本發(fā)明涉及眼科用水性組合物。
背景技術(shù)：
：眼科用組合物中使用的碳酸脫水酶抑制劑一般為固體，不溶或難溶于作為眼科用載體而通常使用的水等水性溶劑中。作為碳酸脫水酶抑制劑而有效的布林唑胺也難溶于水中。因此，現(xiàn)狀是，包含碳酸脫水酶抑制劑的眼科用組合物作為懸浮液的形態(tài)被使用。但是，在以懸浮液的形態(tài)使用時，在滴眼時因懸浮液中的固體粒子遮擋光、妨礙視野，從而有產(chǎn)生暫時視力模糊的現(xiàn)象的擔(dān)憂。此外，在將眼科用組合物以懸浮液的形態(tài)使用時，若固體成分的粒徑大，則還有在滴眼時對眼球造成刺激等的擔(dān)憂。因此，要求懸浮液中包含的固體粒子為微細(xì)。作為包含作為碳酸脫水酶抑制劑而有效的布林唑胺等的懸浮液的調(diào)制方法，提出了將含有布林唑胺和表面活性劑的溶液進(jìn)行濕式粉碎處理、并使所得到的懸浮液中含有羧基乙烯基聚合物等增稠劑的懸浮液的調(diào)制方法(例如參照國際公開第2012/053011號小冊子)。此外，在日本特表2013-512894號公報中，公開了包含以下步驟的含有碳酸脫水酶抑制劑粒子的分散液的調(diào)制方法：將包含碳酸脫水酶抑制劑及表面活性劑的均勻分散漿料進(jìn)行加壓滅菌，將漿料中的碳酸脫水酶抑制劑粒子通過高壓微射流均質(zhì)機(jī)(microfluidizer)進(jìn)行分粒后，在處理物中混合含有羥丙基甲基纖維素、羥乙基纖維素、羥丙基纖維素、甲基纖維素、羧甲基纖維素鈉等聚合物和水的溶液。此外，提出了在含有布林唑胺和表面活性劑的分散液中添加羧基乙烯基聚合物的水溶液而調(diào)制分散物的布林唑胺分散液的制造方法(例如參照國際公開第2013/17528號小冊子)。技術(shù)實現(xiàn)要素：發(fā)明所要解決的問題在國際公開第2012/053011號小冊子、日本特表2013-512894號公報、及國際公開第2013/17528號小冊子中記載的碳酸脫水酶抑制劑分散物的調(diào)制方法中，使碳酸脫水酶抑制劑與表面活性劑共存，謀求碳酸脫水酶抑制劑的分散性的提高。然而，在這些方法中，雖然可得到布林唑胺的懸浮液，但即使使用表面活性劑也無法充分將粒子微細(xì)化，無法充分改善滴眼時的視力的模糊。本發(fā)明的實施方式中的課題在于提供不溶或難溶于水的碳酸脫水酶抑制劑的微細(xì)粒子的分散性及穩(wěn)定性良好的眼科用水性組合物。另外，以下，本說明書中，所謂“分散性良好”是指碳酸脫水酶抑制劑的粒子被充分微細(xì)化。所謂“穩(wěn)定性良好”是指碳酸脫水酶抑制劑的微細(xì)粒子在保存時以被分散的狀態(tài)穩(wěn)定地維持、或者維持即使是微細(xì)粒子發(fā)生沉淀的情況下也能夠再分散的可逆性沉淀的狀態(tài)。用于解決問題的方法解決上述課題的方案包含以下的實施方式。[1]一種眼科用水性組合物，其含有碳酸脫水酶抑制劑、選自醋酸羥丙基甲基纖維素琥珀酸酯及羧甲基乙基纖維素中的1種以上的纖維素衍生物、以及水。[2]根據(jù)[1]所述的眼科用水性組合物，其中，碳酸脫水酶抑制劑為布林唑胺。[3]根據(jù)[1]或[2]所述的眼科用水性組合物，其中，纖維素衍生物為醋酸羥丙基甲基纖維素琥珀酸酯。[4]根據(jù)[1]～[3]中任一項所述的眼科用水性組合物，其中，進(jìn)一步含有羥丙基甲基纖維素。[5]根據(jù)[1]～[4]中任一項所述的眼科用水性組合物，其中，進(jìn)一步含有羧基乙烯基聚合物。發(fā)明效果根據(jù)本發(fā)明的一實施方式，能夠提供不溶或難溶于水的碳酸脫水酶抑制劑的微細(xì)粒子的分散性及穩(wěn)定性良好的眼科用水性組合物。具體實施方式以下，對本發(fā)明的實施方式進(jìn)行說明。本說明書中“工序”的詞語不僅包括獨立的工序，在無法與其他工序明確區(qū)別的情況下只要可達(dá)成本工序的所期望的目的，也就包含在本用語中。此外本說明書中“～”表示包含其前后記載的數(shù)值分別作為最小值及最大值的范圍。進(jìn)而本說明書中關(guān)于組合物中的各成分的量，在組合物中存在多種符合各成分的物質(zhì)的情況下，只要沒有特別說明，是指組合物中存在的該多種物質(zhì)的合計量。本實施方式本發(fā)明的眼科用水性組合物是含有碳酸脫水酶抑制劑、選自醋酸羥丙基甲基纖維素琥珀酸酯及羧甲基乙基纖維素中的1種以上的纖維素衍生物(以下，有時稱為特定纖維素衍生物)和水的眼科用水性組合物，根據(jù)需要，也可以進(jìn)一步含有其他的成分。本實施方式的眼科用水性組合物是以粒子的形態(tài)含有不溶或難溶于水的碳酸脫水酶抑制劑的水性組合物。通過水性組合物含有包含選自醋酸羥丙基甲基纖維素琥珀酸酯及羧甲基乙基纖維素中的1種以上的纖維素衍生物的纖維素衍生物，從而使得特定纖維素衍生物高效地吸附在眼科用水性組合物中包含的粒子狀的碳酸脫水酶抑制劑表面。由于特定纖維素衍生物特異性地穩(wěn)定地吸附在碳酸脫水酶抑制劑的微細(xì)粒子上，并且，特定纖維素衍生物自身為親水性的化合物，所以眼科用水性組合物中的碳酸脫水酶抑制劑的微細(xì)粒子成為穩(wěn)定性優(yōu)異的粒子，微細(xì)粒子的凝聚被高效地抑制。因此，本實施方式的眼科用水性組合物中，碳酸脫水酶抑制劑的微細(xì)粒子以穩(wěn)定的分散狀態(tài)被維持，透明性優(yōu)異，并且該狀態(tài)被長時間維持。因此，認(rèn)為本實施方式的眼科用水性組合物是保存穩(wěn)定性變得良好的組合物。但是，眼科用水性組合物的作用并不局限于上述的說明。[眼科用水性組合物]以下，對本實施方式的眼科用水性組合物中包含的成分進(jìn)行說明?！蔡妓崦撍敢种苿潮緦嵤┓绞降难劭朴盟越M合物含有碳酸脫水酶抑制劑。本實施方式的眼科用水性組合物中的碳酸脫水酶抑制劑只要是不溶于水或難溶于水的作為固體成分的碳酸脫水酶抑制劑，則沒有特別限制。所謂不溶于水或難溶于水的碳酸脫水酶抑制劑是指在將碳酸脫水酶抑制劑的游離體于pH為6.0～8.0的中性區(qū)域中溶解到25℃的水中時，在某一pH下的水1g(1mL)中的溶解度為10mg以下的碳酸脫水酶抑制劑?？梢杂糜诒緦嵤┓绞降难劭朴盟越M合物的碳酸脫水酶抑制劑例如可列舉出布林唑胺、多佐胺、乙酰唑胺、醋甲唑胺等，它們也可以是鹽的形態(tài)。布林唑胺、多佐胺、乙酰唑胺、及醋甲唑胺均為在pH為6.0～8.0的中性區(qū)域的某一pH下，在25℃的水1g中的溶解度為10mg以下的碳酸脫水酶抑制劑。作為碳酸脫水酶抑制劑形成鹽時的鹽，只要是通常作為醫(yī)藥可使用的鹽則沒有特別限制。例如可列舉出與無機(jī)酸的鹽、與有機(jī)酸的鹽、季銨鹽、與鹵離子的鹽、與堿金屬的鹽、與堿土類金屬的鹽、金屬鹽、與氨的鹽、與有機(jī)胺的鹽等。作為與無機(jī)酸的鹽，可列舉出與鹽酸、氫溴酸、氫碘酸、硝酸、硫酸、磷酸等的鹽。作為與有機(jī)酸的鹽，可列舉出與醋酸、草酸、富馬酸、馬來酸、琥珀酸、檸檬酸、酒石酸、己二酸、葡糖酸、葡庚糖酸、葡萄糖醛酸、對苯二甲酸、甲磺酸、乳酸、馬尿酸、1,2-乙烷二磺酸、羥乙基磺酸、乳糖酸、油酸、帕莫酸、聚半乳糖醛酸、硬脂酸、丹寧酸、三氟甲磺酸、苯磺酸、對甲苯磺酸、硫酸月桂酯、硫酸甲酯、萘磺酸、磺基水楊酸等的鹽。作為季銨鹽，可列舉出與溴甲烷、碘甲烷等的鹽。作為與鹵離子的鹽，可列舉出與溴離子、氯離子、碘離子等的鹽。作為與堿金屬的鹽，可列舉出與鋰、鈉、鉀等的鹽，作為與堿土類金屬的鹽，可列舉出與鈣、鎂等的鹽。作為金屬鹽，可列舉出與鐵、鋅等的鹽。作為與有機(jī)胺的鹽，可列舉出與三亞乙基二胺、2-氨基乙醇、2,2-亞氨基雙(乙醇)、1-脫氧-1-(甲基氨基)-2-D-山梨糖醇、2-氨基-2-(羥基甲基)-1,3-丙二醇、普魯卡因、N,N-雙(苯基甲基)-1,2-乙烷二胺等的鹽。作為本實施方式的眼科用水性組合物中的碳酸脫水酶抑制劑，優(yōu)選為選自布林唑胺、及多佐胺中的1種以上，更優(yōu)選布林唑胺。布林唑胺也可以以鹽的形態(tài)使用，但作為不形成鹽的游離體使用，從也具有使用成效、藥理效果良好的觀點出發(fā)是優(yōu)選的。在眼科用水性組合物中，可以僅含有1種碳酸脫水酶抑制劑，也可以含有2種以上。另外，以下所示的各成分的含量只要沒有特別說明，則以相對于供于滴眼的眼科用水性組合物的含量為基準(zhǔn)。眼科用水性組合物總量中的碳酸脫水酶抑制劑的含量從發(fā)揮充分的藥效的觀點出發(fā)，以總量計優(yōu)選為0.1質(zhì)量％～10質(zhì)量％，更優(yōu)選為0.2質(zhì)量％～5質(zhì)量％，進(jìn)一步優(yōu)選為0.5質(zhì)量％～2質(zhì)量％。另外，碳酸脫水酶抑制劑的含量是游離體換算的量?！蔡囟ɡw維素衍生物〕本實施方式的眼科用水性組合物含有選自醋酸羥丙基甲基纖維素琥珀酸酯(以下，有時稱為HPMCAS)及羧甲基乙基纖維素(以下，有時稱為CMEC)中的1種以上的纖維素衍生物。在眼科用水性組合物中，作為特定纖維素衍生物，可以僅包含HPMCAS，也可以僅包含CMEC，還可以包含HPMCAS和CMEC。其中，眼科用水性組合物優(yōu)選包含HPMCAS或CMEC中的僅一者，從分散穩(wěn)定性更良好的觀點出發(fā)，更優(yōu)選包含HPMCAS。在本實施方式的眼科用水性組合物中，特定纖維素衍生物的總含量相對于碳酸脫水酶抑制劑的含有比率是，相對于碳酸脫水酶抑制劑1質(zhì)量份，特定纖維素衍生物以質(zhì)量比計優(yōu)選為0.05質(zhì)量份～5質(zhì)量份的范圍，更優(yōu)選為0.1質(zhì)量份～3質(zhì)量份的范圍，進(jìn)一步優(yōu)選為0.2質(zhì)量份～1.5質(zhì)量份的范圍。特定纖維素衍生物相對于碳酸脫水酶抑制劑1質(zhì)量份的含有比率在上述范圍內(nèi)，能夠充分地將碳酸脫水酶抑制劑的粒子微細(xì)化，分散狀態(tài)的穩(wěn)定性進(jìn)一步得到改良。在本實施方式的眼科用水性組合物中，特定纖維素衍生物相對于眼科用水性組合物總量的總含量優(yōu)選為0.05質(zhì)量％～5質(zhì)量％，更優(yōu)選為0.1質(zhì)量％～3質(zhì)量％，進(jìn)一步優(yōu)選為0.2質(zhì)量％～1.5質(zhì)量％。特定纖維素衍生物相對于眼科用水性組合物總量的含量在上述范圍內(nèi)，碳酸脫水酶抑制劑微細(xì)粒子的分散性及穩(wěn)定性進(jìn)一步得到改良。以下，對作為特定纖維素衍生物的HPMCAS及CMEC進(jìn)行說明。(HPMCAS)HPMCAS也被稱為羥丙基甲基纖維素醋酸酯琥珀酸酯，是羥基甲基纖維素的醋酸及單琥珀酸的混合酯。已知一般的HPMCAS為以下的成分：在進(jìn)行定量時，相對于換算的干燥物，以質(zhì)量基準(zhǔn)計，乙酰基(-COCH3：43.04)包含2.0％～16.0％、琥珀?；?-COC2H4COOH：101.08)包含4.0％～28.0％、甲氧基(-OCH3：31.03)包含12.0％～28.0％、羥基丙氧基(-OC3H6OH：75.09)包含4.0％～23.0％。其中，本實施方式的眼科用水性組合物中使用的HPMCAS從防止保存中的碳酸脫水酶抑制劑的微細(xì)粒子的沉淀的觀點出發(fā)，HPMCAS中包含的乙?；谋壤再|(zhì)量基準(zhǔn)計優(yōu)選為5％～14％，更優(yōu)選為5％～10％，特別優(yōu)選為5％～9％。HPMCAS中包含的琥珀?；谋壤再|(zhì)量基準(zhǔn)計優(yōu)選為4％～18％，更優(yōu)選為8％～18％，特別優(yōu)選為14％～18％。HPMCAS中包含的甲氧基的比例以質(zhì)量基準(zhǔn)計優(yōu)選為20％～26％，更優(yōu)選為20％～25％，特別優(yōu)選為20～24％。HPMCAS中包含的羥基丙氧基的比例以質(zhì)量基準(zhǔn)計優(yōu)選為5～10％，更優(yōu)選為5～9％。這些官能團(tuán)在HPMCAS中的含量可以通過日本藥典第16修訂中記載的方法進(jìn)行定量。在本實施方式的眼科用水性組合物中，含有HPMCAS作為特定纖維素衍生物時，HPMCAS相對于碳酸脫水酶抑制劑1質(zhì)量份的含有比率以質(zhì)量比計優(yōu)選為0.05～5的范圍，更優(yōu)選為0.1～3的范圍，進(jìn)一步優(yōu)選為0.2～1.5的范圍。通過將HPMCAS相對于碳酸脫水酶抑制劑1質(zhì)量份的含有比率設(shè)定在上述范圍，碳酸脫水酶抑制劑的微細(xì)粒子的分散性及穩(wěn)定性得到充分改良。在本實施方式的眼科用水性組合物中，含有HPMCAS作為特定纖維素衍生物時，HPMCAS相對于眼科用水性組合物總量的含量優(yōu)選為0.05質(zhì)量％～5質(zhì)量％，更優(yōu)選為0.1質(zhì)量％～3質(zhì)量％，進(jìn)一步優(yōu)選為0.2質(zhì)量％～1.5質(zhì)量％。HPMCAS相對于眼科用水性組合物總量的含量在上述范圍內(nèi)，碳酸脫水酶抑制劑的微細(xì)粒子的分散性及穩(wěn)定性得到充分改良。(CMEC)CMEC是以纖維素作為原料，并將纖維素局部地羧甲基化及乙基化而得到的混合醚，是也作為醫(yī)藥品添加物規(guī)格中收載的腸溶性的包膜基劑而已知的化合物。在本實施方式的眼科用水性組合物中，含有CMEC作為特定纖維素衍生物時，CMEC相對于碳酸脫水酶抑制劑1質(zhì)量份的含有比率以質(zhì)量比計優(yōu)選為0.05～5的范圍，更優(yōu)選為0.1～3的范圍，進(jìn)一步優(yōu)選為0.2～1.5的范圍。CMEC相對于碳酸脫水酶抑制劑1質(zhì)量份的含有比率在上述范圍內(nèi)，碳酸脫水酶抑制劑的微細(xì)粒子的分散性及穩(wěn)定性得到充分改良。在本實施方式的眼科用水性組合物中，含有CMEC作為特定纖維素衍生物時，CMEC相對于眼科用水性組合物總量的含量優(yōu)選為0.05質(zhì)量％～5質(zhì)量％，更優(yōu)選為0.1質(zhì)量％～3質(zhì)量％，進(jìn)一步優(yōu)選為0.2質(zhì)量％～1.5質(zhì)量％。CMEC相對于眼科用水性組合物總量的含量在上述范圍內(nèi)，碳酸脫水酶抑制劑的微細(xì)粒子的分散性及穩(wěn)定性得到充分改良。(其他的纖維素衍生物)在本實施方式的眼科用水性組合物中，也可以進(jìn)一步含有除選自HPMCAS及CMEC中的1種以上的纖維素衍生物以外的纖維素衍生物(以下，有時稱為其他的纖維素衍生物)。作為除HPMCAS及CMEC以外的其他的纖維素衍生物，例如可列舉出羥丙基甲基纖維素(以下，有時稱為HPMC)、羥丙基纖維素、羥乙基纖維素、羥乙基甲基纖維素、甲基纖維素、乙基纖維素、羧甲基纖維素、羥丙基甲基纖維素鄰苯二甲酸酯等。在眼科用水性組合物中，可以僅含有1種其他的纖維素衍生物，也可以含有2種以上。(HPMC)從眼科用水性組合物中的碳酸脫水酶抑制劑的分散穩(wěn)定性更加提高的觀點出發(fā)，作為其他的纖維素衍生物，優(yōu)選包含HPMC。HPMC的粘度優(yōu)選為1mPa·s～60mPa·s，更優(yōu)選為1mPa·s～30mPa·s，進(jìn)一步優(yōu)選為1mPa·s～7mPa·s。本說明書中的HPMC的粘度是通過日本藥典第16修訂中記載的方法測定的20℃下的2質(zhì)量％水溶液的粘度。通過眼科用水性組合物中含有的HPMC的粘度為上述范圍，在制造含有碳酸脫水酶抑制劑的分散物時，通過在濕式粉碎處理時使用HPMC，高效地形成分散粒子，能夠得到更微細(xì)的分散粒子。此外，通過在調(diào)制眼科用水性組合物時在稀釋液中使用HPMC，能夠?qū)⒀劭朴盟越M合物的粘度調(diào)整為適合的范圍。在本實施方式的眼科用水性組合物含有HPMC作為其他的纖維素衍生物時，HPMC相對于碳酸脫水酶抑制劑1質(zhì)量份的含有比率以質(zhì)量比計優(yōu)選為0.05～5的范圍，更優(yōu)選為0.1～3的范圍，進(jìn)一步優(yōu)選為0.2～1.5的范圍。HPMC相對于碳酸脫水酶抑制劑1質(zhì)量份的含有比率在上述范圍內(nèi)，碳酸脫水酶抑制劑微細(xì)粒子的分散性及穩(wěn)定性更加提高。在本實施方式的眼科用水性組合物含有HPMC作為其他的纖維素衍生物時，HPMC相對于眼科用水性組合物總量的含量優(yōu)選為0.05質(zhì)量％～5質(zhì)量％，更優(yōu)選為0.1質(zhì)量％～3質(zhì)量％，進(jìn)一步優(yōu)選為0.2質(zhì)量％～1.5質(zhì)量％。HPMC相對于眼科用水性組合物總量的含量在上述范圍內(nèi)，碳酸脫水酶抑制劑微細(xì)粒子的分散性及穩(wěn)定性更加提高。作為本實施方式的眼科用水性組合物總量中的纖維素衍生物的總量、即特定纖維素衍生物與根據(jù)期望含有的其他的纖維素衍生物的總含量，以纖維素衍生物的總量計，優(yōu)選為0.1質(zhì)量％～5質(zhì)量％，更優(yōu)選為0.2質(zhì)量％～3質(zhì)量％，特別優(yōu)選為0.3質(zhì)量％～1.5質(zhì)量％。通過纖維素衍生物的含量為上述范圍，碳酸脫水酶抑制劑的微細(xì)粒子的分散性及穩(wěn)定性更加提高。本實施方式的眼科用水性組合物中的纖維素衍生物的總量相對于碳酸脫水酶抑制劑1質(zhì)量份的含有比率以質(zhì)量比計優(yōu)選為0.1～5的范圍，更優(yōu)選為0.2～3的范圍，進(jìn)一步優(yōu)選為0.3～1.5的范圍。纖維素衍生物的總量相對于碳酸脫水酶抑制劑1質(zhì)量份的含有比率在上述范圍內(nèi)，碳酸脫水酶抑制劑的微細(xì)粒子的分散性及穩(wěn)定性得到充分改良。以下，對本實施方式的眼科用水性組合物可以含有的除碳酸脫水酶抑制劑及纖維素衍生物以外的成分進(jìn)行說明?！惭劭朴盟越M合物中的任選成分〕(山梨酸及其鹽)為了將碳酸脫水酶抑制劑的粒子更加微細(xì)化，本實施方式的眼科用水性組合物可以含有選自山梨酸及其鹽中的1種以上。作為山梨酸的鹽，可列舉出鈉鹽、鉀鹽等，從作為滴眼劑的使用成效的觀點出發(fā)，優(yōu)選鉀鹽。另外，山梨酸鹽、特別是山梨酸鉀作為保存劑是已知的，但固體狀的碳酸脫氫酶抑制劑與山梨酸鹽的并用對于碳酸脫氫酶抑制劑的微細(xì)化是有用的這一點是本發(fā)明人們發(fā)現(xiàn)的新見解。關(guān)于使用選自山梨酸及其鹽中的1種以上的化合物時的含量，相對于眼科用水性組合物總量，優(yōu)選為0.01質(zhì)量％～0.1質(zhì)量％，更優(yōu)選為0.03質(zhì)量％～0.05質(zhì)量％。(羧基乙烯基聚合物)在眼科用水性組合物中，為了調(diào)整粘度、提高穩(wěn)定性等，可以含有羧基乙烯基聚合物。作為羧基乙烯基聚合物，優(yōu)選0.5質(zhì)量％水溶液的25℃、pH7.5下的粘度為4000mPa·s～40000mPa·s的羧基乙烯基聚合物。通過眼科用水性組合物含有粘度為上述范圍的羧基乙烯基聚合物，眼科用水性組合物的粘度被適當(dāng)維持，能夠賦予將眼科用水性組合物進(jìn)行滴眼時的眼球表面的良好的滯留性。羧基乙烯基聚合物的0.5質(zhì)量％水溶液的粘度可以通過醫(yī)藥品添加物規(guī)格2013中記載的方法進(jìn)行測定。關(guān)于眼科用水性組合物含有羧基乙烯基聚合物時的含量，相對于組合物總量，優(yōu)選為0.1質(zhì)量％～10質(zhì)量％，更優(yōu)選為0.2質(zhì)量％～5質(zhì)量％，進(jìn)一步優(yōu)選為0.3質(zhì)量％～1質(zhì)量％。通過眼科用水性組合物中的羧基乙烯基聚合物的含量為上述范圍，眼科用水性組合物的粘度被適當(dāng)維持，能夠賦予將眼科用水性組合物進(jìn)行滴眼時的眼球表面的良好的滯留性。此外，羧基乙烯基聚合物相對于碳酸脫水酶抑制劑的含有比率即〔羧基乙烯基聚合物/碳酸脫水酶抑制劑〕以質(zhì)量比優(yōu)選為0.1～10，更優(yōu)選為0.2～5，進(jìn)一步優(yōu)選為0.3～1。通過眼科用水性組合物中的羧基乙烯基聚合物與碳酸脫水酶抑制劑的含有比率為上述范圍，眼科用水性組合物的粘度被適當(dāng)維持，能夠賦予將眼科用水性組合物進(jìn)行滴眼時的眼球表面的良好的滯留性。(表面活性劑)作為表面活性劑，可以沒有特別限制地使用能夠作為眼科用適用的、生物體適合性良好、沒有刺激性、并且可以提高固體粒子的分散性及穩(wěn)定性的公知的表面活性劑。作為表面活性劑，可列舉出陰離子性表面活性劑、陽離子性表面活性劑、兩性表面活性劑、非離子性表面活性劑等，優(yōu)選非離子性表面活性劑。作為非離子性表面活性劑，可列舉出烷基芳基聚醚醇的聚合物、例如泰洛沙泊；聚氧乙烯聚氧丙烯聚合物(泊洛沙姆)、例如Pluronic(商品名、BASF)、Lutrol(商品名、BASF)；聚氧乙烯烷基苯基醚、例如TritonX-100(商品名、DowChemical等)；聚氧乙烯脂肪酸酯、例如聚氧乙烯單硬脂酸酯(也稱為硬脂酸聚烴氧酯)；聚氧乙烯山梨糖醇酐脂肪酸酯、例如聚氧乙烯山梨糖醇酐單油酸酯、聚氧乙烯山梨糖醇酐單月桂酸酯、聚氧乙烯山梨糖醇酐單棕櫚酸酯及聚氧乙烯山梨糖醇酐單硬脂酸酯；聚氧乙烯氫化蓖麻油；山梨糖醇酐脂肪酸酯、例如山梨糖醇酐單油酸酯、山梨糖醇酐單月桂酸酯、山梨糖醇酐單棕櫚酸酯及山梨糖醇酐單硬脂酸酯；聚氧乙烯蓖麻油、例如聚烴氧酯35蓖麻油；聚氧乙烯烷基醚、例如聚氧乙烯月桂基醚；及聚氧乙烯脂肪酸酯、例如聚氧乙烯單硬脂酸酯以及它們的混合物。使用表面活性劑時的含量相對于眼科用水性組合物總量，優(yōu)選為0.005質(zhì)量％～1.0質(zhì)量％。(聚氧乙烯脂肪酸酯)本實施方式的眼科用水性組合物可以含有聚氧乙烯脂肪酸酯。通過含有聚氧乙烯脂肪酸酯，眼科用水性組合物中包含的碳酸脫水酶抑制劑的微細(xì)粒子的分散性及穩(wěn)定性變得更加良好。作為聚氧乙烯脂肪酸酯，可列舉出聚氧乙烯單硬脂酸酯(硬脂酸聚烴氧酯)、例如硬脂酸聚烴氧40酯、硬脂酸聚烴氧55酯等，其中，從作為滴眼劑的使用成效的觀點出發(fā)，優(yōu)選聚氧乙烯單硬脂酸酯。聚氧乙烯脂肪酸酯的含量相對于眼科用水性組合物總量，優(yōu)選為0.001質(zhì)量％～0.1質(zhì)量％，更優(yōu)選為0.01質(zhì)量％～0.05質(zhì)量％。(等滲劑)眼科用水性組合物可以含有等滲劑。作為等滲劑，可列舉出滴眼劑中習(xí)慣使用的氯化鈉、甘油、葡萄糖、甘露醇、山梨糖醇等。其中，氯化鈉由于在進(jìn)行制劑化時具有優(yōu)異的分散性，抑制凝聚體的形成，并且，提供再分散性優(yōu)異的組合物，所以作為等滲劑優(yōu)選。等滲劑優(yōu)選以使眼科用水性組合物為與眼淚同等的滲透壓、具體而言使眼科用水性組合物的滲透壓比(相對于生理鹽水的滲透壓的比)為0.9～1.2的范圍的量進(jìn)行添加。(緩沖劑)眼科用水性組合物可以含有緩沖劑。作為緩沖劑的例子，可列舉出醋酸鈉等醋酸鹽；磷酸二氫鈉、磷酸氫二鈉、磷酸二氫鉀、磷酸氫二鉀等磷酸鹽；ε-氨基已酸；谷氨酸鈉等氨基酸鹽；硼酸及其鹽；以及它們的混合物等。(pH調(diào)節(jié)劑)眼科用水性組合物可以含有pH調(diào)節(jié)劑。作為pH調(diào)節(jié)劑，可列舉出鹽酸、檸檬酸、磷酸、醋酸、酒石酸、氫氧化鈉氫氧化鉀、碳酸鈉、碳酸氫鈉等。眼科用水性組合物一般優(yōu)選被調(diào)整為對眼的粘膜的刺激較少的范圍即pH4～10，pH更優(yōu)選為6～8的范圍。(螯合化劑)眼科用水性組合物可以含有螯合化劑。作為螯合化劑的例子，可列舉出乙二胺四乙酸二鈉、乙二胺四乙酸三鈉、乙二胺四乙酸四鈉、二亞乙基胺五醋酸、及它們的混合物等。其中，優(yōu)選乙二胺四乙酸二鈉。螯合化劑的含量相對于眼科用水性組合物總量，優(yōu)選為0.001質(zhì)量％～0.1質(zhì)量％。(抗氧化劑)眼科用水性組合物可以含有抗氧化劑。作為抗氧化劑的例子，可列舉出抗壞血酸、抗壞血酸鈉等抗壞血酸鹽；生育酚；亞硫酸鈉、亞硫酸鉀、亞硫酸鎂、亞硫酸鈣、亞硫酸氫鈉、亞硫酸氫鉀、亞硫酸氫鎂、亞硫酸氫鈣、焦亞硫酸鈉、焦亞硫酸鉀、焦亞硫酸鈣、硫代硫酸鈉、亞硫酸氫鈉等亞硫酸鹽等。(保存劑)為了防止由真菌類及細(xì)菌那樣的微生物產(chǎn)生的污染，眼科用水性組合物可以包含保存劑。作為保存劑的例子，只要選擇具有抗菌作用及抗真菌作用、能夠適用于眼的生物體適合性良好、刺激性被抑制的化合物使用即可。作為保存劑，可列舉出苯扎氯銨、芐索氯銨等季銨鹽；葡糖酸氯己定等陽離子性化合物；對羥基苯甲酸甲酯、對羥基苯甲酸乙酯、對羥基苯甲酸丙酯、對羥基苯甲酸丁酯等對羥基苯甲酸酯；氯代丁醇、芐基醇等醇化合物；脫氫醋酸鈉；乙基汞硫代水楊酸鈉；及它們的混合物等。保存劑中，季銨鹽由于抑制碳酸脫水酶抑制劑的微細(xì)粒子形成凝聚體，防止pH的降低，并且提供再分散性及穩(wěn)定性優(yōu)異的組合物，所以優(yōu)選，作為季銨鹽，更優(yōu)選苯扎氯銨、芐索氯銨。保存劑的含量相對于眼科用水性組合物總量，優(yōu)選為0.001質(zhì)量％～0.05質(zhì)量％的范圍，更優(yōu)選為0.002質(zhì)量％～0.01質(zhì)量％的范圍。(其他的成分)在眼科用水性組合物中，為了調(diào)整粘度、提高穩(wěn)定性、提高制造性等，可以含有聚乙二醇等。從作為滴眼劑的使用成效的觀點出發(fā)，優(yōu)選為聚乙二醇，更優(yōu)選為聚乙二醇4000(Macrogol4000)、聚乙二醇6000(Macrogol6000)。(眼科用水性組合物的制造方法)對本實施方式的眼科用水性組合物的制造方法沒有特別限制，可以通過適用公知的懸浮液、分散液的制造方法、例如干式粉碎法、濕式粉碎法、構(gòu)建(buildup)法等來進(jìn)行制造。其中，從有效地進(jìn)行碳酸脫水酶抑制劑的微細(xì)化和穩(wěn)定化的觀點出發(fā)，優(yōu)選濕式粉碎法。優(yōu)選通過包含將含有碳酸脫水酶抑制劑、纖維素衍生物和水、根據(jù)需要進(jìn)一步包含其他的成分的混合物進(jìn)行濕式粉碎處理的步驟(以下，有時稱為濕式粉碎處理工序)的制造方法來制造。濕式粉碎處理的混合物中包含的纖維素衍生物優(yōu)選包含1種以上的特定纖維素衍生物，特定纖維素衍生物更優(yōu)選為HPMCAS，作為纖維素衍生物，進(jìn)一步優(yōu)選包含HPMCAS及HPMC。根據(jù)該方法，由于經(jīng)濕式粉碎處理而得到的碳酸脫水酶抑制劑微細(xì)粒子更高效地吸附特定纖維素衍生物，所以分散性及穩(wěn)定性更優(yōu)異。此外，將碳酸脫水酶抑制劑進(jìn)行濕式粉碎處理后，可以進(jìn)行使特定纖維素衍生物含有在稀釋液中的制造方法。由于特定纖維素衍生物在碳酸脫水酶抑制劑微細(xì)粒子上的吸附性優(yōu)異，所以即使添加到含有粉碎后的碳酸脫水酶抑制劑微細(xì)粒子的分散液中，也體現(xiàn)出本發(fā)明的優(yōu)異的效果。以下，對本實施方式的眼科用水性組合物的優(yōu)選的制造方法進(jìn)行說明。首先，將特定纖維素衍生物或其他的纖維素衍生物等水溶性成分與水充分?jǐn)嚢?，使特定纖維素衍生物等水溶性成分溶解于水中后，在所得到的溶液中添加碳酸脫水酶抑制劑而調(diào)制混合物，并將該混合物進(jìn)行濕式粉碎處理。濕式粉碎處理可以通過常規(guī)方法來進(jìn)行。濕式粉碎處理例如可以適用球磨機(jī)、珠磨機(jī)、具備多個輥的輥磨機(jī)、膠體磨、錐形磨等公知的濕式粉碎處理裝置來進(jìn)行。此外，也可以適用日本特表2013-512891號公報中記載的高壓微射流均質(zhì)機(jī)等高壓分散裝置等來進(jìn)行分粒。其中，由于濕式粉碎處理后的碳酸脫水酶抑制劑的粒徑為微細(xì)，所以優(yōu)選使用球磨機(jī)、珠磨機(jī)等的方法，更優(yōu)選使用珠磨機(jī)。珠磨機(jī)可以使用批次式裝置、循環(huán)式裝置、及連續(xù)式裝置中的任一種，也可以是它們的組合。所謂批次式裝置是將要處理的溶液總量與粉碎用介質(zhì)一起放入珠磨機(jī)用容器內(nèi)進(jìn)行粉碎的裝置，所謂循環(huán)式裝置是使要處理的溶液在罐與珠磨機(jī)用容器之間循環(huán)來進(jìn)行處理的裝置，所謂連續(xù)式裝置是要處理的溶液連續(xù)通過多個珠磨機(jī)用容器的裝置。珠磨機(jī)中使用的珠子的直徑優(yōu)選為0.03mm～5mm，更優(yōu)選為0.1mm～3mm，進(jìn)一步優(yōu)選為0.3mm～1mm。若珠子直徑為上述范圍，則濕式粉碎處理后的分散液與珠子的分離容易，能夠?qū)⑻妓崦撍敢种苿┑牧Ｗ痈咝У匚⒓?xì)化。作為珠子的種類，可列舉出玻璃珠子、低堿玻璃珠子、無堿玻璃珠子、氧化鋯·二氧化硅系陶瓷珠子、氧化釔穩(wěn)定化氧化鋯珠子、氮化硅珠子、氧化鋁珠子、高純度氧化鋁珠子、二氧化鈦珠子等，從在醫(yī)藥品制造中的使用成效的觀點出發(fā)，優(yōu)選為氧化釔穩(wěn)定化氧化鋯珠子。另外，氧化釔穩(wěn)定化氧化鋯珠子有時簡稱為氧化鋯珠子。在進(jìn)行濕式粉碎處理的混合物中，除了碳酸脫水酶抑制劑、及水以外，根據(jù)期望，還可以含有特定纖維素衍生物、其他的纖維素衍生物、各種任選成分等。此外，在以濕式粉碎處理裝置將混合物進(jìn)行處理之前，為了達(dá)到適于濕式粉碎處理的水分量，可以使混合物中含有必要量的水。即，為了將混合物制成適于濕式粉碎處理工序的漿料狀，例如相對于碳酸脫水酶抑制劑，以質(zhì)量比計可以將5倍量～100倍量、優(yōu)選5倍量～50倍量、更優(yōu)選5倍量～25倍量左右的水加入混合物中。濕式粉碎處理時的碳酸脫水酶抑制劑的濃度相對于濕式粉碎處理的混合物100質(zhì)量份，優(yōu)選為0.5質(zhì)量份～20質(zhì)量份，更優(yōu)選為0.8質(zhì)量份～12質(zhì)量份，特別優(yōu)選為1質(zhì)量份～10質(zhì)量份。通過在珠磨機(jī)裝置上連接攪拌用圓盤，安裝裝有混合物的珠磨機(jī)用容器，一邊以優(yōu)選-10℃～30℃、更優(yōu)選2℃～15℃的冷卻介質(zhì)、優(yōu)選冷卻水進(jìn)行冷卻，一邊在轉(zhuǎn)速優(yōu)選為100rpm～10000rpm、更優(yōu)選為400rpm～6000rpm的條件下進(jìn)行珠磨分散，從而使得作為固體成分的碳酸脫水酶抑制劑被粉碎成微細(xì)的粒子狀。在所述那樣的條件下進(jìn)行珠磨分散，調(diào)制包含碳酸脫水酶抑制劑的微細(xì)粒子的懸浮液。經(jīng)濕式粉碎處理的混合物變成懸浮液的狀態(tài)，懸浮液根據(jù)需要被稀釋，調(diào)整成作為眼科用制劑適合的物性?！蚕♂尮ば颉乘玫降膽腋∫旱臓顟B(tài)的混合物通過根據(jù)需要添加至少含有水的稀釋液后稀釋，能夠制造具有作為眼科用制劑適合的物性的眼科用水性組合物。稀釋液可以是僅由水構(gòu)成的溶液，也可以是包含粘度調(diào)整劑、pH調(diào)節(jié)劑等任選的成分的溶液。通過根據(jù)目的使用含有粘度調(diào)整劑等的稀釋液，可以將眼科用水性組合物的物性調(diào)整為作為眼科用制劑適合的物性。關(guān)于稀釋液，可以將水和根據(jù)需要含有的其他成分一起優(yōu)選經(jīng)滅菌處理后，添加到濕式粉碎處理后的混合物中，將混合物稀釋?！矞缇幚砉ば颉晨紤]滴眼時的安全性，眼科用水性組合物優(yōu)選進(jìn)行滅菌處理。例如，將眼科用水性組合物的制造中使用的各成分進(jìn)行滅菌處理，能夠在維持無菌狀態(tài)的情況下調(diào)制眼科用水性組合物。滅菌處理可以在眼科用水性組合物中包含的各成分的階段進(jìn)行，也可以在制造工序的某一工序中進(jìn)行，也可以在眼科用水性組合物的調(diào)制后進(jìn)行，還可以將所述的處理組合而進(jìn)行多次的滅菌處理。以下，對本實施方式的眼科用水性組合物的制造方法中的滅菌處理工序進(jìn)行說明。本實施方式的眼科用水性組合物的制造方法中使用的碳酸脫水酶抑制劑為固體成分，是穩(wěn)定的化合物。此外，由于特定纖維素衍生物也是熱穩(wěn)定性優(yōu)異，所以這些成分可以進(jìn)行各種滅菌處理。作為滅菌處理，可列舉出利用干熱處理的滅菌處理、作為濕熱滅菌處理的一例的利用蒸汽的高壓釜滅菌處理、過濾滅菌處理、等離子體滅菌處理、使用滅菌劑等藥品的滅菌處理、使用環(huán)氧乙烷氣體等滅菌氣體的滅菌處理、照射γ射線等放射線的滅菌處理等。關(guān)于在滅菌處理中使用藥品或滅菌氣體，由殘留成分及副產(chǎn)物帶來的影響令人擔(dān)憂。此外，在照射放射線的滅菌處理中不期望的分解生成物的產(chǎn)生也令人擔(dān)憂。因此，從可靠性的觀點出發(fā)，優(yōu)選為高壓釜滅菌處理、干熱滅菌處理、過濾滅菌處理，更優(yōu)選進(jìn)行高壓釜滅菌處理。濕式粉碎處理的混合物優(yōu)選在濕式粉碎處理前進(jìn)行高壓釜滅菌處理。另一方面，對因熱而分解或變質(zhì)的熱穩(wěn)定性低的成分，不優(yōu)選進(jìn)行高壓釜滅菌處理。熱穩(wěn)定性低的成分的滅菌處理優(yōu)選不用加熱，例如通過過濾滅菌處理、利用低溫的長時間加溫滅菌等來進(jìn)行滅菌處理，更優(yōu)選過濾滅菌。另外，即使是熱穩(wěn)定性良好的成分，也可以進(jìn)行過濾滅菌處理。在進(jìn)行過濾滅菌時，優(yōu)選使用過濾器的開孔直徑為0.2μm以下的滅菌用過濾器。作為滅菌用過濾器，可以使用市售品。(眼科用水性組合物的吸光度)本實施方式的眼科用水性組合物通過特定纖維素衍生物的功能而使得碳酸脫水酶抑制劑粒子的粒徑微細(xì)，變成再凝聚得到了抑制的穩(wěn)定的分散液。本實施方式的眼科用水性組合物在波長600nm下的光路長1mm的吸光度優(yōu)選為1.1以下，更優(yōu)選為0.7以下。通過本實施方式的眼科用水性組合物的吸光度為1.1以下，由于碳酸脫水酶抑制劑粒子被充分微細(xì)化，微細(xì)粒子的分散性及穩(wěn)定性良好，所以保存穩(wěn)定性優(yōu)異。此外，還具有滴眼時的視力的模糊被有效抑制的優(yōu)點。本說明書中的吸光度如上述那樣為波長600nm下的相當(dāng)于光路長1mm的吸光度，但在根據(jù)眼科用水性組合物的粘度等物性而使得1mm的光路長下的測定困難的情況等中，也可以將眼科用水性組合物用水稀釋后測定吸光度。在用水稀釋后測定的情況下，將以1mm乘以稀釋倍率而得到的光路長的條件下測定的吸光度的值作為光路長1mm的值。例如，在將組合物稀釋10倍后測定吸光度的情況下，測定光路長10mm的吸光度的值。另外，組合物的稀釋倍率以容量比計以1倍量～10倍量來進(jìn)行。光路長的測定在25℃下進(jìn)行。(眼科用水性組合物的粘度)通過本實施方式的眼科用水性組合物的制造方法得到的眼科用水性組合物的粘度在25℃下優(yōu)選在10mPa·s～200mPa·s的范圍內(nèi)，更優(yōu)選在20mPa·s～100mPa·s的范圍內(nèi)。若眼科用水性組合物的粘度為上述范圍內(nèi)，則滴眼時的點滴感覺良好，能夠賦予將眼科用水性組合物進(jìn)行滴眼時的眼球表面的良好的滯留性。另外，眼科用水性組合物的粘度可以通過日本藥典第16修訂中記載的方法進(jìn)行測定。在本實施方式的眼科用水性組合物的制造時，除了所述的濕式粉碎處理工序、稀釋工序以外，還可以實施其他的工序。作為任選的工序，例如可列舉出調(diào)制供于所述的滅菌工序、濕式粉碎處理工序的混合物的混合工序；用于使供于濕式粉碎處理工序的混合物變得均勻的粗分散工序；在濕式粉碎處理工序及稀釋工序之后用于使所得到的懸浮液等中包含的各成分更均勻的混合工序；或者賦予剪切力的分散處理工序；pH調(diào)節(jié)工序；定容工序；將水性組合物填充到任意的容器中的填充工序等。對本實施方式的眼科用水性組合物的更詳細(xì)的制造方法進(jìn)行說明。在本實施方式的眼科用水性組合物的制造方法中，在調(diào)制在濕式粉碎處理中使用的混合物時，優(yōu)選調(diào)制含有能夠高壓釜滅菌的成分、即碳酸脫水酶抑制劑、特定纖維素衍生物及水、根據(jù)期望進(jìn)一步含有的其他的纖維素衍生物等熱穩(wěn)定性優(yōu)異的任選成分的溶液(以下，有時稱為A液)，進(jìn)行高壓釜滅菌處理。在混合物中含有熱穩(wěn)定性低且不優(yōu)選進(jìn)行高壓釜滅菌的成分、例如山梨酸鹽等作為供于濕式粉碎處理的成分的情況下，可以調(diào)制不同于A液的含有熱穩(wěn)定性低的成分和水的溶液(以下，有時稱為B液)來進(jìn)行過濾滅菌處理等。B液也可以包含熱穩(wěn)定性優(yōu)異的成分，此外，也可以是僅包含經(jīng)滅菌的水的溶液。之后，可以調(diào)制包含滅菌后的A液和B液的混合物，將該混合物交付于濕式粉碎處理工序。此外，在根據(jù)期望進(jìn)行稀釋工序的情況下，優(yōu)選預(yù)先調(diào)制稀釋工序中使用的稀釋液(以下，有時稱為C液)，并進(jìn)行滅菌處理。將包含所述的A液和B液的混合物進(jìn)行濕式粉碎處理后，將分離出了粉碎用的介質(zhì)的混合物使用C液進(jìn)行稀釋，能夠制造具有所期望的物性的眼科用水性組合物。也可以在使用C液進(jìn)行稀釋后將粉碎用的介質(zhì)分離出。C液可以進(jìn)行高壓釜滅菌處理等加熱滅菌處理。另外，特定纖維素衍生物優(yōu)選與碳酸脫水酶抑制劑共存而供于濕式粉碎處理，但也可以在碳酸脫水酶抑制劑的濕式粉碎處理后，使特定纖維素衍生物含有于C液中而添加，含有于眼科用水性組合物中。本實施方式的眼科用水性組合物中使用的特定纖維素衍生物對于提高碳酸脫水酶抑制劑微細(xì)粒子的分散性及穩(wěn)定性是有用的，即使含有于C液中而添加，也發(fā)揮本實施方式的效果。實施例以下，對本發(fā)明的一實施方式利用實施例進(jìn)行詳細(xì)說明。然而，本發(fā)明不受它們的任何限定。另外，只要沒有特別說明，“％”及“份”為質(zhì)量基準(zhǔn)。[實施例1～實施例10、比較例1～比較例6]按照以下的方法，調(diào)制眼科用水性組合物。(A液的調(diào)制)首先，調(diào)制含有碳酸脫水酶抑制劑、且能夠高壓釜滅菌處理的A液。表1是記載各實施例、比較例的眼科用水性組合物的制造中使用的A液中含有的成分和量的表。將表1中記載的A液成分中的除作為碳酸脫水酶抑制劑的布林唑胺以外的原材料在燒杯內(nèi)攪拌，對實施例2～實施例9中使用的A液，使用作為pH調(diào)節(jié)劑的氫氧化鈉或鹽酸將pH調(diào)整為7.4，得到使水溶性的成分溶解而成的溶液。將布林唑胺、上述調(diào)制的溶液、攪拌用圓盤及氧化釔穩(wěn)定化氧化鋯珠子(YTZ球0.5mm、NIKKATO公司)306g放入珠磨機(jī)用容器中，進(jìn)行攪拌，調(diào)制了A液。(A液的滅菌處理)在裝有A液的珠磨機(jī)用容器上安裝蓋子，使用高壓釜裝置(SP200、YamatoScientificCo.,Ltd.)以123℃、40分鐘的條件進(jìn)行滅菌。表1(A液)(單位g)(B液的調(diào)制)接著，調(diào)制混合物中使用的B液。表2是記載各實施例、比較例的眼科用水性組合物的制造中使用的B液中含有的成分和量的表。如表2中表明的那樣，B液有時也為僅包含水的溶液。將表2中記載的B液成分在燒杯內(nèi)進(jìn)行攪拌而溶解，使用開孔直徑為0.2μm的滅菌用過濾器進(jìn)行過濾。另外，當(dāng)B液中成分僅為水時，直接使用水。表2(單位g)(混合物的調(diào)制)滅菌后，將裝有A液的珠磨機(jī)用容器從高壓釜裝置中取出，將A液進(jìn)行攪拌。之后，將上述得到的B液、或水投入珠磨機(jī)用容器中，進(jìn)行攪拌，得到至少含有布林唑胺和水的混合物。實施例2～實施例9中，特定纖維素衍生物含有于混合液中。(濕式粉碎處理)在珠磨機(jī)裝置(批次式ReadyMill立式珠磨機(jī)“RMB”、AIMEXCO.,LTD.)上連接攪拌用圓盤，一邊將裝有混合物的珠磨機(jī)用容器以10℃的冷卻水冷卻，一邊以轉(zhuǎn)速2400rpm、處理時間4.5小時的條件進(jìn)行珠磨分散，得到含有作為固體成分的布林唑胺的粉碎了的微細(xì)粒子的分散液。(C液的調(diào)制)接著，調(diào)制用于稀釋含有經(jīng)濕式粉碎處理而得到的碳酸脫水酶抑制劑微細(xì)粒子的混合物的C液。表3是記載各實施例、比較例的眼科用水性組合物的制造中使用的C液中含有的成分和量的表。如表3中表明的那樣，實施例1及實施例10中，特定纖維素衍生物僅在C液中含有，實施例2～實施例7中，特定纖維素衍生物在供于濕式粉碎處理的A液和作為稀釋液的C液這兩者中含有。將表3中記載的C液成分在燒杯內(nèi)進(jìn)行攪拌而溶解，進(jìn)行pH調(diào)節(jié)，使用高壓釜裝置以121℃、20分鐘的條件進(jìn)行滅菌，得到將pH調(diào)整為7.4的稀釋用的C液。(稀釋工序)在所調(diào)制的C液70g中，按照表1～表2中記載的A液、B液含量添加含有上述調(diào)制的A液和B液的濕式粉碎處理后的混合物(分散液)10g并進(jìn)行攪拌，得到以表4～表7中記載的量〔質(zhì)量％〕含有表4～表7中記載的各成分的眼科用水性組合物。表4表5表6表7另外，表1～表12中記載的各材料的詳細(xì)情況如以下所示。布林唑胺(碳酸脫水酶抑制劑：IndocoRemedies公司)泰洛沙泊(商品名、表面活性劑、sigmaaldrich公司)HPMCAS(AS-HF)(醋酸羥丙基甲基纖維素琥珀酸酯AS-HF、AQOATAS-HF、信越化學(xué)工業(yè)公司：特定纖維素衍生物)HPMCAS(AS-LF)(醋酸羥丙基甲基纖維素琥珀酸酯AS-LF、AQOATAS-LF、信越化學(xué)工業(yè)公司：特定纖維素衍生物)CMEC(羧甲基乙基纖維素、freund產(chǎn)業(yè)公司：特定纖維素衍生物)HPMC(羥丙基甲基纖維素、TC-5E、信越化學(xué)工業(yè)公司：其他的纖維素衍生物)MC(甲基纖維素、SM-4、信越化學(xué)工業(yè)公司：其他的纖維素衍生物)CMC-Na(羧甲基纖維素鈉鹽、CellogenPR-S、第一工業(yè)制藥公司：其他的纖維素衍生物)HEC(羥乙基纖維素、東京化成工業(yè)公司：其他的纖維素衍生物)硬脂酸聚烴氧40酯(聚氧乙烯硬脂酸酯、和光純藥工業(yè)公司：聚氧乙烯脂肪酸酯)克列莫佛(Cremophor)ELP(聚氧乙烯蓖麻油、BASF公司)山梨酸鉀(東京化成工業(yè)公司)聚乙二醇6000(和光純藥工業(yè)公司)羧基乙烯基聚合物(Carbopol(注冊商標(biāo))971PNF、Lubrizol公司公司)褐藻酸鈉(和光純藥工業(yè)公司)乙二胺四乙酸二鈉(和光純藥工業(yè)公司)甘露醇(MANNITEP、三菱商事FoodChemicalCo.,Ltd.)水(注射用水、光制藥公司)〔眼科用水性組合物的評價〕作為眼科用水性組合物中的碳酸脫水酶抑制劑微細(xì)粒子的分散性及穩(wěn)定性、以及水性組合物的保存穩(wěn)定性的指標(biāo)，測定水性組合物的吸光度、及吸光度變化率。(吸光度測定)將所得到的眼科用水性組合物使用分光光度計(nanodrop1000、thermofisherscientific公司)，放入光路長1mm的池中，測定波長600nm的吸光度。測定在25℃下進(jìn)行。將結(jié)果一并記載于表4～表7中。另外，當(dāng)吸光度為1.1以下時，判定布林唑胺粒子被充分微細(xì)化。判定基準(zhǔn)如下。A：吸光度為1.1以下(粒子被充分微細(xì)化)B：吸光度超過1.1(粒子的微細(xì)化不充分)(保存穩(wěn)定性)(1.吸光度變化率)將所得到的眼科用水性組合物在40℃的溫度條件下進(jìn)行表4～表7中記載的期間保存，在與上述同樣的條件下測定保存后的眼科用水性組合物的吸光度。將結(jié)果記載于表4～表5中。將保存后的吸光度、及由保存前的吸光度和保存后的吸光度算出的吸光度變化率記載于表4～表7中。進(jìn)而，使用下式，算出將保存期間換算成7天的吸光度變化率，一并記載于表4～表7中。(吸光度變化率7天換算值)＝100+[(變化后吸光度)-(變化前吸光度)]÷(變化前吸光度)×7÷〔40℃經(jīng)時期間(天)〕×100將吸光度變化率7天換算值為150％以下評價為穩(wěn)定性優(yōu)異。判定基準(zhǔn)如下。A：吸光度變化率7天換算值為150％以下(穩(wěn)定性充分)B：吸光度變化率7天換算值超過150％(穩(wěn)定性不充分)(2.可逆性沉淀的有無)將所得到的眼科用水性組合物在40℃的溫度條件下進(jìn)行表4～表7中記載的期間保存，通過目視觀察保存后的眼科用水性組合物中的粒子的沉淀的有無，將結(jié)果記載于表4～表7中。在實施例2及實施例3中，見到沉淀，但為通過給予振動而容易再分散的可逆性沉淀，是實用上沒有問題的水平。如表4～表7中所示的那樣，獲知實施例的眼科用水性組合物均是碳酸脫水酶抑制劑的微細(xì)粒子的分散性及穩(wěn)定性良好，保存穩(wěn)定性優(yōu)異。此外，調(diào)制后、及保存后的眼科用水性組合物的吸光度均為能夠抑制滴眼時的視力的模糊的1.1以下。由實施例10的結(jié)果獲知，即使在濕式粉碎處理時沒有加入特定纖維素衍生物、而在稀釋時添加，也發(fā)揮本實施方式的效果。此外，由實施例1與實施例4的對比獲知，在稀釋液中使用HPMCAS時，與使用CMEC時相比，經(jīng)時前吸光度、經(jīng)時后吸光度、及吸光度變化率更低，顯示更優(yōu)異的微細(xì)粒子的分散性及穩(wěn)定性。[實施例11～實施例14]按照以下的方法，調(diào)制眼科用水性組合物。(A液的調(diào)制)首先，調(diào)制含有碳酸脫水酶抑制劑、且能夠高壓釜滅菌處理的A液。表8是記載各實施例的眼科用水性組合物的制造中使用的A液中含有的成分和量的表。將表8中記載的A液成分中的除作為碳酸脫水酶抑制劑的布林唑胺以外的原材料在燒杯內(nèi)攪拌，作為pH調(diào)節(jié)劑，使用氫氧化鈉或鹽酸，將pH調(diào)整為7.4，得到使水溶性的成分溶解而成的溶液。將布林唑胺、上述調(diào)制的溶液、攪拌用圓盤及氧化釔穩(wěn)定化氧化鋯珠子(YTZ球0.5mm、NIKKATO公司)306g放入珠磨機(jī)用容器中，進(jìn)行攪拌，調(diào)制了A液。(A液的濕熱滅菌處理)在裝有A液的珠磨機(jī)用容器上安裝蓋子，使用高壓釜裝置(SP200、YamatoScientificCo.，Ltd.)以123℃、40分鐘的條件進(jìn)行濕熱滅菌。表8(A液)(單位g)實施例11實施例12實施例13實施例14布林唑胺4.2843.2132.1421.607HPMC0.8160.6120.4080.306HPMCAS(AS-LF)1.1220.8420.5610.421pH調(diào)節(jié)劑適量適量適量適量水適量適量適量適量A液合計3425.51712.5(B液的調(diào)制)接著，調(diào)制混合物中使用的B液。表9是記載實施例11～實施例14的眼科用水性組合物的制造中使用的B液中含有的成分和量的表。將表9中記載的B液成分在燒杯內(nèi)進(jìn)行攪拌而溶解，使用開孔直徑為0.2μm的滅菌用過濾器進(jìn)行過濾滅菌。表9(B液)(單位g)實施例11～14聚乙二醇60006水44(C液的調(diào)制)接著調(diào)制C液。表10是記載各實施例的眼科用水性組合物的制造中使用的C液中含有的成分和量的表。另外，實施例11～實施例14中使用相同的C液。但是，如后述的那樣，各實施例中C液的添加順序不同。將表10中記載的C液成分在燒杯內(nèi)進(jìn)行攪拌而溶解，進(jìn)行pH調(diào)節(jié)，使用高壓釜裝置以121℃、20分鐘的條件進(jìn)行濕熱滅菌，得到pH為7.4的C液。表10(C液)(單位g)(混合物的調(diào)制)滅菌后，將裝有A液的珠磨機(jī)用容器從高壓釜裝置中取出，將A液進(jìn)行攪拌。之后，將選自上述得到的B液、及C液中的溶液按照以下所示的種類和量投入珠磨機(jī)用容器中。實施例11：投入B液17g。實施例12：投入B液12.75g及C液12.75g。實施例13：投入B液8.5g及C液25.5g。實施例14：投入B液6.375g及C液31.875g。將上述的溶液分別投入后，進(jìn)一步進(jìn)行攪拌，在實施例11～實施例14中得到濕式粉碎處理的混合物。將各實施例的濕式粉碎處理的混合物的組成記載于表11中。表11(混合物)(單位g)(濕式粉碎處理)在珠磨機(jī)裝置(批次式ReadyMill、立式珠磨機(jī)“RMB”：商品名、AIMEXCO.,LTD.)上連接攪拌用圓盤，一邊將裝有混合物的珠磨機(jī)用容器以10℃的冷卻水冷卻，一邊以轉(zhuǎn)速800rpm的條件進(jìn)行珠磨分散，每隔30分鐘對分散液1g進(jìn)行取樣。(稀釋工序)在所取樣的各分散液1g中，對于實施例11各添加7g按照表11調(diào)制的C液、對于實施例12各添加5g按照表11調(diào)制的C液、對于實施例13各添加3g按照表11調(diào)制的C液、對于實施例14各添加2g按照表11調(diào)制的C液并攪拌，得到以表12中記載的量含有表12中記載的各成分的眼科用水性組合物。表12(眼科用水性組成物)(吸光度、濕式粉碎處理的所需時間測定)將所得到的眼科用水性組合物使用分光光度計(nanodrop1000、thermofisherscientific公司)，加入光路長1mm的池中，測定波長600nm的吸光度。測定在25℃下進(jìn)行。將吸光度達(dá)到0.44以下所需要的時間作為濕式粉碎處理的所需時間，一并記載于表9中。如表11中所示的那樣，相對于實施例11，在將濕式粉碎處理的混合物用含有羧基乙烯基聚合物的C液稀釋的實施例12～實施例14中，濕式粉碎處理的所需時間被大幅縮短。由實施例11與實施例12～實施例14的對比可以認(rèn)為，通過使?jié)袷椒鬯樘幚淼幕旌衔镏泻恤然蚁┗酆衔?，羧基乙烯基聚合物作為分散劑發(fā)揮功能，布林唑胺的分散速度提高。(保存穩(wěn)定性)(1.吸光度變化率)將所得到的實施例11～實施例14的眼科用水性組合物在40℃的溫度條件下進(jìn)行表12中記載的期間保存，在與上述同樣的條件下測定保存后的眼科用水性組合物的吸光度。將結(jié)果記載于表12中。將保存后的吸光度、及由保存前的吸光度和保存后的吸光度算出的吸光度變化率記載于表12中。進(jìn)而，與實施例1同樣地算出將保存期間換算成7天的吸光度變化率，按照與實施例1同樣的判定基準(zhǔn)進(jìn)行評價。將結(jié)果一并記載于表12中。(2.可逆性沉淀的有無)將所得到的眼科用水性組合物在40℃的溫度條件下進(jìn)行表12中記載的期間保存，通過目視觀察保存后的眼科用水性組合物中的粒子的沉淀的有無。其結(jié)果是，均沒有見到保存后的沉淀。將結(jié)果一并記載于表12中。由表12中所示的結(jié)果獲知，實施例11～實施例14的眼科用水性組合物均是碳酸脫水酶抑制劑的微細(xì)粒子的分散性及穩(wěn)定性良好。2014年7月11日申請的日本專利申請2014-143641及2015年3月11日申請的日本專利申請2015-48738的公開通過參照而納入本說明書中。本說明書中記載的全部文獻(xiàn)、專利申請、及技術(shù)標(biāo)準(zhǔn)與具體且分別記載各個文獻(xiàn)、專利申請、及技術(shù)標(biāo)準(zhǔn)通過參照納入的情況相同程度地通過參照而納入本說明書中。當(dāng)前第1頁1 2 3