本申請要求2014年7月2日提交的美國臨時申請第62/020,044號和2015年4月24日提交的美國臨時申請第62/152,341號的優(yōu)先權，它們二者以其整體援引加入本文。
技術領域
本發(fā)明公開了醫(yī)學和化學領域中的組合物和方法。一些公開的實施方案涉及藥用的含有雙磷和三磷的前藥化合物、藥用組合物、以及它們的制備方法和它們的使用方法。一些實施方案包括酸/醇衍生物(諸如磷酸酯、膦酸酯、氨基膦酸酯(phosphonamidate)、氨基磷酸酯、羧酸酯、苯酚酯(phenolate)和烷氧基)的前藥化合物、它們的制備和它們的用途。在某些實施方案中，這樣的前藥化合物可用于將酸/醇衍生物選擇性地遞送至肝。
背景技術：
提供以下背景描述來輔助理解本發(fā)明，但是不視作其為或描述本發(fā)明的現(xiàn)有技術。
前藥常用于改善用于優(yōu)選給藥途徑的藥劑的某些性質(zhì)，包括物理化學性質(zhì)、生物藥物性質(zhì)或藥代動力學性質(zhì)。通過組織選擇性活化或滅活來設計某些前藥(也稱為軟藥)以實現(xiàn)治療益處(參見J.Rautio等人.Nature Reviews Drug Discovery 7:255-270(2008))。
某些環(huán)狀磷酸酯、膦酸酯、氨基膦酸酯和氨基磷酸酯前藥公開在美國專利第6,312,662號和第7,205,404號中，并被設計用于藥劑的肝靶向。這些前藥被主要在靶組織中表達的肝細胞色素P450酶CYP3A活化，并被設計成實現(xiàn)藥劑向肝的選擇性遞送。由于前藥在肝外是無活性的，因此肝靶向策略會減小生物活性劑在靶向組織以外的藥理學或毒理學效應。所以，一旦用于治療肝疾病或通過干預肝中的分子途徑來治療疾病，則所述肝靶向會顯著地提高藥劑的患者收益/風險比(例如參見M.D.Erion等人.J Pharm Exp Ther 312:554-60(2005))。
發(fā)明概述
本發(fā)明描述了新穎的含有雙磷和三磷的酸/醇衍生物(諸如磷酸酯、膦酸酯、氨基膦酸酯、氨基磷酸酯、羧酸酯、苯酚酯和烷氧基化物)的前藥化合物、它們的制備和它們的用途。一些實施方案與不會在活化過程中產(chǎn)生乙烯基酮反應性中間體的新穎前藥化合物有關。一些實施方案涉及所述前藥用于增強口服藥物遞送的用途。一些實施方案涉及所述前藥用于增強效率以達到較高三磷酸酯水平的用途。另一個方面包括前藥用于治療疾病的用途，所述疾病受益于增強的藥物向肝和類似的組織和細胞的分布，包括但不限于肝炎、癌癥、肝纖維化、脂肪肝、瘧疾、其它病毒和寄生蟲感染、以及其中肝參與生化終產(chǎn)物(例如葡萄糖、膽固醇、甘油三酯、脂蛋白、載脂蛋白和性激素結合球蛋白(SHBG))的生產(chǎn)和/或體內(nèi)穩(wěn)態(tài)控制的代謝疾病、心血管疾病和/或激素疾病。這樣的疾病的實例包括糖尿病、高脂血癥、動脈粥樣硬化、肥胖等。在另一方面，使用前藥延長藥物的藥效動力學半衰期。在某些實施方案中，可以使用前藥方法實現(xiàn)母體藥物的持續(xù)遞送。在另一方面，使用前藥增加藥物的治療指數(shù)。在某些實施方案中，所述前藥可用于將診斷成像劑遞送至肝。一些另外的實施方案涉及制備前藥的方法。
本文提供的化合物、組合物和方法的一些實施方案包括式I的化合物或者其立體異構體或藥學上可接受的鹽：
其中：
R1和R2獨立地選自H、M、任選地被取代的C1-C6烷基、任選地被取代的C1-C6雜烷基、任選地被取代的C2-C6烯基、任選地被取代的芳基和任選地被取代的雜芳基；
M是生物藥劑或生物藥劑的組成部分或生物藥劑的前藥；
X和X′獨立地是O或NR3；
Y選自鍵、O、S、NR4、Si(R4)2和任選地被取代的C1-C6烷基；
R3選自H、C1-C6烷基和C1-C6雜烷基；
R4選自H、任選地被取代的C1-C6烷基、任選地被取代的C1-C6雜烷基、任選地被取代的芳基和任選地被取代的雜芳基。
本文提供的化合物、組合物和方法的一些實施方案包括式II的化合物或者其立體異構體或藥學上可接受的鹽：
其中：
R1選自H、M、任選地被取代的C1-C6烷基、任選地被取代的C1-C6雜烷基、任選地被取代的C2-C6烯基、任選地被取代的芳基和任選地被取代的雜芳基；
R5選自M、Cl、OH、NH2、任選地被取代的C1-C6烷基、任選地被取代的C1-C6烷氧基和任選地被取代的烷基氨基；
M是生物藥劑或生物藥劑的組成部分或生物藥劑的前藥；
X和X′獨立地是O或NR3；
Y′和Y”獨立地選自O、S、任選地被取代的CH2、以及NR3；
R3選自H、C1-C6烷基和C1-C6雜烷基。
本文提供的化合物、組合物和方法的一些實施方案包括式III的化合物或者其立體異構體或藥學上可接受的鹽：
其中：
R1選自H、M、任選地被取代的C1-C6烷基、任選地被取代的C1-C6雜烷基、任選地被取代的C2-C6烯基、任選地被取代的芳基和任選地被取代的雜芳基；
R6選自Cl、OH、NH2、任選地被取代的C1-C6烷基、任選地被取代的C1-C6烷氧基、任選地被取代的烷基氨基和-OP(O)(R7)2；
R7選自OH、任選地被取代的C1-C6烷基和任選地被取代的C1-C6烷氧基；
M是生物藥劑或生物藥劑的組成部分或生物藥劑的前藥；
X和X′獨立地是O或NR3；
Y′選自O、S、任選地被取代的CH2、以及NR3；
R3選自H、C1-C6烷基和C1-C6雜烷基。
本文提供的化合物、組合物和方法的一些實施方案包括式IV的化合物或者其立體異構體或藥學上可接受的鹽：
其中：
R1選自H、M、任選地被取代的C1-C6烷基、任選地被取代的C1-C6雜烷基、任選地被取代的C2-C6烯基、任選地被取代的芳基和任選地被取代的雜芳基；
R8和R9獨立地選自M、Cl、OH、NH2、任選地被取代的C1-C6烷基、任選地被取代的C1-C6烷氧基和任選地被取代的烷基氨基；
R10選自Cl、OH、NH2、任選地被取代的C1-C6烷基、任選地被取代的C1-C6烷氧基和任選地被取代的烷基氨基；
M是生物藥劑或生物藥劑的組成部分或生物藥劑的前藥；
X和X′獨立地是O或NR3；
R3選自H、C1-C6烷基和C1-C6雜烷基；
Y′和Y”獨立地選自O、S、任選地被取代的CH2、以及NR3。
在某些實施方案中，M是核苷抗病毒或抗癌劑。
在某些實施方案中，M是脂質(zhì)調(diào)節(jié)劑。
在某些實施方案中，M是細胞核激素受體調(diào)節(jié)劑。
本文提供的化合物、組合物和方法的一些實施方案包括藥物組合物，其包含本文提供的任意化合物和藥學上可接受的賦形劑。
本文提供的化合物、組合物和方法的一些實施方案包括治療個體的肝中的疾病或病癥的方法，所述方法包括向有此需要的個體給藥有效量的本文提供的任意化合物。
本文提供的化合物、組合物和方法的一些實施方案包括通過干預個體的肝中的分子途徑/靶標(例如受體或酶等)來治療疾病或病癥的方法，所述方法包括向有此需要的個體給藥有效量的本文提供的任意化合物。
一些實施方案也包括向有此需要的個體給藥有效量的其它治療劑。
在某些實施方案中，所述個體是哺乳動物。
在某些實施方案中，所述個體是人。
本文提供的化合物、組合物和方法的一些實施方案包括本文提供的任意化合物用于治療個體的肝中的疾病或其中生理性途徑或病原性途徑涉及的肝的疾病或病癥的用途。
一些實施方案也包括與其它治療劑組合的本文提供的任意化合物的用途。
本文提供的化合物、組合物和方法的一些實施方案包括本文提供的任意組合物，其用于制備藥物，所述藥物用于治療肝中的疾病或病癥或者其中生理性途徑或病原性途徑涉及肝的疾病或病癥。
發(fā)明詳述
本實施方案涉及與新穎的環(huán)狀的含有雙磷和三磷的生物活性酸/醇衍生物(諸如磷酸酯、膦酸酯、氨基膦酸酯、氨基磷酸酯、羧酸酯、苯酚酯和烷氧基化物)的前藥化合物有關的組合物和方法、它們的制備和它們的用途。
下面舉例說明了一些環(huán)狀磷酸酯(膦酸酯)和氨基磷酸酯化合物的示例性活化：
在以上示例中，環(huán)狀前藥(X＝O或N)被肝中的Cyp3A氧化并經(jīng)歷開環(huán)和β-消除順序以提供活性藥物和芳基乙烯基酮(中間體)。后者迅速地與在肝中以毫摩爾水平存在的谷胱甘肽(GSH)綴合以產(chǎn)生綴合物副產(chǎn)物。
某些口服可利用的藥劑已經(jīng)被描述為具有某些肝靶向性質(zhì)(例如參見X.J.Zhou等人，2009 EASL會議海報#966)。這些藥劑的肝靶向效應是基于口服給藥的藥劑的肝首過代謝，且肝靶向效率取決于所述藥劑的藥代動力學性質(zhì)而在寬范圍內(nèi)變化，且不像Cyp3A活化的前藥那么有效。
基于核苷的藥劑以作為核苷或其衍生物、或者單磷酸酯或其衍生物的前藥形式提供。所述前藥在細胞中被核苷激酶活化以形成生物活性三磷酸核苷。形成單磷酸核苷的核苷的第一次磷酸化通常是一個較慢的過程，且因此基于單磷酸酯的前藥通常優(yōu)于非磷酸化的核苷藥物的前藥。
在骨質(zhì)疏松癥和其它鈣和磷酸酯相關病況的治療中，二膦酸酯環(huán)狀縮醛化合物已被用作用于更有效地口服遞送二膦酸酯藥物的前藥(例如，參見US 2011/0098251)。
新穎的環(huán)狀的含有雙磷和三磷的前藥化合物及它們的立體異構體和藥學上可接受的鹽的一些實例由式I、II、III和IV或者其立體異構體或藥學上可接受的鹽表示：
其中：
R1和R2獨立地選自H、M、任選地被取代的C1-C6烷基、任選地被取代的C1-C6雜烷基、任選地被取代的C2-C6烯基、任選地被取代的芳基和任選地被取代的雜芳基；
R3選自H、C1-C6烷基和C1-C6雜烷基；
R4選自H、任選地被取代的C1-C6烷基、任選地被取代的C1-C6雜烷基、任選地被取代的芳基和任選地被取代的雜芳基；
R5選自M、Cl、OH、NH2、任選地被取代的C1-C6烷基、任選地被取代的C1-C6烷氧基和任選地被取代的烷基氨基；
R6選自Cl、OH、NH2、任選地被取代的C1-C6烷基、任選地被取代的C1-C6烷氧基、任選地被取代的烷基氨基和-OP(O)(R7)2；
R7選自OH、任選地被取代的C1-C6烷基和任選地被取代的C1-C6烷氧基；
R8和R9獨立地選自M、Cl、OH、NH2、任選地被取代的C1-C6烷基、任選地被取代的C1-C6烷氧基和任選地被取代的烷基氨基；
R10選自Cl、OH、NH2、任選地被取代的C1-C6烷基、任選地被取代的C1-C6烷氧基和任選地被取代的烷基氨基；
M是生物藥劑或生物藥劑的組成部分或生物藥劑的前藥；
X和X′獨立地是O或NR3；
Y選自鍵、O、S、NR4、Si(R4)2和任選地被取代的C1-C6烷基；
Y′和Y”獨立地選自O、S、任選地被取代的CH2、以及NR3。
在某些實施方案中，式I、II、III和IV的環(huán)狀的含有雙磷或三磷的前藥化合物是細胞色素p450同工酶CYP3A(一個單加氧酶酶家族)的底物。作為第一個活化步驟，不同類別的已知前藥(例如參見M.D.Erion等人.J Pharm Exp Ther 312:554-60(2005))被CYP3A4氧化，然后通過β-消除反應產(chǎn)生α，β-不飽和羰基中間體化合物以完成活化。由于某些α，β-不飽和羰基化合物是有毒的和/或具有致突變活性，因此未涉及β-消除的被CYP3A活化的前藥會提供在總體藥物安全性方面的優(yōu)點。在某些實施方案中，新穎的式I、II、III和IV的前藥化合物在活化過程中不會產(chǎn)生乙烯基酮反應性中間體。
CYP3A4在肝中的表達水平比在其它組織中高得多(DeWaziers等人.J Pharm Exp Ther 253:387(1990))。式I、II、III和IV的前藥化合物主要被肝中的CYP3A4活化。在某些實施方案中，式I、II、III和IV的環(huán)狀含磷前藥化合物通過向肝中選擇性遞送生物活性劑而在肝靶向中具有高效率。在某些實施方案中，使用前藥來增加藥物的治療指數(shù)，因為式I、II、III和IV的前藥化合物在肝外可能是無活性的或可能是低活性的。
在某些實施方案中，式II、III和IV的環(huán)狀的含有雙磷或三磷的前藥化合物(其中M是核苷或核苷衍生物)在肝中被活化以直接產(chǎn)生二磷酸核苷或三磷酸核苷。在某些實施方案中，式II、III和IV的環(huán)狀含磷前藥化合物通過向肝中選擇性遞送更高級的磷酸酯而具有比單磷酸核苷前藥化合物更高的肝靶向效率。
在某些實施方案中，式III和IV的環(huán)狀含三磷的前藥化合物(其中M是核苷或核苷衍生物)在肝中被活化以直接產(chǎn)生三磷酸核苷。在某些實施方案中，式III和IV的環(huán)狀含磷前藥化合物通過向肝中選擇性遞送生物活性三磷酸酯而具有比單磷酸核苷前藥化合物更高的肝靶向效率。
在某些實施方案中，式II的環(huán)狀含三磷的前藥化合物(其中M是核苷或核苷衍生物)在肝中被活化以直接產(chǎn)生新穎的環(huán)狀三磷酸核苷。在某些實施方案中，由式II的前藥化合物在肝中產(chǎn)生的新穎的環(huán)狀三磷酸酯可能具有獨特的生物學和/或藥代動力學活性。
在某些實施方案中，使用式I、II、III和IV的前藥化合物治療受益于增強的藥物向肝和類似的組織和細胞的分布的疾病，所述疾病包括但不限于肝中的疾病，諸如肝炎、肝癌、肝纖維化、脂肪肝、瘧疾、其它病毒和寄生蟲感染、以及其中肝參與生化終產(chǎn)物(例如葡萄糖(例如糖尿病)、膽固醇、脂肪酸、膽汁酸、甘油三酯(例如高脂血癥、動脈粥樣硬化和肥胖)、脂蛋白、載脂蛋白和性激素結合球蛋白(SHBG))的生產(chǎn)和/或體內(nèi)穩(wěn)態(tài)控制的代謝疾病、心血管疾病和/或激素疾病。
在某些實施方案中，本文公開的前藥用于延長藥物的藥效動力學半衰期。另外，本文公開的前藥方法可用于實現(xiàn)母體藥物的持續(xù)遞送。在某些實施方案中，描述了制備這些前藥的方法。在某些實施方案中，所述前藥也可用于將診斷成像劑遞送至肝或其它組織。
某些式I、II、III和IV的化合物具有不對稱中心(其中未指定立體化學)，且當一般地提及式I、II、III和IV的化合物時，包括這些化合物的非對映異構體混合物以及各種立體異構體。
本文提供的化合物、組合物和方法的一些實施方案包括藥物組合物，其包含本文提供的化合物和藥學上可接受的載體。
一些實施方案也包括將有效量的第二種或多種治療劑與本文提供的化合物聯(lián)合給藥至有此需要的個體。
本文提供的化合物、組合物和方法的一些實施方案包括治療肝疾病諸如肝炎和肝癌的方法，所述方法包括向有此需要的個體給藥有效量的本文提供的化合物，其中M是抗病毒或抗癌核苷，諸如HCV聚合酶抑制劑、逆轉錄酶抑制劑、DNA合成抑制劑、RNA合成抑制劑和/或抗代謝劑。
本文提供的化合物、組合物和方法的一些實施方案包括治療血脂異常和脂肪肝的方法，所述方法包括向有此需要的個體給藥有效量的本文提供的化合物，其中M是脂質(zhì)調(diào)節(jié)劑，諸如HMG-CoA還原酶抑制劑、選擇性甲狀腺激素受體調(diào)節(jié)劑、過氧化物酶體增生物激活受體調(diào)節(jié)劑、貝特(fibrate)、DGAT抑制劑、煙酸、膽汁酸、葉酸和脂肪酸。
本文提供的化合物、組合物和方法的一些實施方案包括治療高血糖癥的方法，所述方法包括向有此需要的個體給藥有效量的本文提供的化合物，其中M是葡萄糖調(diào)節(jié)劑，諸如過氧化物酶體增生物激活受體調(diào)節(jié)劑、葡萄糖生物合成抑制劑和/或二肽基肽酶4抑制劑。
本文提供的化合物、組合物和方法的一些實施方案包括治療激素病癥的方法，所述方法包括向有此需要的個體給藥有效量的本文提供的化合物，其中M是細胞核激素受體調(diào)節(jié)劑。
在某些實施方案中，所述個體是哺乳動物。
在某些實施方案中，所述個體是人。
本文提供的化合物、組合物和方法的一些實施方案包括在細胞中測試化合物的方法，所述方法包括使所述細胞與本文公開的化合物接觸。
本文提供的化合物、組合物和方法的一些實施方案包括本文提供的化合物在治療肝中的疾病中的用途。
一些實施方案包括與一種或多種其它治療劑組合的本文提供的化合物用于治療肝中的疾病的用途。
本文提供的化合物、組合物和方法的一些實施方案包括本文提供的化合物通過干預肝中的分子途徑而治療疾病或病癥的用途。
一些實施方案包括與一種或多種其它治療劑組合的本文提供的化合物用于通過干預肝中的分子途徑而治療疾病或病癥的用途。
定義
除非另外明確闡明，否則根據(jù)本公開內(nèi)容和如本文中使用的下述術語用下述含義來定義。應當理解，前述概述和下述詳述僅僅是示例和解釋性的，且不限制要求保護的主題。在本申請中，除非另外特別說明，單數(shù)的使用包括復數(shù)。在本申請中，除非另外說明，“或”的使用是指“和/或”。此外，術語“包括”以及其它形式諸如“包含”的使用不是限制性的。
本文使用的范圍和量可以表示為“約”特定值或范圍?！凹s”也包括精確的量。因此，“約10％”是指“約10％”以及“10％”。
本文中使用的“任選的”或“任選地”是指隨后描述的事件或情況發(fā)生或不發(fā)生，并且所述描述包括所述事件或情況發(fā)生的情況和其不發(fā)生的情況。例如，任選地被取代的基團是指所述基團未被取代或被取代。
除非上下文另外清楚地指明，本文中使用的單數(shù)形式“a”、“an”和“the”包括復數(shù)指示物。因而，例如，對包含“治療劑”的組合物的提及包括含有一種或多種治療劑的組合物。
術語“烷基”表示飽和脂族基團，包括直鏈、支鏈和環(huán)狀基團，具有多達且包括10個碳原子。合適的烷基包括甲基、乙基、正丙基、異丙基和環(huán)丙基。烷基可以任選地被1-3個取代基取代。
術語“任選地被取代”或“被取代”包括被1-4個取代基取代的基團，所述取代基獨立地選自低級烷基、低級芳基、低級芳烷基、低級環(huán)烷基、低級雜環(huán)烷基、羥基、低級烷氧基、低級芳氧基、全鹵代烷氧基、芳烷氧基、低級雜芳基、低級雜芳氧基、低級雜芳基烷基、低級雜芳烷氧基、疊氮基、氨基、鹵素、低級烷硫基、氧代、低級?；榛⒌图夢然ァⅣ然?、甲酰氨基、硝基、低級酰氧基、低級氨基烷基、低級烷基氨基芳基、低級烷基芳基、低級烷基氨基烷基、低級烷氧基芳基、低級芳基氨基、低級芳烷基氨基、低級烷基磺?；?、低級甲酰氨基烷基芳基、低級甲酰氨基芳基、低級羥基烷基、低級鹵代烷基、低級烷基氨基烷基羧基、低級氨基甲酰氨基烷基、氰基、低級烷氧基烷基、低級全鹵代烷基和低級芳基烷氧基烷基?！氨蝗〈姆蓟焙汀氨蝗〈碾s芳基”表示被1-6個取代基取代的芳基和雜芳基。這些取代基選自低級烷基、低級烷氧基、低級全鹵代烷基、鹵素、羥基、氰基和氨基。
術語“雜烷基”表示含有至少一個雜原子(諸如1-3個雜原子)的烷基。合適的雜原子包括氧、硫和氮。
術語“雜?；北硎?C(O)-雜烷基。
術語“酰氧基”表示-OC(O)R，其中R是烷基或雜烷基。
術語“烷氧基”或“烷基氧基”表示OR，其中R是烷基或雜烷基，所述烷基或雜烷基都任選地被取代。
術語“羧基”表示C(O)OH。
術語“氧代”表示＝O基團。
術語“氧代衍生物”表示＝NR，其中R是H、低級烷基、低級烷氧基或低級烷基氨基。
術語“氨基”表示NRR'，其中R和R'各自獨立地選自氫、烷基、芳基、芳烷基和雜環(huán)烷基，這些基團除了H以外都任選地被取代；且R和R'可以形成環(huán)狀環(huán)系。
術語“鹵素”或“鹵代”表示F、Cl、Br和I。
術語“鹵代烷基”表示含有至少一個鹵素(另一方面，含有1-3個鹵素原子)的烷基。合適的鹵素原子包括F、Cl和Br。
術語“鹵代雜烷基”表示含有至少一個鹵素和一個雜原子的烷基。
術語“鹵代酰基”表示-C(O)-鹵代烷基。
術語“鹵代雜?；北硎?C(O)-鹵代雜烷基。
術語“烯基”表示這樣的不飽和基團，其具有2-12個原子且含有至少一個碳碳雙鍵且包括直鏈、支鏈和環(huán)狀基團。烯基可以任選地被取代。合適的烯基包括烯丙基。
術語“炔基”表示這樣的不飽和基團，其具有2-12個原子且含有至少一個碳碳三鍵且包括直鏈、支鏈和環(huán)狀基團。炔基可以任選地被取代。合適的炔基包括乙炔基。
術語“亞甲基”表示＝CH2。
術語“亞甲基衍生物”表示＝CRR'，其中R和R'各自獨立地選自任選地被取代的烷基和任選地被取代的烯基。
術語“氨基烷基”表示NR2-烷基基團，其中R選自H、烷基、芳基、芳烷基和雜環(huán)烷基。
術語“烷基氨基”表示烷基-NH-或(烷基)2-N-基團。
術語“酰氨基”表示緊鄰?；蚧酋；腘R2基團，如在NR2C(O)-、RC(O)NR2-、NR2S(＝O)2-和RS(＝O)2-NR2-中的NR2基團，其中R包括H、烷基、芳基、芳烷基和雜環(huán)烷基。
術語“全鹵代”表示這樣的基團：其中每個C-H鍵已經(jīng)被脂族或芳族基團上的C-鹵代鍵替代。合適的全鹵代烷基包括CF3和CFCl2。
術語“芳基”表示這樣的芳族基團，其中形成環(huán)的每個原子是碳原子。芳基環(huán)可以由5、6、7、8、9或超過9個碳原子形成。芳基可以任選地被取代。芳基的實例包括但不限于苯基、萘基、菲基、蒽基、萘滿基、芴基、茚基和茚滿基。
術語“雜芳基”表示這樣的芳族基團，其中至少一個形成芳環(huán)的原子是雜原子。雜芳基環(huán)可以由3、4、5、6、7、8、9或超過9個原子形成。雜芳基可以任選地被取代。雜芳基的實例包括但不限于這樣的芳族C3-8雜環(huán)基團：其包含一個氧或硫原子或至多四個氮原子，或者一個氧或硫原子和至多兩個氮原子的組合，以及它們的被取代的衍生物及苯并-和吡啶并-稠合衍生物(例如，通過成環(huán)碳原子之一連接)。在某些實施方案中，雜芳基任選地被一個或多個取代基取代，所述取代基獨立地選自鹵素、羥基、氨基、氰基、硝基、烷基酰氨基、酰基、C1-6-烷氧基、C1-6-烷基、C1-6-羥基烷基、C1-6-氨基烷基、C1-6-烷基氨基、烷基次磺酰基、烷基亞磺酰基、烷基磺?；?、氨磺酰基或三氟甲基。雜芳基的實例包括但不限于呋喃、苯并呋喃、噻吩、苯并噻吩、吡咯、吡啶、吲哚、噁唑、苯并噁唑、異噁唑、苯并異噁唑、噻唑、苯并噻唑、異噻唑、咪唑、苯并咪唑、吡唑、吲唑、四唑、喹啉、異喹啉、噠嗪、嘧啶、嘌呤和吡嗪、呋咱、1,2,3-噁二唑、1,2,3-噻二唑、1,2,4-噻二唑、三唑、苯并三唑、喋啶、酚噁唑、噁二唑、苯并吡唑、喹嗪、噌啉、酞嗪、喹唑啉和喹喔啉的未被取代的和單-或二-取代的衍生物。在某些實施方案中，所述取代基是鹵素、羥基、氰基、O-C1-6-烷基、C1-6-烷基、羥基-C1-6-烷基和氨基-C1-6-烷基。
短語“治療有效量”是指這樣的化合物或化合物組合的量：其部分地或完全地改善、減弱或消除特定疾病或病癥的一種或多種癥狀，或者預防、改變或延遲特定疾病或病癥的一種或多種癥狀的發(fā)作。這樣的量可以作為單次劑量給藥，或可以根據(jù)使它有效的方案給藥?？赡苄枰貜徒o藥來達到期望的結果(例如，治療疾病和/或病癥)。
術語“藥學上可接受的鹽”包括式I、II、III和IV的化合物的鹽和從本實施方案的化合物與有機或無機酸或堿的組合衍生出的它們的前藥。合適的酸包括乙酸、己二酸、苯磺酸、(+)-7,7-二甲基-2-氧代二環(huán)[2.2.1]庚烷-1-甲磺酸、檸檬酸、1,2-乙烷二磺酸、十二烷基磺酸、富馬酸、葡庚糖酸、葡糖酸、葡糖醛酸、馬尿酸、鹽酸、半乙醇酸(hemiethanolic acid)、HBr、HCl、HI、2-羥基乙磺酸、乳酸、乳糖酸、馬來酸、甲磺酸、甲基溴酸(methylbromide acid)、甲基硫酸、2-萘磺酸、硝酸、油酸、4,4'-亞甲基二-[3-羥基-2-萘羧酸]、磷酸、聚半乳糖醛酸、硬脂酸、琥珀酸、硫酸、磺基水楊酸、鞣酸、酒石酸、對苯二甲酸(terphthalic acid)和對甲苯磺酸。
在沒有指定任何給定取代基的數(shù)目的情況下(例如，“鹵代烷基”)，可能存在一個或多個取代基。例如，“鹵代烷基”可以包含一個或多個相同或不同的鹵素。例如，“鹵代烷基”包括取代基CF3、CHF2和CH2F中的每一個。
術語“患者”表示正在治療的動物，包括哺乳動物，諸如狗、貓、牛、馬、羊和人。在某些實施方案中，所述患者是雄性或雌性哺乳動物。在某些實施方案中，所述患者是男人或女人。
本文中使用的術語“前藥”表示，當給藥至生物系統(tǒng)時由于一種或多種自發(fā)化學反應、一種或多種酶催化的化學反應和/或一種或多種代謝化學反應或每種的組合而產(chǎn)生生物活性化合物的任意化合物。標準前藥是使用在體內(nèi)斷裂的連接至與藥物相關的官能團(例如HO-、HS-、HOOC-、HOOPR2-)的基團而形成的。標準前藥包括但不限于羧酸酯(其中所述基團是烷基、芳基、芳烷基、酰氧基烷基、烷氧基碳氧基烷基)以及羥基、硫醇和胺的酯(其中所連接的基團是?；?、烷氧羰基、氨基羰基、磷酸酯或硫酸酯)。舉例說明的基團是非窮盡性的實例，并且本領域技術人員可以制備其它已知的前藥種類。前藥必須經(jīng)歷某種形式的化學轉化以產(chǎn)生這樣的化合物：其是生物活性的或是生物活性化合物的前體。在某些情況下，所述前藥是生物活性的，通常其生物活性小于藥物本身，并用于通過改善的口服生物利用度、藥效動力學半衰期等提高藥物效力或安全性?；衔锏那八幮问娇梢杂糜诶绺纳粕锢枚取⒏纳苽€體可接受性(諸如通過掩蔽或減少令人不悅的特性諸如苦味或胃腸應激性)、改變?nèi)艹龆?諸如對于靜脈內(nèi)應用)、提供延長的或持續(xù)的釋放或遞送、改善配制的容易度、或提供化合物的位點特異性遞送。
術語“立體異構體”表示與立體中心(碳或磷原子)連接的R基團的相對或絕對空間關系，且表示各種異構體或各種異構體的任意組合，諸如外消旋混合物和非對映異構體混合物。當化合物具有2個立體中心時，存在4種潛在的立體異構體。當化合物具有3個立體中心時，存在8種潛在的立體異構體。
術語“肝”表示肝器官。
術語“肝特異性”表示在用藥物或前藥治療的動物中測得的比率：
[肝組織中的藥物或藥物代謝物]/[血液或另一種組織中的藥物或藥物代謝物]。
所述比率可以通過在特定時間測量組織水平來確定，或可以基于在3個或更多個時間點測量的值的AUC(曲線下面積)表示。
術語“增加的或增強的肝特異性”表示相對于用母體藥物治療的動物，在用前藥治療的動物中的肝特異性比率的增加。在美國專利第8,063,025號、美國專利第7,666,855號和PCT公開第WO2009/073506號中公開的化合物被設計成用于核苷的肝特異性遞送以治療HCV患者并利用主要在肝中表達的細胞色素P450酶。
術語“增強的口服生物利用度”表示母體藥物的劑量的吸收增加至少約50％。在另一方面，前藥的口服生物利用度的增加(與母體藥物相比)是至少約100％，或兩倍的吸收?？诜锢枚鹊臏y量通常表示，與在胃腸外給藥后的測量相比，在口服給藥后血液、血漿、組織或尿中的前藥、藥物或藥物代謝物的測量。
術語“治療指數(shù)”表示產(chǎn)生治療有益應答的藥物或前藥的劑量相對于產(chǎn)生不期望的應答(諸如死亡、指示毒性和/或藥理學副作用的標志物的升高)的劑量的比率。
術語“持續(xù)遞送”表示由于前藥的存在而導致治療上有效的藥物水平的延長的時間段的增加。
術語“治療”疾病包括抑制疾病(減慢或阻止或部分地阻止它的發(fā)展)、預防疾病、提供從疾病的癥狀或副作用的緩解(包括姑息治療)、和/或緩解疾病(造成疾病的消退)。
術語“生物藥劑”表示具有生物活性或具有可用于治療或診斷目的的分子性質(zhì)的化合物，諸如攜帶放射性同位素或重原子的化合物。
術語“分子途徑”表示組織中的一系列分子事件，諸如在活體動物的生理學或病理生理學功能中涉及的受體調(diào)節(jié)序列、酶調(diào)節(jié)序列或生物合成序列。
制劑
本文公開的化合物可以單獨使用或與其它治療聯(lián)合使用。當與其它藥劑聯(lián)合使用時，這些化合物可以作為每日劑量或每日劑量的適當部分(例如，每天2次)給藥。所述化合物可以在另一種藥劑的療程以后、另一種藥劑的療程過程中給藥，作為治療方案的組成部分給藥，或可以在治療計劃中在另一種藥劑的療法之前給藥。
藥學上可接受的鹽的實例包括乙酸鹽、己二酸鹽、苯磺酸鹽、溴化物、樟腦磺酸鹽、氯化物、檸檬酸鹽、乙二磺酸鹽、依托酸鹽、富馬酸鹽、葡庚糖酸鹽、葡萄糖酸鹽、葡糖醛酸鹽、馬尿酸鹽、?？怂猁}、氫溴酸鹽、鹽酸鹽、碘化物、羥乙基磺酸鹽、乳酸鹽、乳糖酸鹽、馬來酸鹽、甲磺酸鹽、甲基溴化物、甲基硫酸鹽、萘磺酸鹽、硝酸鹽、油酸鹽、棕櫚酸鹽(palmoate)、磷酸鹽、聚半乳糖醛酸鹽、硬脂酸鹽、琥珀酸鹽、硫酸鹽、磺基水楊酸鹽、鞣酸鹽、酒石酸鹽、對苯二甲酸鹽、甲苯磺酸鹽和三乙基碘。
含有活性成分的組合物可以呈適合于預期給藥方法的任意形式。在某些實施方案中，可以通過口服給藥、直腸給藥、透粘膜給藥、腸給藥(intestinal administration)、腸內(nèi)給藥(enteral administration)、局部給藥、透皮給藥、鞘內(nèi)給藥、心室內(nèi)給藥、腹膜內(nèi)給藥、鼻內(nèi)給藥、眼內(nèi)給藥和/或胃腸外給藥來提供本文描述的方法和/或組合物的化合物。
當通過口服給藥來給藥化合物時，可以制備例如片劑、糖錠劑(troch)、錠劑(lozenge)、水或油混懸劑、可分散的散劑或顆粒劑、乳劑、硬或軟膠囊劑、糖漿劑或酏劑。意圖用于口服的組合物可按照藥物組合物制備領域中任意已知的方法來制備，并且這樣的組合物可以含有一種或多種物質(zhì)(包括甜味劑、矯味劑、著色劑和防腐劑)，以便提供可口的制劑。含有與無毒的藥學上可接受的賦形劑(其適合用于制備片劑)混合的活性成分的片劑是可接受的。這些賦形劑可以是例如惰性稀釋劑，諸如碳酸鈣或碳酸鈉、乳糖、磷酸鈣或磷酸鈉；造粒劑和崩解劑，諸如玉米淀粉或海藻酸；粘合劑，諸如淀粉、明膠或阿拉伯膠；和潤滑劑，諸如硬脂酸鎂、硬脂酸或滑石。片劑可以是未包衣的，或可以通過已知技術(包括微囊化)包衣以延遲在胃腸道中的崩解和吸附，并由此提供在較長時間段內(nèi)的持續(xù)作用。例如，可以采用單獨的或與蠟一起的時間延遲材料諸如單硬脂酸甘油酯或二硬脂酸甘油酯。
用于口服使用的制劑也可以呈現(xiàn)為硬明膠膠囊劑(其中可以將活性成分與惰性固體稀釋劑如磷酸鈣或高嶺土混合)，或呈現(xiàn)為軟明膠膠囊劑(其中可以將活性成分與水或油介質(zhì)如花生油、液狀石蠟或橄欖油混合)。
適合用于胃腸外給藥的制劑包括：水性的和非水性的等滲無菌注射溶液劑，其可以含有例如抗氧化劑、緩沖劑、抑菌劑和使制劑與目標接受者的血液等滲的溶質(zhì)；以及水性的和非水性的無菌混懸劑，其可以包含助懸劑和增稠劑。所述制劑可以提供在單位劑量或多次劑量密閉容器(例如，安瓿和管形瓶)中，并可以儲存于冷凍干燥(凍干)條件中，僅需要在臨用之前加入無菌液體載體，例如注射用水?？梢詮那笆龇N類的無菌粉末、顆粒和片劑制備注射溶液劑和混懸劑。
在某些實施方案中，單位劑量制劑含有每日劑量或單位、每日亞劑量或其適當部分的藥物。然而，應當理解，任何特定患者的具體劑量水平會取決于多種因素，包括使用的具體化合物的活性；正在治療的個體的年齡、體重、一般健康、性別和飲食；給藥時間和途徑；排泄速率；以前已經(jīng)給藥的其它藥物；和在治療中的特定疾病的嚴重程度，這是本領域技術人員充分理解的。
化合物的合成
以下制備環(huán)狀前藥化合物的操作舉例說明了用于制備前藥化合物的一般操作?？梢栽谒幬锖铣傻牟煌A段引入前藥。在某些實施方案中，由于這些基團對多種反應條件的一般敏感性，因而在后期階段制備它們?？梢灾苽湓诹字行奶幒袉我划悩嬻w的光學純的前藥，例如，通過柱色譜法和/或結晶的組合來分離非對映異構體，或通過手性活化的磷酸酯(膦酸酯)中間體的對映選擇性合成來制備。
路線I描述了式I的二環(huán)前藥化合物的合成的一般策略。在催化量的酸的存在下使二磷酸酯化合物1與結構2的醛縮合以產(chǎn)生結構3的產(chǎn)物。從對應的羧酸制備結構2的醛化合物。結構3的化合物與另一種醛的第二次縮合產(chǎn)生結構5的最終二環(huán)化合物。替代方案利用醛等效化合物諸如化合物6和7以在堿性條件下提供產(chǎn)物3和5。
路線I
路線II描述了式II的二環(huán)前藥化合物的合成的一般策略。用磷酰氯處理結構6的二膦酸酯，產(chǎn)生結構7的環(huán)狀磷酸酯氯化物，使其與醇衍生物反應以引入R5基團以形成結構8的化合物。在酸性條件下結構8的化合物和醛之間的縮合反應提供結構9的最終二環(huán)化合物?；蛘撸菇Y構6的二膦酸酯與醛縮合以形成結構10的化合物，然后將其用磷酰氯處理以產(chǎn)生結構11的中間體。用醇替換結構11的化合物中的氯化物，得到結構9的最終化合物。
路線II
路線III描述了式III的環(huán)狀前藥化合物的合成的一般策略。結構12的雙膦酰氯和結構2的醛的縮合產(chǎn)生結構13的中間體，然后將其用H-M的醇和H-R6的醇處理以產(chǎn)生結構14的終產(chǎn)物?；蛘?，將結構15的膦酸用磷酰氯衍生物處理以提供結構16的中間體，將其與結構2的醛縮合以提供終產(chǎn)物。
路線III
路線IV描述了式IV的環(huán)狀前藥化合物的合成的一般策略。從磷酰氯和醇制備結構16的膦酰氯，然后用焦磷酸鹽磷酸化以產(chǎn)生結構17的三磷酸酯衍生物。用結構2的醛將結構17的三磷酸酯衍生物環(huán)化，提供結構18的終產(chǎn)物?；蛘撸瑥慕Y構19的三磷酸酯衍生物和醛形成結構20的環(huán)狀中間體，然后活化成結構21的中間體。用醇處理結構21的磷酰氯，提供結構18的終產(chǎn)物。
路線IV
實施例
應該理解，以下是實施例，并且發(fā)明的實施方案不限于這些實施例。制備樣品化合物來證實如下所述的合成方法，而不拘泥于生物活性劑。
實施例1
2,4-二羥基-6-苯乙基-1,5,2,4-二氧雜二磷雜環(huán)己烷2,4-二氧化物(化合物101)
根據(jù)路線I的一般操作從3-苯基丙醛和亞甲基雙(膦酸酯)制備作為三乙胺鹽的化合物101。在0℃下，在乙酰氯(1.2g,15mmol)的存在下用過量的純?nèi)谆撬徜\處理3-苯基丙醛(1.34g,10mmol)2小時，得到乙酸-1-氯-3-苯基丙酯(1.7g,80％收率)。然后在45℃下，將得到的乙酸酯(128mg,0.6mmol)在乙腈中在DIPEA(392mg,3.0mmol)的存在下用亞甲基雙(膦酸酯)(53mg,0.3mmol)處理過夜。將混合物通過標準操作和制備型HPLC(用Et3NHCO3作為緩沖液)后處理，得到作為三乙胺鹽的化合物101。C10H14O6P2的[M+H]+計算值:293.03；實測:293.05。1H NMR(300MHz,CD3OD)7.28-7.06(m,5H),5.67-5.57(m,1H),3.17(q,J＝7.4,6H),2.76(t,J＝8.1,2H),2.38(t,J＝28,2H),2.07-1.92(m,2H),和1.29(t,J＝7.4,9H)。31P NMR(300MHz,CD3OD)14.883(s)。
實施例2
2,4-二羥基-6-苯乙基-1,3,5,2,4-三氧雜二磷雜環(huán)己烷2,4-二氧化物(化合物102)
以與在實施例1中所述相同的方式從3-苯基丙醛和焦磷酸鹽制備作為三乙胺鹽的化合物102。C9H12O7P2的[M+H]+計算值：295.01；實測：295.15。1H NMR(300MHz,CD3OD)7.30-7.12(m,5H),5.33(t,J＝4.5,1H),3.19(q,J＝7.4,6H),2.75(t,J＝7.5,2H),2.08-1.95(m,2H),和1.30(t,J＝7.4,9H)。
實施例3
2,4-二羥基-6-苯基-1,3,5,2,4-三氧雜二磷雜環(huán)己烷2,4-二氧化物(化合物103)和3,7-二苯基-2,4,6,8,9-五氧雜-1,5-二磷雜二環(huán)[3.3.1]壬烷1,5-二氧化物(化合物104)
以與在實施例1中所述相同的方式從苯甲醛和亞甲基雙(膦酸酯)制備化合物103和104。將化合物103分離為DIPEA復鹽，C8H10O6P2的[M+H]-計算值：263.00；實測：263.00。1H NMR(300MHz,CD3OD)7.62-7.58(m,2H),7.41-7.30(m,3H),6.65(bs,1H),3.78-3.61(m,4H),3.22-3.06(m,4H),2.40-2.02(m,2H),和1.40-1.20(m,30H)。31P NMR(300MHz,CD3OD)14.345(s)。化合物104，C15H14O6P2的[M+H]+計算值：353.03；實測：353。
表示在說明書中使用的成分、反應條件等的量的所有數(shù)值在所有情況下應理解為由術語“約”修飾。因此，除非相反說明，否則本文中闡述的數(shù)值參數(shù)是可以隨意圖得到的期望性質(zhì)而變化的近似值。在最低限度，且不作為將等同技術方案的原理應用限制于要求本申請的優(yōu)先權的任何申請中的任何權利要求的范圍的嘗試，應當鑒于有效數(shù)字和通常舍入方案來解釋每個數(shù)值參數(shù)。
以上描述公開了數(shù)種方法和材料。本發(fā)明容許對方法和材料的改變以及制造方法和設備的改變。本領域技術人員從本公開內(nèi)容的考慮或本文中公開的發(fā)明的實踐會明白這樣的改變。因此，本發(fā)明并非意圖局限于本文中公開的具體實施方案，而是涵蓋落入本發(fā)明的真實范圍和精神內(nèi)的所有改變和替代方案。
在本文中引用的所有參考文獻(包括但不限于公開的和未公開的申請、專利和文獻參考)以其整體援引加入本文，且據(jù)此構成本說明書的一部分。在援引加入的出版物和專利或?qū)＠暾埮c在本說明書中含有的公開內(nèi)容相矛盾的情況下，本說明書意圖替代和/或優(yōu)先于任何這樣的矛盾材料。