本發(fā)明涉及醫(yī)學領域，具體而言涉及鎮(zhèn)痛藥物。
背景技術：
：鎮(zhèn)痛藥作為非麻醉性鎮(zhèn)痛藥而出名，比如阿司匹林、安乃近和其他[1]。表1中是已知藥物在乙酸誘導的扭體實驗(ED50)和急性毒性(LD50)的活性數(shù)據(jù)[2]。表1已知藥物的毒性和鎮(zhèn)痛作用[2]藥物ED50,mg/kgLD50,mg/kg阿司匹林1551600安乃近553300雙氯芬酸鈉5370阿司匹林的缺點是活性低和腸胃毒性；安乃近則可能引發(fā)造血功能障礙，直到引發(fā)粒細胞減少癥。選擇雙氯芬酸鈉[3]作為對照。雙氯芬酸鈉的缺點是不良的腸胃反應(腸胃毒性)。技術實現(xiàn)要素：本發(fā)明的目的是開發(fā)具有鎮(zhèn)痛作用的新的低毒性藥物。通過使用通式1的混合物來實現(xiàn)目標。其中R1、R2、R3可以相同也可以不相同，并且可以是氫原子、烷基、硝基、鹵素，作為鎮(zhèn)痛劑即包括它們的空間異構體，也包括旋光異構體。化合物1a(R1＝R2＝R3＝Н)初期合成是通過微波輻射，在改性蒙脫土Н-К10粘土的存在下，由異蒲勒醇2與噻吩-2-甲醛的相互作用生成的，產(chǎn)量為50％[4]?；衔?a的衍生物，包括雜芳環(huán)中含有取代基，在現(xiàn)有文獻中沒有描述。我們已經(jīng)證明，通過市售的蒙脫石K10黏土在未經(jīng)過預先化學改性和不使用微波輻射的情況下，將異蒲勒醇2與噻吩-2-甲醛通過無溶劑的、簡單的混合反應，經(jīng)過1-2小時可以產(chǎn)生78％的化合物1a。化合物1a的衍生物包括雜芳環(huán)中含有取代基，可以在蒙脫石K10黏土存在下由異蒲勒醇2與取代的噻吩-2-甲醛反應生成為了制備作為不同立體異構體(包括旋光異構體)的通式1的化合物，可以使用化合物2的不同空間異構體(包括旋光異構體)作為原料。為了研究了通式1的化合物的鎮(zhèn)痛作用，以內(nèi)臟疼痛模型(乙酸誘導的扭體實驗)和熱刺激實驗(電熱板)，在體重為20-22g的白遠交鼠中，每組8只，單次給藥0.05mg/kg。通過向動物腹膜內(nèi)施用0.1ml的0.75％乙酸來進行乙酸誘導的扭體試驗。通過3分鐘內(nèi)扭體運動的量來評估活性。熱板實驗的特征是熱刺激。將動物置于銅板上，溫度54℃(T＝54℃)，通過動物在熱板上第一次發(fā)聲之前停留的持續(xù)時間來評價該效果。試驗證明，在10mg/kg劑量下，通式1化合物在乙酸誘導的扭體試驗中具有效的鎮(zhèn)痛作用。在以相同劑量服用(表2)，化合物1a(R1＝R2＝R3＝Н)和1d(R1＝Н,R2＝Br,R3＝Н)比雙氯芬酸鈉更有效。表2在10mg/kg劑量下，通式1化合物在乙酸誘導的扭體試驗中的鎮(zhèn)痛作用注：a％疼痛減低率＝(t對照-t處理)/t對照·100％；*P<0.05；**P<0.01；***P<0.001表3是熱板試驗中鎮(zhèn)痛活性的數(shù)據(jù)，從表中可發(fā)現(xiàn)，化合物1a(R1＝R2＝R3＝Н)具有明顯的鎮(zhèn)痛作用。表3：在10mg/kg劑量下通式1化合物在熱板試驗的鎮(zhèn)痛作用注：a％保護效果＝(t處理-t對照)/t對照·100％；*P<0.05；**P<0.01；***P<0.001化合物1a的劑量反應在兩個試驗中都顯示了高活性(表4)。數(shù)據(jù)表明，,即使在1mg/kg劑量下，化合物1a在兩種試驗中都具有效的鎮(zhèn)痛作用，與10mg/kg劑量的參考藥物雙氯芬酸鈉一樣有效(表2和3)。表4不同劑量下化合物1a在醋酸扭體試驗和熱板試驗的鎮(zhèn)痛作用注：a％疼痛減低率＝(t對照-t處理)/t對照·100％；b％保護效果＝(t處理-t對照)/t對照·100％；*P<0.05；**P<0.01；***P<0.001為研究化合物1a的急性毒性，使用Kerber法給在體重20-22g白色遠交鼠單次灌胃.試驗證明，化合物1a是中等毒性化合物：急性毒性(LD50)超過1500mg/kg，而治療指數(shù)(IS50)超過1500。因此，化合物1a的毒性遠遠低于比雙氯芬酸鈉(LD50370mg/kg[2])，并且具有更好的治療指數(shù)(IS50，雙氯芬酸鈉是74[2])?；谝陨蠑?shù)據(jù)可以得出，通式1化合物在乙酸誘導的扭體試驗展示了更有效的鎮(zhèn)痛作用?；衔?a在醋酸誘導扭體試驗和熱板試驗中同時表現(xiàn)有效鎮(zhèn)痛作用和低的急性毒性。在詳細的藥理學研究之后，通式1的化合物既可以以純形式使用，也可以新的，低毒的，高效的鎮(zhèn)痛劑型的組分使用。具體實施方式本發(fā)明以下例來說明。實例1：化合物1a(4,7-二甲基-2-(噻吩-2-基)八氫-2H-色烯-4-醇)的合成將0.29g噻吩-2-甲醛和3mlCH2Cl2制成的溶液加入到由1.3gК10粘土和5mlCH2Cl2制成的懸浮液中，然后加入由0.400g異蒲勒醇2和3mlCH2Cl2制成的溶液。蒸發(fā)溶劑，將反應混合物在室溫下保持60分鐘。然后加入10mlEtOAc，過濾催化劑，蒸發(fā)溶劑。將所得混合物在13g硅膠柱上分離(洗脫液：乙酸乙酯含量在0至100％的己烷溶液)。反應得到0.543g化合物1a(產(chǎn)率78％)。化合物1a的核磁共振氫譜(NMR1H)與文獻[4]中發(fā)表的光譜相符。實例2：化合物1b(4,7-二甲基-2-(3-甲基噻吩-2-基)八氫-2H-色烯-4-醇)的合成類似于實施例1，在1.1gК10粘土存在下，將0.300g異胡薄荷醇2與0.25g3-甲基噻吩-2-甲醛的相互作用120分鐘，可以得到0.381g的化合物1b(產(chǎn)率70％)。核磁共振氫譜(NMR1H)(CDCl3):0.88-0.97(m,1H,Ha-8)；0.92(d,J(16,9a)＝6.6Hz,3H,H-16)；1.03(dddd,J(7a,7e)＝J(7a,8a)＝12.8Hz,J(7a,6a)＝12.1Hz,J(7a,8e)＝3.3Hz,1H,Ha-7)；1.11(ddd,J(10a,10e)＝J(10a,9a)＝12.2Hz,J(10a,1a)＝10.8Hz,1H,Ha-10)；1.28(d,J(15,4a)＝0.7Hz,3H,H-15)；1.31(ddd,J(6a,7a)＝12.1Hz,J(6a,1a)＝10.2Hz,J(6a,7e)＝3.3Hz,1H,Ha-6)；1.40-1.53(m,2H,Ha-9,OH)；1.72(ddddd,J(8e,8a)＝12.9Hz,J(8e,7a)＝J(8e,9a)＝J(8e,7e)＝3.3Hz,J(8e,10e)＝2.0Hz,1H,He-8)；1.85(ddq,J(4a,4e)＝12.7Hz,J(4a,3a)＝11.7Hz,J(4a,15)＝0.7Hz,1H,Ha-4)；1.91-1.97(m,1H,He-7)；1.95(dd,J(4e,4a)＝12.7Hz,J(4e,3a)＝2.4Hz,1H,He-4)；1.99(dm,J(10e,10a)＝12.2Hz,1H,He-10)；2.19(s,3H,H-17)；3.26(ddd,J(1a,10a)＝10.8Hz,J(1a,6a)＝10.2Hz,J(1a,10e)＝4.3Hz,1H,Ha-1)；4.71(dd,J(3a,4a)＝11.7Hz,J(3a,4e)＝2.4Hz,1H,Ha-3)；6.75(d,J(13,12)＝5.0Hz,1H,H-13)；7.09(d,J(12,13)＝5.0Hz,1H,H-12).核磁共振碳譜(NMR13С)(CDCl3):77.63(d,C-1)；71.09(d,C-3)；49.70(t,C-4)；70.64(s,C-5)；51.91(d,C-6)；22.94(t,C-7)；34.26(d,C-9)；41.32(t,C-10)；138.34(s,C-11)；122.92(d,C-12)；129.72(d,C-13)；133.29(s,C-14)；21.09(q,C-15)；22.03(q,C-16)；13.63(q,C-17).高分辨率質(zhì)譜儀(HR-MS)：280.1488(M+,C16H24O2S+；calc.280.1492).實例3：化合物1c(4,7-二甲基-2-(5-甲基噻吩-2-基)八氫-2H-色烯-4-醇)的合成。與實施例1類似，在1.1gK10粘土存在下，將0.300g異胡薄荷醇2與0.25g5-甲基噻吩-2-甲醛的相互作用在120分鐘，產(chǎn)生0.386g化合物1c(產(chǎn)率71％)。核磁共振氫譜(NMR1H)(CDCl3):0.87-0.96(m,1H,Ha-8)；0.92(d,J(16,9a)＝6.6Hz,3H,H-16)；1.02(dddd,J(7a,7e)＝J(7a,8a)＝12.8Hz,J(7a,6a)＝12.2Hz,J(7a,8e)＝3.3Hz,1H,Ha-7)；1.09(ddd,J(10a,10e)＝J(10a,9a)＝12.3Hz,J(10a,1a)＝10.8Hz,1H,Ha-10)；1.25(d,J(15,4a)＝0.8Hz,3H,H-15)；1.28(ddd,J(6a,7a)＝12.2Hz,J(6a,1a)＝10.2Hz,J(6a,7e)＝3.3Hz,1H,Ha-6)；1.39-1.52(m,2H,Ha-9,OH)；1.72(ddddd,J(8e,8a)＝12.8Hz,J(8e,7a)＝J(8e,9a)＝J(8e,7e)＝3.3Hz,J(8e,10e)＝2.0Hz,1H,He-8)；1.86(ddq,J(4a,4e)＝12.7Hz,J(4a,3a)＝11.7Hz,J(4a,15)＝0.8Hz,1H,Ha-4)；1.93(dddd,J(7e,7a)＝12.8Hz,J(7e,6a)＝J(7e,8a)＝J(7e,8e)＝3.3Hz,1H,He-7)；1.99(dm,J(10e,10a)＝12.3Hz,1H,He-10)；2.01(dd,J(4e,4a)＝12.7Hz,J(4e,3a)＝2.2Hz,1H,He-4)；2.42(d,J(17,13)＝1.1Hz,3H,H-17)；3.24(ddd,J(1a,10a)＝10.8Hz,J(1a,6a)＝10.2Hz,J(1a,10e)＝4.3Hz,1H,Ha-1)；4.59(dd,J(3a,4a)＝11.7Hz,J(3a,4e)＝2.2Hz,1H,Ha-3)；6.56(dq,J(13,14)＝3.4Hz,J(13,17)＝1.1Hz,1H,H-13)；6.73(d,J(14,13)＝3.4Hz,1H,H-14).核磁共振碳譜(NMR13С)(CDCl3):77.43(d,C-1)；72.54(d,C-3)；49.58(t,C-4)；70.69(s,C-5)；51.89(d,C-6)；22.93(t,C-7)；34.26(t,C-8)；31.38(d,C-9)；41.35(t,C-10)；142.89(s,C-11)；139.12(s,C-12)；124.26(d,C-13)；123.50(d,C-14)；21.17(q,C-15)；22.04(q,C-16)；15.16(q,C-17).高分辨率質(zhì)譜儀(HR-MS):280.1491(M+,C16H24O2S+；calc.280.1492).實例4：化合物1d(4,7-二甲基-2-(4-溴噻吩-2-基)八氫-2H-色烯-4-醇)的合成。與實施例1類似，在1.4gК10粘土存在下，將0.300g異胡薄荷醇2與0.37g4-溴噻吩-2-甲醛的相互作用120分鐘，產(chǎn)生0.499g化合物1d(產(chǎn)率74％)。核磁共振氫譜(NMR1H)(CDCl3):0.87-0.96(m,1H,Ha-8)；0.93(d,J(16,9a)＝6.6Hz,3H,H-16)；1.02(dddd,J(7a,7e)＝J(7a,8a)＝12.8Hz,J(7a,6a)＝12.1Hz,J(7a,8e)＝3.2Hz,1H,Ha-7)；1.10(ddd,J(10a,10e)＝J(10a,9a)＝12.2Hz,J(10a,1a)＝11.1Hz,1H,Ha-10)；1.26(d,J(15,4a)＝0.7Hz,3H,H-15)；1.29(ddd,J(6a,7a)＝12.1Hz,J(6a,1a)＝10.1Hz,J(6a,7e)＝3.2Hz,1H,Ha-6)；1.39-1.50(m,1H,Ha-9)；1.56(br.s,OH)；1.72(dm,J(8e,8a)＝12.8Hz,othersJ<3.5Hz,1H,He-8)；1.82(ddq,J(4a,4e)＝12.7Hz,J(4a,3a)＝11.7Hz,J(4a,15)＝0.7Hz,1H,Ha-4)；1.93(dddd,J(7e,7a)＝12.8Hz,J(7e,6a)＝J(7e,8a)＝J(7e,8e)＝3.2Hz,1H,He-7)；1.99(dddd,J(10e,10a)＝12.8Hz,J(10e,1a)＝4.3Hz,J(10e,9a)＝3.7Hz,J(10e,8e)＝2.0Hz,1H,He-10)；2.01(dd,J(4e,4a)＝12.7Hz,J(4e,3a)＝2.2Hz,1H,He-4)；3.26(ddd,J(1a,10a)＝11.1Hz,J(1a,6a)＝10.1Hz,J(1a,10e)＝4.3Hz,1H,Ha-1)；4.62(ddd,J(3a,4a)＝11.7Hz,J(3a,4e)＝2.2Hz,J(3a,14)＝0.8Hz,1H,Ha-3)；6.86(dd,J(14,12)＝1.5Hz,J(14,3a)＝0.8Hz,1H,H-14)；7.11(d,J(12,14)＝1.5Hz,1H,H-12).核磁共振碳譜(NMR13С)(CDCl3):77.65(d,C-1)；72.07(d,C-3)；49.54(t,C-4)；70.52(s,C-5)；51.82(d,C-6)；22.89(t,C-7)；34.20(t,C-8)；31.36(d,C-9)；41.22(t,C-10)；146.74(s,C-11)；121.72(d,C-12)；108.88(s,C-13)；126.11(d,C-14)；21.16(q,C-15)；22.02(q,C-16).高分辨率質(zhì)譜儀(HR-MS):345.0445(M+,C15H21O2SBr+；calc.345.0440)。實例5：化合物1e(4,7-二甲基-2-(5-溴噻吩-2-基)八氫-2H-色烯-4-醇)的合成。與實施例1類似，在1.4gK10粘土存在下，0.300g異胡薄荷醇2與0.37g5-溴噻吩-2-甲醛的相互作用120分鐘，產(chǎn)生0.512g化合物1e(產(chǎn)率76％)。核磁共振氫譜(NMR1H)(CDCl3):0.87-0.96(m,1H,Ha-8)；0.92(d,J(16,9a)＝6.6Hz,3H,H-16)；1.02(dddd,J(7a,7e)＝J(7a,8a)＝12.8Hz,J(7a,6a)＝12.2Hz,J(7a,8e)＝3.3Hz,1H,Ha-7)；1.09(ddd,J(10a,10e)＝J(10a,9a)＝12.2Hz,J(10a,1a)＝10.8Hz,1H,Ha-10)；1.25(d,J(15,4a)＝0.8Hz,3H,H-15)；1.28(ddd,J(6a,7a)＝12.2Hz,J(6a,1a)＝10.2Hz,J(6a,7e)＝3.3Hz,1H,Ha-6)；1.37-1.50(m,2H,Ha-9,OH)；1.72(dm,J(8e,8a)＝12.8Hz,othersJ<3.5Hz,1H,He-8)；1.81(ddq,J(4a,4e)＝12.7Hz,J(4a,3a)＝11.8Hz,J(4a,15)＝0.8Hz,1H,Ha-4)；1.92(dddd,J(7e,7a)＝12.8Hz,J(7e,6a)＝J(7e,8a)＝J(7e,8e)＝3.3Hz,1H,He-7)；1.98(dddd,J(10e,10a)＝12.2Hz,J(10e,1a)＝4.3Hz,J(10e,9a)＝3.7Hz,J(10e,8e)＝2.0Hz,1H,He-10)；2.01(dd,J(4e,4a)＝12.7Hz,J(4e,3a)＝2.2Hz,1H,He-4)；3.24(ddd,J(1a,10a)＝10.8Hz,J(1a,6a)＝10.2Hz,J(1a,10e)＝4.3Hz,1H,Ha-1)；4.59(ddd,J(3a,4a)＝11.8Hz,J(3a,4e)＝2.2Hz,J(3a,14)＝0.8Hz,1H,Ha-3)；6.68(dd,J(14,13)＝3.8Hz,J(14,3a)＝0.8Hz,1H,H-14)；6.86(d,J(13,14)＝3.8Hz,1H,H-13).核磁共振碳譜(NMR13С)(CDCl3):77.58(d,C-1)；72.53(d,C-3)；49.42(t,C-4)；70.54(s,C-5)；51.84(d,C-6)；22.89(t,C-7)；34.20(t,C-8)；31.35(d,C-9)；41.23(t,C-10)；147.17(s,C-11)；111.45(s,C-12)；129.01(d,C-13)；123.55(d,C-14)；21.16(q,C-15)；22.02(q,C-16)；高分辨率質(zhì)譜儀(HR-MS):345.0442(M+,C15H21O2SBr+；calc.345.0440).實例6：化合物1f(4,7-二甲基-2-(5-硝基噻吩-2-基)八氫-2H-色烯-4-醇)的合成。類似于實施例1，在1.6gK10黏土的存在下，將0.400g異胡薄荷醇2與0.407g5-硝基噻吩-2-甲醛相互作用60分鐘內(nèi)，產(chǎn)生0.400g化合物1f(產(chǎn)率50％)。核磁共振氫譜(NMR1H)(CDCl3):0.86-0.95(m,1H,Ha-8)；0.93(d,J(16,9a)＝6.6Hz,3H,H-16)；1.01(dddd,J(7a,7e)＝J(7a,8a)＝12.8Hz,J(7a,6a)＝12.1Hz,J(7a,8e)＝3.4Hz,1H,Ha-7)；1.09(ddd,J(10a,10e)＝J(10a,9a)＝12.2Hz,J(10a,1a)＝10.9Hz,1H,Ha-10)；1.26(d,J(15,4a)＝0.7Hz,3H,H-15)；1.29(ddd,J(6a,7a)＝12.1Hz,J(6a,1a)＝10.2Hz,J(6a,7e)＝3.2Hz,1H,Ha-6)；1.39-1.50(m,1H,Ha-9)；1.72(dm,J(8e,8a)＝12.8Hz,othersJ<3.5Hz,1H,He-8)；1.75(ddq,J(4a,4e)＝12.8Hz,J(4a,3a)＝11.9Hz,J(4a,15)＝0.7Hz,1H,Ha-4)；1.92(dddd,J(7e,7a)＝12.8Hz,J(7e,6a)＝J(7e,8a)＝J(7e,8e)＝3.2Hz,1H,He-7)；1.99(dddd,J(10e,10a)＝12.2Hz,J(10e,1a)＝4.3Hz,J(10e,9a)＝3.7Hz,J(10e,8e)＝1.9Hz,1H,He-10)；2.04(dd,J(4e,4a)＝12.8Hz,J(4e,3a)＝2.2Hz,1H,He-4)；3.27(ddd,J(1a,10a)＝10.9Hz,J(1a,6a)＝10.2Hz,J(1a,10e)＝4.3Hz,1H,Ha-1)；4.65(ddd,J(3a,4a)＝11.9Hz,J(3a,4e)＝2.2Hz,J(3a,14)＝0.9Hz,1H,Ha-3)；6.82(dd,J(14,13)＝4.2Hz,J(14,3a)＝0.9Hz,1H,H-14)；7.75(d,J(13,14)＝4.2Hz,1H,H-13).核磁共振碳譜(NMR13С)(CDCl3):77.81(d,C-1)；72.38(d,C-3)；49.42(t,C-4)；70.25(s,C-5)；51.68(d,C-6)；22.78(t,C-7)；34.09(t,C-8)；31.25(d,C-9)；41.04(t,C-10)；154.79(s,C-11)；150.56(s,C-12)；128.17(d,C-13)；121.75(d,C-14)；21.01(q,C-15)；21.95(q,C-16),高分辨率質(zhì)譜儀(HR-MS):311.1185(M+,(C15H21O4NS)+；calc.311.1186)。實例7：研究通式1化合物在醋酸扭體試驗中的鎮(zhèn)痛作用。本試驗選用體重22-25g的遠交雄性鼠，每組8只。采用腹部注射，每只鼠注射0.75％的乙酸0.1ml。在施用乙酸之前1小時內(nèi)，一次性地施用測試化合物。以僅注射乙酸的動物用作對照，通過在3分鐘期間的扭轉量來評估活性。試驗結果見表2和表4。試驗證明，通式1化合物在醋酸扭體試驗中具有鎮(zhèn)痛作用。實例8：研究通式1化合物在熱板試驗中的鎮(zhèn)痛作用。本試驗選用體重22-25g的遠交雄性鼠，每組8只。將動物放在溫度54℃的熱板上，通過動物在熱板上，在第一次“發(fā)聲”之前停留的時間來評估效果，時間以秒計。在試驗前1小時內(nèi)胃內(nèi)施用測試化合物，對照動物接受相應的溶劑。結果詳見表3和4中。試驗中證明，通式1a的化合物在熱板具有強效的鎮(zhèn)痛作用。參考文獻1.MashkovskyM.D.Drugs.V.1.M.:Medicine.2007.2.ShubaevR.D.,MashkovskyM.D.,SchwartzG.Y.,PokryshkinV.I.Comparativepharmacologicalactivityofmodernnonsteroidalanti-inflammatorydrugs.Chem.Pharm.Journal.1986.V.20.№1.P.33-39.3.VidalReferencebook.DrugsinRussia:Referencebook.М.:AstraPharmService.2002.З-90.4.BaishyaG.,SarmahB.,HazarikaN.Synlett2013,Vol.24,P.1137-1141.當前第1頁1 2 3