本申請(qǐng)要求2014年6月20日提交的美國(guó)臨時(shí)申請(qǐng)序列號(hào)62/014,784、2014年11月24日提交的美國(guó)臨時(shí)申請(qǐng)?zhí)?2/083,623和2015年3月23日提交的美國(guó)臨時(shí)申請(qǐng)序列號(hào)62/136,763的權(quán)益。每個(gè)以上申請(qǐng)的全部?jī)?nèi)容以引用方式并入本文。應(yīng)用領(lǐng)域本申請(qǐng)整體涉及用于遞送生物聚合物的制劑。背景生物聚合物可用于治療性或非治療性目的。基于生物聚合物的治療劑(諸如抗體或酶制劑)廣泛用于治療疾病中。非治療性生物聚合物(諸如酶、肽和結(jié)構(gòu)蛋白)在非治療性應(yīng)用(諸如家庭、營(yíng)養(yǎng)、商業(yè)和工業(yè)用途)方面具有效用。用于治療性應(yīng)用中的生物聚合物必須配制成允許它們引入體內(nèi)以用于治療疾病。例如，有利的是在某些情況下通過(guò)皮下(SC)或肌內(nèi)(IM)途徑遞送抗體和蛋白質(zhì)/肽生物聚合物制劑，而不是通過(guò)靜脈內(nèi)(IV)注射施用這些制劑。雖然為了使用SC或IM注射來(lái)實(shí)現(xiàn)較好的患者依從性和舒適性，注射器中的液體體積通常限于2至3cc，并且制劑的粘度通常低于約20厘泊(cP)，以便制劑可使用常規(guī)醫(yī)療裝置和小口徑針頭來(lái)遞送。但是這些遞送參數(shù)并不總是非常符合所遞送的制劑的劑量要求。例如，抗體可能需要以高劑量水平遞送以發(fā)揮其預(yù)期的治療效果。使用受限的液體體積來(lái)遞送高劑量水平的抗體制劑可能需要遞送媒介物中的抗體濃度較高，有時(shí)超過(guò)150mg/mL的水平。在此劑量水平下，蛋白質(zhì)溶液的粘度-對(duì)-濃度曲線超出其線性-非線性過(guò)渡時(shí)期，使得制劑的粘度隨著濃度增加而顯著上升。然而，增加的粘度與標(biāo)準(zhǔn)SC或IM遞送系統(tǒng)是不相容的?；谏锞酆衔锏闹委焺┑娜芤阂惨子诔霈F(xiàn)穩(wěn)定性問(wèn)題，諸如沉淀、渾濁(hazing)、乳光、變性和凝膠形成即可逆或不可逆的聚集。穩(wěn)定性問(wèn)題限制了溶液的保質(zhì)期或者需要特殊處理。一種生產(chǎn)用于注射的蛋白質(zhì)制劑的方法是將治療性蛋白質(zhì)溶液轉(zhuǎn)化成可被重構(gòu)以形成適于SC或IM遞送的懸浮液的粉末。凍干是生產(chǎn)蛋白質(zhì)粉末的標(biāo)準(zhǔn)技術(shù)。冷凍干燥、噴霧干燥以及甚至沉淀、隨后進(jìn)行的超臨界流體萃取已經(jīng)用來(lái)產(chǎn)生用于后續(xù)重構(gòu)的蛋白質(zhì)粉末。粉末狀懸浮液在再溶解之前的粘度低(與相同總劑量下的溶液相比)，并且因此可適于SC或IM注射，前提條件是顆粒足夠小以適合通過(guò)針頭。然而，存在于粉末中的蛋白質(zhì)晶體具有觸發(fā)免疫應(yīng)答的固有風(fēng)險(xiǎn)。再溶解之后的不確定的蛋白質(zhì)穩(wěn)定性/活性引起另外的顧慮。本領(lǐng)域仍需要生產(chǎn)用于治療性目的的低粘度蛋白質(zhì)制劑同時(shí)避免由蛋白質(zhì)粉末懸浮液引入的限制的技術(shù)。除了上述蛋白質(zhì)的治療性應(yīng)用之外，生物聚合物(諸如酶、肽和結(jié)構(gòu)蛋白)可用于非治療性應(yīng)用。這些非治療性生物聚合物可由許多不同的途徑產(chǎn)生，例如來(lái)源于植物來(lái)源、動(dòng)物來(lái)源或由細(xì)胞培養(yǎng)物產(chǎn)生。非治療性蛋白質(zhì)可作為顆?；蚍勰┎牧匣蜃鳛槿芤夯蚍稚Ⅲw(通常于水中)來(lái)生產(chǎn)、運(yùn)輸、儲(chǔ)存和處理。用于非治療性應(yīng)用的生物聚合物可為球狀或纖維狀蛋白質(zhì)，并且這些材料的某些形式可具有有限的水中溶解度或在溶解后表現(xiàn)出高粘度。這些溶液特性可對(duì)非治療性材料的配制、處理、儲(chǔ)存、泵送和性能提出挑戰(zhàn)，因此需要降低粘度并改善非治療性蛋白質(zhì)溶液的溶解度和穩(wěn)定性的方法。蛋白質(zhì)是復(fù)雜的生物聚合物，各自具有獨(dú)特折疊的3-D結(jié)構(gòu)和表面能圖(疏水區(qū)/親水性區(qū)和電荷)。在濃縮的蛋白質(zhì)溶液中，這些大分子可強(qiáng)烈地相互作用并且甚至以復(fù)雜的方式進(jìn)行閉鎖，這取決于它們的確切形狀和表面能分布。強(qiáng)烈的特異性相互作用的“熱點(diǎn)(Hot-spots)”致使蛋白質(zhì)群集，從而增加了溶液粘度。為了解決這些顧慮，許多賦形劑化合物用于生物治療性制劑中，旨在通過(guò)阻止局部相互作用和群集來(lái)降低溶液粘度。這些嘗試是分別調(diào)整的、常常以經(jīng)驗(yàn)為主、有時(shí)通過(guò)計(jì)算機(jī)模擬來(lái)指導(dǎo)?？商峁┵x形劑化合物的組合，但是再次優(yōu)化所述組合必須以經(jīng)驗(yàn)為主地并基于具體情況進(jìn)行。本領(lǐng)域仍需要用于在非線性條件下降低給定濃度的蛋白質(zhì)制劑的粘度的真正普遍的方法。本領(lǐng)域另外需要在保存蛋白質(zhì)的活性的同時(shí)實(shí)現(xiàn)所述降粘。還期望使降粘系統(tǒng)適應(yīng)于與具有可調(diào)的和持續(xù)的釋放曲線的制劑一起使用，并且適應(yīng)于與適于貯庫(kù)注射的制劑一起使用。發(fā)明概述在實(shí)施方案中，本文公開(kāi)了包含蛋白質(zhì)和賦形劑化合物的液體制劑，所述賦形劑化合物選自由以下組成的組：受阻胺、陰離子芳族化合物、官能化氨基酸、寡肽、短鏈有機(jī)酸和低分子量脂族多元酸，其中所述賦形劑化合物以降粘的量添加。在實(shí)施方案中，所述蛋白質(zhì)為聚乙二醇化蛋白質(zhì)，并且所述賦形劑為低分子量脂族多元酸。在實(shí)施方案中，所述制劑為藥物組合物，并且治療性制劑包含治療性蛋白質(zhì)，其中所述賦形劑化合物為藥學(xué)上可接受的賦形劑化合物。在實(shí)施方案中，所述制劑為非治療性制劑，并且所述非治療性制劑包含非治療性蛋白質(zhì)。在實(shí)施方案中，所述降粘的量將所述制劑的粘度降低至比對(duì)照制劑的粘度小的粘度。在實(shí)施方案中，制劑的粘度比對(duì)照制劑的粘度小至少約10％，或者比對(duì)照制劑的粘度小至少約30％，或者比對(duì)照制劑的粘度小至少約50％，或者比對(duì)照制劑的粘度小至少約70％，或者比對(duì)照制劑的粘度小至少約90％。在實(shí)施方案中，粘度小于約100cP，或者小于約50cP，或者小于約20cP，或者小于約10cP。在實(shí)施方案中，賦形劑化合物的分子量<5000Da，或<1500Da或<500Da。在實(shí)施方案中，制劑含有至少約25mg/mL的蛋白質(zhì)，或至少約100mg/mL的蛋白質(zhì)，或至少約200mg/mL的蛋白質(zhì)，或至少約300mg/mL的蛋白質(zhì)。在實(shí)施方案中，制劑包含介于約5mg/mL至約300mg/mL之間的賦形劑化合物，或者包含介于約10mg/mL至約200mg/mL之間的賦形劑化合物，或者包含介于約20mg/mL至約100mg/mL之間，或者包含介于約25mg/mL至約75mg/mL之間的賦形劑化合物。在實(shí)施方案中，當(dāng)與對(duì)照制劑相比時(shí)，所述制劑具有改善的穩(wěn)定性。在實(shí)施方案中，賦形劑化合物為受阻胺。在實(shí)施方案中，受阻胺選自由以下組成的組：咖啡因、茶堿、酪胺、普魯卡因、利多卡因、咪唑、阿斯巴甜、糖精和乙酰氨基磺酸鉀。在實(shí)施方案中，受阻胺為咖啡因。在實(shí)施方案中，受阻胺為可注射性局部麻醉化合物。所述受阻胺可具有獨(dú)立的藥理學(xué)特性，并且所述受阻胺可以具有獨(dú)立的藥理學(xué)作用的量存在于所述制劑中。在實(shí)施方案中，所述受阻胺可以比治療有效量小的量存在于所述制劑中。所述獨(dú)立的藥理學(xué)活性可為局部麻醉活性。在實(shí)施方案中，具有具有獨(dú)立藥理學(xué)活性的所述受阻胺與進(jìn)一步降低所述制劑的粘度的第二賦形劑化合物組合。所述第二賦形劑化合物可選自由以下組成的組：咖啡因、茶堿、酪胺、普魯卡因、利多卡因、咪唑、阿斯巴甜、糖精和乙酰氨基磺酸鉀。在實(shí)施方案中，所述制劑可包含選自由以下組成的組的添加劑：防腐劑、表面活性劑、糖、多糖、精氨酸、脯氨酸、透明質(zhì)酸酶、穩(wěn)定劑和緩沖劑。本文還公開(kāi)了治療哺乳動(dòng)物中的疾病或病癥的方法，所述方法包括：向所述哺乳動(dòng)物施用液體治療性制劑，其中所述治療性制劑包含治療有效量的治療性蛋白質(zhì)，并且其中所述制劑還包含選自由以下組成的組的藥學(xué)上可接受的賦形劑化合物：受阻胺、陰離子芳族化合物、官能化氨基酸、寡肽、短鏈有機(jī)酸和低分子量脂族多元酸；并且其中所述治療性制劑對(duì)于治療所述疾病或所述病癥是有效的。在實(shí)施方案中，所述治療性蛋白質(zhì)為聚乙二醇化蛋白質(zhì)，并且所述賦形劑化合物為低分子量脂族多元酸。在實(shí)施方案中，賦形劑為受阻胺。在實(shí)施方案中，受阻胺為局部麻醉化合物。在實(shí)施方案中，所述制劑通過(guò)皮下注射或肌內(nèi)注射或靜脈內(nèi)注射來(lái)施用。在實(shí)施方案中，所述賦形劑化合物以降粘的量存在于所述治療性制劑中，并且所述降粘的量將所述治療性制劑的粘度降低至比對(duì)照制劑的粘度小的粘度。在實(shí)施方案中，當(dāng)與對(duì)照制劑相比時(shí)，所述治療性制劑具有改善的穩(wěn)定性。在實(shí)施方案中，賦形劑化合物為基本上純的。本文還公開(kāi)了在有需要的哺乳動(dòng)物中減少治療性蛋白質(zhì)的注射部位處的疼痛的方法，所述方法包括：通過(guò)注射施用液體治療性制劑，其中所述治療性制劑包含治療有效量的治療性蛋白質(zhì)，其中所述制劑還包含選自由可注射性局部麻醉化合物組成的組的藥學(xué)上可接受的賦形劑化合物，其中所述藥學(xué)上可接受的賦形劑化合物以降粘的量添加到所述制劑；并且其中與施用對(duì)照治療性制劑的情況相比，所述哺乳動(dòng)物在施用包含所述賦形劑化合物的所述治療性制劑的情況下經(jīng)歷更少的疼痛，其中所述對(duì)照治療性制劑不含所述賦形劑化合物，并且在其他方面與所述治療性制劑是相同的。在實(shí)施方案中，本文公開(kāi)了改善液體蛋白質(zhì)制劑的穩(wěn)定性的方法，所述方法包括：制備包含治療性蛋白質(zhì)和賦形劑化合物的液體蛋白質(zhì)制劑，所述賦形劑化合物選自由以下組成的組：受阻胺、陰離子芳族化合物、官能化氨基酸、寡肽和短鏈有機(jī)酸和低分子量脂族多元酸，其中與對(duì)照液體蛋白質(zhì)制劑相比，所述液體蛋白質(zhì)制劑展示出改善的穩(wěn)定性，其中所述對(duì)照液體蛋白質(zhì)制劑不含有所述賦形劑化合物，并且在其他方面與所述液體蛋白質(zhì)制劑是相同的。所述液體制劑的穩(wěn)定性可為冷藏條件穩(wěn)定性、室溫穩(wěn)定性或高溫穩(wěn)定性。在實(shí)施方案中，本文還公開(kāi)了包含蛋白質(zhì)和賦形劑化合物的液體制劑，所述賦形劑化合物選自由以下組成的組：受阻胺、陰離子芳族化合物、官能化氨基酸、寡肽、短鏈有機(jī)酸和低分子量脂族多元酸，其中所述賦形劑化合物在所述制劑中的存在使得如由蛋白質(zhì)擴(kuò)散相互作用參數(shù)kD或第二位力系數(shù)B22所測(cè)量的蛋白質(zhì)-蛋白質(zhì)相互作用特征改善。在實(shí)施方案中，所述制劑為治療性制劑，并且包含治療性蛋白質(zhì)。在實(shí)施方案中，所述制劑為非治療性制劑，并且包含非治療性蛋白質(zhì)。在實(shí)施方案中，本文還公開(kāi)了改善蛋白質(zhì)相關(guān)過(guò)程的方法，所述方法包括：提供以上描述的液體制劑，以及將所述液體制劑用于處理方法中。在實(shí)施方案中，所述處理方法包括：過(guò)濾、泵送、混合、離心、膜分離、凍干或色譜。詳述本文公開(kāi)了允許遞送濃縮的蛋白質(zhì)溶液的制劑及其生產(chǎn)的方法。在實(shí)施方案中，與傳統(tǒng)蛋白質(zhì)溶液相比，本文公開(kāi)的方法可產(chǎn)生較低粘度的液體制劑或在所述液體制劑中的較高濃度的治療性或非治療性蛋白質(zhì)。在實(shí)施方案中，當(dāng)與傳統(tǒng)蛋白質(zhì)溶液相比時(shí)，本文公開(kāi)的方法可產(chǎn)生具有改善的穩(wěn)定性的液體制劑。穩(wěn)定的制劑是其中所含的蛋白質(zhì)在儲(chǔ)存條件(無(wú)論是冷藏條件、室溫條件還是高溫儲(chǔ)存條件)下儲(chǔ)存時(shí)基本上保持其物理和化學(xué)穩(wěn)定性以及其治療或非治療功效的制劑。有利地，穩(wěn)定的制劑還可提供防止其中溶解的蛋白質(zhì)聚集或沉淀的保護(hù)。例如，冷藏條件可能需要在冰箱或冷凍庫(kù)中的儲(chǔ)存。在一些實(shí)例中，冷藏條件可能需要在10℃或更低的溫度下的常規(guī)冰箱或冷凍庫(kù)儲(chǔ)存。在另外的實(shí)例中，冷藏條件需要在約2℃至約10℃的溫度下的儲(chǔ)存。在其他實(shí)例中，冷藏條件需要在約4℃的溫度下的儲(chǔ)存。在另外的實(shí)施例中，冷藏條件需要在諸如約0℃或更低的冷凍溫度下的儲(chǔ)存。在另一實(shí)例中，冷藏條件需要在約-30℃至約0℃的溫度下的儲(chǔ)存。室溫儲(chǔ)存條件可能需要在環(huán)境溫度例如約10℃至約30℃下的儲(chǔ)存。高溫穩(wěn)定性(例如，在約30℃至約50℃的溫度下)可用作加速老化研究的一部分，以預(yù)測(cè)在典型環(huán)境(10-30℃)條件下的長(zhǎng)期儲(chǔ)存。聚合物科學(xué)和工程領(lǐng)域的技術(shù)人員眾所周知的是，溶液中的蛋白質(zhì)傾向于形成纏結(jié)，所述纏結(jié)可限制纏結(jié)鏈的平移移動(dòng)性并且干擾蛋白質(zhì)的治療性或非治療性功效。在實(shí)施方案中，如本文公開(kāi)的賦形劑化合物可抑制由于賦形劑化合物與溶液中的靶蛋白之間的特異性相互作用所引起的蛋白質(zhì)群集。如本文公開(kāi)的賦形劑化合物可以是天然的或合成的，并且合意地是FDA通常公認(rèn)為安全(“GRAS”)的物質(zhì)。1.定義出于本公開(kāi)的目的，術(shù)語(yǔ)“蛋白質(zhì)”是指具有足夠長(zhǎng)的鏈長(zhǎng)以產(chǎn)生離散的三級(jí)結(jié)構(gòu)、通常具有1-3000kD之間的分子量的氨基酸序列。在一些實(shí)施方案中，蛋白質(zhì)的分子量在約50-200kD之間；在其他實(shí)施方案中，蛋白質(zhì)的分子量在約20-1000kD之間或在約20-2000kD之間。與術(shù)語(yǔ)“蛋白質(zhì)”相反，術(shù)語(yǔ)“肽”是指不具有離散的三級(jí)結(jié)構(gòu)的氨基酸序列。多種多樣的生物聚合物包括在術(shù)語(yǔ)“蛋白質(zhì)”的范圍內(nèi)。例如，術(shù)語(yǔ)“蛋白質(zhì)”可以是指治療性或非治療性蛋白質(zhì)，包括抗體、適體、融合蛋白、聚乙二醇化蛋白質(zhì)、合成多肽、蛋白質(zhì)片段、脂蛋白、酶、結(jié)構(gòu)肽等。作為非限制性實(shí)例，治療性蛋白質(zhì)可包括哺乳動(dòng)物蛋白質(zhì)，諸如激素和激素原(例如，胰島素和胰島素原、胰高血糖素、降鈣素、甲狀腺激素(T3或T4或促甲狀腺激素)、甲狀旁腺激素、促卵泡激素、黃體化激素、生長(zhǎng)激素、生長(zhǎng)激素釋放因子等)；凝血因子和抗凝血因子(例如，組織因子、溫韋伯氏因子(vonWillebrand’sfactor)、因子VIIIC、因子IX、蛋白質(zhì)C、纖溶酶原激活物(尿激酶、組織型纖溶酶原激活物)、凝血酶)；細(xì)胞因子、趨化因子和炎癥介質(zhì)；干擾素；集落刺激因子；白介素(例如，IL-1至IL-10)；生長(zhǎng)因子(例如，血管內(nèi)皮生長(zhǎng)因子、成纖維細(xì)胞生長(zhǎng)因子、血小板源性生長(zhǎng)因子、轉(zhuǎn)化生長(zhǎng)因子、神經(jīng)營(yíng)養(yǎng)生長(zhǎng)因子、胰島素樣生長(zhǎng)因子等)；白蛋白；膠原和彈性蛋白；造血因子(例如，促紅細(xì)胞生成素、促血小板生成素等)；骨誘導(dǎo)因子(例如，骨形態(tài)發(fā)生蛋白)；受體(例如，整聯(lián)蛋白；鈣粘素等)；表面膜蛋白；轉(zhuǎn)運(yùn)蛋白；調(diào)節(jié)蛋白；抗原蛋白(例如，充當(dāng)抗原的病毒組分)；以及抗體。術(shù)語(yǔ)“抗體”在本文中以其最廣泛的含義使用，以包括作為非限制性實(shí)例的單克隆抗體(包括，例如具有免疫球蛋白Fc區(qū)的全長(zhǎng)抗體)、單鏈分子、雙特異性和多特異性抗體、特異性抗體、雙抗體、具有多表位特異性的抗體組合物以及抗體片段(包括，例如Fab、Fv和F(ab’)2)?？贵w也可被稱為“免疫球蛋白”?？贵w被理解為針對(duì)特異性蛋白質(zhì)或非蛋白質(zhì)“抗原”，是生物學(xué)上重要的材料；向患者施用治療有效量的抗體可與抗原復(fù)合，從而改變其生物學(xué)特性，使得患者經(jīng)歷治療效果。在實(shí)施方案中，蛋白質(zhì)是聚乙二醇化的，意指它們包含聚(乙二醇)(“PEG”)和/或聚(丙二醇)(“PPG”)單元。聚乙二醇化蛋白質(zhì)或PEG-蛋白質(zhì)綴合物由于其有益特性諸如溶解度、藥代動(dòng)力學(xué)、藥物動(dòng)力學(xué)、免疫原性、腎清除率和穩(wěn)定性而已在治療性應(yīng)用中存在效用。聚乙二醇化蛋白質(zhì)的非限制性實(shí)例為聚乙二醇化干擾素(PEG-IFN)、聚乙二醇化抗VEGF、PEG蛋白綴合物藥物、Adagen、培門(mén)冬酶(Pegaspargase)、聚乙二醇非格司亭(Pegfilgrastim)、聚乙二醇重組尿酸酶(Pegloticase)、培維索孟(Pegvisomant)、聚乙二醇化重組人促紅細(xì)胞生成素-β(PEGylatedepoetin-β)和聚乙二醇結(jié)合賽妥珠單抗(Certolizumabpegol)。聚乙二醇化蛋白質(zhì)可通過(guò)多種方法諸如蛋白質(zhì)與具有一個(gè)或多個(gè)反應(yīng)性官能團(tuán)的PEG試劑的反應(yīng)來(lái)合成。PEG試劑上的反應(yīng)性官能團(tuán)可在靶蛋白位點(diǎn)諸如賴氨酸、組氨酸、半胱氨酸和N端處與蛋白質(zhì)形成鍵聯(lián)。典型的聚乙二醇化試劑具有反應(yīng)性官能團(tuán)，諸如與蛋白質(zhì)上的靶向氨基酸殘基具有特異性反應(yīng)性的醛、馬來(lái)酰亞胺或琥珀酰亞胺基團(tuán)。聚乙二醇化試劑可具有約1至約1000個(gè)PEG和/或PPG重復(fù)單元的PEG鏈長(zhǎng)。聚乙二醇化的其他方法包括糖基聚乙二醇化，在所述糖基聚乙二醇化中蛋白質(zhì)首先被糖基化，并且然后糖基化殘基在第二步中被聚乙二醇化。某些聚乙二醇化過(guò)程由酶(如唾液酸轉(zhuǎn)移酶和轉(zhuǎn)谷氨酰胺酶)協(xié)助。雖然聚乙二醇化蛋白質(zhì)可提供優(yōu)于天然的非聚乙二醇化蛋白質(zhì)的治療優(yōu)點(diǎn)，但是這些材料可能具有使其難以純化、溶解、過(guò)濾、濃縮和施用的物理或化學(xué)特性。與天然蛋白質(zhì)相比，蛋白質(zhì)的聚乙二醇化可致使溶液粘度更高，并且這通常需要以較低的濃度配制聚乙二醇化蛋白質(zhì)溶液。期望在穩(wěn)定的低粘度溶液中配制蛋白質(zhì)治療劑，以便它們可以最小注射體積向患者施用。例如，藥物的皮下(SC)或肌內(nèi)(IM)注射通常需要小的注射體積，優(yōu)選地小于2mL。SC和IM注射途徑非常適于自我施用護(hù)理，并且與僅在直接醫(yī)務(wù)監(jiān)督下進(jìn)行的靜脈內(nèi)(IV)注射相比，這是成本更少并且更容易獲得的治療形式。用于SC或IM注射的制劑需要低溶液粘度，通常低于30cP，并且優(yōu)選地低于20cP，以允許治療性溶液容易地流過(guò)窄規(guī)格針頭。小注射體積和低粘度要求的這種組合對(duì)聚乙二醇化蛋白質(zhì)治療劑在SC或IM注射途徑中的使用提出了挑戰(zhàn)。具有治療效果的那些蛋白質(zhì)可被稱為“治療性蛋白質(zhì)”；含有治療有效量的治療性蛋白質(zhì)的制劑可被稱為“治療性制劑。”包含在治療性制劑中的治療性蛋白質(zhì)也可被稱為其“蛋白質(zhì)活性成分?！蓖ǔ＃委熜灾苿┌委熡行Я康牡鞍踪|(zhì)活性成分和賦形劑，具有或不具有其他任選組分。如本文所用，術(shù)語(yǔ)“治療性的”包括對(duì)現(xiàn)有病癥和預(yù)防病癥兩者的治療。“治療”包括旨在治愈、痊愈、減輕、改善、補(bǔ)救或以其他方式有利地影響病癥，包括預(yù)防或延遲癥狀的發(fā)作和/或減輕或改善病癥的癥狀。需要治療的那些患者包括已經(jīng)具有特定病癥的那些患者和期望預(yù)防病癥的那些患者。病癥是改變哺乳動(dòng)物的穩(wěn)態(tài)健康的任何病狀，包括急性或慢性疾病或使哺乳動(dòng)物易患急性或慢性疾病的病理學(xué)病狀。病癥的非限制性實(shí)例包括癌癥、代謝病癥(例如，糖尿病)、過(guò)敏性病癥(例如，哮喘)、皮膚學(xué)病癥、心血管病癥、呼吸病癥、血液學(xué)病癥、肌肉骨骼病癥、炎性或風(fēng)濕病學(xué)病癥、自身免疫性病癥、胃腸病癥、泌尿病癥、性和生殖病癥、神經(jīng)學(xué)病癥等。出于治療的目的，術(shù)語(yǔ)“哺乳動(dòng)物”可以是指被分類(lèi)為哺乳動(dòng)物的任何動(dòng)物，包括人、家養(yǎng)動(dòng)物、寵物動(dòng)物、農(nóng)場(chǎng)動(dòng)物、運(yùn)動(dòng)動(dòng)物、工作動(dòng)物等。因此，“治療”可包括獸醫(yī)學(xué)治療和人治療兩者。為方便起見(jiàn)，經(jīng)受所述“治療”的哺乳動(dòng)物可被稱為“患者。”在某些實(shí)施方案中，患者可具有任何年齡，包括子宮內(nèi)的胎兒動(dòng)物。在實(shí)施方案中，治療涉及向有需要的哺乳動(dòng)物提供治療有效量的治療性制劑?！爸委熡行Я俊笔窍蛴行枰牟溉閯?dòng)物施用的用以實(shí)現(xiàn)現(xiàn)有病癥的治療或預(yù)期病癥的預(yù)防(所述治療或所述預(yù)防為“治療性干預(yù)”)的治療性蛋白質(zhì)的至少最小濃度?？梢宰鳛橹委熜灾苿┲械幕钚猿煞职ǖ母鞣N治療性蛋白質(zhì)的治療有效量可以是本領(lǐng)域熟悉的；或者，對(duì)于發(fā)現(xiàn)的或在下文中應(yīng)用于治療性干預(yù)的治療性蛋白質(zhì)，治療有效量可通過(guò)由本領(lǐng)域普通技術(shù)人員僅僅使用常規(guī)實(shí)驗(yàn)進(jìn)行的標(biāo)準(zhǔn)技術(shù)來(lái)確定。用于非治療目的(即，不涉及治療的目的)(諸如家庭、營(yíng)養(yǎng)、商業(yè)和工業(yè)應(yīng)用)的那些蛋白質(zhì)可被稱為“非治療性蛋白質(zhì)?！焙蟹侵委熜缘鞍踪|(zhì)的制劑可被稱為“非治療性制劑”。非治療性蛋白質(zhì)可以來(lái)源于植物來(lái)源、動(dòng)物來(lái)源或由細(xì)胞培養(yǎng)物產(chǎn)生；它們還可為酶或結(jié)構(gòu)蛋白。非治療性蛋白質(zhì)可用于家庭、營(yíng)養(yǎng)、商業(yè)和工業(yè)應(yīng)用，諸如催化劑、人和動(dòng)物營(yíng)養(yǎng)、加工助劑、清潔劑和廢物處理。非治療性生物聚合物的一個(gè)重要類(lèi)別為酶。酶具有許多非治療性應(yīng)用，例如作為催化劑、人和動(dòng)物營(yíng)養(yǎng)成分、加工助劑、清潔劑和廢物處理劑。酶催化劑用來(lái)加速各種化學(xué)反應(yīng)。用于非治療用途的酶催化劑的實(shí)例包括過(guò)氧化氫酶、氧化還原酶、轉(zhuǎn)移酶、水解酶，裂解酶、異構(gòu)酶和連接酶。酶的人和動(dòng)物營(yíng)養(yǎng)用途包括營(yíng)養(yǎng)保健品、蛋白質(zhì)的營(yíng)養(yǎng)來(lái)源、微量營(yíng)養(yǎng)素的螯合或受控遞送、消化助劑和補(bǔ)充劑；這些可來(lái)源于淀粉酶、蛋白酶、胰蛋白酶、乳糖酶等。酶加工助劑用來(lái)在操作(烘焙、釀造、發(fā)酵、果汁加工和釀酒)中改善食品和飲料產(chǎn)品的生產(chǎn)。這些食品和飲料加工助劑的實(shí)例包括淀粉酶、纖維素酶、果膠酶、葡聚糖酶、脂肪酶和乳糖酶。酶還可用于生物燃料的生產(chǎn)中。例如，用于生物燃料的乙醇可通過(guò)生物質(zhì)原料(諸如纖維素和木質(zhì)纖維素材料)的酶促降解來(lái)輔助。用纖維素酶和木質(zhì)素酶進(jìn)行的所述原料材料的處理將生物質(zhì)轉(zhuǎn)化成可發(fā)酵成燃料的底物。在其他商業(yè)應(yīng)用中，酶用作用于洗衣、洗碗、表面清潔和設(shè)備清潔應(yīng)用的洗滌劑、清潔劑和染色提升助劑(stainliftingaid)。用于此目的的典型酶包括蛋白酶、纖維素酶、淀粉酶和脂肪酶。此外，非治療性酶用于各種商業(yè)和工業(yè)過(guò)程中，諸如用纖維素酶進(jìn)行的紡織品軟化、皮革加工、廢物處理、污染沉淀物處理、水處理、紙漿漂白和紙漿軟化和脫粘。用于這些目的的典型酶為淀粉酶、木聚糖酶、纖維素酶和木質(zhì)素酶。非治療性生物聚合物的其他實(shí)例包括纖維狀或結(jié)構(gòu)蛋白，諸如角蛋白、膠原、明膠、彈性蛋白、絲心蛋白、肌動(dòng)蛋白、微管蛋白或其水解形式、降解形式或衍生形式。這些材料用于制備和配制食品成分，諸如明膠、冰淇淋、酸奶和糖果；它們還作為增稠劑、流變改性劑、口感改善劑以及作為營(yíng)養(yǎng)蛋白質(zhì)的來(lái)源添加到食品。在化妝品和個(gè)人護(hù)理用品工業(yè)中，膠原、彈性蛋白、角蛋白和水解角蛋白廣泛地用作皮膚護(hù)理和毛發(fā)護(hù)理制劑中的成分。非治療性生物聚合物的其他實(shí)例為乳清蛋白，諸如β-乳球蛋白、α-乳白蛋白和血清白蛋白。這些乳清蛋白作為來(lái)自乳品操作的副產(chǎn)物大規(guī)模地生產(chǎn)，并且已經(jīng)用于多種非治療性應(yīng)用。2.治療性制劑在一方面，本文公開(kāi)的制劑和方法提供了包含治療有效量的治療性蛋白質(zhì)和賦形劑化合物的具有改善或降低的粘度的穩(wěn)定性液體制劑。在實(shí)施方案中，制劑可改善穩(wěn)定性，同時(shí)提供了可接受的活性成分濃度和可接受的粘度。在實(shí)施方案中，當(dāng)與對(duì)照制劑相比時(shí)，制劑提供穩(wěn)定性的改善；出于本公開(kāi)的目的，對(duì)照制劑為含有蛋白質(zhì)活性成分的制劑，除了缺乏賦形劑化合物之外，所述對(duì)照制劑以干重計(jì)在各方面均與所述治療性制劑相同。在實(shí)施方案中，與對(duì)照制劑相比，穩(wěn)定性改善的含有蛋白質(zhì)的制劑呈較低百分比的可溶性聚集體、微粒、亞可見(jiàn)顆?；蚰z形成的形式。應(yīng)當(dāng)理解，液體蛋白質(zhì)制劑的粘度可受多種因素影響，所述多種因素包括但不限于：蛋白質(zhì)本身(例如，酶、抗體、受體、融合蛋白等)的性質(zhì)；其尺寸、三維結(jié)構(gòu)、化學(xué)組成和分子量；其在制劑中的濃度；除了蛋白質(zhì)之外的制劑的組分；所需的pH范圍；制劑的儲(chǔ)存條件；以及向患者施用制劑的方法。最適合與本文所述的賦形劑化合物一起使用的治療性蛋白質(zhì)優(yōu)選地為基本上純的，即不含污染性蛋白質(zhì)。在實(shí)施方案中，“基本上純的”治療性蛋白質(zhì)是包含至少90重量％，或優(yōu)選至少95重量％，或更優(yōu)選至少99重量％的治療性蛋白質(zhì)的蛋白質(zhì)組合物，全部基于組合物中治療性蛋白質(zhì)和污染性蛋白質(zhì)的總重量。出于清楚的目的，作為賦形劑添加的蛋白質(zhì)不旨在包括于此定義中。本文所述的治療性制劑旨在用作藥物級(jí)制劑，即旨在用于治療哺乳動(dòng)物的制劑，所述制劑的形式使得可實(shí)現(xiàn)蛋白質(zhì)活性成分的所需治療功效，并且不含對(duì)制劑待施用到的哺乳動(dòng)物有毒的組分。在實(shí)施方案中，治療性制劑含有至少25mg/mL的蛋白質(zhì)活性成分。在其他實(shí)施方案中，治療性制劑含有至少100mg/mL的蛋白質(zhì)活性成分。在其他實(shí)施方案中，治療性制劑含有至少200mg/mL的蛋白質(zhì)活性成分。在其他實(shí)施方案中，治療性制劑溶液含有至少300mg/mL的蛋白質(zhì)活性成分。通常，本文公開(kāi)的賦形劑化合物以約5與約300mg/mL之間的量添加到治療性制劑。在實(shí)施方案中，賦形劑化合物可以約10至約200mg/mL的量添加。在實(shí)施方案中，賦形劑化合物可以約20至約100mg/mL的量添加。在實(shí)施方案中，賦形劑可以約25至約75mg/mL的量添加。當(dāng)與制劑中的蛋白質(zhì)活性成分組合時(shí)，針對(duì)特定的有利特性選擇具有各種分子量的賦形劑化合物。以下提供了包含賦形劑化合物的治療性制劑的實(shí)例。在實(shí)施方案中，賦形劑化合物的分子量<5000Da。在實(shí)施方案中，賦形劑化合物的分子量<1000Da。在實(shí)施方案中，賦形劑化合物的分子量<500Da。在實(shí)施方案中，本文公開(kāi)的賦形劑化合物以降粘的量添加到治療性制劑。在實(shí)施方案中，降粘的量是當(dāng)與對(duì)照制劑相比時(shí)將制劑粘度降低至少10％的賦形劑化合物的量；出于本公開(kāi)的目的，對(duì)照制劑為含有蛋白質(zhì)活性成分的制劑，除了缺乏賦形劑化合物之外，所述制劑以干重計(jì)在各方面均與所述治療性制劑相同。在實(shí)施方案中，降粘的量是當(dāng)與對(duì)照制劑相比時(shí)將制劑粘度降低至少30％的賦形劑化合物的量。在實(shí)施方案中，降粘的量是當(dāng)與對(duì)照制劑相比時(shí)將制劑粘度降低至少50％的賦形劑化合物的量。在實(shí)施方案中，降粘的量是當(dāng)與對(duì)照制劑相比時(shí)將制劑粘度降低至少70％的賦形劑化合物的量。在實(shí)施方案中，降粘的量是當(dāng)與對(duì)照制劑相比時(shí)將制劑粘度降低至少90％的賦形劑化合物的量。在實(shí)施方案中，降粘的量產(chǎn)生具有小于100cP的粘度的治療性制劑。在其他實(shí)施方案中，治療性制劑的粘度小于50cP。在其他實(shí)施方案中，治療性制劑的粘度小于20cP。在其他實(shí)施方案中，治療性制劑的粘度小于10cP。如本文所用的術(shù)語(yǔ)“粘度”是指當(dāng)通過(guò)本文公開(kāi)的方法測(cè)量時(shí)的動(dòng)態(tài)粘度值。根據(jù)本公開(kāi)的治療性制劑具有某些有利的特性。在實(shí)施方案中，治療性制劑耐受剪切降解、相分離、渾濁、沉淀和變性。在實(shí)施方案中，與對(duì)照制劑相比，治療性制劑被更有效地加工、純化、儲(chǔ)存、注射、給藥、過(guò)濾和離心。在實(shí)施方案中，以高濃度的治療性蛋白質(zhì)向患者施用治療性制劑。在實(shí)施方案中，向患者施用治療性制劑，所述患者具有比在缺乏治療性賦形劑的類(lèi)似制劑情況下將經(jīng)歷的更少的不適感。在實(shí)施方案中，治療性制劑作為貯庫(kù)注射施用。在實(shí)施方案中，治療性制劑延長(zhǎng)治療性蛋白在體內(nèi)的半衰期。如本文公開(kāi)的治療性制劑的這些特征將允許在臨床情況下通過(guò)肌內(nèi)或皮下注射施用所述制劑，所述臨床情況即下述情況：其中患者接受肌內(nèi)注射將包括使用通常用于IM/SC目的的小口徑針頭和使用可耐受的(例如，2-3cc)注射體積，并且其中這些條件使得有效量的制劑以單次注射施用在單次注射部位處。相比之下，使用常規(guī)制劑技術(shù)對(duì)相當(dāng)劑量的治療性蛋白質(zhì)的注射將受常規(guī)制劑的較高粘度限制，使得常規(guī)制劑的SC/IM注射將不適于臨床情況。在實(shí)施方案中，治療性賦形劑具有針對(duì)抗氧化性損傷而穩(wěn)定化治療性蛋白質(zhì)的抗氧化特性。在實(shí)施方案中，治療性制劑在環(huán)境溫度下儲(chǔ)存，或者在冰箱條件下儲(chǔ)存延長(zhǎng)的時(shí)間而沒(méi)有治療性蛋白質(zhì)效力的明顯損失。在實(shí)施方案中，將治療性制劑干燥儲(chǔ)存直到其被需要；然后將其用適當(dāng)?shù)娜軇├缢貥?gòu)。有利地，如本文所述的那樣制備的制劑可在長(zhǎng)時(shí)間段，數(shù)月至數(shù)年內(nèi)是穩(wěn)定的。當(dāng)需要特別長(zhǎng)的儲(chǔ)存期時(shí)，制劑可保存在冷凍庫(kù)中(并且稍后再活化)，而無(wú)需擔(dān)心蛋白質(zhì)變性。在實(shí)施方案中，制劑可制備用于不需要制冷的長(zhǎng)期儲(chǔ)存。用于制備治療性制劑的方法可為本領(lǐng)域技術(shù)人員所熟悉。本發(fā)明的治療性制劑可例如通過(guò)在將治療性蛋白質(zhì)添加到溶液之前或之后向制劑中添加賦形劑化合物來(lái)制備。治療性制劑可例如通過(guò)以第一(較低)濃度組合治療性蛋白質(zhì)和賦形劑來(lái)產(chǎn)生，然后通過(guò)過(guò)濾或離心進(jìn)行處理以產(chǎn)生第二(較高)濃度的治療性蛋白質(zhì)。治療性制劑可用具有離液劑、成序劑(kosmotrope)、水溶助長(zhǎng)劑和鹽的一種或多種賦形劑化合物來(lái)制成。治療性制劑可使用諸如封裝、分散、脂質(zhì)體、囊泡形成等技術(shù)用一種或多種賦形劑化合物來(lái)制成。用于制備包含本文公開(kāi)的賦形劑化合物的治療性制劑的方法可包括組合賦形劑化合物。在實(shí)施方案中，組合賦形劑可產(chǎn)生粘度較低、穩(wěn)定性改善或注射部位疼痛減少的益處。其他添加劑可在治療性制劑的制造期間引入其中，包括防腐劑、表面活性劑、糖、蔗糖、海藻糖、多糖、精氨酸、脯氨酸、透明質(zhì)酸酶、穩(wěn)定劑、緩沖劑等。如本文所用，藥學(xué)上可接受的賦形劑化合物是無(wú)毒且適合于動(dòng)物和/或人施用的賦形劑化合物。3.非治療性制劑在一方面，本文公開(kāi)的制劑和方法提供了包含有效量的非治療性蛋白質(zhì)和賦形劑化合物的具有改善或降低的粘度的穩(wěn)定性液體制劑。在實(shí)施方案中，制劑改善了穩(wěn)定性，同時(shí)提供了可接受的活性成分濃度和可接受的粘度。在實(shí)施方案中，當(dāng)與對(duì)照制劑相比時(shí)，制劑提供穩(wěn)定性的改善；出于本公開(kāi)的目的，對(duì)照制劑為含有蛋白質(zhì)活性成分的制劑，除了缺乏賦形劑化合物之外，所述對(duì)照制劑以干重計(jì)在各方面均與所述非治療性制劑相同。應(yīng)當(dāng)理解，液體蛋白質(zhì)制劑的粘度可受多種因素影響，所述多種因素包括但不限于：蛋白質(zhì)本身(例如，酶、結(jié)構(gòu)蛋白、水解度等)的性質(zhì)；其尺寸、三維結(jié)構(gòu)、化學(xué)組成和分子量；其在制劑中的濃度；除了蛋白質(zhì)之外的制劑的組分；所需的pH范圍；用于制劑的儲(chǔ)存條件。在實(shí)施方案中，非治療性制劑含有至少25mg/mL的蛋白質(zhì)活性成分。在其他實(shí)施方案中，非治療性制劑含有至少100mg/mL的蛋白質(zhì)活性成分。在其他實(shí)施方案中，非治療性制劑含有至少200mg/mL的蛋白質(zhì)活性成分。在其他實(shí)施方案中，非治療性制劑溶液含有至少300mg/mL的蛋白質(zhì)活性成分。通常，本文公開(kāi)的賦形劑化合物以約5與約300mg/mL之間的量添加到非治療性制劑。在實(shí)施方案中，賦形劑化合物以約10至約200mg/mL的量添加。在實(shí)施方案中，賦形劑化合物以約20至約100mg/mL的量添加。在實(shí)施方案中，賦形劑以約25至約75mg/mL的量添加。當(dāng)與制劑中的蛋白質(zhì)活性成分組合時(shí)，針對(duì)特定的有利特性選擇具有各種分子量的賦形劑化合物。以下提供了包含賦形劑化合物的非治療性制劑的實(shí)例。在實(shí)施方案中，賦形劑化合物的分子量<5000Da。在實(shí)施方案中，賦形劑化合物的分子量<1000Da。在實(shí)施方案中，賦形劑化合物的分子量<500Da。在實(shí)施方案中，本文公開(kāi)的賦形劑化合物以降粘的量添加到非治療性制劑。在實(shí)施方案中，降粘的量是當(dāng)與對(duì)照制劑相比時(shí)將制劑粘度降低至少10％的賦形劑化合物的量；出于本公開(kāi)的目的，對(duì)照制劑為含有蛋白質(zhì)活性成分的制劑，除了缺乏賦形劑化合物之外，所述制劑以干重計(jì)在各方面均與所述治療性制劑相同。在實(shí)施方案中，降粘的量是當(dāng)與對(duì)照制劑相比時(shí)將制劑粘度降低至少30％的賦形劑化合物的量。在實(shí)施方案中，降粘的量是當(dāng)與對(duì)照制劑相比時(shí)將制劑粘度降低至少50％的賦形劑化合物的量。在實(shí)施方案中，降粘的量是當(dāng)與對(duì)照制劑相比時(shí)將制劑粘度降低至少70％的賦形劑化合物的量。在實(shí)施方案中，降粘的量是當(dāng)與對(duì)照制劑相比時(shí)將制劑粘度降低至少90％的賦形劑化合物的量。在實(shí)施方案中，降粘的量產(chǎn)生具有小于100cP的粘度的非治療性制劑。在其他實(shí)施方案中，非治療性制劑的粘度小于50cP。在其他實(shí)施方案中，非治療性制劑的粘度小于20cP。在其他實(shí)施方案中，非治療性制劑的粘度小于10cP。如本文所用的術(shù)語(yǔ)“粘度”是指動(dòng)力粘度值。根據(jù)本公開(kāi)的非治療性制劑可具有某些有利的特性。在實(shí)施方案中，非治療性制劑耐受剪切降解、相分離、渾濁、沉淀和變性。在實(shí)施方案中，與對(duì)照制劑相比，治療性制劑可被更有效地加工、純化、儲(chǔ)存、泵送、過(guò)濾和離心。在實(shí)施方案中，非治療性賦形劑具有針對(duì)抗氧化性損傷而穩(wěn)定化非治療性蛋白質(zhì)的抗氧化特性。在實(shí)施方案中，非治療性制劑在環(huán)境溫度下儲(chǔ)存，或者在冰箱條件下儲(chǔ)存延長(zhǎng)的時(shí)間而沒(méi)有非治療性蛋白質(zhì)效力的明顯損失。在實(shí)施方案中，將非治療性制劑干燥儲(chǔ)存直到其被需要；然后可將其用適當(dāng)?shù)娜軇├缢貥?gòu)。有利地，如本文所述的那樣制備的制劑在長(zhǎng)時(shí)間段，數(shù)月至數(shù)年內(nèi)是穩(wěn)定的。當(dāng)需要特別長(zhǎng)的儲(chǔ)存期時(shí)，制劑保存在冷凍庫(kù)中(并且稍后再活化)，而無(wú)需擔(dān)心蛋白質(zhì)變性。在實(shí)施方案中，制劑制備用于不需要制冷的長(zhǎng)期儲(chǔ)存。用于制備包含本文公開(kāi)的賦形劑化合物的非治療性制劑的方法可為技術(shù)人員所熟悉。例如，可在將非治療性蛋白質(zhì)添加到溶液之前或之后向制劑中添加賦形劑化合物。非治療性制劑可以第一(較低)濃度產(chǎn)生，然后通過(guò)過(guò)濾或離心進(jìn)行處理以產(chǎn)生第二(較高)濃度。非治療性制劑可用具有離液劑、成序劑、水溶助長(zhǎng)劑和鹽的一種或多種賦形劑化合物來(lái)制成。非治療性制劑可使用諸如封裝、分散、脂質(zhì)體、囊泡形成等技術(shù)用一種或多種賦形劑化合物來(lái)制成。其他添加劑可在非治療性制劑的制造期間引入其中，包括防腐劑、表面活性劑、穩(wěn)定劑等。4.賦形劑化合物本文描述了幾種賦形劑化合物，各自適合與一種或多種治療性或非治療性蛋白質(zhì)一起使用，并且各自允許制劑被制成使得所述制劑含有高濃度的蛋白質(zhì)。以下描述的賦形劑化合物一些類(lèi)別是：(1)受阻胺；(2)陰離子芳族化合物；(3)官能化氨基酸；以及(4)寡肽。不受理論的束縛，本文所述的賦形劑化合物被認(rèn)為與治療性蛋白質(zhì)的以其他方式參與顆粒間(即蛋白質(zhì)-蛋白質(zhì))相互作用的某些片段、序列、結(jié)構(gòu)或部分締合。這些賦形劑化合物與治療性或非治療性蛋白質(zhì)的締合可掩蓋蛋白質(zhì)間相互作用，使得蛋白質(zhì)可以高濃度配制而不引起溶液粘度過(guò)大。有利地，賦形劑化合物可為水溶性的，因此適合與水性媒介物一起使用。在實(shí)施方案中，賦形劑化合物的水中溶解度>10mg/mL。在實(shí)施方案中，賦形劑化合物的水中溶解度>100mg/mL。在實(shí)施方案中，賦形劑化合物的水中溶解度>500mg/mL。有利地，對(duì)于治療性蛋白質(zhì)，賦形劑化合物可來(lái)源于為生物學(xué)上可接受的和非免疫原性的并且因此適于藥物用途的材料。在治療性實(shí)施方案中，賦形劑化合物可在體內(nèi)代謝以產(chǎn)生生物相容的和非免疫原性的副產(chǎn)物。a.賦形劑化合物類(lèi)別1：受阻胺治療性或非治療性蛋白質(zhì)的高濃度溶液可用受阻胺小分子作為賦形劑化合物來(lái)配制。如本文所用，術(shù)語(yǔ)“受阻胺”是指符合以下實(shí)例的含有至少一個(gè)大體積或空間位阻基團(tuán)的小分子。受阻胺可以游離堿形式、質(zhì)子化形式或兩者的組合使用。在質(zhì)子化形式中，受阻胺可與陰離子抗衡離子諸如氯化物、氫氧化物、溴化物、碘化物、氟化物、乙酸鹽、甲酸鹽、磷酸鹽、硫酸鹽或羧酸鹽締合?？捎米髻x形劑化合物的受阻胺化合物可含有仲胺、叔胺、季銨、吡啶鎓、吡咯烷酮、吡咯烷、哌啶、嗎啉或胍鎓基團(tuán)，使得賦形劑化合物在中性pH的水性溶液中具有陽(yáng)離子電荷。受阻胺化合物還含有至少一個(gè)大體積或空間位阻基團(tuán)，諸如環(huán)芳基、脂環(huán)族基、環(huán)己基或烷基。在實(shí)施方案中，空間位阻基團(tuán)本身可為胺基，諸如二烷基胺、三烷基胺、胍鎓、吡啶鎓或季銨基團(tuán)。不受理論的束縛，受阻胺化合物被認(rèn)為通過(guò)陽(yáng)離子π相互作用與蛋白質(zhì)的芳族部分諸如苯丙氨酸、色氨酸和酪氨酸締合。在實(shí)施方案中，受阻胺的陽(yáng)離子基團(tuán)可對(duì)蛋白質(zhì)中的芳族氨基酸殘基的富含電子的π結(jié)構(gòu)具有親和力，使得它們可屏蔽蛋白質(zhì)的這些部分，從而減少此類(lèi)屏蔽的蛋白質(zhì)締合和聚集的趨勢(shì)。在實(shí)施方案中，受阻胺賦形劑化合物具有包含以下的化學(xué)結(jié)構(gòu)：咪唑、咪唑啉或咪唑烷基團(tuán)或其鹽，諸如咪唑、1-甲基咪唑、4-甲基咪唑、氯化1-己基-3-甲基咪唑鎓、組胺、4-甲基組胺、α-甲基組胺、倍他司汀(betahistine)、β-丙氨酸、2-甲基-2-咪唑啉、氯化1-丁基-3-甲基咪唑鎓、尿酸、尿酸鉀、倍他唑(betazole)、肌肽、阿斯巴甜、糖精、乙酰氨基磺酸鉀、黃嘌呤、茶堿、可可堿、咖啡因和鵝肌肽。在實(shí)施方案中，受阻胺賦形劑化合物選自由以下組成的組：二甲基乙醇胺、二甲基氨基丙胺、三乙醇胺、二甲基芐基胺、二甲基環(huán)己胺、二乙基環(huán)己胺、二環(huán)己基甲胺、六亞甲基雙胍、聚(六亞甲基雙胍)、咪唑、二甲基甘氨酸、胍丁胺、二氮雜雙環(huán)[2.2.2]辛烷、四甲基乙二胺、N,N-二甲基乙醇胺、磷酸乙醇胺、葡糖胺、氯化膽堿、磷酸膽堿、煙酰胺、異煙酰胺、N,N-二乙基煙酰胺、煙酸鈉鹽、酪胺、3-氨基吡啶、2,4,6-三甲基吡啶、3-吡啶甲醇、煙酰胺腺苷二核苷酸、生物素、嗎啉、N-甲基吡咯烷酮、2-吡咯烷酮、普魯卡因、利多卡因、雙氰胺-?；撬峒雍衔?、2-吡啶乙胺、雙氰胺-芐胺加合物、雙氰胺-烷基胺加合物、雙氰胺-環(huán)烷基胺加合物和雙氰胺-氨甲基膦酸加合物。在實(shí)施方案中，符合本公開(kāi)的受阻胺化合物配制為質(zhì)子化銨鹽。在實(shí)施方案中，符合本公開(kāi)的受阻胺化合物與作為抗衡離子的無(wú)機(jī)陰離子或有機(jī)陰離子一起配制為鹽。在實(shí)施方案中，治療性或非治療性蛋白質(zhì)的高濃度溶液與作為賦形劑化合物的咖啡因與苯甲酸、羥基苯甲酸或苯磺酸的組合一起配制。在實(shí)施方案中，受阻胺賦形劑化合物在體內(nèi)被代謝產(chǎn)生生物相容性副產(chǎn)物。在一些實(shí)施方案中，受阻胺賦形劑化合物以約250mg/ml或更少的濃度存在于制劑中。在另外的實(shí)施方案中，受阻胺賦形劑化合物以約10mg/ml至約200mg/ml的濃度存在于制劑中。在另一些方面，受阻胺賦形劑化合物以約20至約120mg/ml的濃度存在于制劑中。在實(shí)施方案中，某些受阻胺賦形劑化合物可具有其他藥理學(xué)特性。作為實(shí)例，黃嘌呤是一類(lèi)具有獨(dú)立的藥理學(xué)特性的受阻胺，所述獨(dú)立的藥理學(xué)特性包括在全身性吸收時(shí)的刺激特性和支氣管擴(kuò)張劑特性。代表性黃嘌呤包括咖啡因、氨茶堿、3-異丁基-1-甲基黃嘌呤、副黃嘌呤、己酮可可堿、可可堿、茶堿等。甲基化黃嘌呤被認(rèn)為為影響心臟收縮力、心率和支氣管擴(kuò)張。在一些實(shí)施方案中，黃嘌呤賦形劑化合物以約30mg/ml或更少的濃度存在于制劑中。具有獨(dú)立的藥理學(xué)特性的另一類(lèi)受阻胺為可注射性局部麻醉化合物?？勺⑸湫跃植柯樽砘衔锸蔷哂?a)親脂性芳族環(huán)，(b)中間體酯或酰胺鍵和(c)仲胺或叔胺的三組分分子結(jié)構(gòu)的受阻胺。這類(lèi)受阻胺被認(rèn)為為通過(guò)抑制鈉離子的流入來(lái)中斷神經(jīng)傳導(dǎo)，從而誘導(dǎo)局部麻醉。局部麻醉化合物的親脂性芳族環(huán)可由碳原子(例如，苯環(huán))形成，或者其可包含雜原子(例如，噻吩環(huán))。代表性可注射性局部麻醉化合物包括但不限于阿米卡因、阿替卡因、布比卡因、布他卡因、布坦卡因、氯普魯卡因、可卡因、環(huán)美卡因(cyclomethycaine)、二甲卡因、依替卡因(editocaine)、?？丝ㄒ?hexylcaine)、異布卡因(isobucaine)、左布比卡因(levobupivacaine)、利多卡因、間布他明(metabutethamine)、美布卡因(metabutoxycaine)、卡波卡因(mepivacaine)、美普卡因、丙氧卡因、丙胺卡因、普魯卡因、哌羅卡因、丁卡因、三甲卡因等。可注射性局部麻醉化合物可在蛋白質(zhì)治療性制劑中具有多種益處，諸如粘度降低、穩(wěn)定性改善和注射后疼痛減少。在一些實(shí)施方案中，局部麻醉化合物以約50mg/ml或更少的濃度存在于制劑中。在實(shí)施方案中，具有獨(dú)立的藥理學(xué)特性的受阻胺用作根據(jù)本文所述的制劑和方法的賦形劑化合物。在一些實(shí)施方案中，具有獨(dú)立的藥理學(xué)特性的賦形劑化合物以不具有藥理學(xué)作用和/或非治療有效的量存在。在其他實(shí)施方案中，具有獨(dú)立的藥理學(xué)特性的賦形劑化合物以確實(shí)具有藥理學(xué)作用和/或治療有效的量存在。在某些實(shí)施方案中，具有獨(dú)立的藥理學(xué)特性的受阻胺與已被選擇來(lái)降低制劑粘度的另一種賦形劑化合物組合使用，其中具有獨(dú)立的藥理學(xué)特性的受阻胺用來(lái)賦予其藥理學(xué)活性的益處。例如，可注射性局部麻醉化合物可用來(lái)降低制劑粘度，并且還用來(lái)在注射制劑后減少疼痛。注射疼痛的減少可由麻醉特性引起；當(dāng)通過(guò)賦形劑降低粘度時(shí)，也可能需要較低的注射力。可替代地，當(dāng)與降低制劑粘度的另一種賦形劑化合物組合時(shí)，可注射性局部麻醉化合物可用來(lái)在制劑注射期間賦予所需要的減少局部知覺(jué)的藥理學(xué)益處。b.賦形劑化合物類(lèi)別2：陰離子芳族化合物治療性或非治療性蛋白質(zhì)的高濃度溶液可與作為賦形劑化合物的陰離子芳族小分子化合物一起配制。陰離子芳族賦形劑化合物可含有芳族官能團(tuán)，諸如苯基、芐基、芳基、烷基芐基、羥基芐基、酚基、羥基芳基、雜芳基或稠合芳基。陰離子芳族賦形劑化合物還可含有陰離子官能團(tuán)，諸如羧酸鹽、氧化物、酚鹽、磺酸鹽、硫酸鹽、膦酸鹽、磷酸鹽或硫化物。雖然陰離子芳族賦形劑可被描述為酸、鈉鹽或其他，但是應(yīng)當(dāng)理解，賦形劑可以多種鹽形式使用。不受理論的束縛，陰離子芳族賦形劑化合物被認(rèn)為是大體積的空間位阻分子，其可與蛋白質(zhì)的陽(yáng)離子區(qū)段締合，使得它們可以屏蔽蛋白質(zhì)的這些部分，從而降低使含蛋白質(zhì)的制劑粘稠的蛋白質(zhì)分子間的相互作用。在實(shí)施方案中，陰離子芳族賦形劑化合物的實(shí)例包括諸如以下的化合物：水楊酸、氨基水楊酸、羥基苯甲酸、氨基苯甲酸、對(duì)氨基苯甲酸、苯磺酸、羥基苯磺酸、萘磺酸、萘二磺酸、對(duì)苯二酚磺酸(hydroquinonesulfonicacid)、對(duì)氨基苯磺酸、香草酸、香草醛、香草醛-?；撬峒雍衔?、氨基酚、鄰氨基苯甲酸、肉桂酸、香豆酸、單磷酸腺苷、吲哚乙酸、尿酸鉀、呋喃二羧酸、呋喃-2-丙烯酸、2-呋喃丙酸、苯丙酮酸鈉、羥基苯丙酮酸鈉、二羥基苯甲酸、三羥基苯甲酸、連苯三酚、苯甲酸以及上述酸的鹽。在實(shí)施方案中，陰離子芳族賦形劑化合物以電離鹽形式配制。在實(shí)施方案中，陰離子芳族化合物配制為受阻胺的鹽，諸如二甲基環(huán)己基銨羥基苯甲酸鹽。在實(shí)施方案中，陰離子芳族賦形劑化合物與各種抗衡離子諸如有機(jī)陽(yáng)離子一起配制。在實(shí)施方案中，治療性或非治療性蛋白質(zhì)的高濃度溶液與陰離子芳族賦形劑化合物和咖啡因一起配制。在實(shí)施方案中，陰離子芳族賦形劑化合物在體內(nèi)被代謝產(chǎn)生生物相容性副產(chǎn)物。c.賦形劑化合物類(lèi)別3：官能化氨基酸治療性或非治療性蛋白質(zhì)的高濃度溶液可與一種或多種官能化氨基酸一起配制，其中單個(gè)官能化氨基酸或包含一種或多種官能化氨基酸的寡肽可用作賦形劑化合物。在實(shí)施方案中，官能化氨基酸化合物包含可經(jīng)水解或代謝產(chǎn)生氨基酸的分子(“氨基酸前體”)。在實(shí)施方案中，官能化氨基酸可含有芳族官能團(tuán)，諸如苯基、芐基、芳基、烷基芐基、羥基芐基、羥基芳基、雜芳基或稠合芳基。在實(shí)施方案中，官能化氨基酸化合物可含有酯化氨基酸，諸如甲基酯、乙基酯、丙基酯、丁基酯、芐基酯、環(huán)烷基酯、甘油基酯、羥乙基酯、羥丙基酯、PEG酯和PPG酯。在實(shí)施方案中，官能化氨基酸化合物選自由以下組成的組：精氨酸乙酯、精氨酸甲酯、精氨酸羥乙基酯和精氨酸羥丙基酯。在實(shí)施方案中，官能化氨基酸化合物是處于中性pH的水性溶液中的帶電離子化合物。例如，單個(gè)氨基酸可以通過(guò)形成酯(如乙酸酯或苯甲酸酯)來(lái)衍生，并且水解產(chǎn)物將是均為天然材料的乙酸或苯甲酸，加上氨基酸。在實(shí)施方案中，官能化氨基酸賦形劑化合物在體內(nèi)被代謝產(chǎn)生生物相容性副產(chǎn)物。d.賦形劑化合物類(lèi)別4：寡肽治療性或非治療性蛋白質(zhì)的高濃度溶液可與作為賦形劑化合物的寡肽一起配制。在實(shí)施方案中，寡肽被設(shè)計(jì)成使得結(jié)構(gòu)具有帶電部分和大體積部分。在實(shí)施方案中，寡肽由2與10之間個(gè)肽亞單元構(gòu)成。寡肽可以是雙功能的，例如與非極性氨基酸偶聯(lián)的陽(yáng)離子氨基酸，或與非極性氨基酸偶聯(lián)的陰離子氨基酸。在實(shí)施方案中，寡肽由2與5之間個(gè)肽亞單元構(gòu)成。在實(shí)施方案中，寡肽為同源肽，諸如聚谷氨酸、聚天冬氨酸、聚賴氨酸、聚精氨酸和聚組氨酸。在實(shí)施方案中，寡肽具有凈陽(yáng)離子電荷。在其他實(shí)施方案中，寡肽為雜肽，諸如Trp2Lys3。在實(shí)施方案中，寡肽可具有交替結(jié)構(gòu)，諸如ABA重復(fù)模式。在實(shí)施方案中，寡肽可含有陰離子氨基酸和陽(yáng)離子氨基酸，例如Arg-Glu。不受理論的束縛，寡肽包含可以降低導(dǎo)致高粘度溶液的分子間相互作用的這種方式與蛋白質(zhì)締合的結(jié)構(gòu)；例如，寡肽-蛋白質(zhì)締合可為電荷-電荷相互作用，留下了略微非極性的氨基酸以破壞蛋白質(zhì)周?chē)乃蠈拥臍滏I，從而降低粘度。在一些實(shí)施方案中，寡肽賦形劑以約50mg/ml或更小的濃度存在于組合物中。e.賦形劑化合物類(lèi)別5：短鏈有機(jī)酸如本文所用，術(shù)語(yǔ)“短鏈有機(jī)酸”是指C2-C6有機(jī)酸化合物及其鹽、酯或內(nèi)酯。此類(lèi)別包括飽和的和不飽和的羧酸、羥基官能化羧酸，以及直鏈、支鏈或環(huán)狀的羧酸。在實(shí)施方案中，短鏈有機(jī)酸中的酸基為羧酸、磺酸、膦酸或其鹽。除了以上四種賦形劑類(lèi)別之外，治療性或非治療性蛋白質(zhì)的高濃度溶液還可與作為賦形劑化合物的短鏈有機(jī)酸(例如，山梨酸、戊酸、丙酸、己酸和抗壞血酸的酸或鹽形式)一起配制。這種類(lèi)別中的賦形劑化合物的實(shí)例包括山梨酸鉀、?；撬?、丙酸鈣、丙酸鎂和抗壞血酸鈉。f.賦形劑化合物類(lèi)別6：低分子量脂族多元酸治療性或非治療性聚乙二醇化蛋白質(zhì)的高濃度溶液可與能夠降低溶液粘度的某些賦形劑化合物一起配制，其中所述賦形劑化合物為低分子量脂族多元酸。如本文所用，術(shù)語(yǔ)“低分子量脂族多元酸”是指具有<約1500的分子量，并且具有至少兩個(gè)酸基的有機(jī)脂族多元酸，其中酸基被認(rèn)為是供質(zhì)子部分。酸基的非限制性實(shí)例包括羧酸基、膦酸基、磷酸基、磺酸基、硫酸基、硝酸基和亞硝酸基。低分子量脂族多元酸上的酸基可呈陰離子鹽形式，諸如羧酸鹽、膦酸鹽、磷酸鹽、磺酸鹽、硫酸鹽、硝酸鹽和亞硝酸鹽；它們的抗衡離子可為鈉、鉀、鋰和銨?？捎糜谂c如本文所述的聚乙二醇化蛋白相互作用的低分子量脂族多元酸的具體實(shí)例包括馬來(lái)酸、酒石酸、戊二酸、丙二酸、檸檬酸、乙二胺四乙酸(EDTA)、天冬氨酸、谷氨酸、阿侖膦酸、依替膦酸及其鹽。呈陰離子鹽形式的低分子量脂族多元酸的其他實(shí)例包括磷酸鹽(PO43-)、磷酸氫鹽(HPO43-)、磷酸二氫鹽(H2PO4-)、硫酸鹽(SO42-)，硫酸氫鹽(HSO4-)、焦磷酸鹽(P2O74-)、碳酸鹽(CO32-)和碳酸氫鹽(HCO3-)。陰離子鹽的抗衡離子可為Na、Li、K或銨離子。這些賦形劑還可與賦形劑組合使用。如本文所用，低分子量脂族多元酸還可為其中存在與第一酸基相鄰的羥基的α-羥基酸，例如乙醇酸、乳酸和葡萄糖酸及其鹽。在實(shí)施方案中，低分子量脂族多元酸呈帶有多于兩個(gè)酸基的低聚形式，例如聚丙烯酸、聚磷酸鹽、多肽及其鹽。在一些實(shí)施方案中，低分子量脂族多元酸賦形劑以約50mg/ml或更小的濃度存在于組合物中。5.蛋白質(zhì)/賦形劑溶液：特性和過(guò)程在某些實(shí)施方案中，治療性或非治療性蛋白質(zhì)的溶液與以上鑒定的賦形劑化合物諸如受阻胺、陰離子芳族化合物、官能化氨基酸、寡肽、短鏈有機(jī)酸一起配制，以使得如由蛋白質(zhì)擴(kuò)散相互作用參數(shù)(kD)或第二位力系數(shù)(B22)所測(cè)量的蛋白質(zhì)-蛋白質(zhì)相互作用特征改善。如本文所用，由制劑使用以上鑒定的賦形劑化合物實(shí)現(xiàn)的蛋白質(zhì)-蛋白質(zhì)相互作用特征的“改善”意指蛋白質(zhì)-蛋白質(zhì)相互作用的降低。kD和B22的這些測(cè)量可使用工業(yè)中的標(biāo)準(zhǔn)技術(shù)來(lái)進(jìn)行，并且可以是改善的溶液特性或蛋白質(zhì)在溶液中的穩(wěn)定性的指示物。例如，高的負(fù)kD值可指示蛋白質(zhì)具有強(qiáng)吸引的相互作用，并且這可以導(dǎo)致聚集、不穩(wěn)定性和流變學(xué)問(wèn)題。當(dāng)在某些以上鑒定的賦形劑化合物存在下配制時(shí)，相同的蛋白質(zhì)可具有較低的負(fù)kD值或接近或高于零的kD值。在實(shí)施方案中，某些上述賦形劑化合物諸如受阻胺、陰離子芳族化合物、官能化氨基酸、寡肽、短鏈有機(jī)酸和/或低分子量脂族多元酸用于改善蛋白質(zhì)相關(guān)過(guò)程，諸如含蛋白質(zhì)的溶液的制造、處理、無(wú)菌灌裝、純化和分析，使用了下述處理方法：諸如，過(guò)濾、注射、轉(zhuǎn)移、泵送、混合、通過(guò)熱傳遞進(jìn)行的加熱或冷卻、氣體轉(zhuǎn)移、離心、色譜、膜分離、離心濃縮、切向流過(guò)濾、徑向流過(guò)濾、軸向流過(guò)濾、凍干和凝膠電泳，諸如。由于在制造、處理、純化和分析步驟期間溶液中蛋白質(zhì)的粘度較低、溶解度改善或穩(wěn)定性改善，這些過(guò)程和處理方法可具有改善的效率。另外，由于蛋白質(zhì)的結(jié)垢減少、變性減少、粘度較低和溶解度改善，可通過(guò)使用以上鑒定的賦形劑而有利于設(shè)備相關(guān)過(guò)程，諸如蛋白質(zhì)處理設(shè)備的清理、滅菌和維護(hù)。與上述賦形劑化合物一起配制的治療性蛋白質(zhì)的高濃度溶液可使用預(yù)填充的注射器來(lái)向患者施用。實(shí)施例材料：·牛丙種球蛋白(BGG)，純度>99％，SigmaAldrich·組氨酸，SigmaAldrich·除非另外說(shuō)明，否則以下實(shí)施例中描述的其他材料來(lái)自SigmaAldrich。實(shí)施例1：含有賦形劑化合物和測(cè)試蛋白質(zhì)的制劑的制備使用賦形劑化合物和測(cè)試蛋白質(zhì)制備制劑，其中測(cè)試蛋白質(zhì)旨在模擬將在治療性制劑中使用的治療性蛋白質(zhì)或?qū)⒃诜侵委熜灾苿┲惺褂玫姆侵委熜缘鞍踪|(zhì)。用不同賦形劑化合物于50mM組氨酸鹽酸鹽中制備所述制劑以用于按以下方式進(jìn)行的粘度測(cè)量。首先通過(guò)以下方式制備組氨酸鹽酸鹽：將1.94g組氨酸(Sigma-Aldrich,St.Louis,MO)溶解在蒸餾水中并用1M鹽酸(Sigma-Aldrich,St.Louis,MO)將pH調(diào)節(jié)至約6.0，并且然后在容量瓶中用蒸餾水稀釋至250mL的最終體積。然后將賦形劑化合物溶解于50mM組氨酸HCl中。以下實(shí)施例4、5、6和7中提供了賦形劑的列表。在一些情況下，在溶解于50mM組氨酸HCl中之前，將賦形劑化合物調(diào)節(jié)至pH6。在這種情況下，首先將賦形劑化合物以約5重量％溶解于去離子水中，并且用鹽酸或氫氧化鈉將pH調(diào)節(jié)至約6.0。然后將制備的鹽溶液置于約150華氏度(約65℃)下的對(duì)流實(shí)驗(yàn)室烘箱中以使水蒸發(fā)并且分離固體賦形劑。一旦已經(jīng)在50mM組氨酸HCl中制備了賦形劑溶液，就將測(cè)試蛋白(牛丙種球蛋白(BGG)(Sigma-Aldrich,St.Louis,MO))以每1mL賦形劑溶液約0.336gBGG的比率進(jìn)行溶解。這產(chǎn)生了約280mg/mL的最終蛋白質(zhì)濃度。將BGG在具有賦形劑的50mM組氨酸HCl中的溶液配制于20mL小瓶中，并使其在定軌搖床工作臺(tái)上以100rpm震蕩過(guò)夜。然后將BGG溶液轉(zhuǎn)移到2mL微量離心管，并且在IECMicroMax微量離心機(jī)中以2300rpm離心10分鐘以除去夾帶的空氣，之后進(jìn)行粘度測(cè)量。實(shí)施例2：粘度測(cè)量用DV-IITLV錐板式粘度計(jì)(BrookfieldEngineering,Middleboro,MA)進(jìn)行如實(shí)施例1所述的那樣制備的制劑的粘度測(cè)量。粘度計(jì)配備有CP-40錐體，并且在3rpm和25℃下操作。將制劑以0.5mL的體積裝載到粘度計(jì)中，并且使其在給定的剪切速率和溫度下孵育3分鐘，隨后進(jìn)行二十秒的測(cè)量收集期。然后，隨后進(jìn)行2個(gè)另外的步驟，包括1分鐘的剪切孵育和隨后二十秒的測(cè)量收集期。然后將所收集的三個(gè)數(shù)據(jù)點(diǎn)求平均并記錄為樣品的粘度。實(shí)施例3：蛋白質(zhì)濃度測(cè)量通過(guò)在UV/VIS光譜儀(PerkinElmerLambda35)中測(cè)量蛋白質(zhì)溶液在280nm波長(zhǎng)處的吸光度來(lái)測(cè)定實(shí)驗(yàn)溶液中蛋白質(zhì)的濃度。首先，用pH6下的50mM組氨酸緩沖液將儀器校準(zhǔn)至零吸光度。接著，用相同的組氨酸緩沖液將蛋白質(zhì)溶液稀釋300倍，并記錄280nm處的吸光度。通過(guò)使用1.264mL/(mgxcm)的消光系數(shù)值計(jì)算溶液中蛋白質(zhì)的最終濃度。實(shí)施例4：具有受阻胺賦形劑化合物的制劑如實(shí)施例1所述的那樣制備含有280mg/mLBGG的制劑，其中一些樣品含有添加的賦形劑化合物。在這些測(cè)試中，將二甲基環(huán)己胺(DMCHA)、二環(huán)己基甲胺(DCHMA)、二甲基氨基丙胺(DMAPA)、三乙醇胺(TEA)、三甲基乙醇胺(DMEA)和煙酰胺的鹽酸鹽作為受阻胺賦形劑化合物的實(shí)例來(lái)測(cè)試。還將DMCHA和?；撬?雙氰胺加合物的羥基苯甲酸鹽作為受阻胺賦形劑化合物的實(shí)例來(lái)測(cè)試。如實(shí)施例2所述的那樣測(cè)量每種蛋白質(zhì)溶液的粘度，并且結(jié)果呈現(xiàn)于下表1中，顯示了添加的賦形劑化合物在降低粘度方面的益處。表1實(shí)施例5：具有陰離子芳族賦形劑化合物的制劑如實(shí)施例1所述的那樣制備具有280mg/mLBGG的制劑，其中一些樣品含有添加的賦形劑化合物。如實(shí)施例2所述的那樣測(cè)量每種溶液的粘度，并且結(jié)果呈現(xiàn)于下表2中，顯示了添加的賦形劑化合物在降低粘度方面的益處。表2實(shí)施例6：具有寡肽賦形劑化合物的制劑寡肽(n＝5)由NeoBioLabInc.合成，純度>95％，其中N端作為游離胺，并且C端作為游離酸。二肽(n＝2)由LifeTeinLLC合成，純度為95％。如實(shí)施例1所述的那樣制備具有280mg/mLBGG的制劑，其中一些樣品含有作為添加的賦形劑化合物的合成寡肽。如實(shí)施例2所述的那樣測(cè)量每種溶液的粘度，并且結(jié)果呈現(xiàn)于下表3中，顯示了添加的賦形劑化合物在降低粘度方面的益處。表3實(shí)施例8：脒基?；撬豳x形劑的合成按照美國(guó)專(zhuān)利號(hào)2,230,965中描述的方法制備脒基?；撬帷?.53份?；撬?Sigma-Aldrich,St.Louis,MO)與1.42份雙氰胺(Sigma-Aldrich,St.Louis,MO)混合，并在研缽和研杵中研磨直至獲得均勻混合物。接著，將混合物置于燒瓶中，并且在200℃下加熱4小時(shí)。產(chǎn)物未進(jìn)行進(jìn)一步純化即使用。實(shí)施例9：含有賦形劑化合物的蛋白質(zhì)制劑使用賦形劑化合物和測(cè)試蛋白質(zhì)制備制劑，其中測(cè)試蛋白質(zhì)旨在模擬將在治療性制劑中使用的治療性蛋白質(zhì)或?qū)⒃诜侵委熜灾苿┲惺褂玫姆侵委熜缘鞍踪|(zhì)。用不同賦形劑化合物于50mM水性組氨酸鹽酸鹽緩沖液溶液中制備所述制劑以用于按以下方式進(jìn)行的粘度測(cè)量。首先通過(guò)以下方式制備組氨酸鹽酸鹽緩沖溶液：將1.94g組氨酸(Sigma-Aldrich,St.Louis,MO)溶解在蒸餾水中并用1M鹽酸(Sigma-Aldrich,St.Louis,MO)將pH調(diào)節(jié)至約6.0，并且然后在容量瓶中用蒸餾水稀釋至250mL的最終體積。然后將賦形劑化合物溶解于50mM組氨酸HCl緩沖溶液中。表4中提供了賦形劑化合物的列表。在一些情況下，將賦形劑化合物溶解于50mM組氨酸HCl中，并且將所得溶液的pH用少量濃縮氫氧化鈉或鹽酸進(jìn)行調(diào)節(jié)以實(shí)現(xiàn)pH6，之后進(jìn)行模型蛋白的溶解。在一些情況下，在溶解于50mM組氨酸HCl中之前，將賦形劑化合物調(diào)節(jié)至pH6。在這種情況下，首先將賦形劑化合物以約5重量％溶解于去離子水中，并且用鹽酸或氫氧化鈉將pH調(diào)節(jié)至約6.0。然后將制備的鹽溶液置于約150華氏度(65℃)下的對(duì)流實(shí)驗(yàn)室烘箱中以使水蒸發(fā)并且分離固體賦形劑。一旦已經(jīng)在50mM組氨酸HCl中制備了賦形劑溶液，就將測(cè)試蛋白牛丙種球蛋白(Sigma-Aldrich,St.Louis,MO)以實(shí)現(xiàn)約280mg/mL的最終蛋白質(zhì)濃度的比率進(jìn)行溶解。將BGG在具有賦形劑的50mM組氨酸HCl中的溶液配制于20mL小瓶中，并使其在定軌搖床工作臺(tái)上以100rpm震蕩過(guò)夜。然后將BGG溶液轉(zhuǎn)移到2mL微量離心管，并且在IECMicroMax微量離心機(jī)中以2300rpm離心10分鐘以除去夾帶的空氣，之后進(jìn)行粘度測(cè)量。用DV-IITLV錐板式粘度計(jì)(BrookfieldEngineering,Middleboro,MA)進(jìn)行如上所述的那樣制備的制劑的粘度測(cè)量。粘度計(jì)配備有CP-40錐體，并且在3rpm和25℃下操作。將制劑以0.5mL的體積裝載到粘度計(jì)中，并且使其在給定的剪切速率和溫度下孵育3分鐘，隨后進(jìn)行二十秒的測(cè)量收集期。然后，隨后進(jìn)行2個(gè)另外的步驟，包括1分鐘的剪切孵育和隨后二十秒的測(cè)量收集期。然后將所收集的三個(gè)數(shù)據(jù)點(diǎn)求平均并記錄為樣品的粘度。相對(duì)于不具有賦形劑的模型蛋白質(zhì)溶液的粘度將具有賦形劑的溶液的粘度歸一化。歸一化的粘度是具有賦形劑的模型蛋白質(zhì)溶液的粘度與不具有賦形劑的模型蛋白質(zhì)溶液的粘度的比率。表4實(shí)施例10：含有賦形劑組合和測(cè)試蛋白質(zhì)的制劑的制備使用主要賦形劑化合物、次要賦形劑化合物和測(cè)試蛋白質(zhì)制備制劑，其中測(cè)試蛋白質(zhì)旨在模擬將在治療性制劑中使用的治療性蛋白質(zhì)或?qū)⒃诜侵委熜灾苿┲惺褂玫姆侵委熜缘鞍踪|(zhì)。主要賦形劑化合物選自如下表5中所列的具有陰離子和芳族官能性的化合物。次要賦形劑化合物選自在pH6下具有非離子或陽(yáng)離子電荷并且具有咪唑啉或苯環(huán)的化合物，如下表5中所列的。在50mM組氨酸鹽酸鹽緩沖溶液中制備這些賦形劑的制劑以用于按以下方式進(jìn)行的粘度測(cè)量。首先通過(guò)以下方式制備組氨酸鹽酸鹽：將1.94g組氨酸(Sigma-Aldrich,St.Louis,MO)溶解在蒸餾水中并用1M鹽酸(Sigma-Aldrich,St.Louis,MO)將pH調(diào)節(jié)至約6.0，并且然后在容量瓶中用蒸餾水稀釋至250mL的最終體積。然后將單獨(dú)的主要或次要賦形劑化合物溶解于50mM組氨酸HCl中。將主要賦形劑和次要賦形劑的組合溶解于50mM組氨酸HCl中，并且將所得溶液的pH用少量濃縮氫氧化鈉或鹽酸進(jìn)行調(diào)節(jié)以實(shí)現(xiàn)pH6，之后進(jìn)行模型蛋白的溶解。一旦已經(jīng)如以上所述的那樣制備了賦形劑溶液，就將測(cè)試蛋白(牛丙種球蛋白(BGG)(Sigma-Aldrich,St.Louis,MO))以實(shí)現(xiàn)約280mg/mL的最終蛋白質(zhì)濃度的比率溶解到每種測(cè)試溶液中。將BGG在具有賦形劑的50mM組氨酸HCl中的溶液配制于20mL小瓶中，并使其在定軌搖床工作臺(tái)上以100rpm震蕩過(guò)夜。然后將BGG溶液轉(zhuǎn)移到2mL微量離心管，并且在IECMicroMax微量離心機(jī)中以2300rpm離心10分鐘以除去夾帶的空氣，之后進(jìn)行粘度測(cè)量。用DV-IITLV錐板式粘度計(jì)(BrookfieldEngineering,Middleboro,MA)進(jìn)行如上所述的那樣制備的制劑的粘度測(cè)量。粘度計(jì)配備有CP-40錐體，并且在3rpm和25℃下操作。將制劑以0.5mL的體積裝載到粘度計(jì)中，并且使其在給定的剪切速率和溫度下孵育3分鐘，隨后進(jìn)行二十秒的測(cè)量收集期。然后，隨后進(jìn)行2個(gè)另外的步驟，包括1分鐘的剪切孵育和隨后二十秒的測(cè)量收集期。然后將所收集的三個(gè)數(shù)據(jù)點(diǎn)求平均并記錄為樣品的粘度。相對(duì)于不具有賦形劑的模型蛋白質(zhì)溶液的粘度將具有賦形劑的溶液的粘度歸一化，并且匯總在下表5中。歸一化的粘度是具有賦形劑的模型蛋白質(zhì)溶液的粘度與不具有賦形劑的模型蛋白質(zhì)溶液的粘度的比率。實(shí)例顯示，初級(jí)賦形劑和次級(jí)賦形劑的組合可比單一賦形劑產(chǎn)生更好的結(jié)果。表5實(shí)施例11：含有賦形劑組合和測(cè)試蛋白質(zhì)的制劑的制備使用主要賦形劑化合物、次要賦形劑化合物和測(cè)試蛋白質(zhì)制備制劑，其中測(cè)試蛋白質(zhì)旨在模擬將在治療性制劑中使用的治療性蛋白質(zhì)或?qū)⒃诜侵委熜灾苿┲惺褂玫姆侵委熜缘鞍踪|(zhì)。主要賦形劑化合物選自如下表6中所列的具有陰離子和芳族官能性的化合物。次要賦形劑化合物選自在pH6下具有非離子或陽(yáng)離子電荷并且具有咪唑啉或苯環(huán)的化合物，如下表6中所列的。在蒸餾水中制備這些賦形劑的制劑以用于按以下方式進(jìn)行的粘度測(cè)量。將主要賦形劑和次要賦形劑的組合溶解于蒸餾水中，并且將所得溶液的pH用少量濃縮氫氧化鈉或鹽酸進(jìn)行調(diào)節(jié)以實(shí)現(xiàn)pH6，之后進(jìn)行模型蛋白的溶解。一旦已經(jīng)在蒸餾水中制備了賦形劑溶液，就將測(cè)試蛋白(牛丙種球蛋白(BGG)(Sigma-Aldrich,St.Louis,MO))以實(shí)現(xiàn)約280mg/mL的最終蛋白質(zhì)濃度的比率進(jìn)行溶解。將BGG在具有賦形劑的蒸餾水中的溶液配制于20mL小瓶中，并使其在定軌搖床工作臺(tái)上以100rpm震蕩過(guò)夜。然后將BGG溶液轉(zhuǎn)移到2mL微量離心管，并且在IECMicroMax微量離心機(jī)中以2300rpm離心10分鐘以除去夾帶的空氣，之后進(jìn)行粘度測(cè)量。用DV-IITLV錐板式粘度計(jì)(BrookfieldEngineering,Middleboro,MA)進(jìn)行如上所述的那樣制備的制劑的粘度測(cè)量。粘度計(jì)配備有CP-40錐體，并且在3rpm和25℃下操作。將制劑以0.5mL的體積裝載到粘度計(jì)中，并且使其在給定的剪切速率和溫度下孵育3分鐘，隨后進(jìn)行二十秒的測(cè)量收集期。然后，隨后進(jìn)行2個(gè)另外的步驟，包括1分鐘的剪切孵育和隨后二十秒的測(cè)量收集期。然后將所收集的三個(gè)數(shù)據(jù)點(diǎn)求平均并記錄為樣品的粘度。相對(duì)于不具有賦形劑的模型蛋白質(zhì)溶液的粘度將具有賦形劑的溶液的粘度歸一化，并且匯總在下表6中。歸一化的粘度是具有賦形劑的模型蛋白質(zhì)溶液的粘度與不具有賦形劑的模型蛋白質(zhì)溶液的粘度的比率。實(shí)例顯示，初級(jí)賦形劑和次級(jí)賦形劑的組合可比單一賦形劑產(chǎn)生更好的結(jié)果。表6實(shí)施例12：含有賦形劑化合物和PEG的制劑的制備材料：所有材料均購(gòu)自Sigma-Aldrich(St.Louis,MO)。使用賦形劑化合物和PEG制備制劑，其中PEG旨在模擬將在治療性制劑中使用的治療性聚乙二醇化蛋白質(zhì)。通過(guò)將等體積的PEG溶液與賦形劑溶液混合來(lái)制備所述制劑。將兩種溶液在pH為7.3的Tris緩沖液中制備，所述Tris緩沖液由10mMTris、135mMNaCl、1mM反式肉桂酸組成。通過(guò)將3g平均Mw～1,000,000的聚(環(huán)氧乙烷)(Aldrich目錄號(hào)372781)與97gTris緩沖溶液混合來(lái)制備PEG溶液。將混合物攪拌過(guò)夜以完全溶解。賦形劑溶液制備的實(shí)例如下：通過(guò)將0.4g檸檬酸(Aldrich目錄號(hào)251275)溶解于5mL的Tris緩沖溶液中并且用最小量的10MNaOH溶液將pH調(diào)節(jié)至7.3來(lái)制備大約80mg/mL的檸檬酸在Tris緩沖液中的溶液。通過(guò)將0.5mL的PEG溶液與0.5mL的賦形劑溶液混合并且通過(guò)使用渦旋混合數(shù)秒來(lái)制備PEG賦形劑溶液。通過(guò)將0.5mL的PEG溶液與0.5mL的Tris緩沖溶液混合來(lái)制備對(duì)照樣品。實(shí)施例13：含有賦形劑化合物和PEG的制劑的粘度測(cè)量用DV-IITLV錐板式粘度計(jì)(BrookfieldEngineering,Middleboro,MA)進(jìn)行所制備的制劑的粘度測(cè)量。粘度計(jì)配備有CP-40錐體，并且在3rpm和25℃下操作。將制劑以0.5mL的體積裝載到粘度計(jì)中，并且使其在給定的剪切速率和溫度下孵育3分鐘，隨后進(jìn)行二十秒的測(cè)量收集期。然后，隨后進(jìn)行2個(gè)另外的步驟，包括1分鐘的剪切孵育和隨后二十秒的測(cè)量收集期。然后將所收集的三個(gè)數(shù)據(jù)點(diǎn)求平均并記錄為樣品的粘度。結(jié)果呈現(xiàn)于表7中，顯示了添加的賦形劑化合物在降低粘度方面的作用。表7實(shí)施例14：具有1條PEG鏈/BSA分子的聚乙二醇化BSA的制備向燒杯中添加200mL磷酸鹽緩沖鹽水(Aldrich目錄號(hào)P4417)和4gBSA(Aldrich目錄號(hào)A7906)，并且用磁棒混合。接著，添加400mg甲氧基聚乙二醇馬來(lái)酰亞胺，MW＝5,000，(Aldrich目錄號(hào)63187)。使反應(yīng)混合物在室溫下反應(yīng)過(guò)夜。第二天，添加20滴HCl0.1M以終止反應(yīng)。通過(guò)清楚地顯示聚乙二醇化BSA的SDS-Page和SEC來(lái)表征反應(yīng)產(chǎn)物。將反應(yīng)混合物置于截留分子量(MWCO)為30,000的Amicon離心管中，并且濃縮至幾毫升。接著，將樣品用pH為大約6的50mM組氨酸緩沖液稀釋20倍，隨后進(jìn)行濃縮直至獲得高粘度流體。通過(guò)測(cè)量280nm處的吸光度并使用針對(duì)BSA的0.6678的消光系數(shù)來(lái)獲得蛋白質(zhì)溶液的最終濃度。結(jié)果表明，溶液中BSA的最終濃度為342mg/mL。實(shí)施例15：具有多條PEG鏈/BSA分子的聚乙二醇化BSA的制備通過(guò)將0.5g的BSA與100mL的緩沖液混合來(lái)制備BSA(AldrichA7906)在磷酸鹽緩沖液(25mM，pH為7.2)中的5mg/mL溶液。接著，添加1g甲氧基PEG丙醛(Mw＝20,000)(JenKemTechnology,Plano,TX75024)，隨后添加0.12g氰基硼氫化鈉(Aldrich156159)。使反應(yīng)物在室溫下進(jìn)行過(guò)夜。第二天，將反應(yīng)混合物用Tris緩沖液(10mMTris、135mMNaCl，pH＝7.3)稀釋13倍，并且使用MWCO為30,000的Amicon離心管進(jìn)行濃縮，直至達(dá)到大約150mg/mL的濃度。實(shí)施例16：具有多條PEG鏈/溶菌酶分子的聚乙二醇化溶菌酶的制備通過(guò)將0.5g的溶菌酶與100mL的緩沖液混合來(lái)制備溶菌酶(AldrichL6876)在磷酸鹽緩沖液(25mM，pH為7.2)中的5mg/mL溶液。接著，添加1g甲氧基PEG丙醛(Mw＝5,000)(JenKemTechnology,Plano,TX75024)，隨后添加0.12g氰基硼氫化鈉(Aldrich156159)。使反應(yīng)物在室溫下進(jìn)行過(guò)夜。第二天，將反應(yīng)混合物用磷酸鹽緩沖液(25mM，pH為7.2)稀釋49倍，并使用MWCO為30,000的Amicon離心管進(jìn)行濃縮。通過(guò)測(cè)量280nm處的吸光度并使用針對(duì)溶菌酶的2.63的消光系數(shù)來(lái)獲得蛋白質(zhì)溶液的最終濃度。溶液中溶菌酶的最終濃度為140mg/mL。實(shí)施例17：賦形劑對(duì)具有1條PEG鏈/BSA分子的聚乙二醇化BSA的粘度的影響通過(guò)將6或12毫克的賦形劑鹽添加到0.3mL的聚乙二醇化BSA溶液來(lái)制備聚乙二醇化BSA(來(lái)自以上實(shí)施例14)與賦形劑的的制劑。通過(guò)輕輕震蕩將溶液混合，并且通過(guò)配備有A10通道(100微米深度)的RheoSensemicroVisc以500/s的剪切速率測(cè)量粘度。在環(huán)境溫度下完成粘度計(jì)測(cè)量。結(jié)果呈現(xiàn)于表8中，顯示了添加的賦形劑化合物在降低粘度方面的作用。表8實(shí)施例18：賦形劑對(duì)具有多條PEG鏈/BSA分子的聚乙二醇化BSA的粘度的影響通過(guò)將8毫克的賦形劑鹽添加到0.2mL的聚乙二醇化BSA溶液來(lái)制備聚乙二醇化BSA(來(lái)自以上實(shí)施例15)與作為賦形劑的檸檬酸Na鹽的制劑。通過(guò)輕輕震蕩將溶液混合，并且通過(guò)配備有A10通道(100微米深度)的RheoSensemicroVisc以500/s的剪切速率測(cè)量粘度。在環(huán)境溫度下完成粘度計(jì)測(cè)量。結(jié)果呈現(xiàn)于表9中，顯示了添加的賦形劑化合物在降低粘度方面的作用。表9實(shí)施例19：賦形劑對(duì)具有多條PEG鏈/溶菌酶分子的聚乙二醇化溶菌酶的粘度的影響通過(guò)將6毫克的賦形劑鹽添加到0.3mL的聚乙二醇化溶菌酶溶液來(lái)制備聚乙二醇化溶菌酶(來(lái)自以上實(shí)施例16)與作為賦形劑的乙酸鉀的制劑。通過(guò)輕輕震蕩將溶液混合，并且通過(guò)配備有A10通道(100微米深度)的RheoSensemicroVisc以500/s的剪切速率測(cè)量粘度。在環(huán)境溫度下完成粘度計(jì)測(cè)量。結(jié)果呈現(xiàn)于下表中，顯示了添加的賦形劑化合物在降低粘度方面的益處。表10測(cè)試號(hào)賦形劑賦形劑濃度(mg/mL)粘度(cP)粘度降低量19.1無(wú)024.60％19.2乙酸鉀2022.68％實(shí)施例20：含有賦形劑組合的蛋白質(zhì)制劑使用賦形劑化合物或兩種賦形劑化合物的組合和測(cè)試蛋白質(zhì)制備制劑，其中測(cè)試蛋白質(zhì)旨在模擬將在治療性制劑中使用的治療性蛋白質(zhì)。用不同賦形劑化合物于20mM組氨酸緩沖液中制備這些制劑以用于按以下方式進(jìn)行的粘度測(cè)量。將賦形劑組合溶解于20mM組胺(Sigma-Aldrich,St.Louis,MO)中，并且將所得溶液的pH用少量濃縮氫氧化鈉或鹽酸進(jìn)行調(diào)節(jié)以實(shí)現(xiàn)pH6，之后進(jìn)行模型蛋白的溶解。在下表11中列出了此實(shí)施例的賦形劑化合物。一旦已經(jīng)制備了賦形劑溶液，就將測(cè)試蛋白(牛丙種球蛋白或“BGG”(Sigma-Aldrich,St.Louis,MO))以實(shí)現(xiàn)約280mg/mL的最終蛋白質(zhì)濃度的比率進(jìn)行溶解。將BGG在賦形劑溶液中的溶液配制于5mL無(wú)菌聚丙烯管中，并使其在定軌搖床工作臺(tái)上以80-100rpm震蕩過(guò)夜。然后將BGG溶液轉(zhuǎn)移到2mL微量離心管，并且在IECMicroMax微量離心機(jī)中以2300rpm離心10分鐘以除去夾帶的空氣，之后進(jìn)行粘度測(cè)量。用DV-IITLV錐板式粘度計(jì)(BrookfieldEngineering,Middleboro,MA)進(jìn)行如上所述的那樣制備的制劑的粘度測(cè)量。粘度計(jì)配備有CP-40錐體，并且在3rpm和25℃下操作。將制劑以0.5mL的體積裝載到粘度計(jì)中，并且使其在給定的剪切速率和溫度下孵育3分鐘，隨后進(jìn)行二十秒的測(cè)量收集期。然后，隨后進(jìn)行2個(gè)另外的步驟，包括1分鐘的剪切孵育和隨后二十秒的測(cè)量收集期。然后將所收集的三個(gè)數(shù)據(jù)點(diǎn)求平均并記錄為樣品的粘度。相對(duì)于不具有賦形劑的模型蛋白質(zhì)溶液的粘度將具有賦形劑的溶液的粘度歸一化，并且將這些結(jié)果示出在下表11中。歸一化的粘度是具有賦形劑的模型蛋白質(zhì)溶液的粘度與不具有賦形劑的模型蛋白質(zhì)溶液的粘度的比率。表11實(shí)施例21：用于降低粘度和減少注射疼痛的含有賦形劑的蛋白質(zhì)制劑使用賦形劑化合物、第二賦形劑化合物和測(cè)試蛋白質(zhì)制備制劑，其中測(cè)試蛋白質(zhì)旨在模擬將在治療性制劑中使用的治療性蛋白質(zhì)。第一賦形劑化合物賦形劑A選自具有局部麻醉特性的化合物的組。第一賦形劑賦形劑A和第二賦形劑賦形劑B列于表12中。使用賦形劑A和賦形劑B按以下方式在20mM組氨酸緩沖液中制備這些制劑，使得可測(cè)量它們的粘度。將表12中公開(kāi)的量的賦形劑溶解于20mM組胺(Sigma-Aldrich,StLouis,MO)中，并且將所得溶液的pH用少量濃縮氫氧化鈉或鹽酸進(jìn)行調(diào)節(jié)以實(shí)現(xiàn)pH6，之后進(jìn)行模型蛋白的溶解。一旦已經(jīng)制備了賦形劑溶液，就將測(cè)試蛋白(牛丙種球蛋白或“BGG”(Sigma-Aldrich,St.Louis,MO))以實(shí)現(xiàn)約280mg/mL的最終蛋白質(zhì)濃度的比率溶解在賦形劑溶液中。將BGG在賦形劑溶液中的溶液配制于5mL無(wú)菌聚丙烯管中，并使其在定軌搖床工作臺(tái)上以80-100rpm震蕩過(guò)夜。然后將BGG-賦形劑溶液轉(zhuǎn)移到2mL微量離心管，并且在IECMicroMax微量離心機(jī)中以2300rpm離心約10分鐘以除去夾帶的空氣，之后進(jìn)行粘度測(cè)量。用DV-IITLV錐板式粘度計(jì)(BrookfieldEngineering,Middleboro,MA)進(jìn)行如上所述的那樣制備的制劑的粘度測(cè)量。粘度計(jì)配備有CP-40錐體，并且在3rpm和25℃下操作。將制劑以0.5mL的體積裝載到粘度計(jì)中，并且使其在給定的剪切速率和溫度下孵育3分鐘，隨后進(jìn)行二十秒的測(cè)量收集期。然后，隨后進(jìn)行2個(gè)另外的步驟，包括1分鐘的剪切孵育和隨后二十秒的測(cè)量收集期。然后將所收集的三個(gè)數(shù)據(jù)點(diǎn)求平均并記錄為樣品的粘度。相對(duì)于不具有賦形劑的模型蛋白質(zhì)溶液的粘度將具有賦形劑的溶液的粘度歸一化，并且將這些結(jié)果示出在下表12中。歸一化的粘度是具有賦形劑的模型蛋白質(zhì)溶液的粘度與不具有賦形劑的模型蛋白質(zhì)溶液的粘度的比率。表12實(shí)施例22：含有賦形劑化合物和PEG的制劑使用賦形劑化合物和PEG制備制劑，其中PEG旨在模擬將在治療性制劑中使用的治療性聚乙二醇化蛋白質(zhì)，并且其中以如表13中所列的量提供所述賦形劑化合物。通過(guò)將等體積的PEG溶液與賦形劑溶液混合來(lái)制備這些制劑。將兩種溶液在DI水中制備。通過(guò)將16.5g平均Mw～100,000的聚(環(huán)氧乙烷)(Aldrich目錄號(hào)181986)與83.5gDI水混合來(lái)制備PEG溶液。將混合物攪拌過(guò)夜以完全溶解。賦形劑溶液通過(guò)這種一般方法并且如下表13所詳述的那樣來(lái)制備：通過(guò)將0.05g磷酸鉀溶解在5mLDI水中來(lái)制備磷酸三鉀(Aldrich目錄號(hào)P5629)在DI水中的大約20mg/mL溶液。通過(guò)將0.5mL的PEG溶液與0.5mL的賦形劑溶液混合并且通過(guò)使用渦旋混合數(shù)秒來(lái)制備PEG賦形劑溶液。通過(guò)將0.5mL的PEG溶液與0.5mL的DI水混合來(lái)制備對(duì)照樣品。測(cè)量粘度并且將結(jié)果記錄于下表13中。表13實(shí)施例23：具有賦形劑的蛋白質(zhì)溶液的處理改善通過(guò)將0.25g固體BGG(Aldrich目錄號(hào)G5009)與4ml緩沖溶液混合來(lái)制備兩種BGG溶液。對(duì)于樣品A：緩沖溶液為20mM組氨酸緩沖液(pH＝6.0)。對(duì)于樣品B：緩沖溶液為含有15mg/ml咖啡因(pH＝6)的20mM組氨酸緩沖液。通過(guò)將樣品置于以100rpm設(shè)定的定軌搖床中來(lái)進(jìn)行固體BGG的溶解。觀察到含有咖啡因賦形劑的緩沖樣品使蛋白質(zhì)更快地溶解。對(duì)于具有咖啡因賦形劑的樣品(樣品B)，在15分鐘內(nèi)實(shí)現(xiàn)了BGG的完全溶解。對(duì)于沒(méi)有咖啡因的樣品(樣品A)，溶解需要35分鐘。接著，將樣品置于具有30,000截留分子量的2個(gè)單獨(dú)的AmiconUltra4離心過(guò)濾器裝置中，并將樣品在2,500rpm下以10分鐘間隔離心。記錄每10分鐘離心運(yùn)行后所回收的濾液體積。表14中的結(jié)果顯示樣品B的濾液回收更快。此外，樣品B隨著每次附加的運(yùn)行保持濃縮，但是樣品A達(dá)到最大濃度點(diǎn)并且進(jìn)一步的離心產(chǎn)生進(jìn)一步的樣品濃度。表14實(shí)施例24：含有多種賦形劑的蛋白質(zhì)制劑此實(shí)施例顯示作為賦形劑的咖啡因和精氨酸的組合如何對(duì)降低BGG溶液的粘度具有有益影響。通過(guò)將0.18g固體BGG(Aldrich目錄號(hào)G5009)與pH6下的0.5mL20mM組氨酸緩沖液混合來(lái)制備四種BGG溶液。每種緩沖溶液含有如下表中所述的不同的賦形劑或賦形劑組合。如先前實(shí)施例所述的那樣測(cè)量溶液的粘度。結(jié)果顯示，受阻胺賦形劑咖啡因可與已知賦形劑諸如精氨酸組合，并且所述組合比單獨(dú)賦形劑本身具有更好的降粘特性。表15將精氨酸添加到BGG在pH6下的組氨酸緩沖液中的280mg/mL溶液。如表16中所示，在高于50mg/mL的水平下，添加更多的精氨酸未進(jìn)一步降低粘度。表16添加的精氨酸(mg/mL)粘度(cP)粘度降低量(％)079.00％5340.948％7946.142％10547.840％13249.038％15848.039％17450.336％21151.435％將咖啡因添加到BGG在pH6下的組氨酸緩沖液中的280mg/mL溶液。如表17中所示，在高于10mg/ml的水平下，添加更多的咖啡因未進(jìn)一步降低粘度。表17添加的咖啡因(mg/mL)粘度(cP)粘度降低量(％)0790％106031％156223％225045％等效方案雖然本文已經(jīng)公開(kāi)了本發(fā)明的具體實(shí)施方案，但是以上說(shuō)明書(shū)是說(shuō)明性的，并非限制性的。雖然已經(jīng)具體顯示并且參考其優(yōu)選實(shí)施方案描述了本發(fā)明，但是本領(lǐng)域技術(shù)人員會(huì)理解可以在形式和細(xì)節(jié)中作多種改變而不脫離由附加的權(quán)利要求涵蓋的本發(fā)明的范疇。在閱讀本說(shuō)明書(shū)之后，本發(fā)明的許多變化對(duì)于本領(lǐng)域技術(shù)人員而言將變得顯而易見(jiàn)。除非另外指明，否則如本說(shuō)明書(shū)和權(quán)利要求書(shū)中所用的表示反應(yīng)條件、成分的量等的所有數(shù)字應(yīng)理解為在所有情況下都由術(shù)語(yǔ)“約”來(lái)修飾。因此，除非有相反的指示，否則本文所陳述的數(shù)值參數(shù)均是近似值，所述近似值可根據(jù)本發(fā)明要尋求獲得的所需特性而變化。當(dāng)前第1頁(yè)1 2 3