，或e)化合物5是以基于通過HPLC方法的測(cè)定相對(duì)于普多比啶的濃度小于0.01％面積的量存在于醫(yī)藥組合物中，或f)化合物6是以基于通過HPLC方法的測(cè)定相對(duì)于普多比啶的濃度小于0.01％面積的量存在于醫(yī)藥組合物中。在一個(gè)實(shí)施例中，存在化合物1、化合物2、化合物3、化合物4、化合物5及化合物6中的至少兩者。在另一實(shí)施例中，存在化合物1、化合物2、化合物3、化合物4、化合物5及化合物6中的至少三者。在另一實(shí)施例中，存在化合物1、化合物2、化合物3、化合物4、化合物5及化合物6中的至少四者。在另一實(shí)施例中，存在化合物1、化合物2、化合物3、化合物4、化合物5及化合物6中的至少五者。在另一實(shí)施例中，存在化合物1、化合物2、化合物3、化合物4、化合物5及化合物6。在另一實(shí)施例中，存在至少化合物1。在另一實(shí)施例中，存在至少化合物3。在另一實(shí)施例中，存在至少化合物4。在一個(gè)實(shí)施例中，醫(yī)藥組合物包含普多比啶鹽酸鹽。在實(shí)施例中，醫(yī)藥組合物呈膠囊、錠劑或液體懸浮液形式。在另一實(shí)施例中，醫(yī)藥組合物呈經(jīng)口劑量單元形式。在實(shí)施例中，該經(jīng)口劑量單元形式包含介于22.5mg與315mg之間的普多比啶。在另一實(shí)施例中，經(jīng)口劑量單元形式包含介于45mg與250mg之間的普多比啶。在另一實(shí)施例中，經(jīng)口劑量單元形式包含介于45mg與135mg之間的普多比啶。在另一實(shí)施例中，經(jīng)口劑量單元形式包含介于90mg與315mg之間的普多比啶。在另一實(shí)施例中，經(jīng)口劑量單元形式包含約22.5mg普多比啶。在另一實(shí)施例中，經(jīng)口劑量單元形式包含約45mg普多比啶。在另一實(shí)施例中，經(jīng)口劑量單元形式包含約67.5mg普多比啶。在另一實(shí)施例中，經(jīng)口劑量單元形式包含約90mg普多比啶。在另一實(shí)施例中，經(jīng)口單位劑型包含約100mg普多比啶。在另一實(shí)施例中，經(jīng)口劑量單元形式包含約112.5mg普多比啶。在另一實(shí)施例中，經(jīng)口劑量單元形式包含約125mg普多比啶。在另一實(shí)施例中，經(jīng)口劑量單元形式包含約135mg普多比啶。在另一實(shí)施例中，經(jīng)口劑量單元形式包含約150mg普多比啶。在另一實(shí)施例中，經(jīng)口劑量單元形式包含約180mg普多比啶。在另一實(shí)施例中，經(jīng)口劑量單元形式包含約200mg普多比啶。在另一實(shí)施例中，經(jīng)口劑量單元形式包含約250mg普多比啶。在另一實(shí)施例中，經(jīng)口劑量單元形式包含約315mg普多比啶。在另一實(shí)施例中，經(jīng)口劑量單元形式經(jīng)制備用于每天一次投與。在另一實(shí)施例中，經(jīng)口劑量單元形式經(jīng)制備用于每天一次以上投與。本發(fā)明還提供用于制備化合物1的方法，其包含用氧化劑氧化4-羥基-4-(3-(甲硫基)苯基)-1-丙基六氫吡啶-1-鎓氯化物以形成化合物1的步驟。在一個(gè)實(shí)施例中，氧化劑是過氧化物，較佳過氧化氫。在另一實(shí)施例中，氧化劑是過氧化物。在另一實(shí)施例中，氧化劑是過氧化氫。本發(fā)明還提供用于制備化合物2的方法，其包含以下步驟：a)使3-溴茴香硫醚與乙基3-(4-氧代六氫吡啶-1-基)丙酸酯反應(yīng)，以形成1-(3-羥基-3,3-雙(3-(甲硫基)苯基)丙基)-4-(3-(甲硫基)苯基)六氫吡啶-4-醇，b)用脫水劑使步驟a)中所形成的1-(3-羥基-3,3-雙(3-(甲硫基)苯基)丙基)-4-(3-(甲硫基)苯基)六氫吡啶-4-醇脫水，以獲得1-(3,3-雙(3-(甲硫基)苯基)烯丙基)-4-(3-(甲硫基)苯基)-1,2,3,6-四氫吡啶，c)用氧化劑氧化步驟b)中所形成的1-(3,3-雙(3-(甲基磺?；?苯基)烯丙基)-4-(3-(甲基磺?；?苯基)-1,2,3,6-四氫吡啶，以形成1-(3,3-雙(3-(甲基磺酰基)苯基)烯丙基)-4-(3-(甲基磺?；?苯基)-1,2,3,6-四氫吡啶，及d)用氫化劑氫化步驟c)中所形成的1-(3,3-雙(3-(甲基磺?；?苯基)烯丙基)-4-(3-(甲基磺?；?苯基)-1,2,3,6-四氫吡啶，以形成化合物2。在一個(gè)實(shí)施例中，脫水劑是強(qiáng)酸，較佳硫酸。在一個(gè)實(shí)施例中，脫水劑是強(qiáng)酸。在另一實(shí)施例中，脫水劑是硫酸。在另一實(shí)施例中，氧化劑是過氧化物。在另一實(shí)施例中，氧化劑是過氧化氫。在另一實(shí)施例中，氫化劑是氫。本發(fā)明還提供用于制備化合物3的方法，其包含以下步驟：a)使3-溴苯硫酚與1,4-二溴丁烷反應(yīng)以形成1,4-雙((3-溴苯基)巰基)丁烷，b)用氧化劑氧化步驟a)中所形成的1,4-雙((3-溴苯基)巰基)丁烷，以形成1,4-雙((3-溴苯基)磺酰基)丁烷，c)使4-吡啶基硼酸與步驟b)中所形成的1,4-雙((3-溴苯基)磺?；?丁烷反應(yīng)，以獲得1,4-雙((3-(吡啶-4-基)苯基)磺?；?丁烷，d)使1-碘丙烷與步驟c)中所形成的1,4-雙((3-(吡啶-4-基)苯基)磺酰基)丁烷反應(yīng)，以形成4,4'-((丁烷-1,4-二基二磺?；?雙(3,1-伸苯基))雙(1-丙基吡啶-1-鎓)碘化物，e)將還原劑添加至步驟d)中所形成的4,4'-((丁烷-1,4-二基二磺?；?雙(3,1-伸苯基))雙(1-丙基吡啶-1-鎓)碘化物中，以形成1,4-雙((3-(1-丙基-1,2,3,6-四氫吡啶-4-基)苯基)磺?；?丁烷，及f)用氫化劑氫化步驟e)中所形成的1,4-雙((3-(1-丙基-1,2,3,6-四氫吡啶-4-基)苯基)磺酰基)丁烷，以獲得化合物3。在一個(gè)實(shí)施例中，氧化劑是過氧化物，較佳過氧化氫。在另一實(shí)施例中，氧化劑是過氧化物。在另一實(shí)施例中，氧化劑是過氧化氫。在另一實(shí)施例中，還原劑是硼氫化鈉。在另一實(shí)施例中，氫化劑是氫。本發(fā)明還提供用于制備化合物4的方法，其包含以下步驟：a)用環(huán)氧化劑環(huán)氧化4-(3-(甲基磺酰基)苯基)-1-丙基-1,2,3,6-四氫吡啶，以形成(1S,6S)-6-(3-(甲基磺酰基)苯基)-3-丙基-7-氧雜-3-氮雜二環(huán)[4.1.0]庚烷，及b)用親核劑以親核方式打開步驟a)的(1S,6S)-6-(3-(甲基磺?；?苯基)-3-丙基-7-氧雜-3-氮雜二環(huán)[4.1.0]庚烷的環(huán)氧化物，以獲得化合物4。在一個(gè)實(shí)施例中，環(huán)氧化劑是溴酸鈉。在另一實(shí)施例中，親核劑是氫。本發(fā)明還提供用于制備化合物5的方法，其包含使普多比啶與過氧化物反應(yīng)以獲得化合物5的步驟。在一個(gè)實(shí)施例中，過氧化物是過氧化氫。本發(fā)明還提供用于制備化合物6的方法，其包含使4-(3-(甲基磺酰基)苯基)六氫吡啶與1-氯-2-甲基戊烷反應(yīng)以獲得化合物6的步驟。本發(fā)明還提供用于制備化合物7的方法，其包含以下步驟：a)用脫水劑使4-羥基-4-(3-(甲基磺?；?苯基)-1-丙基六氫吡啶-1-鎓氯化物脫水，以形成4-(3-(甲硫基)苯基)-1-丙基-1,2,3,6-四氫吡啶-1-鎓硫酸氫鹽，b)用氧化劑氧化步驟b)的4-(3-(甲硫基)苯基)-1-丙基-1,2,3,6-四氫吡啶-1-鎓硫酸氫鹽，以形成化合物7。在一個(gè)實(shí)施例中，脫水劑是強(qiáng)酸，較佳硫酸。在另一實(shí)施例中，脫水劑是強(qiáng)酸。在另一實(shí)施例中，脫水劑是硫酸。在另一實(shí)施例中，氧化劑是過氧化物，較佳過氧化氫。在另一實(shí)施例中，氧化劑是過氧化物。在另一實(shí)施例中，氧化劑是過氧化氫。本發(fā)明還提供用于測(cè)試包含普多比啶的組合物的樣品是否含有不期望雜質(zhì)的方法，其包含確定該樣品是否含有具有以下結(jié)構(gòu)的化合物的步驟：本發(fā)明還提供用于制造普多比啶藥品的方法，其包含獲得普多比啶原料藥及混合普多比啶原料藥與適宜賦形劑以產(chǎn)生普多比啶藥品，其中普多比啶原料藥包含：i)在普多比啶原料藥中的一定量的化合物1，該量是相對(duì)于普多比啶的濃度不超過0.15％面積化合物1，或ii)在普多比啶原料藥中的一定量的化合物2，該量是相對(duì)于普多比啶的濃度不超過0.15％面積化合物2，或iii)在普多比啶原料藥中的一定量的化合物3，該量是相對(duì)于普多比啶的濃度不超過0.15％面積化合物3，或iv)在普多比啶原料藥中的一定量的化合物4，該量是相對(duì)于普多比啶的濃度不超過0.15％面積化合物4，或v)在普多比啶原料藥中的一定量的化合物5，該量是相對(duì)于普多比啶的濃度不超過0.15％面積化合物5，或vi)在普多比啶原料藥中的一定量的化合物6，該量是相對(duì)于普多比啶的濃度不超過0.15％面積化合物6。在一個(gè)實(shí)施例中，該方法進(jìn)一步包含測(cè)定普多比啶原料藥中化合物1、化合物2、化合物3、化合物4、化合物5及化合物6中的至少一者的量。在另一實(shí)施例中，該方法進(jìn)一步包含測(cè)定普多比啶原料藥中化合物1、化合物2、化合物3、化合物4、化合物5及化合物6中的至少兩者的量。在另一實(shí)施例中，該方法進(jìn)一步包含測(cè)定普多比啶原料藥中化合物1、化合物2、化合物3、化合物4、化合物5及化合物6中的至少三者的量。在另一實(shí)施例中，該方法進(jìn)一步包含測(cè)定普多比啶原料藥中化合物1、化合物2、化合物3、化合物4、化合物5及化合物6中的至少四者的量。在另一實(shí)施例中，該方法進(jìn)一步包含測(cè)定普多比啶原料藥中化合物1、化合物2、化合物3、化合物4、化合物5及化合物6中的至少五者的量。在另一實(shí)施例中，該方法進(jìn)一步包含測(cè)定普多比啶原料藥中化合物1、化合物2、化合物3、化合物4、化合物5及化合物6的量。在另一實(shí)施例中，該方法進(jìn)一步包含在測(cè)定普多比啶原料藥中化合物1、化合物2、化合物3、化合物4、化合物5及化合物6中的至少一者的量的步驟之前，使普多比啶原料藥的樣品經(jīng)受穩(wěn)定性測(cè)試。本發(fā)明還提供用于制造商業(yè)銷售用普多比啶藥品的方法，其包含獲得一批次的包含以下的普多比啶藥品：i)在普多比啶藥品批次中的一定量的化合物1，該量是相對(duì)于普多比啶的濃度不超過0.15％面積化合物1，或ii)在普多比啶藥品批次中的一定量的化合物2，該量是相對(duì)于普多比啶的濃度不超過0.15％面積化合物2，或iii)在普多比啶藥品批次中的一定量的化合物3，該量是相對(duì)于普多比啶的濃度不超過0.15％面積化合物3，或iv)在普多比啶藥品批次中的一定量的化合物4，該量是相對(duì)于普多比啶的濃度不超過0.15％面積化合物4，或v)在普多比啶藥品批次中的一定量的化合物5，該量是相對(duì)于普多比啶的濃度不超過0.15％面積化合物5，或vi)在普多比啶藥品批次中的一定量的化合物6，該量是相對(duì)于普多比啶的濃度不超過0.15％面積化合物6，及制備該批次的商業(yè)銷售用普多比啶藥品。在一個(gè)實(shí)施例中，該方法進(jìn)一步包含測(cè)定該批普多比啶藥品中化合物1、化合物2、化合物3、化合物4、化合物5及化合物6中的至少一者的量。在另一實(shí)施例中，該方法進(jìn)一步包含測(cè)定該批普多比啶藥品中化合物1、化合物2、化合物3、化合物4、化合物5及化合物6中的至少兩者的量。在一個(gè)實(shí)施例中，該方法進(jìn)一步包含測(cè)定該批普多比啶藥品中化合物1、化合物2、化合物3、化合物4、化合物5及化合物6中的至少三者的量。在一個(gè)實(shí)施例中，該方法進(jìn)一步包含測(cè)定該批普多比啶藥品中化合物1、化合物2、化合物3、化合物4、化合物5及化合物6中的至少四者的量。在一個(gè)實(shí)施例中，該方法進(jìn)一步包含測(cè)定該批普多比啶藥品中化合物1、化合物2、化合物3、化合物4、化合物5及化合物6中的至少五者的量。在一個(gè)實(shí)施例中，該方法進(jìn)一步包含測(cè)定該批普多比啶藥品中化合物1、化合物2、化合物3、化合物4、化合物5及化合物6的量。在另一實(shí)施例中，該方法進(jìn)一步包含在測(cè)定該批普多比啶藥品的樣品中化合物1、化合物2、化合物3、化合物4、化合物5及化合物6中的至少一者的量之前，使該批普多比啶藥品的樣品經(jīng)穩(wěn)定性測(cè)試。本發(fā)明還提供分配包含普多比啶原料藥的普多比啶藥品的方法，其包含，a)獲得該普多比啶藥品，其中該普多比啶原料藥包含：i)在普多比啶原料藥中化合物1的量相對(duì)于普多比啶的濃度不超過0.15％面積化合物1，或ii)在普多比啶原料藥中化合物2的量相對(duì)于普多比啶的濃度不超過0.15％面積化合物2，或iii)在普多比啶原料藥中化合物3的量相對(duì)于普多比啶的濃度不超過0.15％面積化合物3，或iv)在普多比啶原料藥中化合物4的量相對(duì)于普多比啶的濃度不超過0.15％面積化合物4，或v)在普多比啶原料藥中化合物5的量相對(duì)于普多比啶的濃度不超過0.15％面積化合物5，或vi)在普多比啶原料藥中化合物6的量相對(duì)于普多比啶的濃度不超過0.15％面積化合物6；及b)分配包含該普多比啶原料藥的該普多比啶藥品。本發(fā)明還提供分配普多比啶藥品的方法，其包含，a)獲得包含以下的普多比啶藥品：i)在普多比啶藥品中的一定量的化合物1，該量是相對(duì)于普多比啶的濃度不超過0.15％面積化合物1，或ii)在普多比啶藥品中的一定量的化合物2，該量是相對(duì)于普多比啶的濃度不超過0.15％面積化合物2，或iii)在普多比啶藥品中的一定量的化合物3，該量是相對(duì)于普多比啶的濃度不超過0.15％面積化合物3，或iv)在普多比啶藥品中的一定量的化合物4，該量是相對(duì)于普多比啶的濃度不超過0.15％面積化合物4，或v)在普多比啶藥品中的一定量的化合物5，該量是相對(duì)于普多比啶的濃度不超過0.15％面積化合物5，或vi)在普多比啶藥品中的一定量的化合物6，該量是相對(duì)于普多比啶的濃度不超過0.15％面積化合物6；及b)分配普多比啶藥品。本發(fā)明還提供雜質(zhì)或其鹽用作在包含普多比啶或其醫(yī)藥上可接受的鹽的醫(yī)藥組合物中檢測(cè)痕量雜質(zhì)的參考標(biāo)準(zhǔn)，其中雜質(zhì)選自由以下組成的群：化合物1、化合物2、化合物3、化合物4、化合物5及化合物6。本發(fā)明還提供測(cè)定包含普多比啶的醫(yī)藥組合物中的雜質(zhì)濃度的方法，該方法包含，a)從醫(yī)藥組合物制備樣品溶液，b)制備包含甲醇及水的稀釋劑溶液，c)制備包含普多比啶及稀釋劑溶液的標(biāo)準(zhǔn)溶液，d)制備包含普多比啶及雜質(zhì)的解析溶液，e)通過將甲酸銨溶解于水中并用氫氧化銨或甲酸水溶液調(diào)節(jié)至pH9.0±0.10來制備緩沖溶液，f)將稀釋劑溶液、解析溶液、標(biāo)準(zhǔn)溶液及樣品溶液注射至HPLC中，g)使用190-400nm或268nm下的紫外吸收以及緩沖溶液、甲醇及水的混合物作為移動(dòng)相來運(yùn)行HPLC，h)確定在樣品溶液的層析圖中雜質(zhì)的保留時(shí)間(RT)及峰面積，及i)根據(jù)樣品溶液的層析圖中的相應(yīng)峰對(duì)雜質(zhì)實(shí)施定量，其中雜質(zhì)為化合物1、化合物2、化合物3、化合物4、化合物5或化合物6。本發(fā)明還提供測(cè)定包含普多比啶的醫(yī)藥組合物中的雜質(zhì)濃度的方法，該方法包含a)從醫(yī)藥組合物制備樣品溶液，b)制備包含甲醇及水的稀釋劑溶液，c)制備包含雜質(zhì)的標(biāo)準(zhǔn)溶液，d)制備包含普多比啶及雜質(zhì)的解析溶液，e)通過將甲酸銨溶解于水中并用氫氧化銨或甲酸水溶液調(diào)節(jié)至pH9.0±0.10來制備緩沖溶液，f)將稀釋劑溶液、解析溶液、標(biāo)準(zhǔn)溶液及樣品溶液注射至HPLC中，g)使用190-400nm或268nm下的紫外吸收以及緩沖溶液、甲醇及水的混合物作為移動(dòng)相來運(yùn)行HPLC，h)確定在樣品溶液的層析圖中雜質(zhì)的保留時(shí)間(RT)及峰面積，及i)根據(jù)標(biāo)準(zhǔn)溶液的層析圖中的相應(yīng)峰對(duì)雜質(zhì)實(shí)施定量，其中雜質(zhì)為化合物1、化合物2、化合物3、化合物4、化合物5或化合物6。本發(fā)明還提供測(cè)定包含普多比啶及醫(yī)藥上可接受的載劑的醫(yī)藥組合物中的雜質(zhì)濃度的方法，該方法包含，a)從醫(yī)藥組合物制備樣品溶液，b)制備包含甲醇及水的稀釋劑溶液，c)制備包含普多比啶及稀釋劑溶液的標(biāo)準(zhǔn)溶液，d)制備包含普多比啶及雜質(zhì)的解析溶液，e)通過將甲酸銨溶解于水中并用氫氧化銨或甲酸水溶液調(diào)節(jié)至pH9.0±0.10來制備緩沖溶液，f)將稀釋劑溶液、解析溶液、標(biāo)準(zhǔn)溶液及樣品溶液注射至HPLC中，g)使用190-400nm或268nm下的紫外吸收以及緩沖溶液、甲醇及水的混合物作為移動(dòng)相來運(yùn)行HPLC，h)確定在樣品溶液的層析圖中雜質(zhì)的保留時(shí)間(RT)及峰面積，及i)根據(jù)樣品溶液的層析圖中的相應(yīng)峰對(duì)雜質(zhì)實(shí)施定量，其中雜質(zhì)為化合物1、化合物2、化合物3、化合物4、化合物5或化合物6。本發(fā)明還提供測(cè)定包含普多比啶及醫(yī)藥上可接受的載劑的醫(yī)藥組合物中的雜質(zhì)濃度的方法，該方法包含，a)從醫(yī)藥組合物制備樣品溶液，b)制備包含甲醇及水的稀釋劑溶液，c)制備包含雜質(zhì)的標(biāo)準(zhǔn)溶液，d)制備包含普多比啶及雜質(zhì)的解析溶液，e)通過將甲酸銨溶解于水中并用氫氧化銨或甲酸水溶液調(diào)節(jié)至pH9.0±0.10來制備緩沖溶液，f)將稀釋劑溶液、解析溶液、標(biāo)準(zhǔn)溶液及樣品溶液注射至HPLC中，g)使用190-400nm或268nm下的紫外吸收以及緩沖溶液、甲醇及水的混合物作為移動(dòng)相來運(yùn)行HPLC，h)確定在樣品溶液的層析圖中雜質(zhì)的保留時(shí)間(RT)及峰面積，及i)根據(jù)標(biāo)準(zhǔn)溶液的層析圖中的相應(yīng)峰對(duì)雜質(zhì)實(shí)施定量，其中雜質(zhì)為化合物1、化合物2、化合物3、化合物4、化合物5或化合物6。本發(fā)明還提供治療患有神經(jīng)退化疾病或神經(jīng)退化病癥的個(gè)體的方法，其包含向個(gè)體投與醫(yī)藥組合物。本發(fā)明還提供治療患有杭丁頓氏癥的個(gè)體的方法，其包含向個(gè)體投與醫(yī)藥組合物。本發(fā)明還提供用于驗(yàn)證含有普多比啶或其醫(yī)藥上可接受的鹽及醫(yī)藥上可接受的載劑的醫(yī)藥產(chǎn)品的批次用于分配的方法，其包含：a)測(cè)定化合物1、化合物2、化合物3、化合物4、化合物5及化合物6中至少一者的量；及b)僅在以下情形下驗(yàn)證該批次用于分配：i)該批次經(jīng)測(cè)定具有相對(duì)于普多比啶的濃度不超過0.15％面積的化合物1，或ii)該批次經(jīng)測(cè)定具有相對(duì)于普多比啶的濃度不超過0.15％面積的化合物2，或iii)該批次經(jīng)測(cè)定具有相對(duì)于普多比啶的濃度不超過0.15％面積的化合物3，或iv)該批次經(jīng)測(cè)定具有相對(duì)于普多比啶的濃度不超過0.15％面積的化合物4，或v)該批次經(jīng)測(cè)定具有相對(duì)于普多比啶的濃度不超過0.15％面積的化合物5，或vi)該批次經(jīng)測(cè)定具有相對(duì)于普多比啶的濃度不超過0.15％面積的化合物6。本發(fā)明還提供用于制備經(jīng)驗(yàn)證包含普多比啶的醫(yī)藥組合物的方法，其包含：a)獲得一批次的普多比啶原料藥；b)測(cè)定化合物1、化合物2、化合物3、化合物4、化合物5及化合物6中至少一者的量；及c)僅在以下情形下從該批次制備醫(yī)藥組合物：i)該批次經(jīng)測(cè)定具有相對(duì)于普多比啶的濃度不超過0.15％的化合物1，或ii)該批次經(jīng)測(cè)定具有相對(duì)于普多比啶的濃度不超過0.15％的化合物2，或iii)該批次經(jīng)測(cè)定具有相對(duì)于普多比啶的濃度不超過0.15％的化合物3，或iv)該批次經(jīng)測(cè)定具有相對(duì)于普多比啶的濃度不超過0.15％的化合物4，或v)該批次經(jīng)測(cè)定具有相對(duì)于普多比啶的濃度不超過0.15％的化合物5，或vi)該批次經(jīng)測(cè)定具有相對(duì)于普多比啶的濃度不超過0.15％的化合物6。本發(fā)明還提供用于制備包含普多比啶的醫(yī)藥組合物的方法，其包含a)獲得一批次的普多比啶藥品；b)使用該批次的樣品實(shí)施穩(wěn)定性測(cè)試；c)在穩(wěn)定性測(cè)試后通過HPLC方法測(cè)定該批次樣品中化合物1、化合物2、化合物3、化合物4、化合物5及化合物6中的至少一者的總量；及d)若該批次的樣品在穩(wěn)定性測(cè)試后含有以下各項(xiàng)，則在穩(wěn)定性測(cè)試后自該批次制備醫(yī)藥組合物：i)相對(duì)于普多比啶的濃度不超過0.15％的化合物1，或ii)相對(duì)于普多比啶的濃度不超過0.15％的化合物2，或iii)相對(duì)于普多比啶的濃度不超過0.15％的化合物3，或iv)相對(duì)于普多比啶的濃度不超過0.15％的化合物4，或v)相對(duì)于普多比啶的濃度不超過0.15％的化合物5，或vi)相對(duì)于普多比啶的濃度不超過0.15％的化合物6。在實(shí)施例中，該方法進(jìn)一步包含步驟e)若在步驟d)中該批次經(jīng)驗(yàn)證用于分配，則分配該批次。本發(fā)明還提供具有以下結(jié)構(gòu)的經(jīng)分離化合物：或其鹽。預(yù)期本文所揭示的每一實(shí)施例適用于其他所揭示實(shí)施例中的每一者。因此，本文所述各個(gè)要素的所有組合皆在本發(fā)明的范疇內(nèi)。舉例而言，包裝及醫(yī)藥組合物實(shí)施例中所列舉的要素可用于本文所述的方法及用途實(shí)施例中。術(shù)語如本文所用，且除非另有說明，否則以下術(shù)語中的每一者應(yīng)具有下文所述的定義。如本文所用的「普多比啶」意指普多比啶堿或其醫(yī)藥上可接受的鹽，包括普多比啶鹽酸鹽。較佳地，在如本文所述本發(fā)明的任一實(shí)施例中，普多比啶呈其鹽酸鹽形式。如本文所用的「原料藥」是指藥品中的活性成份或在調(diào)配成藥品前的含有活性成份的組合物，其在診斷、治愈、減輕、治療或預(yù)防疾病方面提供藥理學(xué)活性或其他直接效應(yīng)，或影響人類或動(dòng)物身體的結(jié)構(gòu)或任何功能。如本文所用的「藥品」是指含有原料藥以及至少一種醫(yī)藥上可接受的載劑的經(jīng)調(diào)配或成品劑型。如本文所用的「經(jīng)分離」化合物是在正確的分離動(dòng)作后從粗反應(yīng)混合物分離的化合物。分離動(dòng)作涉及分離化合物與粗反應(yīng)混合物的其他已知組份，且允許保留一些雜質(zhì)、未知副產(chǎn)物及殘余量的粗反應(yīng)混合物的其他已知組份。純化是正確的分離動(dòng)作的實(shí)例。如本文所用的「穩(wěn)定性測(cè)試」是指在特定時(shí)間間隔及不同環(huán)境條件(例如，溫度及濕度)下實(shí)施的測(cè)試以觀察藥品是否在其指定儲(chǔ)放壽命期間降解以及降解程度。該等測(cè)試的特定條件及時(shí)間應(yīng)使得其加速預(yù)期藥品達(dá)到其儲(chǔ)放壽命的情況。舉例而言，用于成品醫(yī)藥的穩(wěn)定性測(cè)試的詳細(xì)要求編撰于21C.F.R§211.166中，其全部?jī)?nèi)容皆以引用方式并入本文中。如本文在數(shù)值或范圍的上下文中所用的「約」意指所列舉的數(shù)值或范圍的±10％。如本文在數(shù)值或范圍的上下文中所用的「大約」意指所引述或要求保護(hù)的數(shù)值或范圍的±5％。如本文所用的如以毫克量測(cè)的化合物的「量」是指無論制劑的形式如何，存在于制劑中的化合物的毫克數(shù)?！笧?0mg的化合物的量」意指無論制劑的形式如何，制劑中的化合物的量為40mg。因此，當(dāng)呈含有載劑的形式時(shí)，因載劑的存在，提供40mg化合物劑量所需的載劑的重量將大于40mg。如本文所用的「治療(treating)」及「治療(treatment)」涵蓋例如引起疾病、病癥或病況的抑制、消退或停滯，或改善或緩和疾病、病癥或病況的癥狀。如本文所用的「改善」或「緩和」病況或狀態(tài)應(yīng)意指緩解或減弱該病況或狀態(tài)的癥狀。如本文所用的「抑制」個(gè)體的疾病進(jìn)展或疾病并發(fā)癥意指預(yù)防或減輕個(gè)體的疾病進(jìn)展及/或疾病并發(fā)癥?！赶騻€(gè)體投與」意指向個(gè)體給予、分配或施加藥劑、藥物或治療物以緩解、治愈或減輕與病況、例如病理學(xué)病況相關(guān)的癥狀。本發(fā)明的原料藥(例如普多比啶鹽酸鹽)可與根據(jù)預(yù)期投與形式所適宜選擇并與習(xí)用醫(yī)藥實(shí)踐一致的適宜醫(yī)藥稀釋劑、增量劑、賦形劑或載劑(在本文中統(tǒng)稱為醫(yī)藥上可接受的載劑)混合投與。膠囊或錠劑可含有適宜黏合劑、潤(rùn)滑劑、崩解劑、稀釋劑、著色劑、流動(dòng)誘導(dǎo)劑(flow-inducingagent)及促熔劑(meltingagent)。用于本發(fā)明方法中的化合物的劑量單元可包含單一化合物或其與其他治療劑的混合物。如以毫克量測(cè)的普多比啶的「劑量」或「劑量單元」是指無論制劑的形式如何，存在于制劑中的普多比啶鹽酸鹽的毫克數(shù)。劑量單元可包含單一化合物或其化合物的混合物。劑量單元可經(jīng)制備用于經(jīng)口劑型，例如錠劑、膠囊、丸劑、粉末及顆粒。舉例而言，普多比啶的「劑量」或「劑量單元」可為22.5mg、45mg或67.5mg。如本文所用的「醫(yī)藥上可接受的」組份是適用于人類及/或動(dòng)物而無過度的不良副作用(例如毒性、刺激及過敏反應(yīng))并與合理益處/風(fēng)險(xiǎn)比相稱者。本發(fā)明還欲包括存在于本文所揭示化合物(包括雜質(zhì))上的原子的所有同位素。同位素包括彼等具有相同原子序數(shù)但具有不同質(zhì)量數(shù)的原子。借助一般實(shí)例且不加以限制，氫的同位素包括氚及氘。碳的同位素包括C-13及C-14。如本文所用的用于篩選或測(cè)試樣品中化合物的存在的分析方法的「檢測(cè)限值」是無法通過所用分析方法檢測(cè)樣品中的化合物時(shí)的臨限值。用于檢測(cè)含有普多比啶的樣品中的雜質(zhì)的給定HPLC方法的檢測(cè)限值可基于該方法及所檢測(cè)雜質(zhì)或雜質(zhì)而變化。舉例而言，用于檢測(cè)化合物1、2、4、5及6的典型HPLC方法的檢測(cè)限值是0.01％面積，且用于檢測(cè)化合物3的檢測(cè)限值是0.03％面積。如本文所用的用于篩選或測(cè)試樣品中化合物的存在的分析方法的「定量限值」是無法通過所用分析方法定量樣品中的化合物時(shí)的臨限值。用于檢測(cè)含有普多比啶的樣品中的雜質(zhì)的給定HPLC方法的定量限值可基于所檢測(cè)的雜質(zhì)而變化。舉例而言，用于定量化合物1、4、5、及6的典型HPLC方法的定量限值是0.04％面積，且用于化合物3的定量限值是0.05％面積。用于化合物2的定量限值是0.05％面積?；衔锏奶卣魇侵富衔镎宫F(xiàn)的任何質(zhì)量，例如峰或保留時(shí)間，如通過1H核磁光譜、質(zhì)譜、紅外、紫外或熒光分光亮度法、氣相層析、薄層層析、高效液相層析、元素分析、艾姆氏測(cè)試(Amestest)所測(cè)定，可通過分析方法測(cè)定的溶解、穩(wěn)定性及任何其他質(zhì)量。已知化合物的特征后，可立即利用該信息來例如篩選或測(cè)試樣品中化合物的存在。如本文所用的「NMT」意指不超過。如本文所用的「LT」意指小于。除非另外規(guī)定，否則雜質(zhì)的量是通過反相HPLC來量測(cè)。如本文所用的術(shù)語「有效量」是指當(dāng)以本發(fā)明的方式使用時(shí)足以產(chǎn)生與合理益處/風(fēng)險(xiǎn)比相稱的期望治療反應(yīng)而無過度不良副作用(例如毒性、刺激或過敏反應(yīng))的組份的量，即治療有效量。特定有效量將隨諸如以下等因素變化：所治療的具體病況、患者的身體狀況、所治療的哺乳動(dòng)物的類型、治療持續(xù)時(shí)間、同步療法(若有)的性質(zhì)及所采用的特定調(diào)配物及化合物或其衍生物的結(jié)構(gòu)。如本文所用的「制備商業(yè)銷售用藥品」意指在用于商業(yè)銷售的制劑中進(jìn)行的活動(dòng)。實(shí)例包括(但不限于)著色、編碼、壓印、包裝藥品。應(yīng)理解，若提供參數(shù)范圍，則本發(fā)明還提供該范圍內(nèi)的所有整數(shù)及其十分位。舉例而言，「20-40mg」包括20.0mg、20.1mg、20.2mg、20.3mg等至多40.0mg。醫(yī)藥上可接受的鹽根據(jù)本發(fā)明使用的活性化合物可以適于預(yù)期投與的任一形式來提供。適宜形式包括本發(fā)明化合物的醫(yī)藥上(即生理上)可接受的鹽及前藥(predrug或prodrug)形式。醫(yī)藥上可接受的加成鹽的實(shí)例包括(但不限于)無毒無機(jī)及有機(jī)酸加成鹽，例如鹽酸鹽、氫溴酸鹽、硝酸鹽、高氯酸鹽、磷酸鹽、硫酸鹽、甲酸鹽、乙酸鹽、阿康酸鹽、抗壞血酸鹽、苯磺酸鹽、苯甲酸鹽、肉桂酸鹽、檸檬酸鹽、雙羥萘酸鹽、庚酸鹽、富馬酸鹽、麩胺酸鹽、羥乙酸鹽、乳酸鹽、馬來酸鹽、丙二酸鹽、扁桃酸鹽、甲磺酸鹽、萘-2-磺酸鹽、鄰苯二甲酸鹽、水楊酸鹽、山梨酸鹽、硬脂酸鹽、琥珀酸鹽、酒石酸鹽、對(duì)甲苯磺酸鹽及諸如此類。該等鹽可通過業(yè)內(nèi)所熟知并闡述的程序來形成。醫(yī)藥組合物盡管根據(jù)本發(fā)明使用的化合物可以原始化學(xué)化合物的形式投與，但較佳在醫(yī)藥組合物中引入視情況呈生理上可接受的鹽形式的活性成份以及一或多種佐劑、賦形劑、載劑、緩沖劑、稀釋劑及/或其他常用醫(yī)藥輔助物。因此，在實(shí)施例中，本發(fā)明提供醫(yī)藥組合物，其包含活性化合物或其醫(yī)藥上可接受的鹽或衍生物以及一或多種醫(yī)藥上可接受的載劑及視情況業(yè)內(nèi)已知并使用的其他治療性及/或預(yù)防性成份。載劑在與調(diào)配物的其他成份兼容且對(duì)其接受者無害的意義中必須為「可接受的」。表1顯示化合物1-8的結(jié)構(gòu)。表1參照以下實(shí)驗(yàn)細(xì)節(jié)將更好地理解本發(fā)明，但熟習(xí)此項(xiàng)技術(shù)者將容易地了解詳細(xì)的特定實(shí)驗(yàn)僅用于說明如其后在權(quán)利要求書圍中更全面闡述的本發(fā)明。實(shí)驗(yàn)細(xì)節(jié)實(shí)例實(shí)例1-化合物1(4-(3-(甲基磺?；?苯基)-1-丙基六氫吡啶-4-醇)的制備向4-羥基-4-(3-(甲硫基)苯基)-1-丙基六氫吡啶-1-鎓氯化物(4-hydroxy-4-(3-(methylthio)phenyl)-l-propylpiperidin-l-iumchloride)(140g,348mmol)在710mL水中的懸浮液中添加1.5g鎢酸鈉二水合物，且將混合物加熱至45℃。在45℃-55℃下在20min內(nèi)添加102mL33％H2O2。添加20mL后懸浮液溶解。然后在48℃-51℃下將溶液攪拌30min，此后HPLC顯示無更多起始材料及兩個(gè)新峰，一個(gè)在RT2.68min(82.3％)處且另一個(gè)在RT3.66min(11.8％)處。再攪拌2hr及45min后，HPLC顯示RT2.68min處的峰減少至7.5％，且RT3.66min處的峰減少至88.5％。再45min后，將混合物冷卻至20℃，且向反應(yīng)混合物中添加500mL甲苯及150mL約5MNaOH。攪拌5min后，將混合物傾倒至分液漏斗中。產(chǎn)物在甲苯中的溶解度較低。大部分產(chǎn)物在底部沉降為極黏液體層。分離水相(及大部分產(chǎn)物)，相繼用5％Na2SO3溶液及鹽水洗滌甲苯相，并在MgSO4上干燥。用500mLDCM萃取水相。相繼用5％Na2SO3溶液及水洗滌有機(jī)相，并在MgSO4上干燥。在旋轉(zhuǎn)蒸發(fā)器上濃縮兩種萃取物。將500mL庚烷添加至兩種殘余物中，且在室溫下將懸浮液攪拌2hr。將沉淀過濾，用庚烷洗滌并干燥。從DCM萃取物獲得83.8g白色粉末，通過HPLC的純度為98.8％，1H-NMR分析為97.9％。(自甲苯萃取物獲得13.7g白色粉末，通過HPLC的純度為98.0％)。化合物1的NMR特性分析化合物1：表2及3中的以下數(shù)據(jù)是使用78.95mg化合物1的樣品、0.55mlDMSO-D6溶劑(99.9原子％D)來測(cè)定，且儀器是BrukerAvanceIII400MHz。表2：1HNMRa,c的指配a該指配是基于信號(hào)的偶合模式、偶合常數(shù)及化學(xué)位移。b弱信號(hào)。c光譜是通過溶劑殘余峰(2.5ppm)來校準(zhǔn)。表3：13CNMRa,b的指配13C位移(ppm)指配13C位移(ppm)指配151.9C460.2C14140.6C649.0C10,C12130.1C343.6C18129.0C238.0C9,C13124.9C119.8C15123.3C512.0C1670.0C8a該指配是基于自HSQC及HMBC實(shí)驗(yàn)提取的化學(xué)位移及1H-13C偶合。b光譜是通過溶劑峰(39.54ppm)來校準(zhǔn)實(shí)例2-化合物2(1-(3,3-雙(3-(甲基磺?；?苯基)丙基)-4-(3-(甲基磺?；?苯基)六氫吡啶)的制備乙基3-(4-氧代六氫吡啶-1-基)-丙酸酯(ethyl3-(4-oxopiperidin-l-yl)-propanoate)(用于化合物2的起始材料)的制備將乙醇(1550mL)傾倒至配備有頂置式攪拌的4L三頸圓底燒瓶中，然后添加125g(814mmol,1當(dāng)量)4-六氫吡啶酮單水合物鹽酸鹽及225g(1628mmol,2當(dāng)量)碳酸鉀。添加乙基3-氯丙酸酯(111g,1當(dāng)量)且將反應(yīng)混合物攪拌3h，此后HPLC顯示產(chǎn)物僅達(dá)到10％面積。再添加0.5當(dāng)量K2CO3(56.2g)且在24℃下持續(xù)攪拌。總共45h后產(chǎn)物達(dá)到86％面積(HPLC)。再添加0.2當(dāng)量K2CO3且在35℃下將反應(yīng)混合物再攪拌4.5h，此后HPLC顯示96％面積的產(chǎn)物。經(jīng)由燒結(jié)玻璃過濾器過濾混合物，用200ml乙醇洗滌且在真空上濃縮至156g黃色油狀物，在156℃浴中在2mmHg的真空下蒸餾該油狀物。在120℃下蒸餾主要部分以產(chǎn)生97.8g(60％)99.3％面積(HPLC)。1-(3-羥基-3,3-雙(3-(甲硫基)苯基)丙基)-4-(3-(甲硫基)苯基)六氫吡啶-4-醇(化合物2，第1中間體)的制備將3-溴茴香硫醚(170.3g；0.84mol,3.2當(dāng)量)及THF(700mL)裝填至2L燒瓶中，在氮下攪拌且在干冰/丙酮浴上冷卻至-74℃。添加正己基鋰在己烷中的溶液(2.3M；237.4g；0.77mol,3.0當(dāng)量)，且反應(yīng)混合物變成淡黃色。在-74℃下再持續(xù)攪拌30min。在1h15min期間將乙基3-(4-氧代六氫吡啶-1-基)丙酸酯(50.2g；0.26mol,1當(dāng)量)在THF(100mL)中的溶液添加至反應(yīng)混合物中，且在-74℃下再持續(xù)攪拌30min以獲得黃色透明溶液。停止冷卻且將反應(yīng)物升溫至-40℃。在+8℃下持續(xù)20min逐滴添加HCl(33％；90g,0.82mol,3.1當(dāng)量)在水(100mL)中的溶液以獲得淺黃色乳液。分離淺黃色有機(jī)相，用水(3×200mL)洗滌且用HCl水溶液(33％HCl40g/300mL水)萃取兩次，以獲得黃色下相(234g)。將淺黃色有機(jī)上相蒸發(fā)至159g溶液且過濾在濃縮期間形成的沉淀，以獲得19.1g黃色黏性沉淀。合并沉淀與黃色下相，添加甲醇(50mL)及THF(200mL)且蒸餾(67℃,248g流出物(distilled))。添加庚烷(200mL)，在40℃下將兩個(gè)液相攪拌20min且冷卻至室溫。丟棄庚烷上相，且將水(200mL)添加至黃色黏性殘余水中。停止攪拌后，傾析無色水以留下182g淺黃色極黏性殘余物(HPLC：82％面積)。1-(3,3-雙(3-(甲硫基)苯基)烯丙基)-4-(3-(甲硫基)苯基)-1,2,3,6-四氫吡啶(化合物2，第2中間體)的制備向淺黃色黏性殘余物中添加2-丙醇(200mL)且在大氣壓下蒸餾反應(yīng)混合物，以獲得200mL共沸餾出物，留下深黃色油狀物，向其中添加甲醇(50mL)、2-丙醇(350mL)及濃硫酸(36.5g,0.35mol.1.35當(dāng)量)。將反應(yīng)混合物加熱26小時(shí)(混合物溫度81℃-84℃，蒸汽溫度79℃)，且收集約440mL餾出物。在結(jié)束時(shí)溫度達(dá)到87℃且反應(yīng)混合物起泡。在冷卻后添加甲苯(100mL)及水(200mL)且將反應(yīng)混合物加熱至回流(87℃)。停止加熱且在冷卻后形成三相。用水(2×200mL)洗滌油性下相且通過真空蒸餾濃縮以獲得深黃色黏性殘余物。添加水(300mL)且將混合物回流，然后冷卻至40℃并傾析水相以留下約200g橙色混濁液體(HPLC：82％面積)，其用于下一步驟中。1-(3,3-雙(3-(甲基磺?；?苯基)烯丙基)-4-(3-(甲基磺?；?苯基)-1,2,3,6-四氫吡啶(化合物2，第3中間體)的制備向來自先前階段的200g橙色混濁液體中添加500mL水、鎢酸鈉二水合物(2g,6mmol)及濃硫酸(20mL)。將混合物加熱至35℃且在1h內(nèi)逐滴添加33％H2O2，在此期間燒瓶底部的黃色黏性團(tuán)塊緩慢溶解且溫度升高至55℃，然后緩慢降低至42℃。將反應(yīng)混合物加熱至50℃并保持2hr且再添加32g33％H2O2。在50℃下使反應(yīng)再持續(xù)4h且再添加20g33％H2O2。2h后，將反應(yīng)混合物冷卻(25℃)且通過50％NaOH溶液堿化至pH12。添加水(300mL)且在機(jī)械攪拌20min后丟棄。再添加200mL水，機(jī)械攪拌20min且丟棄以獲得158.2g高黏性黃色團(tuán)塊(HPLC：75.4％面積)。將此團(tuán)塊加熱30min，用丁醇(在95℃下200mL，在100℃下200mL，在100℃下400mL及在114℃下700mL)加熱4次且用乙酸(在95℃下8mL及250mL)加熱兩次，以獲得淺棕色油狀物，其用于下一步驟中(114.9g,HPLC：89％面積)。1-(3,3-雙(3-(甲基磺?；?苯基)丙基)-4-(3-(甲基磺酰基)苯基)六氫吡啶(化合物2)的制備將來自先前階段的淺棕色油狀物(114.9g,HPLC：89％面積)添加至含有550mL乙酸及10％Pd/C催化劑(25g,23.5mmol)的2L高壓釜中。引入氫(120psi)，且將反應(yīng)物加熱至90℃并保持16h。冷卻后，將催化劑過濾，用乙酸(50ml)洗滌且在真空中濃縮黃色透明濾液，以獲得134g棕色黏性殘余物(HPLC：82％面積)。添加水(300ml)，制成堿性(40％NaOH,pH>12)且用120mL二氯甲烷萃取，將其濃縮后獲得77.2g棕色黏性團(tuán)塊(HPLC：83％面積)。用丁醇(5×100mL,95℃)處理殘余物，冷卻且過濾油相上的丁醇相。獲得總共74.9g固相，將其溶解于200mL丙酮中且蒸發(fā)黃色透明溶液，以獲得70.1g深黃色透明黏性殘余物。用庚烷(2×100mL,95℃)處理殘余物，將其冷卻并傾析。在旋轉(zhuǎn)蒸發(fā)器中蒸發(fā)后，獲得淺黃色泡沫狀固體(65.1g,HPLC：84％面積)。將固體溶解于200mL二氯甲烷中，添加85g二氧化硅且將混合物蒸發(fā)并裝載于1.32Kg硅膠柱上，通過二氯甲烷和0.5％-3.0％甲醇以及0.5％三乙胺洗脫該柱。分離化合物2以獲得25.8g，HPLC：93.2％面積，1H-NMR分析：91.2％?；衔?的NMR特性分析化合物2：表4及5中的以下數(shù)據(jù)是使用62.03mg化合物2的樣品、0.6mlCDCl3溶劑，99.8原子％D，來測(cè)定，且儀器是BrukerAvanceIII400MHz。表4：1HNMRa，c的指配a該指配是基于信號(hào)的偶合模式、偶合常數(shù)及化學(xué)位移。b弱信號(hào)。c光譜是通過溶劑殘余峰(7.28ppm)來校準(zhǔn)。表5：13CNMRa，b的指配13C位移(ppm)指配13C位移(ppm)指配148.0C4125.6C5145.5C19125.2C1141.0C2155.9C14140.6C654.0C10,C12133.2C2448.2C16132.3C344.51C18129.9C2344.48C25129.5C242.4C8126.7C2032.3C9,C13125.7C2231.8C15a該指配是基于自HSQC及HMBC實(shí)驗(yàn)提取的化學(xué)位移及1H-13C偶合。b光譜是通過溶劑峰(77.16ppm)來校準(zhǔn)實(shí)例3-化合物3(1,4-雙((3-(1-丙基六氫吡啶-4-基)苯基)磺酰基)丁烷)的制備1,4-雙((3-溴苯基)巰基)丁烷(化合物3，第1中間體)的制備在15min內(nèi)將KOH(56.2g)添加至甲醇(1200mL)中。在水浴上將透明溶液冷卻至0℃。在50min內(nèi)添加3-溴苯硫酚(150.2g,0.79mol)在甲醇(200mL)中的溶液，將溫度保持在1℃-3℃下。在40min內(nèi)添加1,4-二溴丁烷(86.5g；0.40mol)在甲醇(150ml)中的溶液以獲得黃色混濁混合物。再攪拌4小時(shí)后，反應(yīng)混合物變成白色混濁且在25℃下將其再攪拌20h。將懸浮液過濾并用水(3×100mL)及甲醇(2×100mL)洗滌，以獲得239g濕白色固體，將其干燥至163.6g(94.6％產(chǎn)率，HPLC：97.9％)。1,4-雙((3-溴苯基)磺酰基)丁烷(化合物3，第2中間體)的制備向1,4-雙-(3-溴苯基巰基)-丁烷(155.0g,0.358mol)在乙酸(1500mL)中的溶液中添加鎢酸鈉二水合物(2.5g,0.0075mol)，且懸浮液在水浴上加熱至45℃。在3.5h期間將50％H2O2(300mL,5.28mol)逐滴添加至反應(yīng)混合物中，溫度保持在45℃-55℃。反應(yīng)混合物在攪拌下在45℃再保持3h且在23℃保持16h。將灰白色漿液過濾，用水(3×200mL)洗并空氣干燥，獲得179.6g(99％粗產(chǎn)率，HPLC：92.2％產(chǎn)物，7.1％副產(chǎn)物)。將粗產(chǎn)物(175g)添加至甲苯(1400mL)中且加熱至>85℃用于蒸餾。當(dāng)不再蒸餾出水時(shí)(180mL甲苯及10mL水)停止蒸餾。在環(huán)境溫度攪拌過夜后，將透明反應(yīng)混合物冷卻且過濾。將無色亮晶體洗滌(150mL甲苯)并干燥，獲得156.1g產(chǎn)物(86.7％產(chǎn)率，HPLC：產(chǎn)物96.0％，主要副產(chǎn)物3.5％)。1,4-雙((3-(吡啶-4-基)苯基)磺酰基)丁烷(化合物3，第3中間體)的制備向1,4-雙-((3-溴苯基)-磺?；?-丁烷(92.0g,185mmol)及丁醇(1.0L)的溶液中添加4-吡啶基硼酸(75.0g,610mmol)、碳酸鉀(172g,1.24mol)及催化劑反式-二氯雙-(三苯基膦)鈀(2.0g；2.8mmol)。在氮下攪拌在1h內(nèi)將紫色懸浮液加熱至90℃-95℃。反應(yīng)混合物變成棕色且再持續(xù)加熱4h。再添加4-吡啶基硼酸(3.5g,28mmol)且將反應(yīng)混合物加熱至100℃持續(xù)1h。停止加熱，添加水(600mL)且溫度降至60℃。在環(huán)境溫度將所得深灰色懸浮液攪拌過夜并過濾(緩慢地)。用水(100mL)洗濾餅，獲得153g濕固體，將其懸浮于熱丙酮(2×1L,50℃)中。然后用0.5L水(65℃)、隨后用2×1L丙酮懸浮液懸浮該固體。合并丙酮溶液且在旋轉(zhuǎn)蒸發(fā)器上濃縮，獲得90.3g淺黃色固體(產(chǎn)率：91％,HPLC：91.8面積％)。4,4'-((丁烷-1,4-二基二磺?；?雙(3,1-亞苯基))雙(1-丙基吡啶-1-鎓)碘化物(4,4'-((butane-1,4-diyldisulfonyl)bis(3,1-phenylene))bis(1-propylpyridin-1–ium)iodide)(化合物3，第4中間體)的制備向1,4-雙-((3-(吡啶-4-基)-苯基)-磺酰基)-丁烷(85.8g,160mmol)及丁醇(450mL)的溶液中添加1-碘丙烷(91.7g,540mmol)。在氮?dú)夥罩袑嚢杌旌衔锛訜嶂?0℃-95℃且在此溫度下保持6小時(shí)。然后將深黃色漿液冷卻至室溫且在此溫度下保持15h。然后傾析黃色透明溶液并添加丁醇(300mL)。將混合物加熱至70℃，此時(shí)其溶解。繼續(xù)加熱至95℃且出現(xiàn)淺棕色漿液。停止加熱且將混合物冷卻至40℃。傾析黃色渾濁液體并將深黃色固體團(tuán)塊過濾，以獲得173.5g(HPLC：84％面積)，其原樣用于下一步驟中。1,4-雙((3-(1-丙基-1,2,3,6-四氫吡啶-4-基)苯基)磺酰基)丁烷(化合物3，第5中間體)的制備向固體粗起始材料(來自先前階段的173.5g)中添加甲醇(450mL)且將混合物加熱至回流，以獲得深黃紅色透明溶液，其冷卻后獲得兩相，下相重150g(HPLC：88.4％面積，產(chǎn)率校正至面積％：131g,157mmol)。添加甲醇(400mL)且將混合物冷卻(0℃)。添加硼氫化鈉(23.75g,624mmol,4當(dāng)量)且將反應(yīng)混合物升溫至室溫并再攪拌9h。后處理包括濃縮濾液及自丁醇及甲醇沉淀，于丁醇中若干次制漿，通過熱丁醇自水萃取及最終活性碳處理，將產(chǎn)物溶解于熱丁醇中，以獲得63.0g(HPLC：85％面積)，其原樣用于下一步驟中。1,4-雙((3-(1-丙基六氫吡啶-4基)苯基)磺?；?丁烷(化合物3)的制備將來自先前步驟的產(chǎn)物(60.0g,51g，如HPLC測(cè)定為85％面積，87mmol)添加至含有350mL乙酸的高壓釜中。添加10％Pd/C催化劑(10g,9.4mmol)在水(80mL)中的懸浮液。將空氣更換為氮?dú)馇胰缓笠霘錃?150psi)，并將反應(yīng)物加熱至85℃且保持6h。冷卻后將催化劑過濾，用乙酸(2×30mL)及水(2×30mL)洗滌且在真空下濃縮，以獲得98g淡棕色黏性殘余物。用水(200mL)溶解殘余物，過濾(以移除痕量木炭)且用50mL水洗滌。向淡棕色溶液中添加濃NaOH至pH13，且將混合物攪拌30m。將大量沉淀過濾以獲得78.1g淡米色濕固體。將濕固體與水(100mL)及甲苯(300mL)混合，加熱至87℃并保持30min，且分離深黃色水相。將有機(jī)相過濾并冷卻至30℃。4h后將漿液過濾，用20mL甲苯洗滌并干燥以獲得40.8g灰白色固體(HPLC：74.4％面積)。然后將固體懸浮于甲苯(260mL)及水(40mL)中并加熱至85℃。分離無色水相且將甲苯相過濾，冷卻至5℃并保持2hr且過濾，以在干燥后獲得38.0g灰白色固體(HPLC：81.5％面積)。然后使固體自甲苯(300mL)結(jié)晶兩次，加熱至90℃，冷卻至3℃，過濾，用30mL甲苯洗滌，干燥)，以獲得31.2g，HPLC：96.9％面積，1H-NMR分析：93.9％?；衔?的NMR特性分析化合物3：表6及7中的以下數(shù)據(jù)是使用47.82mg化合物3的樣品、1.0mlDMSO-D6溶劑(99.9原子％D)來測(cè)定，且儀器是BrukerAvanceIII400MHz。表6：1HNMRa,c的指配a該指配是基于信號(hào)的偶合模式、偶合常數(shù)及化學(xué)位移。由于所溶解材料的濃度較低，故一些預(yù)期HMBC信號(hào)被背景噪聲遮蔽。b弱信號(hào)。c光譜是通過溶劑殘余峰(2.5ppm)來校準(zhǔn)。表7：13CNMRa,b的指配13C位移(ppm)指配13C位移(ppm)指配147.9C653.7C10,C12,C18139.2C441.7C8132.2C332.8C9,C13129.4C220.7C19125.7C519.7C15125.2C111.9C1660.2C14a該指配是基于自HSQC及HMBC實(shí)驗(yàn)提取的化學(xué)位移及1H-13C偶合。b光譜是通過溶劑峰(39.54ppm)來校準(zhǔn)。實(shí)例4-化合物4((3R,4S)-4-(3-(甲基磺?；?苯基)-1-丙基六氫吡啶-3-醇)的制備(1S,6S)-6-(3-(甲基磺?；?苯基)-3-丙基-7-氧雜-3-氮雜二環(huán)[4.1.0]庚烷的制備在室溫下，向4L反應(yīng)器中添加化合物8(229g,820mmol,1當(dāng)量)及2N硫酸(1147mL,112g硫酸，1.147mol,1.4當(dāng)量)。攪拌淺黃色反應(yīng)混合物且添加溴酸鈉(126g,836mmol,1.02當(dāng)量)。混合物變成黃色且溫度降低(吸熱溶解)。30min后，反應(yīng)溫度達(dá)到35℃且進(jìn)一步加熱至40℃并保持6h，以獲得在反應(yīng)器底部具有沉淀的深黃色溶液。添加甲苯(2L)及NaOH(24％,546g,131gNaOH,3.28mol,4.0當(dāng)量)且在42℃下將反應(yīng)混合物劇烈攪拌1小時(shí)。然后將反應(yīng)混合物傾倒至4L分液漏斗中。丟棄深色水相且用1.1L5％亞硫酸鈉溶液及1L20％鹽水洗滌深紅色有機(jī)相。然后在旋轉(zhuǎn)蒸發(fā)器(50℃,90-65毫巴，最終在45毫巴下)上濃縮有機(jī)相，以在燒瓶中獲得111g含有晶體的深紅色油狀物。GC分析(將5mg紅色油狀物溶解于0.6ml甲苯中)顯示53％面積產(chǎn)物、29％面積及5.2％面積未知峰及0.4％化合物8。產(chǎn)物在下一階段進(jìn)行還原。(3S,4R)-4-(3-(甲基磺酰基)苯基)-1-丙基六氫吡啶-3-醇(化合物4)的制備將來自先前階段的環(huán)氧化物(111g53％GC純度，62.0g,210mmol,1當(dāng)量)溶解于乙醇(1.2L)中并保持1h。將紅色混合物傾倒至2LParr反應(yīng)器中，且添加10％Pd/C(14.6g，干燥)在乙醇(50mL)中的溶液。在30℃下使混合物與氫(4巴)反應(yīng)10hr。經(jīng)由硅藻土過濾Pd/C且在旋轉(zhuǎn)蒸發(fā)器中濃縮濾液，以獲得108g紅色油狀物(通過GC為65％面積產(chǎn)物)。將產(chǎn)物添加至200g硅膠中，添加二氯甲烷中的0.5％三乙胺，且將混合物濃縮并裝載于含有620g硅膠的柱上。用二氯甲烷中的0.5％三乙胺進(jìn)行純化以獲得28g硬殘余物(通過GC為97.0％面積)。在34mL二氯甲烷中將殘余物加熱至回流直至完全溶解以獲得紅色透明溶液，通過氮?dú)饬鹘?jīng)溶劑將其緩慢冷卻同時(shí)移除一些溶劑。將沉淀過濾且用二氯甲烷(5mL)洗滌，以獲得20g白色固體，HPLC：99.0面積％，1H-NMR分析：99.4％。化合物4的NMR特性分析化合物4：表8及9中的以下數(shù)據(jù)是使用54.06mg化合物4的樣品、0.55mlDMSO-D6溶劑(99.9原子％D)來測(cè)定，且儀器是BrukerAvanceIII400MHz。表8：1HNMRa,c的指配a該指配是基于信號(hào)的偶合模式、偶合常數(shù)及化學(xué)位移。b弱信號(hào)。c光譜是通過溶劑殘余峰(2.5ppm)來校準(zhǔn)。表9：13CNMRa,b的指配13C位移(ppm)指配13C位移(ppm)指配145.6C459.8C14140.4C653.3C10133.3C345.6C8128.8C243.6C18126.3C525.2C9124.4C119.3C1567.8C1311.9C1660.1C12a該指配是基于自HSQC及HMBC實(shí)驗(yàn)提取的化學(xué)位移及1H-13C偶合。b光譜是通過溶劑峰(39.54ppm)來校準(zhǔn)。實(shí)例5-化合物5(4-(3-(甲基磺酰基)苯基)-1-丙基六氫吡啶1-氧化物)的制備將普多比啶(50.0g,178mmol,1當(dāng)量)溶解于甲醇(250mL)及33％過氧化氫(20mL,213mmol,1.2當(dāng)量)中。將反應(yīng)混合物加熱且在40℃下保持20h。然后在旋轉(zhuǎn)蒸發(fā)器中濃縮反應(yīng)混合物以獲得71g淺黃色油狀物。添加水(400mL)且用乙酸異丙基酯(150mL)萃取懸浮液，其在分離后含有未反應(yīng)的普多比啶，而水相含有91％面積的化合物5(HPLC)。然后再通過氫氧化鈉將水相pH調(diào)節(jié)至9后，用二氯甲烷(400mL)洗滌產(chǎn)物。相分離后，用二氯甲烷(200mL)再洗滌水相，以在水相中獲得100面積％的化合物5(HPLC)。然后將產(chǎn)物自水相萃取至丁醇(1×400mL,3×200ml)中，且合并丁醇相并在旋轉(zhuǎn)蒸發(fā)器中濃縮，以獲得80g黃色油狀物(HPLC：100％面積的化合物5)。用水(150mL)洗滌油狀物以移除鹽且用丁醇萃取水。合并有機(jī)相且在旋轉(zhuǎn)蒸發(fā)器中濃縮以獲得43g白色固體，將其于MTBE中懸浮1hr，過濾并干燥以獲得33g固體，該固體在空氣上靜置時(shí)融化。高真空干燥(2毫巴，60℃,2.5h)后獲得32.23g純化合物5(HPLC：99.5％面積，1H-NMR分析：97.4％)。化合物5的NMR特性分析化合物5：表10及11中的以下數(shù)據(jù)是使用63.06mg化合物5的樣品、1.2mlDMSO-D6溶劑(99.9原子％D)來測(cè)定，且儀器是BrukerAvanceIII400MHz。表10：1HNMRa,c的指配a該指配是基于信號(hào)的偶合模式、偶合常數(shù)及化學(xué)位移。b弱信號(hào)。c光譜是通過溶劑殘余峰(2.5ppm)來校準(zhǔn)。表11：13CNMRa,b的指配a該指配是基于自HSQC及HMBC實(shí)驗(yàn)提取的化學(xué)位移及1H-13C偶合。b光譜是通過溶劑峰(39.54ppm)來校準(zhǔn)實(shí)例6-化合物6(1-(2-甲基戊基)-4-(3-(甲基磺?；?苯基)六氫吡啶)的制備向1L高壓釜中添加KI(28.4g,171mmol，1當(dāng)量)及碳酸鉀(47.4g,343mmol,2當(dāng)量)。將4-(3-(甲基磺?；?苯基)六氫吡啶(41g,171mmol,1當(dāng)量)溶解于乙腈(420mL)中，且將混合物添加至高壓釜中，然后添加1-氯-2-甲基戊烷(25.8mL,188mmol,1.1當(dāng)量)。關(guān)閉高壓釜且在氮?dú)夥障聦⒎磻?yīng)混合物加熱至120℃并保持30hr。將反應(yīng)混合物冷卻并過濾。用乙腈洗滌濾餅且在真空中濃縮濾液以獲得70g具有以下HPLC面積的粗產(chǎn)物：60％的化合物6、1％的4-(3-(甲基磺?；?苯基)六氫吡啶及10％的副產(chǎn)物。將粗產(chǎn)物溶解于甲苯(350ml)中且過濾約20g固體材料。用水(200mL)洗滌甲苯相且在旋轉(zhuǎn)蒸發(fā)器中濃縮以獲得35.5g(通過HPLC為73％面積的產(chǎn)物)。然后將殘余物溶解于乙酸乙酯(180mL)中且在冰浴上冷卻。然后在1hr內(nèi)向反應(yīng)混合物中添加乙酸乙酯中的33mL18％HCl溶液，且將混合物再攪拌1h。然后過濾所形成的沉淀，用乙酸乙酯洗滌并干燥以獲得36.3g白色固體(HPLC：94％面積)。通過溶解于甲醇(290mL)中使產(chǎn)物重結(jié)晶，加熱至70℃，添加乙酸乙酯(400mL)且冷卻室溫。將沉淀過濾，用乙酸乙酯(60mL)洗滌并在50℃下在真空中干燥，以獲得28.3g化合物6(HPLC：99.5％面積，1H-NMR分析：99.6％)。化合物6的NMR特性分析化合物6：表12及13中的以下數(shù)據(jù)是使用33.93mg化合物6的樣品、8mlDMSO-D6溶劑(99.9原子％D)來測(cè)定，且儀器是BrukerAvanceIII400MHz。在室溫下觀察到兩種構(gòu)象異構(gòu)物(約10:1)。由于在2D光譜中主要及次要構(gòu)象異構(gòu)物的質(zhì)子信號(hào)重迭且次要異構(gòu)物的信號(hào)相對(duì)較弱，故僅給出1H光譜上次要異構(gòu)物的一些峰及相應(yīng)的1H-1HCOSY交叉峰。由于該材料在D6-DMSO中的溶解度較低，故一些預(yù)期HMBC信號(hào)被背景噪聲遮蔽。表12：1HNMRa,c的指配a該指配是基于信號(hào)的偶合模式、偶合常數(shù)及化學(xué)位移。b弱信號(hào)。c光譜是通過溶劑殘余峰(2.5ppm)來校準(zhǔn)。表13：13CNMRa,b的指配a該指配是基于自HSQC及HMBC實(shí)驗(yàn)提取的化學(xué)位移及1H-13C偶合。b光譜是通過溶劑峰(39.54ppm)來校準(zhǔn)。實(shí)例7-化合物7(4-(3-(甲基亞磺?；?苯基)-1-丙基-1,2,3,6-四氫吡啶)的制備在室溫下，將硫酸(42.23g,0.431mol,1當(dāng)量)添加至4-羥基-4-(3-(甲基磺酰基)苯基)-1-丙基六氫吡啶-1-鎓氯化物(130g,0.431mol,1當(dāng)量)及甲苯(650mL)的混合物中。將所得兩相溶液回流1小時(shí)且HPLC顯示產(chǎn)物達(dá)到95％面積。將反應(yīng)混合物冷卻至20℃且傾析甲苯相以獲得黏性殘余物，用水(600mL)稀釋該殘余物并用2NNaOH中和至pH約4.2。將過氧化氫(50％,32.21g,0.474mol,1.1當(dāng)量)逐滴添加至水相中，且在60℃下將混合物攪拌1h，此后產(chǎn)物達(dá)到96％面積(HPLC)。將甲苯(600mL)添加至反應(yīng)混合物中，且首先用25％NaOH(60g)制成堿性并最終用10％NaOH使其至pH12。分離各相且用甲苯(2×100mL)再萃取水相。用5％亞硫酸鈉(150mL)、鹽水(150mL)及水(150mL)洗滌合并的甲苯相。然后在真空下在旋轉(zhuǎn)蒸發(fā)器上濃縮甲苯相以獲得111.3g油狀物(HPLC面積：96.6％)。將甲醇(50mL)添加至殘余物中且將其過濾并在冰浴上冷卻。添加乙酸乙酯中的無水HCl至pH1-2(120mL)且添加100mL乙醚以獲得兩相混合物。用產(chǎn)物對(duì)混合物加晶種且開始沉淀。在冰浴上(2℃-5℃)將反應(yīng)混合物再攪拌1h，過濾且用1/3乙酸乙酯/醚混合物(100mL)洗滌，以獲得140g淺黃色極吸濕固體，將該固體在旋轉(zhuǎn)蒸發(fā)器上干燥2h并儲(chǔ)存在氮下深冷凍中。無水4-(3-(甲基亞磺酰基)苯基)-1-丙基-1,2,3,6-四氫吡啶-HCl為淡黃色固體(94.1g,79％產(chǎn)率，HPLC(254nm)：96.3％面積，1H-NMR分析：97.5％)。化合物7的NMR特性分析化合物7：表14及15中的以下數(shù)據(jù)是使用化合物7的樣品、CDCl3溶劑來測(cè)定，且儀器是BrukerAMX500及AvanceIII800MHz儀器。表14：1HNMRa的指配a光譜是通過溶劑殘余峰(2.5ppm)來校準(zhǔn)。b添加少量C6D6后表15：13CNMRa的指配a光譜是通過溶劑峰(77.0ppm)來校準(zhǔn)。實(shí)例8-普多比啶原料藥的樣品中化合物1、2、3、4、5及6的量的分析.化合物1-7可用于測(cè)定含有普多比啶的組合物的純度。用于測(cè)定分析及普多比啶HCl中的相關(guān)物質(zhì)的程序是反相HPLC方法，該方法使用X-bridgephenyl柱(或等效物)及利用268nm下的UV檢測(cè)的梯度洗脫。移動(dòng)相是由甲醇及甲酸銨緩沖液的混合物組成。裝置HPLC使用梯度泵、柱恒溫器及UV檢測(cè)器。柱：Waters,X-bridgePhenyl,75×4.6mm,2.5μm；或等效柱。分析說明試劑及溶液溶劑：甲醇，HPLC級(jí)；水、MilliQ水或等效物試劑：甲酸銨，purum；氫氧化銨，30％A.C.S；甲酸，pa甲酸銨緩沖液，l.00mM,pH8.90-9.10：將6.3-6.4g甲酸銨精確稱量至1000mL容量瓶中且添加2.5ml30％氫氧化銨溶液。用milliQ水溶解且稀釋至900mL。測(cè)量溶液的pH。pH應(yīng)介于8.90與9.10之間，否則用氫氧化銨或甲酸調(diào)節(jié)。稀釋至刻度且經(jīng)由0.45μmHVLP過濾器過濾。參考物質(zhì)：對(duì)照樣品1a：(普多比啶)(參見圖1；對(duì)照樣品2b(化合物5、化合物1、化合物4、普多比啶、化合物8、化合物2、化合物6、化合物3)表16表17：分析條件表18：近似保留時(shí)間物質(zhì)時(shí)間(min)化合物51.9化合物12.4化合物43.5普多比啶4.6化合物86.1化合物27.5化合物68.8化合物39.9空白制劑：使用稀釋相。一式兩份空白瓶(A及B)。參考制劑A(僅用于相關(guān)物質(zhì))使用對(duì)照樣品2b。以原樣注射。對(duì)照樣品2b溶液是摻有約1％以下雜質(zhì)中的每一者的普多比啶溶液(0.44mg/ml游離堿)：化合物5、化合物1、化合物4、化合物8、化合物2、化合物6及化合物3。參考制劑B(僅用于分析)一式兩份制劑(B1及B2)。將43-45mg普多比啶參考物稱量至50mL容量瓶中。添加25mL稀釋相且在環(huán)境溫度下振蕩或超音波處理直至參考物溶解。用稀釋相補(bǔ)足至刻度。濃度：0.9mg/mL普多比啶。當(dāng)儲(chǔ)存在白天及室溫中時(shí)標(biāo)準(zhǔn)溶液穩(wěn)定達(dá)48小時(shí)。參考制劑C(僅用于相關(guān)物質(zhì))單一制劑(C)。用稀釋相將1mL參考B1稀釋至100mL。用稀釋相將1mL此溶液進(jìn)一步稀釋至20mL(敏感性標(biāo)準(zhǔn)物，濃度對(duì)應(yīng)于0.05％樣品濃度)。樣品制備一式兩份制劑(樣品A及B)。將43-45mg普多比啶樣品稱量至50mL容量瓶中。添加25mL稀釋相且在環(huán)境溫度下振蕩或超音波處理直至樣品溶解。用稀釋相補(bǔ)足至刻度。濃度：0.9mg/mL普多比啶。樣品溶液應(yīng)在使用前經(jīng)新鮮制備。測(cè)定的順序在平衡系統(tǒng)時(shí)，以下列順序注射溶液：表19：計(jì)算系統(tǒng)適合性對(duì)于相關(guān)物質(zhì)：R1)空白B應(yīng)沒有化合物5、化合物1、化合物4、普多比啶、化合物8、化合物2、化合物6及化合物3的保留時(shí)間處的干擾峰。R2)普多比啶峰的保留時(shí)間應(yīng)為4.6±0.5min。R3)對(duì)照樣品2b中的化合物5、化合物1、化合物4、普多比啶、化合物8、化合物2、化合物6及化合物3應(yīng)當(dāng)可能根據(jù)圖2來鑒別。R4)參考C中的普多比啶峰應(yīng)具有大于或等于3的信號(hào)噪聲比。R5)計(jì)算參考A中的普多比啶峰的理論塔板數(shù)(N)及拖尾因子(T)。理論塔板2的數(shù)量：8000及拖尾因子0.7-1.0。R6)計(jì)算對(duì)照樣品2b中化合物5與化合物1之間的分辨率，其應(yīng)大于或等于1.5。R7)若出現(xiàn)分裂峰化合物1及化合物4的問題，則其應(yīng)根據(jù)每一分裂峰的和來計(jì)算。對(duì)于分析：A1)空白B應(yīng)沒有普多比啶的保留時(shí)間處的干擾峰。A2)普多比啶峰的保留時(shí)間應(yīng)為4.6±0.5min。A3)計(jì)算參考B1的五個(gè)區(qū)域的RSD％。RSD應(yīng)為約2.0％。A4)計(jì)算參考B2的每一注射的分析。該分析應(yīng)在參考B1的分析的區(qū)間99-101％w/w中。A5)計(jì)算參考B1的第一次注射的普多比啶峰的理論塔板數(shù)(N)及拖尾因子(T)。理論塔板2的數(shù)量：8000及拖尾因子0.7-1.0。A6)根據(jù)等式1計(jì)算兩個(gè)分析測(cè)定(樣品A及B)之間的偏差。偏差應(yīng)小于或等于2％。將本文所述的分析方法描述升級(jí)以包括普多比啶峰的理論塔板數(shù)(N)及拖尾因子(T)的接受準(zhǔn)則。結(jié)果對(duì)于相關(guān)物質(zhì)：根據(jù)等式2，相關(guān)物質(zhì)的含量應(yīng)以面積％來計(jì)算且用相對(duì)反應(yīng)因子來校正并報(bào)告為％。％x＝面積-％xxRRFx(等式2)％x雜質(zhì)‘x’的百分含量area-％x根據(jù)層析圖計(jì)算的雜質(zhì)‘x’的面積％RRFx雜質(zhì)‘x’的相對(duì)反應(yīng)因子使用以下反應(yīng)因子：表20名稱相對(duì)反應(yīng)因子化合物80.2化合物20.7剩余相關(guān)物質(zhì)將針對(duì)RRF1進(jìn)行校正。對(duì)于分析：使用外部標(biāo)準(zhǔn)方法計(jì)算普多比啶的分析，以％w/w表示(參見下文)。使用自參考B1的五次注射獲得的平均反應(yīng)因子來計(jì)算。fx來自參考溶液B1的普多比啶的平均反應(yīng)因子cxR參考溶液中普多比啶之濃度(mg/ml)cxS樣品溶液的濃度(mg/mL)AxR參考溶液B1的每一注射中普多比啶的面積AxS樣品層析圖中普多比啶的面積表21：用于測(cè)定原料藥中的雜質(zhì)的分析方法在驗(yàn)證進(jìn)程期間，已對(duì)化合物5、化合物1、化合物4、化合物8、化合物2、化合物6及化合物3的反應(yīng)因子進(jìn)行評(píng)估且與普多比啶的反應(yīng)因子比較。雜質(zhì)的相對(duì)反應(yīng)因子呈現(xiàn)于表22中：表22：相對(duì)反應(yīng)因子名稱相對(duì)反應(yīng)因子(α普多比啶/α)化合物50.91化合物11.01化合物41.02化合物80.16化合物20.65化合物61.05化合物30.99實(shí)例9-普多比啶鹽酸鹽原料藥的規(guī)格表23名稱保留時(shí)間(min)分辨率(正切方法)化合物51.99N/A化合物12.423.3化合物43.586.6普多比啶4.684.9化合物86.097.5化合物27.3611.2化合物68.6911.8化合物39.9210.1普多比啶HCl是白色至幾乎白色的粉末。普多比啶HCl的規(guī)格如下：表24：普多比啶鹽酸鹽原料藥的規(guī)格實(shí)例10-普多比啶HCl藥品的加速及長(zhǎng)期穩(wěn)定性。根據(jù)cGMP且以如預(yù)期商業(yè)規(guī)模的規(guī)模制造批次1、2及3。根據(jù)當(dāng)前合成途徑制造批次4及5。每一批次的穩(wěn)定性程序詳述于下表25中。表25：普多比啶HCl穩(wěn)定性測(cè)試程序批次1、2、3、4及5的穩(wěn)定性數(shù)據(jù)可參見表26-37：表26-37中結(jié)果的概述及結(jié)論：外觀：當(dāng)在40℃/75％RH下儲(chǔ)存高達(dá)6個(gè)月、在30℃/65％RH下儲(chǔ)存高達(dá)12個(gè)月或在25℃/60％RH下儲(chǔ)存高達(dá)48個(gè)月時(shí)，未觀察到顏色及形式的顯著變化。晶體形式：當(dāng)將普多比啶HCl在40℃/75％RH下儲(chǔ)存高達(dá)6個(gè)月及在30℃/65％RH下儲(chǔ)存高達(dá)12個(gè)月時(shí)，未觀察到多晶型的變化。在25℃/60％RH下保持18個(gè)月后記錄的X射線衍射圖顯示無變化。在長(zhǎng)期穩(wěn)定性程序(60個(gè)月)結(jié)束時(shí)再實(shí)施X射線分析。分析：當(dāng)將普多比啶HCl在40℃/75％RH下儲(chǔ)存高達(dá)6個(gè)月時(shí)，未觀察到分析的顯著變化。類似地，當(dāng)在30℃/65％RH下儲(chǔ)存高達(dá)12個(gè)月或在25℃/60％RH下儲(chǔ)存高達(dá)48個(gè)月時(shí)，未觀察到顯著變化。雜質(zhì)：當(dāng)將原料藥在40℃/75％RH下儲(chǔ)存高達(dá)6個(gè)月、在30℃/65％RH下儲(chǔ)存高達(dá)12個(gè)月或在25℃/60％RH下儲(chǔ)存高達(dá)48個(gè)月時(shí)，未觀察到普多比啶HCl的降解。水含量當(dāng)將普多比啶HCl在40℃下/75％RH儲(chǔ)存高達(dá)6個(gè)月、在30℃/65％RH下儲(chǔ)存高達(dá)12個(gè)月或在25℃/60％RH下儲(chǔ)存高達(dá)48個(gè)月時(shí)，未觀察到水含量的顯著變化。結(jié)論：對(duì)在任一儲(chǔ)存條件下測(cè)試的參數(shù)未觀察到相關(guān)變化證據(jù)。認(rèn)為普多比啶HCl在40℃及75％RH下儲(chǔ)存高達(dá)6個(gè)月、在30℃/65％RH下儲(chǔ)存高達(dá)12個(gè)月或在25℃及60％RH下儲(chǔ)存高達(dá)48個(gè)月時(shí)，在物理上及化學(xué)上穩(wěn)定。實(shí)例11-強(qiáng)制降解研究已對(duì)普多比啶HCl藥品及原料藥實(shí)施強(qiáng)制降解研究。使所研究的材料經(jīng)受酸及堿水解、呈固體及溶液形式二者的熱應(yīng)力、氧化、濕度誘導(dǎo)的應(yīng)力及光解。該研究顯示普多比啶HCl在大多數(shù)研究條件下極穩(wěn)定，但在經(jīng)受氧化條件時(shí)除外，其中觀察到相當(dāng)降解。主要降解產(chǎn)物是化合物5。在堿性水解研究中還存在一定降解，但僅觀察到少量總降解且未鑒別出最大降解產(chǎn)物。還研究質(zhì)量平衡且發(fā)現(xiàn)對(duì)于所有研究條件皆為良好。實(shí)例10-11的概述及結(jié)論在如實(shí)例10中所顯示的所有時(shí)間段內(nèi)測(cè)試的所有條件下，有機(jī)雜質(zhì)的量保持在接受準(zhǔn)則以下?；衔?是唯一已知的可能降解產(chǎn)物(實(shí)例11)，其在實(shí)例10中所顯示的所有測(cè)試條件下皆保持較低。實(shí)例12-普多比啶HCl藥品的規(guī)格.如實(shí)例10中所詳述，在任何儲(chǔ)存條件下在普多比啶HCl中未檢測(cè)到降解產(chǎn)物。另外，在藥品形成期間未產(chǎn)生額外雜質(zhì)。因此，相同量的在原料藥中受控的有機(jī)雜質(zhì)化合物1、化合物2、化合物3、化合物4、化合物5及化合物6保留在藥品中，且如表22中所詳述的關(guān)于有機(jī)雜質(zhì)化合物1、化合物2、化合物3、化合物4、化合物5及化合物6的接受準(zhǔn)則與藥品相關(guān)。實(shí)例13-普多比啶HCl原料藥的批次分析在不同制造設(shè)施下制造多批普多比啶HCl原料藥且隨后分析。所有批次皆含有已知經(jīng)鑒別的含量低于0.15％的資格限值的雜質(zhì)化合物5、化合物1、化合物4、化合物8、化合物6及化合物3。表38：可在用于tox研究的API批次中獲得的雜質(zhì)化合物5、化合物1、化合物4、化合物8、化合物6及化合物3中每一者的含量的分析NP-未實(shí)施實(shí)例14-普多比啶HCl藥品的批次分析在不同制造設(shè)施下制造多批普多比啶HCl藥品且隨后分析。當(dāng)前第1頁1 2 3