技術(shù)領(lǐng)域

本發(fā)明涉及治療受試者肺癌的方法，包括給予受試者一種抗癌劑(其為抗程序性死亡-1(PD-1)抗體)和另一種抗癌劑(例如抗-細(xì)胞毒性T淋巴細(xì)胞抗原-4(CTLA-4)抗體、靶向酪氨酸激酶抑制劑、抗VEGF抗體或基于鉑的雙重化學(xué)治療劑)的組合。

背景技術(shù)：

人類癌癥具有許多遺傳和表觀遺傳改變，產(chǎn)生可被免疫系統(tǒng)識(shí)別的新抗原(Sjoblom等人，2006)。適應(yīng)性免疫系統(tǒng)，包括T和B淋巴細(xì)胞，具有強(qiáng)大的抗癌潛力，具有廣泛的能力和精細(xì)的特異性，以響應(yīng)各種腫瘤抗原。此外，免疫系統(tǒng)表現(xiàn)出相當(dāng)大的可塑性和記憶成分。成功利用適應(yīng)性免疫系統(tǒng)的所有這些屬性將使免疫治療在所有癌癥治療模式中是獨(dú)特的。

直到最近，癌癥免疫治療已經(jīng)將主要努力集中在通過(guò)激活的效應(yīng)細(xì)胞的過(guò)繼轉(zhuǎn)移，針對(duì)相關(guān)抗原的免疫或提供非特異性免疫刺激劑如細(xì)胞因子來(lái)增強(qiáng)抗腫瘤免疫反應(yīng)的方法上。然而，在過(guò)去十年中，開(kāi)發(fā)特異性免疫檢查點(diǎn)途徑抑制劑的密集努力已經(jīng)開(kāi)始提供用于治療癌癥的新的免疫治療方法，包括開(kāi)發(fā)結(jié)合并抑制CTLA的抗體(Ab)ipilimumab(YERVOY?)用于治療晚期黑色素瘤患者(Hodi等人，2010)和開(kāi)發(fā)Ab例如nivolumab和pembrolizumab(以前的lambrolizumab; USAN Council Statement，2013)，其特異性結(jié)合程序性死亡-1(PD-1)受體和阻斷抑制性PD-1/PD-1配體途徑(Topalian等，2012a，b; Topalian等，2014; Hamid等，2013; Hamid和Carvajal，2013; McDermott和Atkins，2013)。

PD-1是由活化的T和B細(xì)胞表達(dá)的關(guān)鍵免疫檢查點(diǎn)受體并介導(dǎo)免疫抑制。PD-1是CD28受體家族的成員，其包括CD28，CTLA-4，ICOS，PD-1和BTLA。已經(jīng)鑒定了PD-1的兩種細(xì)胞表面糖蛋白配體，程序性死亡配體-1(PD-L1)和程序性死亡配體-2(PD-L2)，它們?cè)诳乖蔬f細(xì)胞以及許多人類癌癥上表達(dá)，并且已顯示在結(jié)合PD-1時(shí)下調(diào)T細(xì)胞活化和細(xì)胞因子分泌。PD-1/PD-L1相互作用的抑制在臨床前模型中介導(dǎo)有效的抗腫瘤活性(美國(guó)專利號(hào)8,008,449和7,943,743)，并且PD-1/PD-L1相互作用的Ab抑制劑用于治療癌癥的用途已經(jīng)進(jìn)入臨床試驗(yàn)(Brahmer等人，2010; Topalian等人，2012a; Topalian等人，2014; Hamid等人，2013; Brahmer等人，2012; Flies等人，2011; Pardoll, 2012; Hamid和Carvajal, 2013)。

Nivolumab(以前稱為5C4，BMS-936558，MDX-1106或ONO-4538)是完全人IgG4(S228P)PD-1免疫檢查點(diǎn)抑制劑Ab，其選擇性地阻止與PD-1配體(PD-L1和PD- L2)相互作用，從而阻斷抗腫瘤T細(xì)胞功能的下調(diào)(美國(guó)專利號(hào)8,008,449; Wang等，2014)。Nivolumab在多種晚期實(shí)體瘤中顯示出活性，包括腎細(xì)胞癌(腎腺癌或腎上腺樣瘤)、黑素瘤和非小細(xì)胞肺癌(NSCLC)(Topalian等，2012a; Topalian等，2014; Drake等，2013; WO 2013/173223)。

Ipilimumab(YERVOY?)是完全人IgG1單克隆抗體，其阻斷CTLA-4與其B7配體的結(jié)合，從而刺激晚期黑素瘤患者中的T細(xì)胞活化和改善總存活(OS)(Hodi等人，2010)。在1期臨床試驗(yàn)中使用nivolumab和ipilimumab的并行治療在相當(dāng)大比例的晚期黑素瘤患者中產(chǎn)生快速和深的腫瘤消退，并且比單獨(dú)的Ab顯著更有效(Wolchok等人，2013; WO2013/173223)。然而，迄今未知免疫調(diào)節(jié)性Ab的這種組合是否在其它腫瘤類型中同樣有效。

NSCLC是美國(guó)和全世界癌癥死亡的主要原因(NCCN GUIDELINES?，2013 - 非小細(xì)胞肺癌)。NSCLC對(duì)化療相對(duì)不敏感，但具有良好性能狀態(tài)(PS)的IV期疾病患者受益于用化療藥物治療，包括鉑藥物(例如順鉑、卡鉑)、紫杉烷藥物(例如紫杉醇、白蛋白結(jié)合的紫杉醇、多西他賽)、長(zhǎng)春瑞濱、長(zhǎng)春堿、依托泊苷、培美曲塞和吉西他濱，以及這些藥物的各種組合。

還開(kāi)發(fā)了用于治療晚期肺癌的特異性靶向治療。例如，貝伐單抗(AVASTIN?)是阻斷血管內(nèi)皮生長(zhǎng)因子A(VEGF-A)的mAb。埃羅替尼(TARCEVA?)是表皮生長(zhǎng)因子受體(EGFR)的小分子TKI。克唑替尼(Crizotinib, XALKORI?)是靶向ALK和MET的小分子TKI，并且用于在攜帶突變的ALK融合基因的患者中治療NSCLC。西妥昔單抗(ERBITUX?)是靶向EGFR的mAb。

如本文所述，在臨床試驗(yàn)中已經(jīng)證明了nivolumab與基于鉑的雙重化療、TKI埃羅替尼、VEGF-A mAb貝伐單抗或抗CTLA-4 mAb ipilimumab組合的顯著抗腫瘤活性。

發(fā)明概述

本公開(kāi)提供了治療患有肺癌的受試者的方法，包括向受試者給予治療有效量的以下的組合：(a)特異性結(jié)合并抑制PD-1的Ab或其抗原結(jié)合部分；和(b)基于鉑的雙重化療、(c)EGFR靶向的TKI或(d)特異性結(jié)合并抑制CTLA-4的Ab或其抗原結(jié)合部分。在一些實(shí)施方案中，肺癌是非小細(xì)胞肺癌(NSCLC)。在本文公開(kāi)的任何治療方法的某些實(shí)施方案中，抗PD-1 Ab是nivolumab。在其它實(shí)施方案中，抗PD-1 Ab是pembrolizumab。在本文公開(kāi)的任何治療方法的某些其它實(shí)施方案中，抗CTLA-4 Ab是ipilimumab。在其它實(shí)施方案中，抗CTLA-4 Ab是tremelimumab。

在某些實(shí)施方案中，已經(jīng)預(yù)先治療受試者的肺癌。在其它實(shí)施方案中，肺癌是晚期，轉(zhuǎn)移性和/或難治性癌癥。在一些實(shí)施方案中，給予所述Ab或其抗原結(jié)合部分和其它抗癌劑的組合在受試者中誘導(dǎo)持久的臨床反應(yīng)。

本公開(kāi)還提供了用于治療患有肺癌的受試者的試劑盒，所述試劑盒包含：(a)范圍為0.1-10 mg/kg體重的抗癌劑的劑量，所述抗癌劑是特異性結(jié)合PD-1受體并抑制PD-1活性的抗體或其抗原結(jié)合部分；(b)另一種抗癌劑的劑量，其是(i)基于鉑的雙重化療；(ii)EGFR靶向酪氨酸激酶抑制劑；(iii)貝伐單抗；或(iv)范圍為0.1-10 mg/kg體重的特異性結(jié)合并抑制CTLA-4的抗體或其抗原結(jié)合部分的劑量；和(c)使用抗PD-1抗體和其它抗癌劑治療受試者的說(shuō)明書(shū)。

本發(fā)明的其它特征和優(yōu)點(diǎn)將從以下詳細(xì)描述和實(shí)施例中變得明顯，這些描述和實(shí)施例不應(yīng)被解釋為限制性的。在本申請(qǐng)中引用的所有引用的參考文獻(xiàn)，包括科學(xué)論文、報(bào)紙報(bào)道、GenBank條目、專利和專利申請(qǐng)的內(nèi)容明確地通過(guò)引用并入本文。

附圖簡(jiǎn)述

圖1顯示CA209-012研究設(shè)計(jì)：nivolumab與基于鉑的雙重化療組合。

圖2顯示了用nivolumab加基于鉑的化療治療的NSCLC患者中治療組的OR的特征。

圖3顯示了用nivolumab加基于鉑的化療治療的NSCLC患者的靶損傷相對(duì)于基線的百分比變化。

圖4顯示了用nivolumab加基于鉑的化療治療的NSCLC患者的靶損傷腫瘤負(fù)荷相對(duì)于基線的最佳百分比變化。

圖5顯示了用nivolumab加基于鉑的化療治療的NSCLC患者的PFS和OS。

圖6顯示了CA209-012研究設(shè)計(jì)：nivolumab與埃羅替尼組合。

圖7顯示了用nivolumab加埃洛替尼治療的NSCLC患者的OR的特征。

圖8顯示了用nivolumab加埃羅替尼治療的NSCLC患者中靶損傷腫瘤負(fù)荷的百分比變化。A)損傷腫瘤負(fù)荷相對(duì)于基線的百分比變化；B)靶損傷腫瘤負(fù)荷相對(duì)于基線的最佳百分比變化。

圖9顯示了用nivolumab加埃羅替尼治療的NSCLC患者中的PFS和OS。mPFS =中位PFS。mOS =中位OS。

圖10顯示CA209-012研究設(shè)計(jì)：nivolumab與ipilimumab組合。

圖11顯示了用nivolumab加ipilimumab治療的NSCLC患者中根據(jù)治療組的OR的特征。

圖12顯示了用nivolumab加ipilimumab治療的NSCLC患者的靶損傷腫瘤負(fù)荷相對(duì)于基線的最佳百分比變化。

圖13顯示了用nivolumab加ipilimumab治療的NSCLC患者的靶損傷相對(duì)于基線的百分比變化。

圖14顯示了用nivolumab加ipilimumab治療的NSCLC患者中的PFS和OS。

圖15顯示了用nivolumab加ipilimumab治療的NSCLC患者中根據(jù)PD-L1狀態(tài)的反應(yīng)：A)靶損傷腫瘤負(fù)荷相對(duì)于基線的最佳百分比變化和B)PFS。

圖16顯示NSCLC患者中根據(jù)nivolumab劑量的OS。

圖17顯示NSCLC患者中根據(jù)組織學(xué)的OS。

圖18顯示了用nivolumab治療的NSCLC患者中根據(jù)組織學(xué)的反應(yīng)的特征。

圖19顯示了根據(jù)EGFR和KRAS突變狀態(tài)的靶損傷腫瘤負(fù)荷的最佳變化。

圖20顯示了根據(jù)腫瘤PD-L1表達(dá)的靶損傷腫瘤負(fù)荷的最佳變化。

圖21顯示了根據(jù)患有NSCLC的患者中腫瘤PD-L1表達(dá)的PFS。

圖22顯示了根據(jù)患有NSCLC的患者中腫瘤PD-L1表達(dá)的OS。

圖23顯示了在未經(jīng)過(guò)化療的IV期或復(fù)發(fā)性非小細(xì)胞肺癌(NSCLC)的受試者中，Nivolumab vs.基于鉑的雙重化療以及Nivolumab加Ipilimumab vs.基于鉑的雙重化療的開(kāi)放標(biāo)記、隨機(jī)化3期試驗(yàn)的研究設(shè)計(jì)示意圖。

發(fā)明詳述

本發(fā)明涉及治療肺癌患者的方法，包括向患者給予抗PD-1 Ab和另一種抗癌劑的組合。

術(shù)語(yǔ)

為了可以更容易地理解本公開(kāi)，首先定義某些術(shù)語(yǔ)。如本申請(qǐng)中所使用的，除非本文另有明確規(guī)定，否則以下術(shù)語(yǔ)中的每一個(gè)應(yīng)具有下面給出的含義。在整個(gè)申請(qǐng)中闡述了其它定義。

“給予”是指使用本領(lǐng)域技術(shù)人員已知的各種方法和遞送系統(tǒng)中的任一種將包含治療劑的組合物物理引入受試者?？筆D-1 Ab的給藥途徑包括靜脈內(nèi)，肌內(nèi)，皮下，腹膜內(nèi)，脊髓或其它腸胃外給藥途徑，例如通過(guò)注射或輸注。本文所用的短語(yǔ)“腸胃外給藥”是指除了腸內(nèi)和局部給藥以外通常通過(guò)注射的給藥方式，包括但不限于靜脈內(nèi)，肌內(nèi)，動(dòng)脈內(nèi)，鞘內(nèi)，淋巴內(nèi)，損傷內(nèi)，囊內(nèi)，眶內(nèi)，心內(nèi)，皮內(nèi)，腹膜內(nèi)，經(jīng)氣管，皮下，表皮下，關(guān)節(jié)內(nèi)，囊下，蛛網(wǎng)膜下，脊柱內(nèi)，硬膜外和胸骨內(nèi)注射和輸注以及體內(nèi)電穿孔。TKI通常通過(guò)非腸胃外途徑給藥，在一些實(shí)施方案中為口服。其它非腸胃外途徑包括局部，表皮或粘膜給藥途徑，例如鼻內(nèi)，陰道，直腸，舌下或局部。給予也可以例如進(jìn)行一次，多次和/或在一個(gè)或多個(gè)延長(zhǎng)的時(shí)段上進(jìn)行。

如本文所用的“不良事件”(AE)是與使用醫(yī)學(xué)治療相關(guān)的任何不利的和通常無(wú)意的或不期望的跡象(包括異常的實(shí)驗(yàn)室發(fā)現(xiàn))、癥狀或疾病。例如，不良事件可能與在響應(yīng)治療時(shí)免疫系統(tǒng)的激活或免疫系統(tǒng)細(xì)胞(例如，T細(xì)胞)的擴(kuò)增相關(guān)。醫(yī)學(xué)治療可以具有一種或多種相關(guān)的AE，并且每種AE可以具有相同或不同的嚴(yán)重性水平。提及能夠“改變不良事件”的方法是指降低與使用不同治療方案相關(guān)的一種或多種AE的發(fā)生率和/或嚴(yán)重性的治療方案。

“抗體”(Ab)應(yīng)包括但不限于糖蛋白免疫球蛋白，其特異性結(jié)合抗原并包含通過(guò)二硫鍵互連的至少兩條重(H)鏈和兩條輕(L)鏈，或其抗原結(jié)合部分。每條H鏈包含重鏈可變區(qū)(本文縮寫(xiě)為V_H)和重鏈恒定區(qū)。重鏈恒定區(qū)包含三個(gè)恒定結(jié)構(gòu)域C_H1、C_H2和C_H3。每條輕鏈包含輕鏈可變區(qū)(本文縮寫(xiě)為V_L)和輕鏈恒定區(qū)。輕鏈恒定區(qū)包含一個(gè)恒定結(jié)構(gòu)域C_L。V_H和V_L區(qū)可以進(jìn)一步細(xì)分為稱為互補(bǔ)決定區(qū)(CDR)的高變區(qū)，其散布有更保守的稱為框架區(qū)(FR)的區(qū)域。每個(gè)V_H和V_L包含三個(gè)CDR和四個(gè)FR，從氨基末端到羧基末端按照以下順序排列：FR1，CDR1，F(xiàn)R2，CDR2，F(xiàn)R3，CDR3，F(xiàn)R4。重鏈和輕鏈的可變區(qū)含有與抗原相互作用的結(jié)合結(jié)構(gòu)域。Ab的恒定區(qū)可介導(dǎo)免疫球蛋白與宿主組織或因子(包括免疫系統(tǒng)的各種細(xì)胞(例如效應(yīng)細(xì)胞)和經(jīng)典補(bǔ)體系統(tǒng)的第一組分(C1q))的結(jié)合。

免疫球蛋白可以衍生自任何通常已知的同種型，包括但不限于IgA，分泌型IgA，IgG和IgM。IgG亞類也是本領(lǐng)域技術(shù)人員熟知的，包括但不限于人IgG1，IgG2，IgG3和IgG4?！巴N型”是指由重鏈恒定區(qū)基因編碼的Ab類或亞類(例如IgM或IgG1)。術(shù)語(yǔ)“抗體”包括，例如，天然存在的和非天然存在的Ab；單克隆和多克隆Ab；嵌合和人源化Ab；人或非人Ab；全合成Ab；和單鏈Ab。非人Ab可以通過(guò)重組方法人源化以降低其在人中的免疫原性。在沒(méi)有明確說(shuō)明的情況下，并且除非上下文另有說(shuō)明，否則術(shù)語(yǔ)“抗體”還包括任何上述免疫球蛋白的抗原結(jié)合片段或抗原結(jié)合部分，并且包括單價(jià)和二價(jià)片段或部分，以及單鏈Ab。

“分離的抗體”是指基本上不含具有不同抗原特異性的其它Ab的Ab(例如，與PD-1特異性結(jié)合的分離的Ab基本上不含與PD-1以外的抗原特異性結(jié)合的Ab)。然而，與PD-1特異性結(jié)合的分離的Ab可以與其它抗原(例如來(lái)自不同物種的PD-1分子)具有交叉反應(yīng)性。此外，分離的Ab可以基本上不含其它細(xì)胞材料和/或化學(xué)品。

術(shù)語(yǔ)“單克隆抗體”(“mAb”)是指單一分子組成的Ab分子(即其一級(jí)序列基本上相同并且對(duì)于特定的表位顯示單一結(jié)合特異性和親和力的Ab分子)的非天然存在的制劑。mAb是分離的Ab的實(shí)例。MAb可以通過(guò)雜交瘤，重組，轉(zhuǎn)基因或本領(lǐng)域技術(shù)人員已知的其它技術(shù)產(chǎn)生。

“人”抗體(HuMAb)是指具有其中框架區(qū)和CDR區(qū)都源自人種系免疫球蛋白序列的可變區(qū)的Ab。此外，如果Ab包含恒定區(qū)，則恒定區(qū)也源自人種系免疫球蛋白序列。本發(fā)明的人Ab可以包括不由人種系免疫球蛋白序列編碼的氨基酸殘基(例如，通過(guò)體外隨機(jī)或位點(diǎn)特異性誘變或通過(guò)體內(nèi)體細(xì)胞突變引入的突變)。然而，本文所用的術(shù)語(yǔ)“人抗體”不意圖包括其中來(lái)源于另一種哺乳動(dòng)物物種(例如小鼠)的種系的CDR序列已被移植到人框架序列上的Ab。術(shù)語(yǔ)“人”Ab和“完全人”Ab同義使用。

“人源化抗體”是指其中非人Ab的CDR結(jié)構(gòu)域外的一些、大部分或所有氨基酸被來(lái)源于人免疫球蛋白的相應(yīng)氨基酸替換的Ab。在Ab的人源化形式的一個(gè)實(shí)施方案中，CDR結(jié)構(gòu)域外部的一些、大多數(shù)或所有氨基酸已被來(lái)自人免疫球蛋白的氨基酸替換，而一個(gè)或多個(gè)CDR區(qū)內(nèi)的一些、大多數(shù)或所有氨基酸未改變。氨基酸的小的添加、缺失、插入、置換或修飾是允許的，只要它們不消除Ab結(jié)合特定抗原的能力?！叭嗽椿盇b保留類似于原始Ab的抗原特異性。

“嵌合抗體”是指其中可變區(qū)來(lái)源于一個(gè)物種并且恒定區(qū)來(lái)源于另一物種的Ab，例如其中可變區(qū)來(lái)源于小鼠Ab并且恒定區(qū)來(lái)源于人Ab的Ab。

“抗-抗原”Ab是指特異性結(jié)合抗原的Ab。例如，抗PD-1 Ab特異性結(jié)合PD-1，抗CTLA-4 Ab特異性結(jié)合CTLA-4。

Ab(也稱為“抗原結(jié)合片段”)的“抗原結(jié)合部分”是指保留與由整個(gè)Ab結(jié)合的抗原特異性結(jié)合的能力的Ab的一個(gè)或多個(gè)片段。

“癌癥”是指以身體中異常細(xì)胞的不受控制的生長(zhǎng)為特征的廣泛的各種疾病。不受調(diào)節(jié)的細(xì)胞分裂和生長(zhǎng)分裂和生長(zhǎng)導(dǎo)致惡性腫瘤的形成，其侵入鄰近組織并且還可以通過(guò)淋巴系統(tǒng)或血流轉(zhuǎn)移到身體的遠(yuǎn)端部分。

“細(xì)胞毒性T淋巴細(xì)胞抗原-4(CTLA-4)”是指屬于CD28家族的免疫抑制受體。CTLA-4在體內(nèi)僅在T細(xì)胞上表達(dá)，并且結(jié)合兩種配體CD80和CD86(分別也稱為B7-1和B7-2)。本文所用的術(shù)語(yǔ)“CTLA-4”包括人CTLA-4(hCTLA-4)，hCTLA-4的變體、同種型和物種同源物，以及與hCTLA-4具有至少一個(gè)共同表位的類似物。完整的hCTLA-4序列可以在GenBank登錄號(hào)AAB59385下找到。

術(shù)語(yǔ)“免疫治療”是指通過(guò)包括誘導(dǎo)、增強(qiáng)、抑制或以其它方式修飾免疫反應(yīng)的方法治療患有疾病或具有感染或遭受疾病復(fù)發(fā)的風(fēng)險(xiǎn)的受試者。受試者的“治療”或“療法”是指對(duì)受試者進(jìn)行的任何類型的干預(yù)或過(guò)程，或給予受試者活性劑，目的在于逆轉(zhuǎn)、緩解、改善、抑制、減緩或預(yù)防癥狀、并發(fā)癥或病癥的發(fā)作、進(jìn)展、發(fā)展、嚴(yán)重性或復(fù)發(fā)，或與疾病相關(guān)的生化指標(biāo)。

“程序性死亡-1(PD-1)”是指屬于CD28家族的免疫抑制性受體。PD-1主要在體內(nèi)先前活化的T細(xì)胞上表達(dá)，并且結(jié)合兩種配體PD-L1和PD-L2。本文使用的術(shù)語(yǔ)“PD-1”包括人PD-1(hPD-1)，hPD-1的變體、同種型和物種同源物，以及與hPD-1具有至少一個(gè)共同表位的類似物。完整的hPD-1序列可以在GenBank登錄號(hào)U64863下找到。

“程序性死亡配體-1(PD-L1)”是PD-1的兩種細(xì)胞表面糖蛋白配體之一(另一種是PD-L2)，其在結(jié)合PD-1時(shí)下調(diào)T細(xì)胞活化和細(xì)胞因子分泌。本文所用的術(shù)語(yǔ)“PD-L1”包括人PD-L1(hPD-L1)，hPD-L1的變體、同種型和物種同源物，以及與hPD-L1具有至少一個(gè)共同表位的類似物。完整的hPD-L1序列可以在GenBank登錄號(hào)Q9NZQ7下找到。

“受試者”包括任何人或非人動(dòng)物。術(shù)語(yǔ)“非人動(dòng)物”包括但不限于脊椎動(dòng)物，例如非人靈長(zhǎng)類動(dòng)物，綿羊，狗和嚙齒動(dòng)物，例如小鼠，大鼠和豚鼠。在一些實(shí)施方案中，受試者是人。術(shù)語(yǔ)“受試者”和“患者”在本文中可互換使用。

藥物或治療劑的“治療有效量”或“治療有效劑量”是當(dāng)單獨(dú)使用或與另一種治療劑組合使用時(shí)保護(hù)受試者免于疾病發(fā)作或促進(jìn)疾病消退的任何量的藥物，所述疾病消退通過(guò)疾病癥狀的嚴(yán)重性的降低，疾病無(wú)癥狀期的頻率和持續(xù)時(shí)間的增加，或由疾病痛苦引起的損傷或失能的預(yù)防來(lái)證明。治療劑促進(jìn)疾病消退的能力可以使用本領(lǐng)域技術(shù)人員已知的多種方法來(lái)評(píng)價(jià)，例如在臨床試驗(yàn)期間的人類受試者中，在預(yù)測(cè)人類功效的動(dòng)物模型系統(tǒng)中，或通過(guò)在體外測(cè)定法中測(cè)定所述藥劑的活性。

舉例來(lái)說(shuō)，“抗癌劑”促進(jìn)受試者中的癌癥消退或防止進(jìn)一步的腫瘤生長(zhǎng)。在某些實(shí)施方案中，治療有效量的藥物促進(jìn)癌癥消退至消除癌癥的程度。“促進(jìn)癌癥消退”意指單獨(dú)或與抗腫瘤劑組合給予有效量的藥物導(dǎo)致腫瘤生長(zhǎng)或大小減小，腫瘤壞死，至少一種疾病癥狀的嚴(yán)重性降低，疾病無(wú)癥狀期的頻率和持續(xù)時(shí)間的增加，或預(yù)防由于疾病痛苦引起的損傷或失能。此外，關(guān)于治療的術(shù)語(yǔ)“有效”和“有效性”包括藥理學(xué)效力和生理安全性。藥理學(xué)效力是指藥物在患者中促進(jìn)癌癥消退的能力。生理安全性是指由給予藥物導(dǎo)致的細(xì)胞、器官和/或生物體水平的毒性水平或其它不利的生理效應(yīng)(不良反應(yīng))。

作為對(duì)于治療腫瘤的實(shí)例，相對(duì)于未治療的受試者，治療有效量的抗癌劑可以將細(xì)胞生長(zhǎng)或腫瘤生長(zhǎng)抑制至少約20％，至少約40％，至少約60％，或至少約80％。在本發(fā)明的其它實(shí)施方案中，可觀察到腫瘤消退并持續(xù)至少約20天，至少約40天或至少約60天的時(shí)間。盡管這些治療效果的最終測(cè)量，免疫治療藥物的評(píng)價(jià)還必須考慮“免疫相關(guān)”反應(yīng)模式。

“免疫相關(guān)”反應(yīng)模式是指在用免疫治療劑治療的癌癥患者中經(jīng)常觀察到的臨床反應(yīng)模式，所述免疫治療劑通過(guò)誘導(dǎo)癌癥特異性免疫反應(yīng)或通過(guò)修飾天然免疫過(guò)程而產(chǎn)生抗腫瘤效果。該反應(yīng)模式的特征在于在腫瘤負(fù)荷的初始增加或新的損傷出現(xiàn)之后的有益的治療效果，其在傳統(tǒng)化療劑的評(píng)價(jià)中將被分類為疾病進(jìn)展并且將與藥物失效同義。因此，免疫治療劑的適當(dāng)評(píng)價(jià)可能需要長(zhǎng)期監(jiān)測(cè)這些藥劑對(duì)目標(biāo)疾病的影響。

藥物的治療有效量包括“預(yù)防有效量”，其為當(dāng)單獨(dú)或與抗腫瘤劑組合給予給處于發(fā)展癌癥風(fēng)險(xiǎn)的受試者(例如具有惡化前病癥的受試者)或患有癌癥復(fù)發(fā)的受試者時(shí)，抑制癌癥的發(fā)展或復(fù)發(fā)的任何量的藥物。在某些實(shí)施方案中，預(yù)防有效量完全防止癌癥的發(fā)展或復(fù)發(fā)。“抑制”癌癥的發(fā)展或復(fù)發(fā)意味著減少癌癥發(fā)展或復(fù)發(fā)的可能性，或完全阻止癌癥的發(fā)展或復(fù)發(fā)。

替代方案(例如，“或”)的使用應(yīng)當(dāng)被理解為意指替代方案中的一個(gè)、兩個(gè)或其任何組合。如本文所使用的，不定冠詞“一個(gè)”或“一種”應(yīng)當(dāng)理解為是指任何敘述或列舉的組分中的“一個(gè)或多個(gè)/一種或多種”。

術(shù)語(yǔ)“約”或“基本上由...組成”是指在本領(lǐng)域普通技術(shù)人員確定的特定值或組成的可接受誤差范圍內(nèi)的值或組成，其將部分地取決于如何測(cè)量或測(cè)定值或組成，即，測(cè)量系統(tǒng)的限制。例如，“約”或“基本上由...組成”可以意指按本領(lǐng)域中的實(shí)踐，在1個(gè)或多于1個(gè)標(biāo)準(zhǔn)偏差內(nèi)。或者，“約”或“基本上由...組成”可以意指至多10％或20％(即±10％或±20％)的范圍。例如，約3mg可以包括2.7mg至3.3mg(對(duì)于10％)或2.4mg至3.6mg(對(duì)于20％)之間的任何數(shù)目。此外，特別是關(guān)于生物系統(tǒng)或過(guò)程，該術(shù)語(yǔ)可以意味著數(shù)值的一個(gè)數(shù)量級(jí)或至多5倍。當(dāng)在本申請(qǐng)和權(quán)利要求中提供特定值或組成時(shí)，除非另有說(shuō)明，否則“約”或“基本上由...組成”的含義應(yīng)認(rèn)為在該特定值或組成的可接受誤差范圍內(nèi)。

本文使用的術(shù)語(yǔ)“約每周一次”是指大約數(shù)，“約每周一次”可以包括每七天±兩天一次，即每五天一次至每九天一次。因此，“每周一次”的給藥頻率可以是每五天一次，每六天一次，每七天一次，每八天一次或每九天一次。

如本文所述，任何濃度范圍，百分比范圍，比率范圍或整數(shù)范圍應(yīng)理解為包括所述范圍內(nèi)的任何整數(shù)的值，并且在適當(dāng)時(shí)包括其分?jǐn)?shù)(例如整數(shù)的十分之一和百分之一)，除非另有說(shuō)明。

在下面的小節(jié)中更詳細(xì)地描述本發(fā)明的各個(gè)方面。

抗PD-1抗體和抗PD-L1抗體

在美國(guó)專利8,008,449中公開(kāi)了以高親和力特異性結(jié)合PD-1的HuMAb。其它抗PD-1 mAb已經(jīng)描述于例如美國(guó)專利號(hào)6,808,710、7,488,802、8,168,757和8,354,509以及PCT公開(kāi)號(hào)WO 2012/145493中。已經(jīng)證明美國(guó)專利號(hào)8,008,449中公開(kāi)的每種抗PD-1 HuMAb顯示出一種或多種以下特征：(a)以1×10^-7 M或更小的K_D結(jié)合人PD-1，如通過(guò)使用Biacore生物傳感器系統(tǒng)的表面等離子體共振測(cè)定的；(b)基本上不與人CD28、CTLA-4或ICOS結(jié)合；(c)在混合淋巴細(xì)胞反應(yīng)(MLR)測(cè)定中增加T細(xì)胞增殖；(d)在MLR測(cè)定中增加干擾素-γ產(chǎn)生；(e)在MLR測(cè)定中增加IL-2分泌；(f)結(jié)合人PD-1和食蟹猴PD-1；(g)抑制PD-L1和/或PD-L2與PD-1的結(jié)合；(h)刺激抗原特異性記憶反應(yīng)；(i)刺激Ab反應(yīng)；和(j)在體內(nèi)抑制腫瘤細(xì)胞生長(zhǎng)。可用于本發(fā)明的抗PD-1 Ab包括特異性結(jié)合人PD-1并且表現(xiàn)出至少一個(gè)，在一些實(shí)施方案中，至少五個(gè)前述特征的mAb。在一些實(shí)施方案中，抗PD-1 Ab是nivolumab。在一個(gè)實(shí)施方案中，抗PD-1 Ab是pembrolizumab。

在一個(gè)實(shí)施方案中，抗PD-1 Ab是nivolumab。Nivolumab(也稱為“OPDIVO?”，以前稱為5C4，BMS-936558，MDX-1106或ONO-4538)是選擇性阻止與PD-1配體(PD-L1和PD-L2)相互作用從而阻斷抗腫瘤T細(xì)胞功能的下調(diào)的完全人IgG4(S228P)PD-1免疫檢查點(diǎn)抑制劑Ab(美國(guó)專利號(hào)8,008,449; Wang等人，2014 Cancer Immunol Res.2(9)：846-56)。

在另一個(gè)實(shí)施方案中，抗PD-1 Ab是pembrolizumab。Pembrolizumab(也稱為“KEYTRUDA?”，lambrolizumab和MK-3475)是針對(duì)人細(xì)胞表面受體PD-1(程序性死亡-1或程序性細(xì)胞死亡-1)的人源化單克隆IgG4抗體。Pembrolizumab描述于例如美國(guó)專利號(hào)8,354,509和8,900,587;另見(jiàn)(最后訪問(wèn)：2014年12月14日)。Pembrolizumab已被FDA批準(zhǔn)用于治療復(fù)發(fā)性或難治性黑素瘤。

在其它實(shí)施方案中，抗PD-1 Ab是MEDI0608(以前的AMP-514)，其是單克隆抗體。MEDI0608描述于例如美國(guó)專利號(hào)8,609,089B2或(最后訪問(wèn)：2014年12月14日)。

在一些實(shí)施方案中，抗PD-1抗體是Pidilizumab(CT-011)，其是人源化單克隆抗體。Pidilizumab描述于美國(guó)專利號(hào)8,686,119 B2或WO 2013/014668A1。

在所公開(kāi)的方法中可用的抗PD-1 Ab還包括與人PD-1特異性結(jié)合并且與nivolumab交叉競(jìng)爭(zhēng)結(jié)合人PD-1的分離的Ab(參見(jiàn)例如美國(guó)專利號(hào)8,008,449和8,779,105; WO 2013/173223)。Ab交叉競(jìng)爭(zhēng)與抗原結(jié)合的能力表明這些Ab結(jié)合抗原的相同表位區(qū)并在空間上阻礙其它交叉競(jìng)爭(zhēng)性Ab與該特定表位區(qū)的結(jié)合。由于它們與PD-1的相同表位區(qū)域的結(jié)合，預(yù)期這些交叉競(jìng)爭(zhēng)性Ab具有非常類似于nivolumab的功能性質(zhì)。交叉競(jìng)爭(zhēng)性Ab可以基于它們?cè)跇?biāo)準(zhǔn)PD-1結(jié)合測(cè)定例如Biacore分析、ELISA測(cè)定或流式細(xì)胞術(shù)中與nivolumab交叉競(jìng)爭(zhēng)的能力容易地鑒定(參見(jiàn)例如WO 2013/173223)。

在某些實(shí)施方案中，與nivolumab交叉競(jìng)爭(zhēng)結(jié)合人PD-1或結(jié)合與nivolumab相同的人PD-1表位區(qū)的Ab是mAb。對(duì)于給予人類受試者，這些交叉競(jìng)爭(zhēng)性Ab是嵌合Ab，或人源化或人Ab。這樣的嵌合、人源化或人mAb可以通過(guò)本領(lǐng)域熟知的方法制備和分離。

可用于公開(kāi)的本發(fā)明方法中的抗PD-1 Ab還包括上述Ab的抗原結(jié)合部分。已充分證明Ab的抗原結(jié)合功能可以由全長(zhǎng)Ab的片段進(jìn)行。包括在術(shù)語(yǔ)Ab的“抗原結(jié)合部分”內(nèi)的結(jié)合片段的實(shí)例包括(i)Fab片段，由V_L、V_H、C_L和C_H1結(jié)構(gòu)域組成的單價(jià)片段；(ii)F(ab’)2片段，包含通過(guò)鉸鏈區(qū)的二硫鍵連接的兩個(gè)Fab片段的二價(jià)片段；(iii)由V_H和C_H1結(jié)構(gòu)域組成的Fd片段；和(iv)由Ab的單臂的V_L和V_H結(jié)構(gòu)域組成的Fv片段。

適用于所公開(kāi)的方法或組合物的抗PD-1 Ab是以高特異性和親和力結(jié)合PD-1，阻斷PD-L1和/或PD-L2的結(jié)合并抑制PD-1信號(hào)傳導(dǎo)途徑的免疫抑制作用的Ab。在本文公開(kāi)的任何組合物或方法中，抗PD-1“抗體”包括結(jié)合PD-1受體并在抑制配體結(jié)合和上調(diào)免疫系統(tǒng)中顯示出與整個(gè)Ab相似的功能特性的抗原結(jié)合部分或片段。在某些實(shí)施方案中，抗PD-1 Ab或其抗原結(jié)合部分與nivolumab交叉競(jìng)爭(zhēng)結(jié)合人PD-1。在其它實(shí)施方案中，抗PD-1 Ab或其抗原結(jié)合部分是嵌合、人源化或人單克隆Ab或其部分。在某些實(shí)施方案中，Ab是人源化Ab。在其它實(shí)施方案中，Ab是人Ab?？梢允褂肐gG1，IgG2，IgG3或IgG4同種型的Ab。

在某些實(shí)施方案中，抗-PD-1 Ab或其抗原結(jié)合部分包含人IgG1或IgG4同種型的重鏈恒定區(qū)。在某些其它實(shí)施方案中，抗-PD-1 Ab或其抗原結(jié)合部分的IgG4重鏈恒定區(qū)的序列含有S228P突變，其將絞鏈區(qū)中的絲氨酸殘基替換為通常在IgG1同種型抗體中的相應(yīng)位置上存在的脯氨酸殘基。存在于nivolumab中的該突變防止Fab臂與內(nèi)源性IgG4抗體交換，同時(shí)保留低親和力，以激活與野生型IgG4抗體相關(guān)的Fc受體(Wang等，2014)。在其它實(shí)施方案中，Ab包含輕鏈恒定區(qū)，其是人κ或λ恒定區(qū)。在其它實(shí)施方案中，抗PD-1 Ab或其抗原結(jié)合部分是mAb或其抗原結(jié)合部分。在本文所述的包括給予抗PD-1 Ab的任何治療方法的某些實(shí)施方案中，抗PD-1 Ab是nivolumab。在其它實(shí)施方案中，抗PD-1 Ab是pembrolizumab。在其它實(shí)施方案中，抗PD-1 Ab選自美國(guó)專利號(hào)8,008,449中描述的人抗體17D8、2D3、4H1、4A11、7D3和5F4。在其它實(shí)施方案中，抗PD-1 Ab是MEDI0608(以前稱為AMP-514)、AMP-224或Pidilizumab(CT-011)。

在某些實(shí)施方案中，用于方法中的抗PD-1抗體可以用另一種PD-1或抗-PD-L1拮抗劑替代。例如，由于抗PD-L1抗體阻止PD-1和PD-L1之間的相互作用，從而對(duì)PD-1的信號(hào)傳導(dǎo)途徑產(chǎn)生類似的作用，抗PD-L1抗體可以代替抗PD-1抗體在本文公開(kāi)的方法中使用。因此，在一個(gè)實(shí)施方案中，本發(fā)明涉及治療患有肺癌的受試者的方法，包括向受試者給予治療有效量的以下的組合：(a)抗癌劑，其是特異性結(jié)合程序性死亡配體1(PD-L1)受體并抑制PD-L1活性的抗體或其抗原結(jié)合部分(抗PD-L1抗體)；和(b)另一種抗癌劑(例如，基于鉑的雙重化療，抗VEGF抗體，EGFR靶向的TKI或抗CTLA4抗體)。在某些實(shí)施方案中，抗PD-L1 Ab是BMS-936559(以前為12A4或MDX-1105)(參見(jiàn)例如美國(guó)專利號(hào)7,943,743; WO 2013/173223)。在其它實(shí)施方案中，抗PD-L1 Ab是MPDL3280A(也稱為RG7446)(參見(jiàn)例如Herbst;美國(guó)專利號(hào)8,217,149)，MEDI4736(也稱為Durvalumab; Khleif，2013，參見(jiàn)美國(guó)專利號(hào)8,779,108或US 2014/0356353，提交于2014年5月6日)或MSB0010718C(也稱為Avelumab;參見(jiàn)US 2014/0341917)。

抗CTLA-4抗體

本發(fā)明的抗CTLA-4抗體結(jié)合人CTLA-4，以便破壞CTLA-4與人B7受體的相互作用。因?yàn)镃TLA-4與B7的相互作用轉(zhuǎn)導(dǎo)導(dǎo)致具有CTLA-4受體的T細(xì)胞失活的信號(hào)，所以相互作用的破壞有效地誘導(dǎo)，增強(qiáng)或延長(zhǎng)這種T細(xì)胞的活化，從而誘導(dǎo)，增強(qiáng)或延長(zhǎng)免疫反應(yīng)。

在美國(guó)專利號(hào)6,984,720和7,605,238中公開(kāi)了以高親和力特異性結(jié)合CTLA-4的HuMAb。其它抗PD-1 mAb已經(jīng)描述于例如美國(guó)專利號(hào)5,977,318、6,051,227、6,682,736和7,034,121中。已經(jīng)證明美國(guó)專利號(hào)6,984,720和7,605,238中公開(kāi)的抗PD-1 HuMAb顯示出一種或多種以下特征：(a)以通過(guò)至少約10⁷ M^-1或約10⁹ M^-1或約10¹⁰ M^-1至10¹¹ M^-1或更高的平衡結(jié)合常數(shù)(K_a)反映的結(jié)合親和力特異性結(jié)合人CTLA-4，如通過(guò)Biacore分析測(cè)定的；(b)至少約10³、約10⁴或約10⁵ m^-1 s^-1的動(dòng)力學(xué)結(jié)合常數(shù)(k_a)；(c)至少約10³、約10⁴或約10⁵ m^-1s^-1的動(dòng)力學(xué)解離常數(shù)(k_d)；和(d)抑制CTLA-4與B7-1(CD80)和B7-2(CD86)的結(jié)合?？捎糜诒景l(fā)明的抗CTLA-4 Ab包括特異性結(jié)合人CTLA-4并顯示出至少一個(gè)，并且在一個(gè)實(shí)施方案中至少三個(gè)前述特征的mAb。示例性臨床抗CTLA-4 Ab是如在美國(guó)專利號(hào)6,984,720中公開(kāi)的人mAb 10D1(現(xiàn)在稱為ipilimumab并且作為YERVOY?銷售)。Ipilimumab是用于本文公開(kāi)的方法中的抗CTLA-4 Ab?？捎糜诒景l(fā)明方法的另一種抗CTLA-4 Ab是tremelimumab。

示例性臨床抗CTLA-4 Ab是如在美國(guó)專利號(hào)6,984,720中公開(kāi)的人mAb 10D1(現(xiàn)在稱為ipilimumab并且作為YERVOY?銷售)。Ipilimumab是用于本文公開(kāi)的方法中的抗CTLA-4 Ab。Ipilimumab是完全人IgG1單克隆抗體，其阻斷CTLA-4與其B7配體的結(jié)合，從而刺激晚期黑素瘤患者中的T細(xì)胞活化和改善總存活(OS)。

可用于本發(fā)明方法的另一種抗CTLA-4 Ab是tremelimumab(也稱為CP-675,206)。Tremelimumab是人IgG2單克隆抗CTLA-4抗體。Tremelimumab描述于WO/2012/122444、美國(guó)公開(kāi)號(hào)2012/263677或國(guó)際公開(kāi)號(hào)2007/113648 A2。

可用于所公開(kāi)的方法中的抗CTLA-4 Ab還包括與人PD-1特異性結(jié)合并與ipilimumab或tremelimumab交叉競(jìng)爭(zhēng)結(jié)合人CTLA-4或結(jié)合與ipilimumab或tremelimumab相同的人CTLA-4表位區(qū)的分離的Ab。在某些實(shí)施方案中，與ipilimumab或tremelimumab交叉競(jìng)爭(zhēng)結(jié)合人CTLA-4或結(jié)合與ipilimumab或tremelimumab相同的人PD-1表位區(qū)域的Ab是包含人IgG1同種型的重鏈的Ab。對(duì)于給予人類受試者，這些交叉競(jìng)爭(zhēng)性Ab是嵌合Ab，或人源化或人Ab?？捎玫目笴TLA-4 Ab還包括上述Ab的抗原結(jié)合部分，例如Fab，F(xiàn)(ab’)2，F(xiàn)d或Fv片段。

抗VEGF抗體

血管內(nèi)皮生長(zhǎng)因子(“VEGF”)是內(nèi)皮細(xì)胞特異性促分裂原和血管發(fā)生的誘導(dǎo)劑。VEGF在血管發(fā)生和腫瘤生長(zhǎng)和發(fā)展中具有顯著作用。在本發(fā)明的一些實(shí)施方案中，抗PD1抗體與抗VEGF拮抗劑組合給予。在某些實(shí)施方案中，抗VEGF拮抗劑是抗VEGF抗體，抗原結(jié)合分子或其片段。在某些實(shí)施方案中，抗VEGF抗體是貝伐單抗(描述于美國(guó)專利號(hào)7,169,901)或本領(lǐng)域已知的任何其它VEGF抗體，包括ranibizumab(美國(guó)專利號(hào)7,297,334)、VGX-100(美國(guó)專利號(hào)7,423,125)、r84(美國(guó)專利號(hào)8,034,905)、aflibercept(美國(guó)專利號(hào)5,952,199)、IMC-18F1(美國(guó)專利號(hào)7,972,596)、IMC-1C11(PCT/US2000/02180)和ramucirumab(美國(guó)專利號(hào)7,498,414)。

化療和基于鉑的化療

在一些實(shí)施方案中，抗PD1抗體與本領(lǐng)域已知的任何化療組合給予。在某些實(shí)施方案中，化療是基于鉑的化療?；阢K的化療是鉑的配位絡(luò)合物。在一些實(shí)施方案中，基于鉑的化療是鉑雙重化療。在一個(gè)實(shí)施方案中，化療以針對(duì)特定適應(yīng)癥的批準(zhǔn)劑量給予。在其它實(shí)施方案中，化療以本文公開(kāi)的任何劑量給予。在一些實(shí)施方案中，基于鉑的化療是順鉑、卡鉑、奧沙利鉑、沙鉑、吡鉑(picoplatin)、奈達(dá)鉑、三鉑(Triplatin)、Lipoplatin或其組合。在某些實(shí)施方案中，基于鉑的化療是本領(lǐng)域已知的任何其它基于鉑的化療。在一些實(shí)施方案中，化療是核苷酸類似物吉西他濱。在一個(gè)實(shí)施方案中，化療是葉酸抗代謝物。在一個(gè)實(shí)施方案中，葉酸抗代謝物是培美曲塞。在某些實(shí)施方案中，化療是紫杉烷。在其它實(shí)施方案中，紫杉烷是紫杉醇。在一些實(shí)施方案中，化療是本領(lǐng)域已知的任何其它化療。在某些實(shí)施方案中，與抗PD1抗體組合給予至少一種、至少兩種或更多種化療劑。在一些實(shí)施方案中，抗PD1抗體與吉西他濱和順鉑組合給予。在一些實(shí)施方案中，抗PD1抗體與培美曲塞和順鉑組合給予。在某些實(shí)施方案中，抗PD1抗體與吉西他濱和培美曲塞組合給予。在一個(gè)實(shí)施方案中，抗PD1抗體與紫杉醇和卡鉑組合給予。在一個(gè)實(shí)施方案中，另外給予抗CTLA4抗體。

酪氨酸激酶抑制劑

在某些實(shí)施方案中，抗PD-1抗體與酪氨酸激酶抑制劑組合給予。在某些實(shí)施方案中，酪氨酸激酶抑制劑是吉非替尼，埃羅替尼，其組合或本領(lǐng)域已知的任何其它酪氨酸激酶抑制劑。在一些實(shí)施方案中，酪氨酸激酶抑制劑作用于表皮生長(zhǎng)因子受體(EGFR)。在一個(gè)實(shí)施方案中，另外給予抗CTLA4抗體。

肺癌的護(hù)理標(biāo)準(zhǔn)療法

用于不同類型的癌癥的護(hù)理標(biāo)準(zhǔn)療法是本領(lǐng)域技術(shù)人員公知的。例如，國(guó)家綜合癌癥網(wǎng)絡(luò)(NCCN)，一個(gè)美國(guó)21個(gè)主要癌癥中心的聯(lián)盟，公布了NCCN腫瘤學(xué)臨床實(shí)踐指南(NCCN GUIDELINES?)，其提供關(guān)于各種癌癥的護(hù)理標(biāo)準(zhǔn)治療的最新詳細(xì)信息(參見(jiàn)NCCN GUIDELINES?, 2014)。

NSCLC是美國(guó)和全世界癌癥死亡的主要原因，超過(guò)乳腺癌、結(jié)腸癌和前列腺癌的組合。在美國(guó)，估計(jì)228,190例肺和支氣管的新病例將在美國(guó)診斷，并且由于該疾病將發(fā)生約159,480例死亡(Siegel等，2013)。大多數(shù)患者(約78％)被診斷患有晚期/復(fù)發(fā)性或轉(zhuǎn)移性疾病。來(lái)自肺癌的腎上腺轉(zhuǎn)移常見(jiàn)發(fā)生，約33％的患者具有這種轉(zhuǎn)移。NSCLC療法已經(jīng)逐步改善OS，但益處已達(dá)到平臺(tái)期(晚期患者的中位OS僅為1年)。1L治療后幾乎所有這些受試者都發(fā)生進(jìn)展，在不顯療效的環(huán)境中5年存活率僅為3.6％。從2005年到2009年，美國(guó)肺癌的總體5年相對(duì)存活率為15.9％(NCCN GUIDELINES?，2014 - 非小細(xì)胞肺癌)。

手術(shù)、放射治療(RT)和化療是通常用于治療NSCLC患者的三種方式。作為一類，與小細(xì)胞癌相比，NSCLC對(duì)化療和RT相對(duì)不敏感。一般來(lái)說(shuō)，對(duì)于I期或II期疾病的患者，手術(shù)切除提供最佳的治愈機(jī)會(huì)，化療在術(shù)前和術(shù)后都越來(lái)越多地使用。RT還可用作患有可切除NSCLC的患者的輔助治療，主要的局部治療或用于患有不可治愈NSCLC的患者的姑息治療。

具有良好表現(xiàn)狀態(tài)(PS)的IV期疾病患者受益于化療。許多藥物，包括鉑劑(例如順鉑，卡鉑)，紫杉烷劑(例如紫杉醇，白蛋白結(jié)合的紫杉醇，多西他賽)，長(zhǎng)春瑞濱，長(zhǎng)春堿，依托泊苷，培美曲塞和吉西他濱，可用于IV期NSCLC。使用許多這些藥物的組合產(chǎn)生30％至40％的1年存活率并且優(yōu)于單一藥劑。還開(kāi)發(fā)了用于治療晚期肺癌的特異性靶向治療。例如，貝伐單抗(AVASTIN?)是阻斷血管內(nèi)皮生長(zhǎng)因子A(VEGF-A)的mAb。埃羅替尼(TARCEVA?)是表皮生長(zhǎng)因子受體(EGFR)的小分子TKI?？诉蛱婺?XALKORI?)是靶向ALK和MET的小分子TKI，并且用于在攜帶突變的ALK融合基因的患者中治療NSCLC。西妥昔單抗(ERBITUX?)是靶向EGFR的mAb。

在具有鱗狀細(xì)胞NSCLC的患者中存在特定的未滿足的需求(代表高達(dá)所有NSCLC的25％)，因?yàn)樵诘谝痪€(1L)治療之后幾乎沒(méi)有治療選擇。單一藥劑化療是用基于鉑的雙重化療(Pt-doublet)進(jìn)展后的護(hù)理標(biāo)準(zhǔn)，導(dǎo)致中位OS約7個(gè)月。多西他賽仍然是這一治療方案中的基準(zhǔn)治療，盡管埃羅替尼也可以以較低的頻率使用。培美曲塞也顯示產(chǎn)生臨床上等效的療效結(jié)果，但與晚期NSCLC患者的第二線(2L)治療中的多西他賽相比，副作用明顯更少(Hanna等人，2004)。目前沒(méi)有治療被批準(zhǔn)用于超過(guò)第三線(3L)環(huán)境的肺癌。培美曲塞和貝伐單抗在鱗狀NSCLC中未被批準(zhǔn)，并且分子靶向治療具有有限的應(yīng)用。最近Oncothyreon和Merck KgaA的STIMUVAX?不能在3期試驗(yàn)中改善OS，ArQule和Daiichi Sankyo的c-Met激酶抑制劑tivantinib不能滿足存活終點(diǎn)，Eli Lilly的ALIMTA?與羅氏的AVASTIN?聯(lián)用不能在晚期研究中改善OS，以及Amgen和Takeda Pharmaceutical在晚期試驗(yàn)中用小分子VEGF-R拮抗劑motesanib未能滿足臨床終點(diǎn)，加重了晚期肺癌的未滿足的需求。

肺癌的免疫治療

顯然需要對(duì)于在多線靶向治療上進(jìn)展的患者的有效藥劑，以及延長(zhǎng)存活時(shí)間超過(guò)目前標(biāo)準(zhǔn)治療的療法。最近，涉及免疫治療，特別是阻斷免疫檢查點(diǎn)(包括CTLA-4，PD-1和PD-L1抑制途徑)的較新方法顯示出前景(Creelan等，2014)。因此，ipilimumab與化療組合在小細(xì)胞和非小細(xì)胞肺癌中同樣表現(xiàn)出令人鼓舞的結(jié)果。此外，雙重檢查點(diǎn)阻斷策略，例如組合抗PD-1和抗CTLA-4的那些已被證明在治療黑素瘤中是高度有效的(Wolchok等人，2013; WO2013/173223)，并且其它組合，包括抗PD-L1、抗LAG-3或抗KIR，經(jīng)試驗(yàn)以增加腫瘤反應(yīng)的比例和持久性。通過(guò)類比于黑素瘤，NSCLC患者可以從不同免疫治療藥物的組合或這些藥物與靶向劑或其它治療(包括手術(shù)，放射，標(biāo)準(zhǔn)癌癥化療或疫苗)的組合中受益。然而，當(dāng)免疫治療劑與其它抗癌劑組合時(shí)，有時(shí)觀察到令人驚訝和意想不到的并發(fā)癥。因此，免疫治療(包括免疫檢查點(diǎn)抑制劑藥物例如抗CTLA-4或抗PD-1 Ab)與其它抗癌劑的組合是不可預(yù)測(cè)的，并且必須在臨床試驗(yàn)中仔細(xì)評(píng)估安全性和功效。雖然nivolumab和ipilimumab的組合已經(jīng)證明在治療黑素瘤中是非常有效的，具有可控的毒性(Wolchok等人，2013)，但是迄今為止尚不知道這種組合在人受試者中是否比用單個(gè)藥劑治療NSCLC和其它癌癥顯著更有效。

藥物組合物和劑量

本發(fā)明的治療劑可以在組合物中構(gòu)成，例如含有Ab或TKI和藥學(xué)上可接受的載體的藥物組合物。如本文所用，“藥學(xué)上可接受的載體”包括生理上相容的任何和所有溶劑、分散介質(zhì)、包衣、抗菌劑和抗真菌劑、等滲劑和吸收延遲劑等。在一個(gè)實(shí)施方案中，用于含有Ab的組合物的載體適于靜脈內(nèi)、肌內(nèi)、皮下、腸胃外、脊柱或表皮給予(例如通過(guò)注射或輸注)，而含有TKI的組合物的載體適合于非-腸胃外，例如口服給予。本發(fā)明的藥物組合物可以包括一種或多種藥學(xué)上可接受的鹽、抗氧化劑、水性和非水性載體，和/或佐劑，例如防腐劑、潤(rùn)濕劑、乳化劑和分散劑。

調(diào)節(jié)劑量方案以提供最佳的所需反應(yīng)，例如最大治療反應(yīng)和/或最小不良反應(yīng)。對(duì)于給予抗PD-1 Ab，特別是與另一種抗癌劑組合，劑量范圍可以為約0.01至約20 mg/kg，約0.1至約10 mg/kg，約0.1至約5mg/kg，約1至約5 mg/kg，約2至約5 mg/kg，約7.5至約12.5 mg/kg或約0.1至約30 mg/kg受試者的體重。例如，劑量可以是約0.1，約0.3，約1，約2，約3，約5或約10 mg/kg體重，或約0.3，約1，約2，約3或約5 mg/kg體重。給藥方案通常設(shè)計(jì)成基于Ab的典型藥代動(dòng)力學(xué)性質(zhì)實(shí)現(xiàn)導(dǎo)致持續(xù)受體占有(RO)的暴露。示例性治療方案需要約每周一次，約每2周一次，約每3周一次，約每4周一次，約每月一次，約每3-6個(gè)月一次或更長(zhǎng)時(shí)間一次給予。在某些實(shí)施方案中，將抗PD-1 Ab例如nivolumab約每2周一次給予受試者。在其它實(shí)施方案中，大約每3周一次給予Ab。劑量和安排可以在治療過(guò)程中改變。例如，抗PD-1單一療法的給藥方案可以包括按以下給予Ab：(i)在約6周的周期中約每2周；(ii)約每4周，持續(xù)約六次劑量，然后約每三個(gè)月；(iii)約每3周；(iv)約3-約10 mg/kg一次，然后每約2-3周約1 mg/kg?？紤]到IgG4抗體通常具有2-3周的半衰期，本發(fā)明的抗PD-1 Ab的劑量方案包括通過(guò)靜脈內(nèi)給予約0.3-1 mg/kg約0 mg/kg體重，1-5 mg/kg體重，或約1-約3 mg/kg體重，其中Ab在至多約6周或約12周周期中每約14-21天給予，直到完全反應(yīng)或確定進(jìn)行性疾病。在一些實(shí)施方案中，本文公開(kāi)的抗體治療或任何組合治療持續(xù)至少約1個(gè)月，至少約3個(gè)月，至少約6個(gè)月，至少約9個(gè)月，至少約1年，至少約18個(gè)月，至少約24個(gè)月，至少約3年，至少約5年或至少約10年。

當(dāng)與其它癌癥劑組合使用時(shí)，與單一療法劑量相比，抗PD-1 Ab的劑量可以降低。例如，顯著低于典型的約3 mg/kg約每3周，例如約0.1 mg/kg或更少約每3或4周的nivolumab的劑量被認(rèn)為是亞治療劑量。接受0.3 mg/kg至10 mg/kg的nivolumab給藥的15名受試者的受體占有率數(shù)據(jù)表明在該劑量范圍內(nèi)PD-1占有顯示出是劑量非依賴性的。在所有劑量中，平均占有率為85％(范圍，70％至97％)，平均平臺(tái)占有率為72％(范圍為59％至81％)(Brahmer等人，2010)。因此，0.3 mg/kg給藥可以允許足夠的暴露以導(dǎo)致最大的生物活性。

盡管在沒(méi)有達(dá)到最大耐受劑量(MTD)的情況下實(shí)現(xiàn)每?jī)芍芨哌_(dá)約10 mg/kg的更高的nivolumab單一治療劑量，但在檢查點(diǎn)抑制劑加上抗血管發(fā)生治療的其它試驗(yàn)中報(bào)道的顯著毒性(參見(jiàn)例如Johnson等，2013; Rini等，2011)支持低于10 mg/kg的nivolumab劑量的選擇。

在某些實(shí)施方案中，抗PD1抗體(或抗PD-L1抗體)的劑量是藥物組合物中的固定劑量。在其它實(shí)施方案中，本發(fā)明的方法可以統(tǒng)一劑量(不考慮患者的體重而給予患者的劑量)使用。例如，nivolumab的統(tǒng)一劑量可以是約240mg。例如，pembrolizumab的統(tǒng)一劑量可以是約200mg。

Ipilimumab(YERVOY?)被批準(zhǔn)用于治療黑色素瘤，以3 mg/kg靜脈內(nèi)給予，每3周一次，持續(xù)4個(gè)劑量。因此，在一些實(shí)施方案中，約3 mg/kg是與抗PD-1 Ab組合使用的ipilimumab的最高劑量。然而，在某些實(shí)施方案中，當(dāng)與nivolumab組合時(shí)，抗CTLA-4 Ab例如ipilimumab可以在約每?jī)苫蛉芗s0.3至約10 mg/kg，約0.5至約10 mg/kg，約0.5至約5 mg/kg或約1至約5 mg/kg體重的范圍內(nèi)給予。在其它實(shí)施方案中，按照與nivolumab不同的劑量方案給予ipilimumab。在一些實(shí)施方案中，約每周，約每?jī)芍?，約每三周，約每四周，約每五周，約每六周，約每七周，約每八周，約每九周，約每十周，約每十一周，約每十二周或約每十五周給予ipilimumab。顯著低于批準(zhǔn)的大約每3周約3 mg/kg的ipilimumab的劑量，例如約每3或4周約0.3 mg/kg或更少，被認(rèn)為是亞治療劑量。已經(jīng)顯示，3 mg/kg的nivolumab和3 mg/kg的ipilimumab的組合給藥超過(guò)黑色素瘤群體中的MTD，而1 mg/kg的nivolumab加3 mg/kg的ipilimumab或3 mg/kg的nivolumab加上1 mg/kg的ipilimumab的組合被發(fā)現(xiàn)在黑素瘤患者中是可耐受的(Wolchok等人，2013)。因此，盡管nivolumab每2周靜脈內(nèi)給予可耐受高達(dá)10 mg/kg，但在某些實(shí)施方案中，當(dāng)與ipilimumab組合時(shí)，抗PD-1 Ab的劑量不超過(guò)約3 mg/kg。在某些實(shí)施方案中，基于風(fēng)險(xiǎn)-益處和PK-PD評(píng)估，所用劑量包含約1 mg/kg的nivolumab加約3 mg/kg的ipilimumab，約3 mg/kg的nivolumab加約1 mg/kg的ipilimumab，或約3 mg/kg的nivolumab加約3 mg/kg的ipilimumab的組合，各以約每2-4周一次，在某些實(shí)施方案中約每3周一次的給藥頻率給藥。在某些其它實(shí)施方案中，給予約0.1，約0.3，約1，約2，約3或約5 mg/kg劑量的nivolumab與約0.1，約0.3，約1，約2，約3或約5 mg/kg劑量的ipilimumab的組合，約每2周一次，約每3周一次或約每4周一次。

在某些實(shí)施方案中，抗-PD-1 Ab和抗CTLA-4 Ab的組合在誘導(dǎo)期中每2或3周靜脈內(nèi)給予受試者，進(jìn)行1、2、3或4次給予。在某些實(shí)施方案中，nivolumab和ipilimumab的組合在誘導(dǎo)期中約每3周靜脈內(nèi)給予約4次。誘導(dǎo)期之后是維持期，在此期間每?jī)苫蛉軆H以約0.1，約0.3，約1，約2，約3，約5或約10 mg/kg的劑量向受試者給予抗PD-1 Ab，只要治療證明是有效的或直到不可控的毒性或疾病進(jìn)展發(fā)生。在某些實(shí)施方案中，在維持期期間，約每2周以約3 mg/kg體重的劑量給予nivolumab。

在某些實(shí)施方案中，將抗PD1抗體和抗CTLA-4抗體配制為單一組合物，其中抗PD1抗體的劑量和抗CTLA04抗體的劑量以1：50、1：40、1：30、1：20、1：10、1：5、1：3、1：1、3：1、5：1、10：1、20：1、30：1、40：1或50：1的比率組合。在其它實(shí)施方案中，抗CTLA-4抗體的劑量是固定劑量。在某些實(shí)施方案中，抗CTLA-4抗體的劑量是統(tǒng)一劑量，其給予患者而不考慮體重。在具體實(shí)施方案中，抗CTLA-4抗體的統(tǒng)一劑量為約80mg。

對(duì)于nivolumab與其它抗癌劑的組合，這些藥劑以其批準(zhǔn)的劑量給予。持續(xù)治療，只要觀察到臨床益處或直到不可接受的毒性或疾病進(jìn)展發(fā)生。然而，在某些實(shí)施方案中，所給予的這些抗癌劑的劑量顯著低于批準(zhǔn)的劑量，即亞治療劑量的藥劑與抗PD-1 Ab組合給予?？筆D-1 Ab可以以已顯示在臨床試驗(yàn)中作為單一療法產(chǎn)生最高功效的劑量給予，例如約3 mg/kg的nivolumab每約三周給予一次(Topalian等，2012a; Topalian等，2012)，或以顯著更低的劑量，即亞治療劑量給予。

劑量和頻率根據(jù)受試者中Ab的半衰期而變化。通常，人Ab顯示最長(zhǎng)的半衰期，其次是人源化Ab，嵌合Ab和非人Ab。給藥的劑量和頻率可以根據(jù)治療是預(yù)防性的還是治療性的而變化。在預(yù)防性應(yīng)用中，通常在長(zhǎng)時(shí)間內(nèi)以相對(duì)不頻繁的間隔給予相對(duì)低的劑量。一些患者在他們的余生中繼續(xù)接受治療。在治療性應(yīng)用中，有時(shí)需要以相對(duì)短的間隔的相對(duì)高的劑量，直到疾病的進(jìn)展減少或終止，或者直到患者顯示疾病癥狀的部分或完全改善。此后，可以對(duì)患者給予預(yù)防性方案。

本發(fā)明的藥物組合物中活性成分的實(shí)際劑量水平可以變化，以獲得對(duì)于具體患者、組合物和給藥模式有效實(shí)現(xiàn)所需治療反應(yīng)的活性成分的量，而對(duì)患者沒(méi)有過(guò)度毒性。所選擇的劑量水平將取決于多種藥代動(dòng)力學(xué)因素，包括所使用的本發(fā)明的具體組合物的活性，給藥途徑，給藥時(shí)間，所使用的具體化合物的排泄速率，治療持續(xù)時(shí)間，與所使用的具體組合物組合使用的其它藥物、化合物和/或材料，所治療的患者的年齡、性別、體重、狀況、一般健康和以前的病史，以及醫(yī)學(xué)領(lǐng)域中熟知的類似因素。本發(fā)明的組合物可以通過(guò)一種或多種給藥途徑使用本領(lǐng)域眾所周知的多種方法中的一種或多種給予。如本領(lǐng)域技術(shù)人員將理解的，給藥途徑和/或模式將根據(jù)期望的結(jié)果而變化。

本發(fā)明的方法

本公開(kāi)提供了治療患有肺癌的受試者的方法，所述方法包括向受試者給予治療有效量的以下的組合：(a)抗癌劑，其是特異性結(jié)合PD-1受體并抑制PD-1活性的Ab或其抗原結(jié)合部分；和(b)另一種抗癌劑。由于NSCLC包含超過(guò)85％的肺腫瘤，在實(shí)施方案中，肺癌是NSCLC。在其它實(shí)施方案中，受試者是人類患者。在某些實(shí)施方案中，受試者是未接受化療的患者(例如，之前未接受任何化療的患者)。在其它實(shí)施方案中，受試者已經(jīng)接受另一種癌癥療法(例如，化療)，但是對(duì)所述另一種癌癥療法具有抗性或難治性。在某些具體實(shí)施方案中，受試者具有表達(dá)EGFR或KRAS基因的突變形式的癌細(xì)胞。在某些實(shí)施方案中，受試者具有為PDL1 +的癌細(xì)胞。在某些實(shí)施方案中，受試者具有為PDL1-的癌細(xì)胞。在某些實(shí)施方案中，受試者具有鱗狀的癌細(xì)胞。在某些實(shí)施方案中，受試者具有非鱗狀的癌細(xì)胞。

在某些實(shí)施方案中，本發(fā)明的組合療法(例如，給予抗PD-1抗體和另一種抗癌劑)有效地增加受試者的存活持續(xù)時(shí)間。例如，當(dāng)與僅用一種治療(例如，抗PD-1抗體或另一種抗癌劑)治療的另一個(gè)受試者相比時(shí)，受試者的存活持續(xù)時(shí)間增加至少約2個(gè)月。在某些實(shí)施方案中，本發(fā)明的組合療法(例如，給予抗PD-1抗體和另一種抗癌劑)有效地增加受試者的無(wú)進(jìn)展存活的持續(xù)時(shí)間。例如，當(dāng)與僅用一種治療(例如，抗PD-1抗體或另一種抗癌劑)治療的另一個(gè)受試者相比時(shí)，受試者的無(wú)進(jìn)展存活期提高至少約2個(gè)月。在某些實(shí)施方案中，本發(fā)明的組合療法(例如，給予抗PD-1抗體和另一種抗癌劑)有效地增加一組受試者的反應(yīng)率。例如，一組受試者中的反應(yīng)率當(dāng)與僅用一種治療(例如抗PD-1抗體或另一種抗癌劑)治療的另一組受試者相比時(shí)，增加至少約10％，至少約9％，至少約8％，至少約7％，至少約6％，至少約5％，至少約4％，至少約3％，至少約2％或至少約1％。在某些實(shí)施方案中，當(dāng)與僅用一種療法治療的另一組受試者相比時(shí)，反應(yīng)率增加至少約2％。

適用于所公開(kāi)的方法的抗PD-1和抗PD-L1抗體

適合用于所公開(kāi)的方法的抗PD-1 Ab是以高特異性和親和力結(jié)合PD-1，阻斷PD-L1和/或PD-L2的結(jié)合并抑制PD-1信號(hào)傳導(dǎo)途徑的免疫抑制作用的抗體。在本文公開(kāi)的任何治療方法中，抗PD-1或抗CTLA-4“抗體”包括分別結(jié)合PD-1或CTLA-4受體，并且顯示類似于整個(gè)Ab在抑制配體結(jié)合和上調(diào)免疫系統(tǒng)中的功能特性的功能特性的抗原結(jié)合部分或片段。在某些實(shí)施方案中，抗PD-1 Ab或其抗原結(jié)合部分與nivolumab交叉競(jìng)爭(zhēng)結(jié)合人PD-1。在其它實(shí)施方案中，抗PD-1 Ab或其抗原結(jié)合部分是嵌合，人源化或人單克隆Ab或其部分。在用于治療人受試者的某些實(shí)施方案中，Ab是人源化Ab。在用于治療人受試者的其它實(shí)施方案中，Ab是人Ab?？梢允褂肐gG1，IgG2，IgG3或IgG4同種型的Ab。

在某些實(shí)施方案中，抗-PD-1 Ab或其抗原結(jié)合部分包含人IgG1或IgG4同種型的重鏈恒定區(qū)。在某些其它實(shí)施方案中，抗-PD-1 Ab或其抗原結(jié)合部分的IgG4重鏈恒定區(qū)的序列含有S228P突變，其將絞鏈區(qū)中的絲氨酸殘基替換為通常在IgG1同種型抗體中的相應(yīng)位置上存在的脯氨酸殘基。存在于nivolumab中的該突變防止Fab臂與內(nèi)源性IgG4抗體交換，同時(shí)保留低親和力，以激活與野生型IgG4抗體相關(guān)的Fc受體(Wang等，2014)。在其它實(shí)施方案中，Ab包含輕鏈恒定區(qū)，其是人κ或λ恒定區(qū)。在其它實(shí)施方案中，抗PD-1 Ab或其抗原結(jié)合部分是mAb或其抗原結(jié)合部分。在本文所述的包括給予抗PD-1 Ab的任何治療方法的某些實(shí)施方案中，抗PD-1 Ab是nivolumab。在其它實(shí)施方案中，抗PD-1 Ab是pembrolizumab。在其它實(shí)施方案中，抗PD-1 Ab選自美國(guó)專利號(hào)8,008,449中描述的人抗體17D8、2D3、4H1、4A11、7D3和5F4。在其它實(shí)施方案中，抗PD-1 Ab是MEDI0608 (以前稱為AMP-514)，AMP-224或Pidilizumab(CT-011)。因?yàn)榭筆D-1和抗PD-L1靶向相同的信號(hào)傳導(dǎo)途徑并且已經(jīng)在臨床試驗(yàn)中顯示出在多種癌癥(包括RCC)中表現(xiàn)出相似水平的功效(參見(jiàn)Brahmer等人，2012; Topalian等人，2012a; WO 2013/173223)，抗PD-L1 Ab可以在本文公開(kāi)的任何治療方法中替代抗PD-1 Ab。在某些實(shí)施方案中，抗PD-L1 Ab是BMS-936559(以前為12A4或MDX-1105)(參見(jiàn)例如美國(guó)專利號(hào)7,943,743; WO 2013/173223)。在其它實(shí)施方案中，抗PD-L1 Ab是MPDL3280A(也稱為RG7446)(參見(jiàn)例如Herbst等人2013;美國(guó)專利8,217,149)或MEDI4736(Khleif，2013)。

抗PD-1 Ab與抗CTLA-4 Ab的組合，用于治療NSCLC

本公開(kāi)還提供了用于治療RCC的組合治療方法，其中抗PD-1 Ab與另一種抗癌劑組合，所述另一種抗癌劑是特異性結(jié)合CTLA-4并抑制CTLA-4活性的Ab或其抗原結(jié)合部分。本文已經(jīng)證明了抗PD-1 Ab，nivolumab和抗CTLA-4 Ab，ipilimumab的組合(參見(jiàn)實(shí)施例4)在NSCLC患者中產(chǎn)生早期，持久的抗腫瘤活性。因此，在某些實(shí)施方案中，與抗PD-1 Ab組合使用的抗CTLA-4 Ab是ipilimumab。在實(shí)施方案中，抗CTLA-4 Ab是tremelimumab。在其它實(shí)施方案中，抗CTLA-4 Ab或其抗原結(jié)合部分是與ipilimumab交叉競(jìng)爭(zhēng)結(jié)合人CTLA-4的Ab或其部分。在某些其它實(shí)施方案中，抗CTLA-4 Ab或其抗原結(jié)合部分是嵌合，人源化或人mAb或其部分。在其它實(shí)施方案中，抗CTLA-4 Ab或其抗原結(jié)合部分包含人IgG1或IgG4同種型的重鏈恒定區(qū)。在一些實(shí)施方案中，抗CTLA-4 Ab包含人IgG1同種型的重鏈恒定區(qū)。

對(duì)于抗PD-1和抗CTLA-4 Ab的組合，給藥方案包括誘導(dǎo)期(本文也稱為誘導(dǎo)階段)，在此期間一個(gè)或多個(gè)，在一些實(shí)施方案中約四個(gè)組合劑量的抗PD-1和抗CTLA-4抗體給予患者，隨后是維持期或階段，包括單獨(dú)給予抗PD-1 Ab，即不包括抗CTLA-4 Ab。在某些實(shí)施方案中，所述方法包括(a)誘導(dǎo)期，其中所述抗PD-1和抗CTLA-4抗體或其抗原結(jié)合部分以約2、約4、約6、約8或約10個(gè)劑量組合給予，每個(gè)劑量范圍從約0.1至約10.0 mg/kg體重，約每2周至少一次，約每3周一次或約每4周一次給予，然后是(b)維持期，其中不給予抗CTLA-4抗體或其抗原結(jié)合部分，并且抗PD-1抗體或其抗原結(jié)合部分以約0.1至約10 mg/kg，約1至約10mg/kg，約0.1至約5 mg/kg，約1至約5 mg/kg或約2.5至約12.5 mg/kg的劑量范圍，約每2周至少一次，約每3周一次，或約每4周一次重復(fù)給予。

在某些實(shí)施方案中，(a)誘導(dǎo)期包含以3周間隔給予至少約4個(gè)劑量，其中抗PD-1和抗CTLA-4 Ab以以下劑量給予：(i)約0.1 mg/kg抗PD-1 Ab和約3 mg/kg抗CTLA-4 Ab; (ii)約0.3 mg/kg抗PD-1 Ab和約3 mg/kg抗CTLA-4 Ab; (iii)約1 mg/kg抗PD-1 Ab和約3 mg/kg抗CTLA-4 Ab; (iv)約3 mg/kg抗PD-1 Ab和約3 mg/kg抗CTLA-4 Ab; (v)約5 mg/kg抗PD-1 Ab和約3 mg/kg抗CTLA-4 Ab; (vi)約10 mg/kg抗-PD-1 Ab和約3 mg/kg抗CTLA-4 Ab; (vii)約0.1 mg/kg抗PD-1 Ab和約1 mg/kg抗CTLA-4 Ab; (viii)約0.3 mg/kg抗PD-1 Ab和約1 mg/kg抗CTLA-4 Ab; (ix)約1 mg/kg抗PD-1 Ab和約1 mg/kg抗CTLA-4 Ab; (x)約3 mg/kg抗PD-1 Ab和約1 mg/kg抗CTLA-4 Ab; (xi)約5 mg/kg抗PD-1 Ab和約1 mg/kg抗CTLA-4 Ab;或(xii)約10 mg/kg抗-PD-1 Ab和約1 mg/kg抗-CTLA-4 Ab，和(b)維持期包括約每2周重復(fù)給予約3 mg/kg的劑量的抗PD-1 Ab。

因?yàn)橄惹巴ㄟ^(guò)抑制免疫檢查點(diǎn)用免疫治療證明的臨床效果的持久性(參見(jiàn)例如WO 2013/173223)，在替代實(shí)施方案中，維持期可以包括有限數(shù)量的劑量，例如約1-10個(gè)劑量，或可以包括以長(zhǎng)的間隔給藥，例如約每3-6個(gè)月一次或約每1-2年一次或更長(zhǎng)的間隔給藥。維持期可以繼續(xù)，只要觀察到臨床益處或直到發(fā)生不可控的毒性或疾病進(jìn)展。

鑒于在12周后給予的ipilimumab是否有助于黑色素瘤的臨床益處的不確定性，以及美國(guó)食品和藥物管理局(FDA)和歐洲藥品管理局(EMA)批準(zhǔn)的YERVOY?的時(shí)間表是每3周一次總共4個(gè)劑量的事實(shí)，在一些實(shí)施方案中，在誘導(dǎo)期期間約每3周一次給予抗CTLA-4 Ab，總共約4個(gè)劑量。因此，在某些實(shí)施方案中，所述方法包括(a)由以約3周的間隔給予的約4個(gè)組合劑量組成的誘導(dǎo)期，其中(i)所述抗PD-1抗體或其抗原結(jié)合部分以約3 mg/kg體重給予，并且抗CTLA-4抗體或其抗原結(jié)合部分以約1 mg/kg體重給予; (ii)抗PD-1抗體或其抗原結(jié)合部分以約1 mg/kg體重給予，并且抗CTLA-4抗體或其抗原結(jié)合部分以約3 mg/kg體重給予; (iii)抗PD-1抗體或其抗原結(jié)合部分以約1 mg/kg體重給予，并且抗CTLA-4抗體或其抗原結(jié)合部分以約1 mg/kg體重給予;或(iv)抗PD-1抗體或其抗原結(jié)合部分以約3 mg/kg體重給予，并且抗CTLA-4抗體或其抗原結(jié)合部分以約3 mg/kg體重給予;和(b)維持期包括以約每2周約3 mg/kg的劑量重復(fù)給予抗PD-1抗體或其抗原結(jié)合部分。在這些方法的進(jìn)一步的實(shí)施方案中，繼續(xù)維持期，只要觀察到臨床益處或直到不可接受或不可控的毒性或疾病進(jìn)展發(fā)生。

在本發(fā)明方法的某些實(shí)施方案中，抗PD-1 Ab是nivolumab。在其它實(shí)施方案中，其是pembrolizumab。在其它實(shí)施方案中，抗CTLA-4 Ab是ipilimumab。在另外的實(shí)施方案中，抗CTLA-4 Ab是tremelimumab。通常，將抗PD-1和抗CTLA-4 Ab配制用于靜脈內(nèi)給予。在某些實(shí)施方案中，當(dāng)抗PD-1和抗CTLA-4 Ab組合給予時(shí)，它們?cè)诒舜?0分鐘內(nèi)給予。可以首先給予Ab，即，在某些實(shí)施方案中，在抗CTLA-4 Ab之前給予抗PD-1 Ab，而在其它實(shí)施方案中，在抗PD-1 Ab之前給予抗CTLA-4 Ab。通常，各Ab通過(guò)在60分鐘的時(shí)間段內(nèi)靜脈內(nèi)輸注給予。在某些實(shí)施方案中，抗PD-1和抗CTLA-4 Ab同時(shí)給予，作為單一組合物在藥學(xué)上可接受的制劑中混合用于同時(shí)給予，或作為在藥學(xué)上可接受的制劑中的各Ab的單獨(dú)組合物同時(shí)給予。

本發(fā)明方法的某些實(shí)施方案包括(a)誘導(dǎo)期，其包括約每3周通過(guò)靜脈內(nèi)輸注給予nivolumab，然后通過(guò)靜脈內(nèi)輸注給予ipilimumab，持續(xù)約4個(gè)組合劑量，隨后(b)誘導(dǎo)治療的第四個(gè)劑量后或第113天后(如果由于治療延遲而沒(méi)有給予誘導(dǎo)治療的第四個(gè)劑量)3周開(kāi)始，約每2周靜脈內(nèi)輸注給予nivolumab的維持劑量。

在某些實(shí)施方案中，抗-PD-1 Ab或其抗原結(jié)合部分以亞治療劑量給予。在某些其它實(shí)施方案中，以亞治療劑量給予抗CTLA-4 Ab或其抗原結(jié)合部分。在另外的實(shí)施方案中，抗-PD-1 Ab或其抗原結(jié)合部分和抗CTLA-4 Ab或其抗原結(jié)合部分均以亞治療劑量給予。

試劑盒

用于治療用途的包含抗PD-1 Ab和另一種抗癌劑的試劑盒也在本發(fā)明的范圍內(nèi)。試劑盒通常包括指示試劑盒內(nèi)容物的預(yù)期用途的標(biāo)簽和使用說(shuō)明。術(shù)語(yǔ)標(biāo)簽包括在試劑盒上或與試劑盒一起提供的任何書(shū)寫(xiě)或記錄的材料，或者另外伴隨試劑盒的材料。因此，本公開(kāi)提供了用于治療患有肺癌的受試者的試劑盒，所述試劑盒包含：(a)范圍約0.1至約10 mg/kg體重的抗癌劑的劑量，其為特異性結(jié)合PD-1受體并抑制PD-1活性的Ab或其抗原結(jié)合部分; (b)另一種抗癌劑的劑量，其是(i)基于鉑的雙重化療; (ii)EGFR靶向酪氨酸激酶抑制劑; (iii)貝伐單抗;或(iv)范圍約0.1至約10 mg/kg體重的特異性結(jié)合并抑制CTLA-4的抗體或其抗原結(jié)合部分的劑量;和(c)關(guān)于在本文公開(kāi)的任何組合治療方法中使用抗PD-1 Ab和其它抗癌劑的說(shuō)明書(shū)。在某些實(shí)施方案中，抗PD-1，抗CTLA-4 Ab和/或TKI可以共同包裝在單位劑型中。在用于治療人類患者的某些實(shí)施方案中，試劑盒包含本文公開(kāi)的抗人PD-1 Ab，例如，nivolumab或pembrolizumab。在其它實(shí)施方案中，試劑盒包含本文公開(kāi)的抗人CTLA-4 Ab，例如ipilimumab或tremelimumab。

通過(guò)以下實(shí)施例進(jìn)一步說(shuō)明本發(fā)明，這些實(shí)施例不應(yīng)被解釋為進(jìn)一步的限制。在本申請(qǐng)中引用的所有參考文獻(xiàn)的內(nèi)容通過(guò)引用明確地并入本文。

實(shí)施例1

用Nivolumab組合基于鉑的雙重化療(PT-DC)治療非小細(xì)胞肺癌(NSCLC)

一線PT-DC已經(jīng)證明在NSCLC中1年總體存活(OS)率高達(dá)54％;然而，仍然需要具有改善的長(zhǎng)期總存活(OS)的治療。報(bào)道了1期多組研究(CA209-012; NCT01454102)的結(jié)果，該研究評(píng)估與PT-DC組合的nivolumab用于一線治療具有晚期NSCLC的未經(jīng)化療的患者(pt)。

方法

在1期劑量遞減試驗(yàn)中，根據(jù)組織學(xué)，將具有晚期NSCLC(例如IIIB或IV期NSCLC)的未經(jīng)化療的患者(N = 56)分配到4個(gè)組的1個(gè)中(參見(jiàn)圖1的研究設(shè)計(jì))。具體地，患者接受nivolumab 10 mg/kg IV Q3W(N10)加上同時(shí)的IV吉西他濱(gem)1250 mg/m² +順鉑(cis)75 mg/m²(鱗狀[sq.n = 12])或培美曲塞(pem) 500 mg/m² + cis 75 mg/m² (非鱗狀(非-sq); n=15)，或者nivolumab 10 mg/kg(N10，n = 15)或nivolumab 5 mg/kg(N5，n = 14)IV Q3W加IV紫杉醇(pac)200 mg/m² +卡鉑(carb)AUC 6(sq和非sq)以評(píng)價(jià)劑量限制性毒性(DLT)。PT-DC與nivolumab同時(shí)給予4個(gè)周期，然后單獨(dú)給予nivolumab(10 mg/kg或5 mg/kg，IV Q3W)直到進(jìn)展或不可接受的毒性。如果研究者評(píng)估患者得到臨床益處和耐受研究治療，則允許患者繼續(xù)研究治療超過(guò)實(shí)體瘤的反應(yīng)評(píng)價(jià)標(biāo)準(zhǔn)(RECIST)定義的進(jìn)展。該研究使用基于修改的毒性概率區(qū)間方法的劑量遞減設(shè)計(jì)，其中在療法的前2個(gè)周期(6周)評(píng)價(jià)了nivolumab相關(guān)的劑量限制性毒性(DLT)。添加nivolumab 5 mg/kg +紫杉醇(Pac)/卡鉑(Carb)組基于方案修訂，而不是基于根據(jù)方案觀察到的DLT劑量遞減。

在第10周，第16周，第22周和之后每3個(gè)月使用實(shí)體瘤的反應(yīng)評(píng)價(jià)標(biāo)準(zhǔn)(RECIST)1.1評(píng)價(jià)功效，直到疾病進(jìn)展。通過(guò)治療組和劑量水平計(jì)算客觀反應(yīng)率(ORR)，無(wú)進(jìn)展存活(PFS)率和反應(yīng)持續(xù)時(shí)間(DOR)。使用Kaplan-Meier方法估計(jì)時(shí)間-事件終點(diǎn)。根據(jù)National Cancer Institute(NCI)Common Terminology Criteria for Adverse Events(CTCAE)4.0版對(duì)不良事件(AE)進(jìn)行分級(jí)。如果研究者評(píng)估AE與組合中的任何藥物相關(guān)，則認(rèn)為AE與研究治療相關(guān)。與化療相關(guān)的高級(jí)AE通過(guò)在需要化療中止前進(jìn)行最多2個(gè)劑量的化療減少進(jìn)行控制。由于毒性而中止化療的患者被允許繼續(xù)使用單獨(dú)的nivolumab進(jìn)行研究治療。滿足方案指定的對(duì)于nivolumab劑量中止的標(biāo)準(zhǔn)的高級(jí)AE需要停止所有研究治療。

結(jié)果

患者群體和處理

此分析基于2014年9月的數(shù)據(jù)庫(kù)鎖。共有56名患者在四組中進(jìn)行治療(表1)?？傮w中位隨訪時(shí)間為82.6周(范圍為13.9-152.6周)。在各組中，中位隨訪時(shí)間范圍為50.5至114.9周。在分析時(shí)，53名患者(95％)已中止研究治療：39名(70％)由于疾病進(jìn)展而中止；12名(21％)由于與任何研究藥物相關(guān)的AE而中止；剩余的2名患者由于最大臨床益處(n = 1)和治療醫(yī)學(xué)腫瘤學(xué)家選擇從研究治療的患者中撤出(n = 1)而中止。

表1.用nivolumab加基于鉑的化療治療的NSCLC患者的基線特征

^a位點(diǎn)確定的EGFR突變?cè)囼?yàn)

EGFR = 表皮生長(zhǎng)因子受體

功效

腫瘤反應(yīng)率總結(jié)在表2中。在治療組中，ORR范圍為33-47％，并且在鱗狀和非鱗狀患者中觀察到。ORR在兩個(gè)nivolumab + Pac/Carb組之間是相似的。進(jìn)行性疾病(PD)作為最佳總體反應(yīng)是罕見(jiàn)的(用nivolumab 10 mg/kg + Gem/Cis、nivolumab 10 mg/kg + Pem/Cis、nivolumab 10 mg/kg + Pac/Carb和nivolumab 5 mg/kg + Pac/Carb，分別為0、0、27％和7％)。在nivolumab 5 mg/kg + Pac/Carb組中的一個(gè)患者表現(xiàn)出非常規(guī)的“免疫相關(guān)”反應(yīng)，在新的損傷存在下靶損傷減少59％(未使用免疫相關(guān)反應(yīng)標(biāo)準(zhǔn)[irRC])。

表2.用nivolumab加基于鉑的化療治療的NSCLC患者的腫瘤反應(yīng)

^a通過(guò)隨后根據(jù)RECIST 1.1的腫瘤評(píng)估來(lái)確認(rèn)所有完全和部分反應(yīng)

^b從第一次反應(yīng)到記錄進(jìn)展、在最后一個(gè)nivolumab劑量的100天內(nèi)死亡或最后一次腫瘤評(píng)估(對(duì)于刪失+數(shù)據(jù))的時(shí)間。從Kaplan-Meier曲線確定估計(jì)的中位DOR

+ =反應(yīng)持續(xù)；CI =置信區(qū)間; NR =未達(dá)到

OR的特征顯示于圖2中。在nivolumab 10 mg/kg + Gem/Cis、nivolumab 10 mg/kg + Pem/Cis、nivolumab 10 mg/kg + Pac/Carb和nivolumab 5 mg/kg + Pac/Carb組中分別在3/4、3/7、7/7和4/6名患者中觀察到通過(guò)第一次腫瘤評(píng)估(10周)的反應(yīng)。24位反應(yīng)者中的17位(71％)在第一次腫瘤評(píng)估時(shí)顯示出反應(yīng)。對(duì)于因疾病進(jìn)展以外的原因中止治療并在中止治療后繼續(xù)反應(yīng)的6名有反應(yīng)的患者，治療持續(xù)時(shí)間和反應(yīng)見(jiàn)表3。

表3¹. 患者由于疾病進(jìn)展以外的原因中止治療的持續(xù)時(shí)間和反應(yīng)

+ = 持續(xù)反應(yīng)

¹截至2014年3月數(shù)據(jù)庫(kù)鎖。

在圖3中顯示了每個(gè)治療組的靶損傷隨時(shí)間相對(duì)于基線的百分比變化。靶損傷腫瘤負(fù)荷的最佳百分比變化顯示在圖4中。到第18周時(shí)，nivolumab 10 mg/kg + Pem/Cis組中的一名患者和nivolumab 10 mg/kg + Pac/Carb組中的一名患者具有> 80％的腫瘤負(fù)荷降低。治療組中的PFS和OS結(jié)果顯示在表4和圖5中。24周時(shí)的PFS率范圍為38-71％，治療組的中位PFS為21.0-31.0周。一年OS率范圍為50-87％。18個(gè)月OS率范圍為33-86％。24個(gè)月OS率范圍為25-62％。在nivolumab 5 mg/kg + Pac/Carb組中，中位OS為NR。

表4.用nivolumab加基于鉑的化療治療的NSCLC患者的存活結(jié)果

安全性

在治療的前6周中沒(méi)有觀察到DLT?？傮w而言，所有四個(gè)治療組中93％的患者出現(xiàn)任何級(jí)別的治療相關(guān)AE(表5)。最常見(jiàn)的治療相關(guān)AE(在> 30％的患者中觀察到)，包括疲勞，惡心，食欲減退和脫發(fā)，通常與化療相關(guān)。45％的患者報(bào)告了治療相關(guān)的3/4級(jí)AE(表5)?？傮w而言，最常見(jiàn)的治療相關(guān)的3/4級(jí)AE是肺炎(4名患者，7％，通過(guò)方案算法管理)，疲勞和急性腎衰竭(各3名患者，5％)。nivolumab 10 mg/kg + Pac/Carb組的治療相關(guān)3/4級(jí)AE的發(fā)生率最高(11名患者，73％)；其中許多是實(shí)驗(yàn)室異常(血紅蛋白減少，脂肪酶增加，中性粒細(xì)胞減少，嗜中性粒細(xì)胞計(jì)數(shù)減少，白細(xì)胞計(jì)數(shù)減少)，各自報(bào)告1名患者。在各治療組中，7名患者(13％)報(bào)告了任何級(jí)別的治療相關(guān)性肺炎，4名患者(7％)是3/4級(jí)。最常見(jiàn)的選擇AE類別(定義為具有需要更頻繁監(jiān)測(cè)和/或獨(dú)特干預(yù)的潛在免疫學(xué)病因的AE)是皮膚(34％任何級(jí)別；5％ 3/4級(jí))、胃腸道(23％任何級(jí)別；4％ 3/4級(jí))、輸注反應(yīng)(23％任何級(jí)別；2％ 3/4級(jí))、腎臟(14％任何級(jí)別；5％ 3/4級(jí))和肺(13％任何級(jí)別；7％ 3/4級(jí))。

表5.在用nivolumab加基于鉑的化療治療的所有NSCLC患者的≥15％中報(bào)告的治療相關(guān)AE

^a任何治療的患者的治療相關(guān)AE(任何級(jí)別)。在所有患者的10-15％中發(fā)生的治療相關(guān)的AE是：味覺(jué)障礙(14％)、超敏反應(yīng)(14％; 1個(gè)3/4級(jí)事件)、嘔吐(14％)、粘膜炎癥(13％)、肌痛(13%)、肺炎(13%; 見(jiàn)正文)、輸注相關(guān)反應(yīng)(11%)、白細(xì)胞減少(11%)、淋巴細(xì)胞減少(11％)、周圍感覺(jué)神經(jīng)損傷(11％)和瘙癢(11％)。除非另有說(shuō)明，均為1/2級(jí)。

結(jié)論

在未經(jīng)化療的晚期NSCLC患者中，使用nivolumab組合不同的基于鉑的雙重化療方案的一線治療顯示類似于以前報(bào)道的基于鉑的標(biāo)準(zhǔn)雙重化療方案的抗腫瘤活性。這些結(jié)果表明，nivolumab加基于鉑的雙重化療與安全性概況有關(guān)，反映了nivolumab和化療的累加毒性。

實(shí)施例2

使用Nivolumab組合埃羅替尼治療表皮生長(zhǎng)因子受體突變體(EGFR MT)NSCLC患者

臨床前研究顯示EGFR MT NSCLC中的EGFR信號(hào)傳導(dǎo)導(dǎo)致腫瘤PD-1配體1(PD-L1)的上調(diào)和抗腫瘤免疫的抑制。在EGFR MT鼠NSCLC模型中用抗PD-1抗體的治療緩解了免疫抑制，減少了腫瘤生長(zhǎng)并促進(jìn)了腫瘤細(xì)胞凋亡。EGFR酪氨酸激酶抑制劑(TKI)埃羅替尼被FDA批準(zhǔn)用于EGFR MT NSCLC的一線治療，產(chǎn)生10.4個(gè)月的中位無(wú)進(jìn)展存活(PFS)。本文報(bào)道了1期研究(CA209-003; NCT00730639)的中期結(jié)果，該研究評(píng)估在EGFR MT，未經(jīng)化療的晚期NSCLC群組中nivolumab組合埃羅替尼的安全性和活性。

方法

未經(jīng)化療的IIIB或IV期NSCLC患者每日接受nivolumab 3 mg/kg IV Q2W組合埃羅替尼150 mg PO，直到進(jìn)展或不可接受的毒性(參見(jiàn)圖6的研究設(shè)計(jì))?；颊呔哂蟹趋[狀組織學(xué)和EGFR MT NSCLC(基于位點(diǎn)確定的EGFR突變?cè)囼?yàn))。允許先前使用EGFR TKI。使用實(shí)體瘤的反應(yīng)評(píng)價(jià)標(biāo)準(zhǔn)(RECIST)1.1在第11周，第17周，第23周和之后每3個(gè)月評(píng)價(jià)功效，直到疾病進(jìn)展。使用Kaplan-Meier方法估計(jì)時(shí)間-事件終點(diǎn)。根據(jù)National Cancer Institute(NCI)Common Terminology Criteria for Adverse Events(CTCAE)4.0版對(duì)不良事件(AE)進(jìn)行分級(jí)。如果研究者評(píng)估AE與組合中的任何藥物相關(guān)，則認(rèn)為AE與研究治療相關(guān)。滿足方案指定的對(duì)于nivolumab劑量中止的標(biāo)準(zhǔn)的高級(jí)AE，需要中止所有研究治療。由于埃羅替尼相關(guān)的毒性而中止埃羅替尼后，患者可繼續(xù)進(jìn)行關(guān)于nivolumab單一療法的研究。埃羅替尼的劑量修改基于標(biāo)簽中推薦的劑量。

結(jié)果

患者群體和處理

此分析基于2014年9月的數(shù)據(jù)庫(kù)鎖。用nivolumab和埃羅替尼治療的21名患者的基線特征顯示在表6中。

表6.用nivolumab加埃羅替尼治療的NSCLC患者的基線特征

^a位點(diǎn)確定的EGFR突變?cè)囼?yàn)

^b第二突變

^c包括在20個(gè)患者的該亞組中的一個(gè)患者具有在數(shù)據(jù)分析時(shí)未報(bào)告的先前埃羅替尼治療

所有患者均有EGFR MT NSCLC。一名患者未接受過(guò)先前用埃羅替尼治療。中位隨訪時(shí)間為83.7周(范圍10.7，110.3周)。在分析時(shí)，17名患者(81％)已中止研究治療：12名(57％)由于疾病進(jìn)展而中止；4(19％)由于與任何研究藥物相關(guān)的AE而中止治療；1名患者由于不良/不順應(yīng)而中止。7名患者中止埃羅替尼和繼續(xù)單獨(dú)的nivolumab。

功效

腫瘤反應(yīng)顯示在表7中。ORR為19％(中位反應(yīng)持續(xù)時(shí)間[DOR] 70周;范圍60.1，83.7+周)。在9名患者(43％)中觀察到SD作為最佳總體反應(yīng)。在20例獲得性埃羅替尼耐藥的患者中，3例(15％)獲得部分反應(yīng)(表7)。9名患者(45％)具有SD作為最佳總體反應(yīng)。7名患者的SD≥21周。一名患者表現(xiàn)出非常規(guī)的“免疫相關(guān)”反應(yīng)(持續(xù)的;未使用免疫相關(guān)反應(yīng)標(biāo)準(zhǔn)[irRC])，在非靶損傷(本文作為具有進(jìn)行性疾病而包括在內(nèi))中進(jìn)展后靶損傷減少50％。

表7.用nivolumab加埃羅替尼治療的NSCLC患者的腫瘤反應(yīng)

^a通過(guò)隨后根據(jù)RECIST 1.1的腫瘤評(píng)估來(lái)確認(rèn)所有完全和部分反應(yīng)

^b一個(gè)進(jìn)行性疾病的患者具有持續(xù)的非常規(guī)反應(yīng)，在非靶標(biāo)損傷的初始最小生長(zhǎng)后靶損傷減少50％。進(jìn)展的具有反應(yīng)的一個(gè)患者在進(jìn)展部位(新的鎖骨上淋巴結(jié))被移除后繼續(xù)治療

^c從第一次反應(yīng)到記錄的進(jìn)展、在最后一個(gè)nivolumab劑量的100天內(nèi)死亡或最后一次腫瘤評(píng)估(對(duì)于刪失+數(shù)據(jù))的時(shí)間。從Kaplan-Meier曲線確定估計(jì)的中位DOR

+ =正在反應(yīng)；CI =置信區(qū)間; NR =未達(dá)到

有反應(yīng)患者的特征顯示在表8和圖7中。在先前接受多線EGFR抑制劑治療的患者以及具有T790M突變的患者中，觀察到反應(yīng)。在分析時(shí)，2個(gè)患者正在反應(yīng)中。在3個(gè)反應(yīng)者(75％)中觀察到通過(guò)第一次腫瘤評(píng)估(第11周)的反應(yīng)。隨著時(shí)間和根據(jù)靶損傷腫瘤負(fù)荷相對(duì)于基線的最佳百分比變化，顯示靶損傷腫瘤負(fù)荷相對(duì)于基線的百分比變化(圖8)。PFS和總存活(OS)結(jié)果顯示在表9和圖9中。24周時(shí)的PFS率為50％;中位PFS為29.4周。1年OS率為73％。18個(gè)月OS率為60％。24個(gè)月OS率為45％。中位OS為19.3個(gè)月。

表8.響應(yīng)nivolumab加埃羅替尼的患者的特征

^a未經(jīng)埃羅替尼治療的患者

^b一名患者表現(xiàn)出非常規(guī)的“免疫相關(guān)”反應(yīng)(正在進(jìn)行;未使用irRC)，在非靶損傷進(jìn)展后靶損傷減少50％(本文作為具有進(jìn)行性疾病包括在內(nèi))

+ =正在進(jìn)行

表9.用nivolumab加埃羅替尼治療的NSCLC患者的存活結(jié)果

注釋：OS率來(lái)自2015年3月的數(shù)據(jù)庫(kù)鎖。

安全性

在所有21名患者中報(bào)道了治療相關(guān)的AE(表10)。最常見(jiàn)的治療相關(guān)AE是皮疹，疲勞，甲溝炎，腹瀉和皮膚裂。大多數(shù)患者僅報(bào)告1級(jí)或2級(jí)AE(16/21名患者，76％)。未觀察到肺炎(任何級(jí)別)。24％的患者出現(xiàn)治療相關(guān)的3級(jí)AE(未報(bào)告4級(jí)AE)。這些是增加的天冬氨酸轉(zhuǎn)氨酶(AST; n = 2)，腹瀉(n = 2)，增加的丙氨酸轉(zhuǎn)氨酶(ALT; n = 1)和體重減少(n = 1)。治療相關(guān)的選擇AE(定義為具有潛在的免疫學(xué)病因的AE，需要更頻繁地監(jiān)測(cè)和/或獨(dú)特干預(yù))大多數(shù)報(bào)告在皮膚(71％任何級(jí)別; 0 3/4級(jí))、胃腸道(24％任何級(jí)別; 10％ 3/4級(jí))、內(nèi)分泌病(19％任何級(jí)別; 0個(gè)3/4級(jí))和肝臟(14％任何級(jí)別; 10％ 3/4級(jí))類別中。

治療相關(guān)AE導(dǎo)致4名患者(19％)中止任何研究藥物，3名患者(14％)有3/4級(jí)事件。個(gè)別AE是腹瀉(n = 2，均為3/4級(jí))，增加的AST(n = 1，3/4級(jí))和潮紅和腎小管間質(zhì)性腎炎(各n = 1，1/2級(jí))。一名患者出現(xiàn)3級(jí)腹瀉和2級(jí)潮紅。在分析時(shí)，8名患者死亡(都是由于疾病進(jìn)展)。

表10.在用nivolumab加埃羅替尼治療的NSCLC患者的≥10％中報(bào)道的治療相關(guān)AE

結(jié)論

在具有EGFR TKI獲得性抵抗的晚期EGFR MT NSCLC的未經(jīng)化療患者中，用nivolumab組合埃羅替尼的治療可提供持久的臨床益處。未經(jīng)單一埃羅替尼治療患者的數(shù)據(jù)表明，nivolumab和埃羅替尼的組合作為EGFR MT晚期NSCLC患者的一線治療是可行的。這些中期結(jié)果表明，nivolumab與埃羅替尼組合與可控的安全性概況有關(guān)，反映了這兩種藥物的累加毒性。

實(shí)施例3

用Nivolumab維持作為單一療法或與貝伐單抗(BEV)組合，治療化療預(yù)治療的NSCLC患者

Nivolumab已經(jīng)證明在未經(jīng)化療和大量化療預(yù)治療的NSCLC患者(pt)中的持久反應(yīng)和耐受性。BEV與CTLA-4免疫檢查點(diǎn)抗體ipilimumab組合在黑素瘤中顯示出耐受性和增強(qiáng)的活性。報(bào)道了1期研究的中期結(jié)果，其評(píng)估了轉(zhuǎn)變?yōu)閚ivolumab維持治療作為單一療法或與BEV組合，在具有晚期NSCLC的患者中的安全性和有效性，這些患者對(duì)一線基于鉑(PT)的化療有反應(yīng)或具有穩(wěn)定的疾病。

方法

在完成≥4個(gè)周期的一線基于PT的化療(±BEV)的42天內(nèi)無(wú)進(jìn)展的患者被分配至nivolumab(N)5 mg/kg IV Q3W + BEV 15 mg/kg IV Q3W(僅非鱗狀的[非-sq]患者；n=12)，或N 3 mg/kg IV Q2W單一療法(sq組[n=8]或非-sq組[n=13])，直到進(jìn)展/不可接受的毒性(根據(jù)方案定義的標(biāo)準(zhǔn)，允許超過(guò)進(jìn)展的治療)。使用RECIST 1.1評(píng)價(jià)ORR。

結(jié)果

對(duì)于在sq患者中的N + BEV、N單一療法以及在非-sq患者中的N單一療法，中位隨訪分別為80.4、25.6和35.1周。任何級(jí)別的治療相關(guān)不良事件(AE)在變換至N + BEV的11/12(92％)患者中以及變換至N單一療法的13/21(62％)患者中發(fā)生(使用標(biāo)準(zhǔn)算法管理)。未報(bào)告治療相關(guān)的4級(jí)AE；3級(jí)AE為N + BEV的肺炎(n = 2)和咳嗽和腎小管間質(zhì)性腎炎(各n = 1)；和N單一療法的肺炎(n = 2)和胸腔積液(n = 1)。由于治療相關(guān)的AE，N + BEV和N單一治療(非-sq)組中各四個(gè)患者中止。N + BEV的ORR為8％(1/12，正在進(jìn)行;持續(xù)時(shí)間11.1+周)。N單一療法的ORR為10％(2/21;均為非-sq，范圍為15.7-18.3周)。中位無(wú)進(jìn)展存活(PFS)為37.1周，N + BEV；16.0周，sq N單一療法；和21.4周，非-sq N單一療法。穩(wěn)定的疾病是在N + BEV的50％和N單一療法的48％(50％ sq，46％非-sq)中的最佳總體反應(yīng)。N + BEV(范圍33.3-86.7+周)或N單一療法(范圍2.1+，-56.3+周)未達(dá)到中位OS; N + BEV的1年OS率為75％(未計(jì)算N單一療法[不足的隨訪])。

結(jié)論

變換至nivolumab作為單一治療或+ BEV，顯示PFS類似于在晚期NSCLC中在基于PT的化療后被批準(zhǔn)作為維持治療的其它藥劑可見(jiàn)的PFS。這些初步數(shù)據(jù)支持進(jìn)一步評(píng)估在化療治療的患者中變換至nivolumab維持治療的安全性和有效性。

實(shí)施例4

用Nivolumab與Ipilimumab組合治療NSCLC

通過(guò)組合使用nivolumab和ipilimumab阻斷PD-1和CTLA-4免疫檢查點(diǎn)途徑，Nivolumab(抗PD-1)和ipilimumab(抗CTLA-4)各自在晚期NSCLC中顯示活性，并且黑素瘤中的臨床數(shù)據(jù)顯示改善的反應(yīng)，有希望2年存活率和可控的安全性概況(Wolchok等人，2013)。目前的I期研究評(píng)估了一線nivolumab加ipilimumab(N + I)在具有晚期NSCLC的未經(jīng)化療患者(pt)中的安全性和有效性。

方法

基于組織學(xué)，將未經(jīng)化療的IIIB或IV期NSCLC患者分配到四個(gè)不同組合劑量的組中的一個(gè)(參見(jiàn)圖10的研究設(shè)計(jì))。具體來(lái)說(shuō)，患者(n = 49)以1 + 3 mg/kg或3 + 1 mg/kg組合劑量IV Q3W接受4個(gè)周期的N + I(一個(gè)鱗狀[sq]和一個(gè)非-sq群/劑量水平)，然后是N 3 mg/kg IV Q2W，直到進(jìn)展/不可接受的毒性。組合藥物劑量基于來(lái)自在患有晚期黑素瘤的患者中nivolumab與ipilimumab組合的1期CA209-004研究的安全性和活性數(shù)據(jù)(Wolchok等人，2013)。在方案修改后，招募1 + 1 mg/kg劑量組合群組(n = 31;在該分析時(shí)的數(shù)據(jù)不成熟)。使用實(shí)體瘤的反應(yīng)評(píng)價(jià)標(biāo)準(zhǔn)(RECIST)1.1在第10周，第17周，第23周和之后每3個(gè)月評(píng)價(jià)功效，直到疾病進(jìn)展。使用Kaplan-Meier方法估計(jì)時(shí)間-事件終點(diǎn)。根據(jù)National Cancer Institute(NCI)Common Terminology Criteria for Adverse Events(CTCAE)4.0版對(duì)不良事件(AE)進(jìn)行分級(jí)。如果研究者評(píng)估AE與組合中的任何藥物相關(guān)，則認(rèn)為AE與研究治療相關(guān)。不允許ipilimumab或nivolumab的患者內(nèi)劑量減少。使用nivolumab和ipilimumab的免疫治療相關(guān)AE按照方案安全性指南進(jìn)行管理。

結(jié)果

患者群體和處理

此分析基于2014年3月的數(shù)據(jù)庫(kù)鎖。共有49名患者在4個(gè)組中接受治療?；€特征顯示在表11中。患者處理顯示在表12中。

表12. 患者分布概述

功效

在治療組中，ORR為11-33％(表13)。與nivolumab 1 mg/kg + ipilimumab 3 mg/kg治療組相比，nivolumab 3 mg/kg + ipilimumab 1 mg/kg的ORR較高。僅在nivolumab 3 mg/kg + ipilimumab 1 mg/kg治療組(21周;范圍12-21)中達(dá)到中位反應(yīng)持續(xù)時(shí)間(DOR)。在33％的總患者(22-56％的治療組患者)中報(bào)告了穩(wěn)定的疾病(SD)作為最佳總體反應(yīng); 7名患者SD持續(xù)≥24周。在各組中，進(jìn)行性疾病作為最佳總體反應(yīng)的發(fā)生率為0-44％。三名患者表現(xiàn)出非常規(guī)的“免疫相關(guān)”反應(yīng)(免疫相關(guān)反應(yīng)標(biāo)準(zhǔn)[irRC]未使用)。一名患者(nivolumab 1 mg/kg + ipilimumab 3 mg/kg鱗狀組)具有非靶標(biāo)損傷的進(jìn)展和新?lián)p傷的發(fā)展，同時(shí)減少靶損傷(最大減少55％，最近減少32％)。兩名患者(在nivolumab 3 mg/kg +ipilimumab 1 mg/kg組中；一名鱗狀和一名非鱗狀)在出現(xiàn)的新?lián)p傷的情況下分別具有56％和64％的靶損傷減少。

表13.用nivolumab加ipilimumab治療的NSCLC患者的腫瘤反應(yīng)

^a通過(guò)隨后根據(jù)RECIST 1.1的腫瘤評(píng)估來(lái)確認(rèn)所有完全和部分反應(yīng)。未顯示未確認(rèn)反應(yīng)的患者

^b從第一次反應(yīng)到記錄的進(jìn)展、在最后一個(gè)nivolumab劑量的100天內(nèi)死亡或最后一次腫瘤評(píng)估(對(duì)于刪失+數(shù)據(jù))的時(shí)間。從Kaplan-Meier曲線確定估計(jì)的中位DOR

+ =正在反應(yīng); CI =置信區(qū)間; NR =未達(dá)到

客觀反應(yīng)(OR)的特征顯示在圖11中?？傊?，在分析時(shí)，6名患者(75％)正在進(jìn)行反應(yīng)。8名反應(yīng)者中的6名(75％)發(fā)生了根據(jù)第一次腫瘤評(píng)估(10周)的反應(yīng)。目標(biāo)損傷腫瘤負(fù)荷相對(duì)于基線的最佳百分比變化示于圖12中?？傮w上，具有基線靶損傷和至少一個(gè)基線后靶損傷評(píng)估的大多數(shù)患者經(jīng)歷腫瘤負(fù)荷降低(24/40; 60％)。到第18周，在一名患者(nivolumab 3 mg/kg + ipilimumab 1 mg/kg組;非鱗狀)中觀察到腫瘤負(fù)荷降低> 80％。圖13中顯示了靶損傷相對(duì)于基線隨時(shí)間的百分比變化。

各治療組中的PFS和OS結(jié)果示于表14和圖14中。24周時(shí)的PFS率范圍為20至51％。對(duì)于nivolumab 1 mg/kg + ipilimumab 3 mg/kg組，中位PFS為16.1周，而對(duì)于nivolumab 3 mg/kg + ipilimumab 1 mg/kg組為14.4周(圖14)；僅在nivolumab 1 mg/kg +ipilimumab3 mg/kg鱗狀組(44.3周)中達(dá)到中位OS。

表14.用nivolumab加ipilimumab治療的NSCLC患者的存活結(jié)果

探索性PD-L1分析

1. 來(lái)自預(yù)治療腫瘤活檢的PD-L1表達(dá)

在49名治療的患者中，38名患者在數(shù)據(jù)分析時(shí)測(cè)試了預(yù)治療腫瘤樣品的PD-L1表達(dá)?；?％PD-L1表達(dá)的測(cè)定截止值，16個(gè)是PD-L1 +，22個(gè)是PD-L1-。在16個(gè)PD-L1 +患者中，9個(gè)具有非鱗狀組織學(xué)，7個(gè)具有鱗狀組織學(xué)。在49名治療的患者中，11名在數(shù)據(jù)分析時(shí)沒(méi)有檢測(cè)其腫瘤樣品的PD-L1表達(dá)。

2. 根據(jù)PD-L1狀態(tài)的反應(yīng)和結(jié)果

PD-L1 +和PD-L1-患者的ORR相似(表15)。在2個(gè)PD-L1 +患者和3個(gè)PD-L1-患者中正在進(jìn)行反應(yīng)。中位PFS在PD-L1 +和PD-L1-患者之間是相似的，并且在兩個(gè)亞組中，中位OS是NR。圖15顯示了相對(duì)于基線的靶損傷腫瘤負(fù)荷的最佳變化和根據(jù)PD-L1狀態(tài)的PFS。

表15.根據(jù)基線PD-L1狀態(tài)在用nivolumab加ipilimumab治療的NSCLC患者中的ORR，PFS和OS

^aPD-L1+定義為在至少5%的腫瘤細(xì)胞中PD-L1表達(dá)

^bORR僅基于證實(shí)的部分反應(yīng)或完全反應(yīng)(按照RECIST 1.1)

安全性

總體而言，88％的患者經(jīng)歷了任何級(jí)別的治療相關(guān)AE(表16)。使用方案安全性指南管理AE。與維持期(nivolumab 3 mg/kg Q2W直至進(jìn)展)相比，大多數(shù)毒性發(fā)生在誘導(dǎo)期(nivolumab + ipilimumab Q3W，四個(gè)周期)中。在誘導(dǎo)期期間在各組合劑量下，在36-54％的患者中報(bào)告3/4級(jí)AE，而在維持期期間為21-27％的患者。在各治療組中49％的患者中報(bào)道了3/4級(jí)治療相關(guān)的AE(表16)。3名患者(6％)觀察到治療相關(guān)的3/4級(jí)肺炎；所有病例均可用皮質(zhì)類固醇和停藥進(jìn)行逆轉(zhuǎn)。29名患者(36％)報(bào)道了任何級(jí)別的治療相關(guān)的嚴(yán)重AE(SAE)，22名患者(28％)為3/4級(jí)。最常見(jiàn)的3/4級(jí)SAE分別是肺炎(3名患者，6%)，腹瀉和結(jié)腸炎(各4名患者，8%)，以及增加的ALT和AST(各3名患者，6%)。

治療相關(guān)的選擇AE(定義為具有需要更頻繁監(jiān)測(cè)和/或獨(dú)特干預(yù)的潛在免疫學(xué)病因的AE)顯示于表17中。治療相關(guān)AE導(dǎo)致17名患者(35％)中的任何研究藥物的中止，包括肺炎(n = 4)，ALT或AST增加(各3例)，結(jié)腸炎(n = 3)，腹瀉(n = 3)和過(guò)敏性腎炎，潰瘍性結(jié)腸炎，胃排空受損，Miller Fisher綜合征和肺出血(各n = 1)。在nivolumab 1 mg/kg + ipilimumab 3 mg/kg非鱗狀組(6名患者，40％)中，與其它組(11-31％)相比，3/4級(jí)AE導(dǎo)致的中止率最高。大多數(shù)導(dǎo)致中止的治療相關(guān)AE(n = 16)發(fā)生在nivolumab +ipilimumab同時(shí)給藥(治療周期1-4)期間?？偣灿?名患者由于藥物相關(guān)毒性死亡，在一名患者中報(bào)告了以下的每一個(gè)：3級(jí)結(jié)腸炎后的呼吸衰竭；肺出血；和有潰瘍性結(jié)腸炎病史的患者中的毒性表皮壞死松解。

結(jié)論

這些結(jié)果表明用nivolumab +ipilimumab免疫療法治療可為診斷為晚期NSCLC的未經(jīng)化療的患者提供可行的組合方案。nivolumab + ipilimumab方案提供了持久的ORR作為未經(jīng)化療的NSCLC患者的一線治療，無(wú)論組織學(xué)如何。無(wú)論腫瘤PD-L1狀態(tài)如何，用nivolumab +ipilimumab觀察到活性，表明該組合可適用于PD-L1-或PD-L1 +患者。

實(shí)施例5

用Nivolumab治療NSCLC

在1期CA209-003研究中，用nivolumab治療導(dǎo)致晚期NSCLC10患者的持久客觀反應(yīng)(OR)和長(zhǎng)期穩(wěn)定疾病(SD)(Topalian SL等人)。本研究報(bào)告了整個(gè)NSCLC組和不同NSCLC亞組的OS結(jié)果和臨床活性，這為來(lái)自探索性分析的結(jié)果，以研究與nivolumab臨床活性相關(guān)的潛在預(yù)測(cè)標(biāo)記，以及所有> 1年隨訪的患者的安全性。

方法

研究設(shè)計(jì)

在2008年10月至2012年1月之間招募的NSCLC患者在8周治療周期(4個(gè)劑量/周期至最多12個(gè)周期)中每2周(Q2W)靜脈內(nèi)(IV)接受nivolumab 1、3和10mg /周)，在每個(gè)4劑量周期后進(jìn)行腫瘤評(píng)估(實(shí)體瘤的反應(yīng)評(píng)價(jià)標(biāo)準(zhǔn)[RECIST] 1.0)(Topalian SL等人)。該方案被修訂以收集OS數(shù)據(jù)(2012年1月)。當(dāng)前的功效分析基于2013年9月的數(shù)據(jù)庫(kù)鎖。安全性結(jié)果基于2013年3月的數(shù)據(jù)庫(kù)鎖。

亞組分析

根據(jù)選擇的患者特征(年齡，性別，Eastern Cooperative Oncology Group性能狀態(tài)[ECOG PS]，組織學(xué)，以前治療的次數(shù)，之前的酪氨酸激酶抑制劑[TKI]治療，表皮生長(zhǎng)因子受體[EGFR]和Kirsten大鼠肉瘤病毒癌基因同源物[KRAS]突變狀態(tài))，分析客觀反應(yīng)率(ORR)。

探索性PD-L1分析

使用Dako免疫組織化學(xué)(IHC)測(cè)定法測(cè)量存檔的腫瘤樣品中的PD-L1表達(dá)。用該測(cè)定的陽(yáng)性染色定義為在任何強(qiáng)度下的腫瘤膜染色，并用1％和5％表達(dá)的截止值分析以評(píng)估PD-L1陽(yáng)性(Butte MJ等人)。評(píng)估腫瘤PD-L1表達(dá)與臨床終點(diǎn)的潛在關(guān)聯(lián)。

結(jié)果

重要的患者特征

在NSCLC組中的129名患者的特征顯示在表18中。在這個(gè)大量預(yù)治療的NSCLC群體中，54％已經(jīng)接受≥3種先前的治療?？偣灿?3名患者接受了nivolumab 1 mg/kg，37名患者接受了nivolumab 3 mg/kg，59名患者接受了nivolumab 10 mg/kg。

表18.患有NSCLC的患者的基線特征

功效

在NSCLC組中，1年和2年OS率分別為42％(95％CI 34-51)和24％(95％CI 16-32)。根據(jù)nivolumab劑量的OS顯示于圖16中。在3 mg/kg nivolumab劑量下，1年和2年OS率分別為56％和45％。組織學(xué)之間的1年和2年OS率相似(圖17)。

在劑量間的中位OS為9.9個(gè)月，中位隨訪為27個(gè)月(基于在分析時(shí)仍然存活的35名患者;范圍為21-54個(gè)月)。中位OS在3 mg/kg nivolumab劑量下為14.9個(gè)月(目前在3期注冊(cè)研究中評(píng)價(jià);表19)。對(duì)于鱗狀和非鱗狀NSCLC患者，中位OS分別為9.2和10.1個(gè)月(表20)。各劑量的ORR為17％，nivolumab 3 mg/kg的ORR為24％(表19)。中位反應(yīng)持續(xù)時(shí)間為74周(17個(gè)月)。在各劑量下，10％的患者具有≥24周的SD，其中5％的這些患者維持SD≥48周。6名患者具有非常規(guī)的“免疫相關(guān)”反應(yīng)，不作為反應(yīng)者包括在內(nèi)；這些患者的OS為7.3、11.2、12.4、23+、26.7和44.4+個(gè)月。ORR在組織學(xué)上相似(表20)。反應(yīng)是持久的并且早期發(fā)生(圖18)。50％的OR患者(11/22)在第一次評(píng)估(8周)時(shí)顯示出反應(yīng)。在分析時(shí)，45％的患者(10/22)正在進(jìn)行反應(yīng)。由于除疾病進(jìn)展以外的原因而中止的6/16(38％)反應(yīng)者在最后一次nivolumab劑量后響應(yīng)> 30周；這些患者中的5/6(83％)在報(bào)告時(shí)正在進(jìn)行反應(yīng)。

表20. 在NSCLC患者中根據(jù)組織學(xué)的nivolumab單一療法的功效

^a一名患者具有未知組織學(xué)

^b在每個(gè)周期后根據(jù)RECIST v1.0評(píng)估腫瘤。具有非常規(guī)“免疫相關(guān)”反應(yīng)的6名患者不作為反應(yīng)者包括。使用Clopper-Pearson方法計(jì)算ORR和SD率的CI

^c使用Kaplan-Meier方法估計(jì)至事件的時(shí)間終點(diǎn)(PFS，OS，DOR)的中位值

^d回顧性收集存活數(shù)據(jù)

^eOS率使用Kaplan-Meier方法估計(jì)，95％CI基于Greenwood公式

患者亞組中的功效

選擇的患者亞組中的ORR顯示在表21中。在所分析的所有患者亞組中看到反應(yīng)。在靶損傷腫瘤負(fù)荷的最佳變化與EGFR或KRAS突變狀態(tài)之間沒(méi)有觀察到明顯的關(guān)聯(lián)(圖19)。

表21.根據(jù)選擇的患者基線特征的ORR

^a使用Clopper-Pearson方法計(jì)算ORR的CI。

^b未知包括鱗狀和非鱗狀患者。

探索性分析：來(lái)自預(yù)治療腫瘤活檢的PD-L1表達(dá)

在129名治療的患者中，68名(53％)具有可評(píng)估的存檔腫瘤組織樣品，可測(cè)量其PD-L1表達(dá)(29名鱗狀，39名非鱗狀)。在這68名患者中，使用1％截止值，38名(56％)是PD-L1 +；和使用5％截止值，33名(49％)是PD-L1 +(表22)。61名患者由于缺乏用于分析的組織而具有未知的PD-L1表達(dá)狀態(tài)。

探索性分析：PD-L1表達(dá)與臨床結(jié)果的關(guān)聯(lián)

在患有PD-L1 +腫瘤的患者(表22和圖20)以及一些PD-L1-腫瘤患者(表22)中觀察到Nivolumab活性；相對(duì)于PD-L1-腫瘤患者，更多的PD-L1 +腫瘤患者具有腫瘤負(fù)荷減少(圖20)。在ORR和腫瘤組織學(xué)之間沒(méi)有明確的關(guān)聯(lián)(表23)。PD-L1表達(dá)顯示出與PFS(圖21)或OS(圖22)沒(méi)有明確的關(guān)聯(lián)。PD-L1 +和PD-L1-腫瘤患者的中位PFS分別為3.6個(gè)月和1.8個(gè)月。PD-L1 +和PD-L1-腫瘤患者的中位OS分別為7.8個(gè)月和10.5個(gè)月。

表22.患有NSCLC的患者中根據(jù)腫瘤PD-L1表達(dá)的ORR

^a對(duì)于PD-L1可評(píng)價(jià)的患者的ORR；ORR包括通過(guò)RECIST 1.0確定的完全或部分反應(yīng)者

表23. 根據(jù)腫瘤PD-L1表達(dá)(5%截止值)和根據(jù)組織學(xué)的ORR

^a一些患者的PD-L1狀態(tài)在數(shù)據(jù)收集時(shí)是未知的：鱗狀的(n = 25)，非鱗狀的(n = 35)，NSCLC(全部; n = 61)

^bORR基于RECIST 1.0并定義為([完全反應(yīng)+部分反應(yīng)]÷n)×100

^c包括一名具有未知組織學(xué)的患者

安全性

在直至10 mg/kg的最大計(jì)劃劑量時(shí)未達(dá)到最大耐受劑量。NSCLC組中的治療相關(guān)不良事件(AE)的范圍、頻率和嚴(yán)重性與總?cè)后w(所有腫瘤類型)相似。3-4級(jí)治療相關(guān)AE的比率：NSCLC組(n = 129)和總體研究患者群體(N = 306)分別為14％和17％。與整體研究群體相似，NSCLC組中最常見(jiàn)的AE包括疲勞(24％)、食欲降低(12％)和腹瀉(10％)。選擇的AE，定義為具有需要更頻繁監(jiān)測(cè)和/或獨(dú)特干預(yù)的潛在免疫學(xué)病因的AE，示于表24中。12名(9％)患者具有治療相關(guān)的肺事件。4名(3％)患者有3-5級(jí)治療相關(guān)性肺炎。使用系統(tǒng)性糖皮質(zhì)激素和/或其它免疫抑制劑可以控制毒性。發(fā)生了三起與治療相關(guān)的死亡；所有都與肺炎有關(guān)。在試驗(yàn)初期發(fā)生了兩起死亡；第三起在數(shù)據(jù)庫(kù)鎖之后發(fā)生。算法適當(dāng)?shù)貛椭缙谧R(shí)別和管理肺炎。

表24. 在用nivolumab治療的NSCLC患者(N = 129)中出現(xiàn)的治療相關(guān)的選擇AE類別(≥1%)^a

^a安全性結(jié)果基于2013年3月的數(shù)據(jù)庫(kù)鎖

^b 1-5級(jí)

^c兩名患者有治療相關(guān)的2級(jí)肺炎，發(fā)生在安全性分析日期之前，但不包括在表中，因?yàn)檫@些數(shù)據(jù)直到此分析后才得到。另外一名患者有治療相關(guān)的5級(jí)肺炎，但不包括在本表中，因?yàn)槭录l(fā)生在安全性分析日期之后

結(jié)論

在這種大量預(yù)治療的晚期NSCLC群體中，nivolumab產(chǎn)生持久的反應(yīng)和令人鼓舞的存活曲線，在治療中止后顯示出反應(yīng)，并且顯示由方案算法管理的安全性概況，沒(méi)有新的安全性信號(hào)出現(xiàn)，所有患者具有> 1年的隨訪。不論組織學(xué)或KRAS或EGFR突變狀態(tài)如何，在一系列NSCLC患者群體中，包括大量預(yù)治療的患者和老年患者，觀察到對(duì)nivolumab的反應(yīng)。在NSCLC中生物標(biāo)志物與nivolumab活性的潛在關(guān)聯(lián)性的探索性分析中，在患有腫瘤PD-L1 +和PD-L1-表達(dá)的患者中觀察到了nivolumab臨床活性。

實(shí)施例6

用Nivolumab治療NSCLC

研究設(shè)計(jì)

此數(shù)據(jù)基于2015年3月的數(shù)據(jù)庫(kù)鎖。開(kāi)發(fā)了一個(gè)組來(lái)測(cè)試nivolumab單一療法對(duì)NSCLC的作用?；颊哂? mg/kg nivolumab(nivo)q2w(每2周一次)治療?；颊叩幕€特性示于表25。

表25.基線特性.

每個(gè)患者的突變狀態(tài)和先前的系統(tǒng)治療可以在表26中看出。中位隨訪時(shí)間和受試者處理概述可參見(jiàn)表27。

表26.突變狀態(tài)和之前的系統(tǒng)治療

*每個(gè)受試者的一個(gè)以上的背景可能會(huì)反映在頻率中。

表27.隨訪時(shí)間和受試者處理概述

在大于5％的患者中報(bào)道的最常見(jiàn)的治療相關(guān)不良事件見(jiàn)表28。

表28.治療相關(guān)的不良事件

研究的各組的總體反應(yīng)的概述見(jiàn)表29。

表29. BOR概述

反應(yīng)持續(xù)時(shí)間、80%靶損傷減少、無(wú)進(jìn)展存活和總體存活概述見(jiàn)表30。

表30. 結(jié)果概述

實(shí)施例7

用Nivolumab單一療法或Nivolumab + Ililimumab v.鉑雙重化療治療NSCLC

在3期CA209-227研究中，測(cè)試使用nivolumab單一療法或nivolumab組合ipilimumab的治療以確定在未經(jīng)化療的IV期或復(fù)發(fā)性NSCLC受試者中與鉑雙重化療相比總存活(OS)是否改善。在實(shí)驗(yàn)組之間進(jìn)行OS的形式成對(duì)比較。

該研究還基于Blinded Independent Central Review(BICR)評(píng)估，比較了nivolumab單一療法和nivolumab組合ipilimumab的無(wú)進(jìn)展存活期(PFS)和客觀反應(yīng)率(ORR)與之前未治療的IV期或復(fù)發(fā)的NSCLC的受試者中的鉑雙重化療。評(píng)價(jià)了在患有IV期或復(fù)發(fā)性NSCLC的受試者中nivolumab組合ipilimumab和nivolumab單一療法之間的PFS和ORR的差異。

該研究還評(píng)估了PD-L1表達(dá)是否是OS或PFS的預(yù)測(cè)性生物標(biāo)志物。并且如通過(guò)接受nivolumab單一療法、nivolumab組合ipilimumab的受試者和接受鉑雙重化療的受試者中的肺癌癥狀評(píng)分(LCSS)測(cè)量的，評(píng)估了到12周時(shí)表現(xiàn)疾病相關(guān)癥狀改善的治療患者的比例。

研究的其它目的包括：1)與鉑雙重化療相比，評(píng)估nivolumab和nivolumab與ipilimumab組合的總體安全性和耐受性; 2)表征nivolumab與ipilimumab組合的藥代動(dòng)力學(xué)，并探討暴露-安全性和暴露-功效關(guān)系; 3)表征nivolumab與ipilimumab組合的免疫原性; 4)表征nivolumab、nivolumab與ipilimumab組合和鉑雙重化療的免疫相關(guān)性; 5)評(píng)估對(duì)nivolumab和nivolumab組合ipilimumab的臨床反應(yīng)的預(yù)測(cè)性腫瘤和外周生物標(biāo)志物;和6)在用nivolumab組合ipilimumab治療的受試者中以及用鉑雙重化療治療的受試者中使用EQ-5D指數(shù)和視覺(jué)模擬量表評(píng)估總體健康狀況。

方法

研究設(shè)計(jì)

該研究是在成年(大于或等于18歲)男性和女性受試者中的開(kāi)放標(biāo)記的4組、隨機(jī)、3期研究，其具有IV期或復(fù)發(fā)性非小細(xì)胞肺癌(NSCLC)、PD-L1陽(yáng)性或陰性，以前對(duì)于晚期疾病未治療。

主要納入標(biāo)準(zhǔn)包括：1)大于或等于1的ECOG性能狀態(tài)；2)組織學(xué)證實(shí)的IV期或復(fù)發(fā)性NSCLC患者(根據(jù)第7屆國(guó)際肺癌研究協(xié)會(huì)，分類鱗狀或非鱗狀組織學(xué))，沒(méi)有作為晚期或轉(zhuǎn)移性疾病的主要療法給予的在先全身抗癌治療(包括EGFR和ALK抑制劑)；和3)根據(jù)RECIST 1.1標(biāo)準(zhǔn)通過(guò)CT或MRI可測(cè)量的疾病。

主要排除標(biāo)準(zhǔn)包括：1)具有對(duì)可獲得的靶向抑制劑治療敏感的已知EGFR突變的受試者; 2)具有對(duì)可獲得的靶向抑制劑治療敏感的已知ALK易位的受試者; 3)具有未治療的CNS轉(zhuǎn)移的受試者; 4)具有活動(dòng)性、已知或疑似的自身免疫性疾病的受試者(允許招募具有I型糖尿病、僅需要激素替代的甲狀腺功能減退、不需要全身治療的皮膚疾病(例如白癜風(fēng)、牛皮癬或禿發(fā))或預(yù)期在不存在外部觸發(fā)劑的情況下不會(huì)復(fù)發(fā)的病況的受試者);和5)具有需要在隨機(jī)化14天內(nèi)用皮質(zhì)類固醇(> 10mg每日潑尼松等效物)或其它免疫抑制藥物的全身治療的病況的受試者(在不存在活動(dòng)性自身免疫性疾病的情況下允許吸入或局部類固醇，和腎上腺替代類固醇> 10mg每日潑尼松等效物)。

受試者以1：1：1：1隨機(jī)化，并根據(jù)組織學(xué)(鱗狀與非鱗狀)和PD-L1狀態(tài)分層。通過(guò)在隨機(jī)化前提交的腫瘤樣品中的PDL-1蛋白的免疫組織化學(xué)(IHC)染色測(cè)定PD-L1狀態(tài)。如果在最少一百個(gè)可評(píng)估的腫瘤細(xì)胞中觀察到大于或等于5％的腫瘤細(xì)胞膜染色，則將受試者鑒定為PD-L1陽(yáng)性，或者如果在最少100個(gè)可評(píng)估的腫瘤細(xì)胞中觀察到少于5％的腫瘤細(xì)胞膜染色，則將受試者鑒定為PD-L1陰性。

受試者從四個(gè)研究組之一接受開(kāi)放標(biāo)簽治療。給藥方案顯示在表31中。Nivolumab(B組)和任選的培美曲塞(D組)的維持方案示于表32中。

研究中腫瘤評(píng)估在隨機(jī)化后第6周(±7天)開(kāi)始，并且每6周(±7天)進(jìn)行直到第48周。在第48周后，每12周(±7天)進(jìn)行腫瘤評(píng)估，直到進(jìn)展或治療中止，以較晚發(fā)生者為準(zhǔn)。接受nivolumab或nivolumab加ipilimumab超過(guò)研究者評(píng)估的RECIST 1.1定義的進(jìn)展的受試者還必須繼續(xù)腫瘤評(píng)估，直到這種治療中止。登記將在約1200名受試者隨機(jī)化后結(jié)束。研究的主要終點(diǎn)是總存活(OS)。從開(kāi)始登記到分析主要OS終點(diǎn)的研究持續(xù)時(shí)間預(yù)計(jì)約為48個(gè)月。

研究設(shè)計(jì)原理圖如圖23所示。

研究組

Nivolumab單一療法(A組)

每2周在每個(gè)周期的第1天，經(jīng)30分鐘靜脈內(nèi)(IV)給予Nivolumab 240mg，直至疾病進(jìn)展，由于不可接受的毒性中止，同意撤回或研究結(jié)束。如果受試者具有研究者評(píng)估的臨床益處并且是耐受治療，則允許超過(guò)初始研究者評(píng)估的RECIST 1.1定義的進(jìn)展的治療。完成給藥后，受試者進(jìn)入隨訪階段。

如表33中概述的收集研究評(píng)估。

Nivolumab加ipilimumab(B組)

Nivolumab 1 mg/kg經(jīng)30分鐘IV給藥，組合ipilimumab 1 mg/kg經(jīng)30分鐘IV給藥，每3周x4，接著給予nivolumab 3 mg/kg每2周經(jīng)30分鐘IV給藥。Nivolumab 1 mg/kg和ipilimumab 1 mg/kg將在每3周治療周期的第1天同時(shí)給予x4。在第4個(gè)治療周期后，每2周給予3 mg/kg的nivolumab，直到疾病進(jìn)展，不可接受的毒性，同意撤回或研究結(jié)束。如果受試者具有研究者評(píng)估的臨床益處并且是耐受治療，則允許超過(guò)初始研究者評(píng)估的RECIST 1.1定義的進(jìn)展的治療。完成給藥后，受試者進(jìn)入隨訪階段。

如表34所概述收集研究評(píng)估。

Nivolumab加ipilimumab(組C)

Nivolumab 3 mg/kg每2周經(jīng)30分鐘IV給予，并且在給予nivolumab后每6周以1 mg/kg經(jīng)30分鐘IV給予ipilimumab 1 mg/kg直至進(jìn)展，由于毒性中止，同意撤回或研究結(jié)束。受試者可以僅中止一次研究藥物，如果滿足某些情況，則繼續(xù)用另一種治療。如果受試者具有研究者評(píng)估的臨床益處并且是耐受治療，則允許超過(guò)初始研究者評(píng)估的RECIST 1.1定義的進(jìn)展的治療。完成給藥后，受試者進(jìn)入隨訪階段。

如表35中概述的收集研究評(píng)估。

鉑雙重化療和可選的繼續(xù)維持(組D)

鉑雙重化療以3周的周期IV給藥，最多達(dá)6個(gè)化療周期?；煶掷m(xù)到疾病進(jìn)展，不可接受的毒性或4-6個(gè)周期的完成，以先到為準(zhǔn)。鉑雙重化療方案取決于NSCLC組織學(xué)。具有混合組織學(xué)的受試者根據(jù)主要組織學(xué)分類。

給予鱗狀組織學(xué)受試者接受吉西他濱(1250mg/mg ²)與順鉑(75mg/m²);或吉西他濱(1000mg/mg ²)與卡鉑(AUC 5)。吉西他濱在每個(gè)周期的第1天和第8天給予。

非鱗狀組織學(xué)受試者接受培美曲塞(500mg/m²)與順鉑(75mg/m²)，在每個(gè)周期的第1天給予；或培美曲塞(500mg/m²)與卡鉑(AUC 6)，在每個(gè)周期的第1天給予。

在第4周期后具有穩(wěn)定的疾病或反應(yīng)的具有非鱗狀組織學(xué)的受試者，允許單獨(dú)繼續(xù)培美曲塞作為維持治療，直到疾病進(jìn)展或不可接受的毒性。完成化療后，受試者進(jìn)入隨訪階段。

如表36中概述的收集研究評(píng)估

治療后隨訪

治療后隨訪開(kāi)始于決定中止受試者接受所有治療時(shí)；這包括任選的繼續(xù)維持治療。因疾病進(jìn)展以外的原因中止治療的受試者將繼續(xù)根據(jù)表37中的時(shí)間表進(jìn)行腫瘤評(píng)估(如果臨床可行的話)，直到進(jìn)展或任何后續(xù)治療的開(kāi)始，以先發(fā)生者為準(zhǔn)。跟蹤受試者的藥物相關(guān)毒性，直到這些毒性解決，恢復(fù)到基線或被認(rèn)為是不可逆的。所有不良事件在研究藥物的最后一劑后至少記錄100天。在完成前兩次隨訪之后，每3個(gè)月追蹤受試者的存活。研究評(píng)估如表37所示收集。

樣品大小

計(jì)算樣本大小以比較Nivolumab和鉑雙重化療之間的OS，并且比較Nivolumab與ipilimumab組合和鉑雙重化療之間的OS，每種比較以0.0167(雙側(cè))的I型誤差水平和90％效力進(jìn)行。假設(shè)鉑雙重化療組中的指數(shù)分布和每個(gè)實(shí)驗(yàn)治療組中的分段(piecewise)混合物分布，計(jì)算事件的數(shù)量和效力。

將約1200名受試者以1：1：1：1的比率隨機(jī)分入4個(gè)治療組。在對(duì)照組中發(fā)生257次事件后進(jìn)行最終分析，并且這些事件將由支持DMC的未盲的獨(dú)立統(tǒng)計(jì)學(xué)家監(jiān)測(cè)。假設(shè)20％的篩選失敗率，估計(jì)將招募約1500名受試者以使1200名受試者隨機(jī)化。假設(shè)分段恒定增長(zhǎng)率(第1至2月期間8個(gè)受試者/月，第3至4月期間40個(gè)受試者/月，第5至6月期間85個(gè)受試者/月，第7至8月期間138個(gè)受試者/月，第8月后170個(gè)受試者/月)，需要大約48個(gè)月才能獲得最終OS分析所需的死亡數(shù)量(14個(gè)月用于增長(zhǎng)，34個(gè)月用于存活隨訪)。

終點(diǎn)

OS是本研究的主要終點(diǎn)。如果為至少一個(gè)比較證明OS優(yōu)勢(shì)，則對(duì)于關(guān)鍵次要終點(diǎn)的看守(gate keeping)測(cè)試方法將應(yīng)用于如統(tǒng)計(jì)分析計(jì)劃中所描述的另外的實(shí)驗(yàn)與對(duì)照比較。主要次要終點(diǎn)包括基于BICR評(píng)估的PFS和ORR。

三個(gè)主要OS分析中的每一個(gè)將使用雙側(cè)對(duì)數(shù)秩檢驗(yàn)進(jìn)行，其使用Hochberg的程序來(lái)解決多重性，在所有隨機(jī)化受試者中根據(jù)組織學(xué)和PD-L1狀態(tài)分層。使用Cox比例風(fēng)險(xiǎn)模型評(píng)估風(fēng)險(xiǎn)比(HR)和相應(yīng)的雙側(cè)(1-調(diào)整α)％置信區(qū)間(CI)，將治療組作為單個(gè)協(xié)變量，通過(guò)上述因素分層。OS曲線，具有95％CI的OS中位數(shù)和具有95％CI的12和24個(gè)月的OS率將使用Kaplan-Meier方法進(jìn)行估計(jì)。如果針對(duì)至少一個(gè)比較證明OS優(yōu)勢(shì)，則關(guān)鍵次要終點(diǎn)的看守(gate keeping)測(cè)試方法將應(yīng)用于如統(tǒng)計(jì)分析計(jì)劃中所描述的另外的實(shí)驗(yàn)與對(duì)照比較。將按以下分級(jí)順序測(cè)試關(guān)鍵次要終點(diǎn)：

1)使用在所有隨機(jī)受試者中根據(jù)組織學(xué)和PD-L1狀態(tài)分層的雙側(cè)對(duì)數(shù)秩檢驗(yàn)來(lái)進(jìn)行PFS(基于BICR評(píng)估)分析，以將三個(gè)實(shí)驗(yàn)治療中的每一個(gè)與對(duì)照組進(jìn)行比較。將使用Cox比例風(fēng)險(xiǎn)模型來(lái)估計(jì)HR和相應(yīng)的雙側(cè)(1-調(diào)整的α)％CI，將治療組作為單個(gè)協(xié)變量，通過(guò)上述因素分層。PFS曲線，具有95％CI的PFS中位數(shù)，以及具有95％CI的6個(gè)月和12個(gè)月的PFS率將使用Kaplan-Meier方法進(jìn)行估計(jì)。

2)使用通過(guò)PD-L1狀態(tài)和組織學(xué)分層的雙側(cè)Cochran-Mantel-Haenszel(CMH)檢驗(yàn)來(lái)進(jìn)行ORR(基于BICR評(píng)估)分析，以將三個(gè)實(shí)驗(yàn)治療中的每一個(gè)與對(duì)照組進(jìn)行比較。還將計(jì)算相關(guān)的優(yōu)勢(shì)比和(1-調(diào)整的α)％CI。另外，對(duì)于四個(gè)治療組中的每一個(gè)，使用Clopper-Pearson方法計(jì)算ORR及其相應(yīng)的95％精確CI。

3)使用根據(jù)組織學(xué)和PD-L1狀態(tài)分層的雙側(cè)對(duì)數(shù)秩檢驗(yàn)進(jìn)行實(shí)驗(yàn)組間OS的成對(duì)比較。使用Cox比例風(fēng)險(xiǎn)模型來(lái)估計(jì)HR和相應(yīng)的雙側(cè)(1-調(diào)整的α)％CI，將治療組作為單個(gè)協(xié)變量，通過(guò)上述因素分層。

將進(jìn)行PFS和ORR的描述性分析以評(píng)價(jià)Nivolumab單一療法和Nivolumab組合Ipilimumab組之間的差異。這些包括具有對(duì)應(yīng)的PFS的雙側(cè)95％CI的HR和中位數(shù)，以及具有相應(yīng)95％CI的ORR優(yōu)勢(shì)比。

分析

PD-L1表達(dá)的分析將是描述性的?；诳傮w群體檢查PD-L1表達(dá)的分布。將評(píng)估PD-L1表達(dá)和功效測(cè)量(ORR，OS和PFS)之間的潛在關(guān)聯(lián)。如果存在有意義的關(guān)聯(lián)的指示，將進(jìn)行進(jìn)一步評(píng)價(jià)，以通過(guò)估計(jì)PD-L1表達(dá)和治療之間的相互作用來(lái)探測(cè)PD-L1表達(dá)作為預(yù)測(cè)性生物標(biāo)志物。

結(jié)果將顯示在具有IV期或復(fù)發(fā)性NSCLC的未經(jīng)化療的受試者中，與鉑雙重化療相比，給予nivolumab或nivolumab與ipilimumab組合將改善總存活(OS)。

本申請(qǐng)要求于2014年5月15日提交的美國(guó)臨時(shí)申請(qǐng)?zhí)?1/993,917、2014年5月30日提交的62/005,640；和2015年4月24日提交的62/152,669的權(quán)益，其全部?jī)?nèi)容通過(guò)引用并入本文。

參考文獻(xiàn)

Brahmer等(2010) J Clin Oncol 28:3167-75.

Brahmer等(2012) N Engl J Med 366:2455-65.

Butte MJ,等Immunity 2007;27:111–22.

Creelan等(2014) Cancer Control 21(1):80-89.

Drake等(2013) BJU Int 112(增刊3):1-17.

Escudier等(2010) J Clin Oncol 28(13):2144-50.

Flies等(2011) Yale J Biol Med 84:409-21.

Hamid and Carvajal (2013) Expert Opin Biol Ther 13(6):847-61.

Hamid等(2013) N Engl J Med 369:134-144.

Hanna等(2004) J Clin Oncol 22:1589-97.

Herbst等(2013) J Clin Oncol 31(suppl):3000. Abstract.

Hipp等(2008) Blood 111:5610-20.

Hodi等(2010) N Engl J Med 363:711-23.

Houben等(2009) Mol Cancer Ther 28:433-40.

Johnson等(2013) Cancer Immunol Res 1:373-77.

Khleif (2013) In: Proceedings from the European Cancer Congress 2013; September 27-October 1, 2013; Amsterdam, The Netherlands. Abstract 802.

Ko等(2009) Clin Cancer Res 15:2148-57.

Ko等(2010) Cancer Res 70:3526-36.

McDermott和Atkins (2013) Cancer Med 2(5):662-73.

Molhoek等(2009) Cancer Immunol Immunother 58:867-76.

Motzer等(2007) N Engl J Med 356:115-24.

Motzer等(2009) Clin Genitourin Cancer 7(1):28-33

Motzer等(2013) N Engl J Med 369:722-31.

NCCN GUIDELINES? (2014), 獲自：http://www.nccn.org/professionals/physician_gls/f_guidelines.asp, 2014年5月14日最后一次訪問(wèn)

NCCN GUIDELINES?, Version 3.2014 – Non-Small Cell Lung Cancer, 獲自：http://www.nccn.org/professionals/physician_gls/pdf/nscl.pdf, 2014年5月14日最后一次訪問(wèn).

Ozao-Choy等(2009) Cancer Res 69:2514-22.

Pardoll (2012) Nat Rev Cancer 12:252-64.

PCT公開(kāi)號(hào)WO 2007/113648, 由PFIZER PRODUCTS INC公布于2007年10月11日

PCT公開(kāi)號(hào)WO 2012/122444, 由PROVECTUS PHARMACEUTICALS, INC.等公布于2012年9月13日

PCT公開(kāi)號(hào)WO 2012/145493, 由Amplimmune, Inc公布于2012年10月26日

PCT公開(kāi)號(hào)WO 2013/173223, 由Bristol-Myers Squibb Co公布于2013年11月21日

PCT公開(kāi)號(hào)WO 2013/014668, 由CURETECH LTD等公布于2013年1月31日

PCT公開(kāi)號(hào)WO/2000/044777, 由IMCLONE SYSTEMS INCORPORATED等公布于2000年8月3日

Rini等(2010) J Clin Oncol 28(13): 2137-43.

Rini等(2011) Cancer 117:758-67.

Siegel等(2014) CA Cancer J Clin 64(1):9-29.

Sjoblom等(2006) Science 314:268-74.

Sonpavde等(2008) Expert Opin Investig Drugs 17(5):741-8.

Sternberg等(2010) J Clin Oncol 28(6):1061-8.

Topalian等(2012a) N Engl J Med 366:2443-54.

Topalian等(2012b) Curr Opin Immunol 24:207-12.

Topalian等(2014) J Clin Oncol 32(10):1020-30.

USAN Council Statement (2013) Pembrolizumab: Statement on a nonproprietary name adopted by the USAN Council (ZZ-165), November 27, 2013.

美國(guó)專利號(hào)5,952,199, September 14, 1999授予DAVIS-SMYTH等

美國(guó)專利號(hào)5,977,318, November 2, 1999授予Linsley等

美國(guó)專利號(hào)6,051,227, April 18, 2000授予Allison等

美國(guó)專利號(hào)6,682,736, January 27, 2004授予Hanson等

美國(guó)專利號(hào)6,808,710, October 26, 2004授予Wood等

美國(guó)專利號(hào)6,984,720, January 10, 2006授予Korman等

美國(guó)專利號(hào)7,034,121, April 25, 2006授予Carreno等

美國(guó)專利號(hào)7,169,901, January 30, 2007授予Baca等

美國(guó)專利號(hào)7,297,334, November 20, 2007授予Baca等

美國(guó)專利號(hào)7,423,125, September 9, 2008授予Alitalo等

美國(guó)專利號(hào)7,498,414, March 3, 2009授予Zhu等

美國(guó)專利號(hào)7,605,238, October 20, 2009授予Korman等

美國(guó)專利號(hào)7,488,802, February 10, 2009授予Collins等

美國(guó)專利號(hào)7,943,743, May 17, 2011授予Korman等

美國(guó)專利號(hào)7,972,596, July 5, 2011授予Wu等

美國(guó)專利號(hào)8,008,449, August 30, 2011授予Korman等

美國(guó)專利號(hào)8,034,905, October 11, 2011授予Kavlie等

美國(guó)專利號(hào)8,168,757, May 1, 2012授予Finnefrock等

美國(guó)專利號(hào)8,217,149, July 10, 2012授予Irving等

美國(guó)專利號(hào)8,354,509, January 15, 2013授予Carven等

美國(guó)專利號(hào)8,609,089, December 17, 2013授予Langermann等

美國(guó)專利號(hào)8,686,119, April 1, 2014授予Rotem-Yehudar等

美國(guó)專利號(hào)8,779,105, July 15, 2014授予Korman等

美國(guó)專利號(hào)8,900,587, December 2, 2014授予Carven等

美國(guó)公開(kāi)號(hào)2012/263677，Eagle等公開(kāi)于October 18, 2012

Yang等(2007) J Immunother 30(8):825-30.

Wang等(2014) In vitro characterization of the anti-PD-1 antibody nivolumab, BMS-936558, and in vivo toxicology in non-human primates, Cancer Imm Res, in press.

Wolchok等(2013) N Engl J Med 369(2):122-33。