背景

技術(shù)領(lǐng)域：

本申請涉及在單一制劑中聯(lián)合給予0.3%重量的阿達帕林和2.5%重量的過氧化苯甲酰，用于治療嚴重痤瘡。

背景和/或相關(guān)技術(shù)和/或現(xiàn)有技術(shù)的描述：

6-[3-(1-金剛烷基)-4-甲氧基苯基]-2-萘甲酸(下文稱為阿達帕林)是具有類視黃醇和抗炎特性的萘甲酸衍生物。這個分子是用于尋常痤瘡和對類視黃醇敏感的皮膚病的局部治療的開發(fā)的主題。

阿達帕林在商標名differin?下，以0.1%的重量濃度，以"含醇洗劑"溶液、水性凝膠和霜劑的形式上市。這些組合物可用于治療痤瘡。wo03/075908a1描述用于治療痤瘡的0.3%重量濃度的阿達帕林組合物。

此外，wo03/055472描述了包含阿達帕林和過氧化苯甲酰(bpo)以及ph非依賴性膠凝劑的穩(wěn)定的藥用組合物。協(xié)同治療痤瘡損傷的這樣的組合物的使用描述于wo2008/006888a1中。0.1%重量阿達帕林和2.5%重量過氧化苯甲酰的水性凝膠以商標名epiduo?上市。

發(fā)明概述

在第一方面，本文提供一種在罹患嚴重痤瘡的受試者中治療性治療痤瘡損傷的方案，所述方案包括將合并在單一制劑中的、作為活性成分的0.3%重量的阿達帕林或其藥學(xué)上可接受的鹽和2.5%重量的過氧化苯甲酰，局部施用于所述受試者的皮膚，所述單一制劑將所述活性成分一起遞送，以在一組這樣的受試者中獲得至少約30%的成功率，其中百分比重量是相對于單一制劑的重量。所述單一制劑優(yōu)選每日施用一次或兩次，持續(xù)8-12周的時期。

在第二方面，本文提供一種在罹患嚴重痤瘡的受試者中治療性治療痤瘡損傷的方案，所述方案包括將合并在單一制劑中的、作為活性成分的0.3%重量的阿達帕林或其藥學(xué)上可接受的鹽和2.5%重量的過氧化苯甲酰，局部施用于所述受試者的皮膚，所述單一制劑將所述活性成分一起遞送以減少炎性損傷的數(shù)量，其中百分比重量是相對于單一制劑的重量。所述單一制劑優(yōu)選每日施用一次或兩次，持續(xù)4-12周的時期。

在第三方面，本文提供作為活性成分的0.3%重量的阿達帕林或其藥學(xué)上可接受的鹽和2.5%重量的過氧化苯甲酰在制備藥物中的聯(lián)合使用，所述藥物是通過局部應(yīng)用將所述活性成分一起遞送以治療性治療嚴重痤瘡的單一制劑，其中百分比重量是相對于單一制劑的重量。

換言之，本發(fā)明涉及作為活性成分的0.3%重量的阿達帕林或其藥學(xué)上可接受的鹽和2.5%重量的過氧化苯甲酰在制備藥物中的用途，所述藥物是局部應(yīng)用的單一制劑，其含有用于治療性治療嚴重痤瘡的兩種活性成分，其中百分比重量是相對于所述單一制劑的重量。

在第四方面，本文提供包含作為活性成分的0.3%重量阿達帕林和2.5%重量過氧化苯甲酰的單一制劑，所述單一制劑將所述活性成分一起局部遞送，其中百分比重量是相對于單一制劑的重量，和單一制劑用于治療嚴重痤瘡，特別是用于治療嚴重痤瘡的炎性損傷。

換言之，本發(fā)明涉及一種包含作為活性成分的0.3%重量的阿達帕林或其藥學(xué)上可接受的鹽和2.5%重量的過氧化苯甲酰的藥用組合物，其中百分比重量是相對于組合物的總重量，其通過局部給藥用于治療炎性痤瘡損傷。所述組合物優(yōu)選用于治療罹患嚴重痤瘡的受試者。

現(xiàn)在已令人吃驚地證明，0.3%重量阿達帕林和2.5%重量過氧化苯甲酰(bpo)的治療組合可在罹患嚴重痤瘡的患者中產(chǎn)生一定程度的成功和減少炎性損傷方面的改進，該治療組合優(yōu)于基于阿達帕林0.1%和bpo2.5%的組合的治療，而同時保持相同的皮膚耐受性。

因此示例性實施方案的特征是以規(guī)定劑量0.3%重量制備藥用組合物的阿達帕林或其藥學(xué)上可接受的鹽的制劑，其與規(guī)定劑量2.5%重量的過氧化苯甲酰(bpo)在單一制劑中一起給藥，用于治療嚴重痤瘡，特別是減少炎性痤瘡損傷的數(shù)量，并在這樣的治療中達到高的成功率。

痤瘡最初以角質(zhì)化障礙為特征，其有時是肉眼看不見的。然后發(fā)展為可見的痤瘡損傷，同時皮脂腺的大小和皮脂的產(chǎn)生增加。

示例性實施方案還涉及在罹患嚴重痤瘡的受試者中的痤瘡損傷。術(shù)語"痤瘡損傷"意指由痤瘡引起的非-炎性損傷(開放和封閉的黑頭粉刺)和炎性損傷(丘疹、膿皰、結(jié)節(jié)和囊腫)。根據(jù)本發(fā)明，嚴重痤瘡患者的炎性損傷用如本文描述的0.3%阿達帕林/2.5%過氧化苯甲酰單一制劑治療。

更優(yōu)選地，藥用組合物通過每日或每日兩次皮膚局部應(yīng)用來給予。

術(shù)語"阿達帕林鹽"意指與藥學(xué)上可接受的堿，特別是無機堿例如氫氧化鈉、氫氧化鉀和氨或有機堿例如賴氨酸、精氨酸或n-甲葡糖胺所成的鹽。術(shù)語"阿達帕林鹽"也意指與脂肪胺例如二辛胺和十八烷胺所成的鹽。

當阿達帕林的鹽用于本發(fā)明的單一制劑(或藥用組合物)時，確定其量以獲得0.3%重量的阿達帕林的量，即是說，0.3%重量的酸(非成鹽)形式的金剛烷基)-4-甲氧基苯基]-2-萘甲酸。

措辭"0.3%重量的阿達帕林或其鹽與2.5%重量的過氧化苯甲酰的組合"意指包含指定的百分比的阿達帕林或其鹽和過氧化苯甲酰二者的單一組合物/單一制劑，這些百分比是相對于單一制劑/組合物的總重量的百分比重量。

根據(jù)本發(fā)明，藥用組合物是固定的組合并在藥學(xué)上可接受的介質(zhì)中包含：(i)至少一種選自阿達帕林及其藥學(xué)上可接受的鹽的化合物(相當于0.3%重量的阿達帕林的量)和(ii)2.5%重量的量的過氧化苯甲酰(bpo)。優(yōu)選地，藥用組合物意欲每日單次或每日兩次局部應(yīng)用。

術(shù)語"藥學(xué)上可接受的介質(zhì)"意指與人類的皮膚、粘膜和體被相容的介質(zhì)。

術(shù)語"固定的組合"應(yīng)被理解為意指其活性要素以特定的固定劑量合并在同一媒介中的組合(單一制劑)，其將它們一起遞送到應(yīng)用點。優(yōu)選地，呈固定的組合形式的藥用組合物是凝膠；在這種情況下，兩個活性要素在制備期間被分散和緊密地混合在同一的媒介中，其在嚴重痤瘡的治療中，在凝膠的應(yīng)用期間，將它們一起遞送。

治療具有可變的持續(xù)時間，取決于患者和他的痤瘡的嚴重性。治療期因此可進行數(shù)周至數(shù)月。合適的治療期或方案是至少4周，優(yōu)選地從1至6個月且更優(yōu)選地，約8周-3個月(12周)的持續(xù)時間是優(yōu)選的，如果必要，在罹患嚴重痤瘡的患者中，治療的持續(xù)時間可能要延長。

附圖簡述

附屬于本公開內(nèi)容的圖1-12舉例說明在此后的實施例中描述的臨床研究期間獲得的結(jié)果，其涉及0.3%阿達帕林/2.5%過氧化苯甲酰凝膠、以商標名epiduo?上市的0.1%阿達帕林/2.5%過氧化苯甲酰凝膠，及相應(yīng)的媒介凝膠的應(yīng)用。

圖1是研究部署的示意圖。

圖2是隨時間的推移，比較0.3%阿達帕林/2.5%過氧化苯甲酰凝膠、0.1%阿達帕林/2.5%過氧化苯甲酰(epiduo?)凝膠和媒介凝膠在意向治療(intent-to-treat)(itt)群體(患有中度和重度痤瘡)的百分比成功率的圖。

圖3是隨時間的推移，在itt群體(患有中度和重度痤瘡)中，對于所述3種凝膠的每一個的炎性損傷計數(shù)平均變化的圖。

圖4是隨時間的推移，在itt群體(患有中度和重度痤瘡)，對于所述3種凝膠的每一個的非-炎性損傷計數(shù)平均變化的圖。

圖5是在itt群體(患有中度和重度痤瘡)中，對于基線iga=4，對于所述3種凝膠的每一個在第12周的成功率和炎性和非-炎性損傷計數(shù)變化的圖。

圖6是隨時間的推移，所述3種凝膠在患有嚴重痤瘡的受試者中的成功率(百分比)的圖。

圖7是隨時間的推移，所述3種凝膠在患有嚴重痤瘡的受試者中炎性損傷計數(shù)的平均變化的圖。

圖8是隨時間的推移，對于所述3種凝膠的每一個在患有嚴重痤瘡的受試者中非-炎性損傷計數(shù)的平均變化的圖。

圖9是隨時間的推移，對于所述3種凝膠的每一個的紅斑平均發(fā)生率的圖。

圖10是隨時間的推移，對于所述3種凝膠的每一個的起鱗平均發(fā)生率的圖。

圖11是隨時間的推移，對于所述3種凝膠的每一個的干燥皮膚的平均發(fā)生率的圖。

圖12是隨時間的推移，對于所述3種凝膠的每一個的刺痛和灼燒感的平均發(fā)生率的圖。

發(fā)明詳述

在上文概述中公開的本發(fā)明的第一和第二方面中，以下實施方案無論是獨立的或是組合的，都是值得注意的：

(a)單一制劑每日施用一次；

(b)單一制劑是水性凝膠、凝膠-霜劑、霜劑或洗劑；

(c)單一制劑是水性凝膠；

(d)水性凝膠包含ph非依賴性膠凝劑；

(e)ph非依賴性膠凝劑是丙烯酰胺/丙烯酰二甲基?；撬徕c共聚物和異十六烷和聚山梨醇酯80(例如以商標名simulgel600銷售的產(chǎn)品)或聚丙烯酰胺和異鏈烷烴和月桂醇聚醚-7(例如以商標名sepigel305銷售的產(chǎn)品)；

(f)ph非依賴性膠凝劑是丙烯酰胺/丙烯酰二甲基?；撬徕c共聚物(例如以商標名simulgel600銷售的產(chǎn)品)；

(g)水性凝膠還包含丙二醇、甘油和泊洛沙姆；

(h)所述單一制劑的安全性特征可比得上在相同條件下對于包含作為活性成分的0.1%重量阿達帕林和2.5%重量過氧化苯甲酰的比較性單一制劑所觀察到的安全性特征。

在上文概述中公開的本發(fā)明的第三和第四方面中，以下實施方案無論是獨立的或是組合的，都是值得注意的：

(a)在一組受試者中使用，給予所述單一制劑，每日一次或兩次，持續(xù)8-12周的時期，特別是，以獲得至少約30%的成功率；

(b)在受試者中使用，給予所述單一制劑，每日一次或兩次，持續(xù)4-12周的時期，特別是減少炎性損傷的數(shù)量；

(c)其中單一制劑是水性凝膠、凝膠-霜劑、霜劑或洗劑的應(yīng)用；

(d)其中單一制劑是水性凝膠的應(yīng)用；

(e)其中水性凝膠包含ph非依賴性膠凝劑的應(yīng)用；

(f)其中ph非依賴性膠凝劑是丙烯酰胺/丙烯酰二甲基?；撬徕c共聚物和異十六烷和聚山梨醇酯80(例如以商標名simulgel600銷售的產(chǎn)品)或聚丙烯酰胺和異鏈烷烴和月桂醇聚醚-7(例如以商標名sepigel305銷售的產(chǎn)品)的應(yīng)用；

(g)其中ph非依賴性膠凝劑是丙烯酰胺/丙烯酰二甲基?；撬徕c共聚物(例如以商標名simulgel600銷售的產(chǎn)品)的應(yīng)用；

(h)其中水性凝膠還包含丙二醇、甘油和泊洛沙姆的應(yīng)用；

(i)其中所述單一制劑的安全性特征可比得上在相同條件下，對于包含作為活性成分的0.1%重量阿達帕林和2.5%重量過氧化苯甲酰的比較性單一制劑所觀察到的安全性特征的應(yīng)用。

示例性藥用組合物/單一制劑特別適合于局部治療皮膚和粘膜，并可呈現(xiàn)為軟膏劑、霜劑、乳劑(milks)、潤發(fā)油、粉末劑、浸墊、溶液劑、凝膠、凝膠-霜劑、噴霧劑、洗劑或混懸劑的形式。它們也可呈現(xiàn)為微球或納米球的懸浮液或脂質(zhì)或聚合物囊泡，或聚合物貼劑和水凝膠的形式用于控制釋放。用于局部應(yīng)用的這些組合物可以呈無水的形式、水性形式或乳液的形式。

在優(yōu)選的實施方案中，藥用組合物呈現(xiàn)凝膠(特別是水性凝膠)、霜劑、凝膠-霜劑或洗劑的形式。

術(shù)語"水性凝膠"意指含有在含水相中的由膠體懸浮液(膠凝劑)形成的粘彈性物質(zhì)的組合物。

在特定的實施方案中，水性凝膠含有"ph非依賴性膠凝劑"，其意指能夠賦予組合物粘性的膠凝劑，其足以使阿達帕林和過氧化苯甲酰保持在懸浮液中，即使在由過氧化苯甲酰釋放苯甲酸引起的ph變化的影響下。

可以提及的ph非依賴性膠凝劑的非限制性實例包括聚丙烯酰胺家族的膠凝劑，例如由seppic公司在名稱simulgel600下銷售的丙烯酰胺/丙烯?；谆；撬徕c共聚物和異十六烷和聚山梨醇酯80的混合物，聚丙烯酰胺和異鏈烷烴c13-12和月桂醇聚醚-7的混合物，例如由seppic公司在名稱sepigel305下銷售的產(chǎn)品，偶聯(lián)于疏水鏈的丙烯酸類聚合物家族，例如在名稱aculyn44下銷售的peg-150/癸基/smdi共聚物(至少包含含有150或180mol的環(huán)氧乙烷的聚乙二醇、癸醇和亞甲基雙(4-異氰酸環(huán)己酯)(smdi)作為組分的縮聚物，以在丙二醇(39%)和水(26%)的混合物中的35%重量存在)，改性淀粉的家族，例如在名稱structuresolanace下銷售的改性的馬鈴薯淀粉，或其混合物。

優(yōu)選的膠凝劑源自聚丙烯酰胺家族，例如simulgel600或sepigel305，或其混合物。

如上所述的膠凝劑可以范圍從0.1%至15%和更優(yōu)選范圍從0.5%至5%重量(相對于組合物的總重量)的優(yōu)先的濃度使用。

或者，如果適合，水性凝膠可含有可選的或另外的膠凝劑例如卡波姆(卡波姆940或卡波姆980等)。

示例性單一制劑藥用組合物也可含有惰性添加劑或這些添加劑的組合，例如

-濕潤劑；

-增香劑；

-防腐劑例如對羥基苯甲酸酯；

-穩(wěn)定劑；

-濕度調(diào)節(jié)劑；

-ph調(diào)節(jié)劑；

-滲透壓調(diào)節(jié)劑；

-乳化劑；

-uv-a和uv-b屏蔽劑；和

-抗氧化劑，例如α-生育酚、丁羥基茴香醚或丁羥甲苯、超氧化物岐化酶、泛醇或某些金屬螯合劑。

當然，本領(lǐng)域技術(shù)人員將謹慎選擇以這樣一種方式加入這些組合物中的可選的化合物，所述方式通過考慮的加入對與本發(fā)明本質(zhì)相關(guān)的有利性質(zhì)沒有，或基本上沒有不利的影響。

包含2.5%重量的過氧化苯甲酰和0.3%重量的阿達帕林和膠凝劑，特別是ph非依賴性膠凝劑的凝膠，有利地至少包含水并且還可包含促滲透劑(pro-penetratingagents)和/或液體潤濕表面活性劑。

可用于本發(fā)明的組合物可含有范圍從0%至20%和更優(yōu)選范圍從2%至6%重量(相對于組合物的總重量)的優(yōu)先濃度的一種或多種促滲透劑。它們一般在所用的百分比時不應(yīng)溶解活性劑，不應(yīng)引起任何有害于過氧化苯甲酰的放熱反應(yīng)，應(yīng)幫助活性劑的令人滿意的分散，且應(yīng)具有消泡性能。在優(yōu)選使用的促滲透劑中有化合物例如丙二醇、二丙二醇、丙二醇二壬酸酯、丙二醇單月桂酸酯(lauroglycol)和乙氧基二甘醇(ethoxydiglycol)，但不受限于此列表。

優(yōu)選的促滲透劑是丙二醇。

有利地，可用于本發(fā)明的組合物還可含有范圍從0%至10%和更優(yōu)選范圍從0.1%至2%重量(相對于組合物的總重量)的優(yōu)先濃度的一種或多種液體潤濕表面活性劑。濕潤力是液體擴散到整個表面的趨勢。

它們優(yōu)選地是具有從7至9的hlb(親水親油平衡)值的表面活性劑，或非離子表面活性劑例如聚氧乙烯化和/或聚氧丙烯化共聚物。它們應(yīng)該是液體，以便容易地摻入組合物中，而不必加熱它們。

在優(yōu)選使用的濕潤劑中有泊洛沙姆家族的化合物且更特別是泊洛沙姆124和/或泊洛沙姆182，但不受限于此列表。

組合物還可包含如前所述的通常用于化妝品或藥物領(lǐng)域的任何添加劑，例如螯合劑、抗氧化劑、防曬劑、防腐劑、填料、電解質(zhì)、保濕劑、著色劑、普通無機或有機酸或堿、香料、香精油、化妝品活性劑、濕潤劑、維生素、必需脂肪酸、鞘脂、自曬黑化合物例如dha，和鎮(zhèn)靜劑(calmants)和用于皮膚的保護劑例如尿囊素。不用說，本領(lǐng)域技術(shù)人員將謹慎選擇這種或這些任選的另外的化合物，和/或其用量，以使示例性組合物的有利特性不會，或基本上不會受到不利影響。

這些添加劑可以相對于組合物總重量的從0%至20%重量的比例存在于組合物中。

可以提及的螯合劑的實例包括乙二胺四乙酸(edta)，并且還有其衍生物或鹽、二羥乙基甘氨酸、檸檬酸和酒石酸，或其混合物。

可以提及的防腐劑的實例包括苯扎氯銨、苯氧乙醇、苯甲醇、重氮咪唑烷基脲(diazolidinylurea)和對羥苯甲酸酯，或其混合物。

可以提及的濕潤劑的實例包括甘油和山梨醇。

丙二醇、甘油和泊洛沙姆作為水性凝膠的添加劑是特別合乎需要的，其中膠凝劑是simulgel600或sepigel305或其它ph非依賴性膠凝劑。

水性凝膠的示例性含水相可包含水、花露水(floralwater)如矢車菊水(cornflowerwater)，或天然礦物或泉水，其選自例如eaudevittel，vichy盆地、eaud'uriage、eaudelarocheposay、eaudelabourboule、eaud'enghien-les-bains、eaudesaintgervais-les-bains、eaudeneris-les-bains、eaud'allevard-les-bains、eaudedigne、eaudemaizieres、eaudeneyrac-les-bains、eaudelons-le-saunier、leseauxbonnes、eauderochefort、eaudesaintchristau、eaudesfumades、eaudetercis-les-bains、eaud'avene或eaud'aixlesbains的水。

所述含水相可以相對于組合物的總重量的10%-90%重量之間和優(yōu)選地20%-80%重量之間的含量存在。

本文優(yōu)選的具體水性凝膠組合物包含(相對于水性凝膠總重量的百分比重量)：

。

示例性單一制劑藥用組合物尤其意欲用于治療嚴重痤瘡，特別是普通痤瘡(尋常痤瘡)、黑頭粉刺、多形性痤瘡、結(jié)節(jié)囊腫性痤瘡、聚合性痤瘡，和繼發(fā)性痤瘡例如太陽、藥物相關(guān)或職業(yè)性痤瘡。措辭“嚴重痤瘡”指具有[iga]=4的痤瘡，其中iga意指調(diào)查性整體評估(investigativeglobalassessment)。

為了進一步舉例說明示例性實施方案及其優(yōu)點，給出以下具體實施例，要理解所述實施例僅僅是打算為示例性的，而非限制性的。在以下實施例中，份數(shù)和百分率以相對于各個組合物的總重量的重量計，除非另外指明。

實施例：

在以下臨床研究及其總結(jié)中，各種標識為"cd02710.3%/cd15792.5%凝膠"、"cd02710.3%/cd15792.5%局部凝膠"、"阿達帕林0.3%/過氧化苯甲酰2.5%局部凝膠"和"0.3%a/bpo"的組合物是包含以下組分的水性凝膠，表示為%重量/總重量：

。

在臨床研究和總結(jié)中各種稱為"epiduo凝膠"、"cd02710.1%/cd15792.5%凝膠"、"阿達帕林0.1%/過氧化苯甲酰2.5%局部凝膠"和"0.1%a/bpo"的組合物是包含以下組分的水性凝膠，表示為%重量/總重量：

。

在臨床研究和總結(jié)中稱為"媒介凝膠"或"媒介"的組合物具有與以上描述的兩種試驗?zāi)z相同的組成，但不含阿達帕林和過氧化苯甲酰。

下文公開的研究顯示，阿達帕林0.3%/過氧化苯甲酰2.5%局部凝膠允許獲得治療中度和重度尋常痤瘡的良好結(jié)果。這個研究比較了在患有中度和重度痤瘡的受試者中(總?cè)后w[op])，和在op的亞群(僅僅是重度痤瘡受試者)(重癥群體[sp])中阿達帕林0.3%/過氧化苯甲酰2.5%(0.3%a/bpo)局部凝膠對比媒介的功效和安全性。該研究還在sp中比較了0.3%a/bpo與阿達帕林0.1%/過氧化苯甲酰2.5%(0.1%a/bpo)局部凝膠。

這個多中心、隨機、雙盲、平行組、媒介-和活性劑-對照研究包括了總共503位受試者。受試者被隨機施用0.3%a/bpo(n=217)、0.1%a/bpo(n=217)或媒介(n=69)，每日一次，持續(xù)12周。op包括患有中度(調(diào)查者總體評估[iga]=3)和重度(iga=4)痤瘡的受試者，同時sp僅由患有嚴重疾病(iga=4)的受試者組成。共同主要功效終點(co-primaryefficacyendpoints)包括了成功率(對iga的至少2-級改善)和從基線至第12周的炎性(in)和非-炎性(nin)損傷計數(shù)的變化。

在op中，0.3%a/bpo在成功率(33.7%對比11.0%)，和in(-27.0對比-14.4)和nin損傷計數(shù)(-40.1對比-18.4)的變化，以及in(-68.7%對比-39.2%)和nin損傷計數(shù)(分別為-68.3%對比-37.3%；所有p<0.001)的百分率變化方面優(yōu)于媒介。類似地，在sp中，0.3%a/bpo在成功率(31.9%對比11.8%；p=0.029)，和in(-35.1對比-15.4)和nin損傷計數(shù)(-45.6對比-17.2)的變化，以及in(-74.4%對比-33.0%)和nin損傷計數(shù)(分別為-72.0%對比-30.7%；全部均p<0.001)的百分率變化方面優(yōu)于媒介。

此外，0.3%a/bpo在sp中以成功率的11.4%差異(95%置信區(qū)間[ci]:-0.5%,23.2%)，和in和nin損傷計數(shù)變化-3.25[ci:-7.15,0.64]和-2.51[ci:-8.08,3.06]，顯示出趨向于優(yōu)于0.1%a/bpo的積極趨勢。

至于安全性，0.3%a/bpo是良好耐受的，具有與0.1%a/bpo類似的局部耐受性特征。治療-相關(guān)的不良事件(aes)(分別為在12位受試者中的15個aes[5.5%]對比在1位受試者中的2個aes[0.5%])在嚴重性方面是輕度至中度。在0.3%a/bpo組中只有1位受試者(0.2%)由于ae(特應(yīng)性皮炎耀斑)而中斷治療，并且沒有嚴重的aes被報告。

阿達帕林0.3%/bpo2.5%局部凝膠在一般群體中顯示出優(yōu)于媒介的卓越功效，而在患有嚴重痤瘡的受試者中表現(xiàn)出更大功效。0.3%a/bpo的安全性特征是可接受的并比得上對0.1%a/bpo觀察到的安全性特征。

研究的執(zhí)行概要：

這個研究是一項多中心、隨機、雙盲、平行組、媒介-和活性劑-對照的12周研究，其調(diào)查了在患有中度和重度尋常痤瘡受試者中，每日一次應(yīng)用的cd02710.3%/cd15792.5%局部凝膠，對比每日一次局部應(yīng)用的epiduo凝膠(阿達帕林/bpo)和媒介凝膠的功效和安全性。這項研究已由fda作為特殊方案評價(specialprotocolassessment)的一部分進行了檢查并得到認可。

來自31個臨床基地的總共503位受試者被隨機分配到研究中，其中217、217和69位受試者被分別隨機分配到cd02710.3%/cd15792.5%局部凝膠、epiduo凝膠和媒介組中。所有503位受試者被包括在itt和安全性群體中，和459位受試者被包括在pp群體中。研究被分層，約50%的受試者被分級為iga=3-中度(251位受試者)和50%被分級為iga=4-重度(252位受試者)。

3個功效目標按分級次序預(yù)先指定。3個目標按照下面列出的次序進行試驗，各自有條件地取決于前一目標的成功。

1.證實cd02710.3%/cd15792.5%凝膠對比凝膠媒介在中度(iga=3)和重度痤瘡(iga=4)的總?cè)后w中治療尋常痤瘡至多12周的功效的優(yōu)越性。

2.證實cd02710.3%/cd15792.5%凝膠對比凝膠媒介在患有嚴重痤瘡(iga=4)的受試者亞群中的功效的優(yōu)越性。

3.通過對比epiduo凝膠的數(shù)值差異的點評估和差異的95%ci，評價cd02710.3%/cd15792.5%對比epiduo凝膠在患有嚴重痤瘡(iga=4)的受試者亞群中的優(yōu)越性。

如果滿足目標(1)和(2)，則研究在功效結(jié)果方面被認為是積極的。

此外，在研究期間評估了耐受性和安全性。

結(jié)果總結(jié)：

主要目標的結(jié)果如下：

cd02710.3%/cd15792.5%凝膠超過媒介凝膠的優(yōu)越性在總研究群體(iga3中度和iga4重度)中，對成功率(在iga中，分級“明確的”或“幾乎明確的”具有至少2-級改善的受試者)(33.7%對比11.0%,p<0.001)和對炎性(-27.04對比-14.40,p<0.001)和非-炎性損傷計數(shù)(-40.18對比-18.47,p<0.001)的改變得到證實。

在嚴重層(iga=4)中，cd02710.3%/cd15792.5%凝膠超過媒介凝膠的統(tǒng)計學(xué)優(yōu)越性對成功率(在iga中，分級“明確的”或“幾乎明確的”具有至少2-級改善的受試者)(31.9%對比11.8%,p=0.029)和對炎性(-35.17對比-15.46,p<0.001)和非-炎性損傷計數(shù)(-45.61對比-17.25,p<0.001)的改變得到證實。

cd02710.3%/cd15792.5%凝膠與epiduo凝膠在嚴重層(iga=4)中的差異和95%置信區(qū)間(cis)對于成功率被估計為11.4%[-0.5%,23.2%]，對于炎性損傷計數(shù)的改變?yōu)?3.25[-7.15,0.64]；和對于非-炎性損傷計數(shù)的改變?yōu)?2.51[-8.08,3.06]，所有的終點顯示出趨向于優(yōu)于epiduo凝膠的積極趨勢。研究并未強力證實這一比較的統(tǒng)計學(xué)顯著性。

次要功效目標：

在總?cè)后w中，cd02710.3%/cd15792.5%凝膠超過媒介凝膠的統(tǒng)計學(xué)優(yōu)越性對炎性(-68.70%對比-39.23%,p-值<0.001)和非-炎性損傷計數(shù)(-68.34%對比-37.38%,p-值<0.001)的百分比變化得到證實。

安全性目標：

cd02710.3%/cd15792.5%在該研究中是良好耐受的。局部耐受性特征類似于epiduo凝膠的耐受性特征，顯示在第1周的體征和癥狀峰，接著是伴隨連續(xù)治療的進行性消散。很少的治療突發(fā)性不良事件(treatmentemergentadverseevents)(teaes)一般在性質(zhì)上是皮膚病學(xué)的和在嚴重程度上為輕度至中度。在cd02710.3%/cd15792.5%凝膠組中，只有一位受試者(0.2%)由于ae(特應(yīng)性皮炎耀斑)而中斷治療。在cd02710.3%/cd15792.5%組中未報告有嚴重的不良事件。

一般結(jié)論：

這項研究證實，在iga成功率(明確的/幾乎明確的且至少2級的改變)和炎性和非-炎性損傷計數(shù)變化的共同主要終點(co-primaryendpoints)方面，cd02710.3%/cd15792.5%凝膠優(yōu)于媒介。統(tǒng)計學(xué)顯著性始終高(p<0.001)且臨床結(jié)果引人注目。該研究是可靠的，在pp群體中和敏感性分析方面呈現(xiàn)一致的結(jié)果。

在患有嚴重痤瘡(iga=4)的受試者亞組中，cd02710.3%/cd15792.5%凝膠在iga成功率(p=0.029)、炎性(p<0.001)和非-炎性損傷計數(shù)(p<0.001)的變化方面優(yōu)于媒介。該結(jié)果得到可靠的敏感性分析的支持。

cd02710.3%/cd15792.5%凝膠與epiduo凝膠在iga成功率、炎性和非-炎性損傷計數(shù)的變化方面比較的數(shù)值優(yōu)越性的趨勢在患有嚴重痤瘡(iga=4)的受試者中被觀察到。

cd02710.3%/cd15792.5%凝膠是良好耐受性的，具有可接受的安全性特征。

研究設(shè)計：

這是一項多中心、隨機、雙盲、平行組、媒介-和活性劑對照的12周研究，其調(diào)查了每日一次應(yīng)用的cd02710.3%/cd15792.5%局部凝膠，對比每日一次應(yīng)用的epiduo凝膠和媒介凝膠在患有中度和重度尋常痤瘡的受試者中的功效和安全性。

隨機化通過調(diào)查基地和iga嚴重性分層，以致50%的受試者分別具有3和4的iga分數(shù)。包括患有嚴重痤瘡的受試者意欲允許證實在該受試者亞組中的功效。

合格的受試者被隨機按3:3:1比例接受cd02710.3%/cd15792.5%局部凝膠、epiduo凝膠或者媒介凝膠12周。

主要的入選標準包括：具有按照iga等級的3(中度)或4(重度)的評分并在面部(包括鼻子)存在20-100個炎性損傷、30-150個非-炎性損傷，和在面部的至多2個結(jié)節(jié)的中度至重度面部痤瘡的臨床診斷。表現(xiàn)為面部和軀干尋常痤瘡的受試者參與該研究；然而，只評價了面部痤瘡損傷。

研究結(jié)果總結(jié)：

研究特征：

來自31個臨床基地的總共503位受試者被隨機分配到cd02710.3%/cd15792.5%局部凝膠、epiduo凝膠或媒介凝膠：217、217和69位受試者分別在cd02710.3%/cd15792.5%局部凝膠、epiduo凝膠或媒介凝膠組中。

所有503位受試者被包括在itt和安全性群體中，和459位受試者被包括在pp群體中。研究部署示于圖1。

總共53位受試者(10.5%)過早中斷研究。兩個中斷都是由于不良事件(在cd02710.3%/cd15792.5%局部凝膠組中的特應(yīng)性皮炎耀斑和在epiduo凝膠組中的痤瘡加重)。

各治療組關(guān)于人口和基線特征是可比較的。在總共503位受試者中，有263(52.3%)位是女性，389(77.3%)是白種人，和平均年齡是19.6歲(中位數(shù)17.0歲)。

功效：

主要功效分析：

共同的主要功效終點被定義為：

1.成功率，具有明確的或幾乎明確的iga(因此在第12周意向治療[itt]中，自基線的至少2-級改善)的受試者的百分比；

2.炎性損傷計數(shù)從基線至第12周(itt)的變化；

3.非-炎性損傷計數(shù)從基線至12周(itt)的變化；

進行統(tǒng)計學(xué)分析以比較并以逐步的方式解釋：

通過形式的推理假設(shè)檢驗，在中度和重度痤瘡的總?cè)后w中，cd02710.3%/cd15792.5%凝膠對比局部凝膠媒介。

通過形式的推理假設(shè)檢驗，在患有嚴重痤瘡(調(diào)查者的總體評估(investigator’sglobalassessment)iga=4)的受試者的亞組中，cd02710.3%/cd15792.5%凝膠對比局部凝膠媒介。

在患有嚴重痤瘡(iga=4)的受試者的亞組中，通過利用對比媒介凝膠的數(shù)值差異的點評估和差異的95%ci，cd02710.3%/cd15792.5%對比epiduo凝膠(阿達帕林/bpo)。

多重填補(multipleimputation,mi)程序被用作主要填補法以補足缺少的功效數(shù)據(jù)。

主要功效分析(第12周mi,itt)顯示(表2)，在共同-主要終點，cd02710.3%/cd15792.5%凝膠比媒介凝膠是統(tǒng)計學(xué)上更有效的：

1.成功率(mi,itt)(cd02710.3%/cd15792.5%凝膠對比媒介之間的差異是22.7%，伴有[12.8%,32.6%],p<0.001的95%ci)，

2.炎性損傷計數(shù)從基線至第12周(mi,itt)的變化(在cd02710.3%/cd15792.5%凝膠對比媒介之間的最小平方均差是-12.64個損傷，伴有[-15.82,-9.46],p<0.001的95%ci)，

3.非炎性損傷計數(shù)從基線至第12周(mi,itt)的變化(在cd02710.3%/cd15792.5%凝膠對比媒介之間的最小平方均差是-21.71個損傷，伴有[-26.66,-16.76],p<0.001的95%ci)。

對缺失的數(shù)據(jù)使用傳統(tǒng)locf填補法，主要功效分析結(jié)果還在pp分析和敏感性分析中得到證實。結(jié)果在下表1和圖2-4中示出。

表1-全人群初步分析的概述(mi,itt)

在嚴重層(iga=4)中，主要功效分析(第12周mi,itt)還顯示(表2和圖6-8)，對于在第12周的成功率(31.9%對比11.8%；p=0.029)和炎性(-35.2對比-15.5；p<0.001)和非炎性損傷計數(shù)(-45.6對比-17.3；p<0.001)的變化，cd02710.3%/cd15792.5%凝膠比媒介凝膠在統(tǒng)計學(xué)上更有效。

對于具有基線iga=4(嚴重)的受試者的主要分析結(jié)果通過敏感性分析的一致性結(jié)果所證實。

cd02710.3%/cd15792.5%凝膠與epiduo凝膠在iga成功率(11.4%差異)、炎性損傷計數(shù)的變化(3.25差異)和非-炎性損傷計數(shù)的變化(2.51差異)中比較的數(shù)值優(yōu)越性的趨勢在患有嚴重痤瘡(iga=4)的受試者中被觀察到。

對于這樣的比較未計劃形式的假設(shè)檢驗，因為對于在兩種有效治療之間的這種比較而言，認為樣本規(guī)模太小。然而，治療差異評估及其95%置信區(qū)間顯示出接近顯著性的積極趨勢。置信區(qū)間舉例說明于圖5中。

表2-嚴重層(基線iga=4)(mi,itt)中主要分析的總結(jié)

炎性和非-炎性損傷計數(shù)的百分比變化(次級分析)

與兩個次要終點關(guān)聯(lián)的多重控制通過使用hochberg程序?qū)崿F(xiàn)。在合并的總?cè)后w(表3)和在嚴重群體(表4)二者中，這些次級功效終點的分析與媒介對比在統(tǒng)計學(xué)也是顯著的(p<0.001)。

表3-在全人群中炎性損傷計數(shù)和非-炎性損傷計數(shù)的百分比變化的概述(mi,itt)

表4-在患有嚴重痤瘡(基線iga=4)的受試者中炎性和非-炎性損傷計數(shù)的百分比變化的概述(mi,itt)

安全性：

治療持續(xù)時間：

按照方案計劃的治療期持續(xù)時間是12周。在該研究中，實際平均治療持續(xù)時間對于cd02710.3%/cd15792.5%凝膠是79.0天，對于epiduo凝膠是78.3天，和對于媒介凝膠是78.4天。

不良事件：

關(guān)于aes本章節(jié)概述了總aes，接著是相關(guān)的aes，導(dǎo)致中斷的aes，嚴重aes和特殊意義的aes。

總不良事件：

在研究期間，在105位受試者中報告了總共167個aes：50位受試者(23.0%)在cd02710.3%/cd15792.5%凝膠組中，42位受試者(19.4%)在epiduo組中和13位受試者(18.8%)在媒介組中(表5)。

表5-總不良事件的總結(jié)(安全性群體)

在cd02710.3%/cd15792.5%凝膠組中，最常見的aes(表6a)(在任何組中≥2%)是鼻咽炎[14位受試者(6.5%)]，皮膚刺激[9位受試者(4.1%)]。

在epiduo凝膠組中，最常見的aes(≥2%)(表6a)是鼻咽炎[11位受試者(5.1%)]、上呼吸道感染[5位受試者(2.3%)]。

在媒介凝膠組中，上呼吸道感染是在超過2%的受試者[4位受試者(5.8%)]中報告的唯一的ae(表6a)。

皮膚和皮下組織疾病種類中的不良事件(aes)在cd02710.3%/cd15792.5%凝膠組的受試者[20位受試者(9.2%)]中比epiduo凝膠組[8位受試者(3.7%)]和媒介凝膠組[2位受試者(2.9%)]更頻繁地觀察到。

表6a-最常見的不良事件(≥2%)的總結(jié)(全部安全性群體)

與3個治療組中的總?cè)后w相比，在患有嚴重痤瘡(基線iga=4)的受試者的亞組中，安全性特征是類似的。

在患有嚴重痤瘡(基線iga=4)的受試者的亞組中，皮膚和皮下組織疾病種類中的最常見的不良事件(在任何組中≥2%)(表6b)，在cd02710.3%/cd15792.5%凝膠組的受試者[6位受試者(5.7%)]與epiduo凝膠組[6位受試者(5.4%)]比較時觀察到類似的頻率，兩組都比媒介凝膠組[1位受試者(2.9%)]更頻繁地觀察到。有趣的是，在嚴重層中，cd02710.3%/cd15792.5%凝膠組中很少的受試者報告有皮膚刺激。

表6b-最常見的不良事件(≥2%)的總結(jié)(安全性群體,iga=4)

相關(guān)的不良事件：

在研究期間，在13位受試者(2.6%)中報告了據(jù)認為與研究藥物相關(guān)的總共17個aes：在cd02710.3%/cd15792.5%凝膠組中的12位受試者(5.5%)報告了15個相關(guān)的aes，和在epiduo組中的1位受試者(0.5%)報告了2個相關(guān)的aes，而在媒介組中未報告相關(guān)的aes(表7)。

在據(jù)認為與研究藥物相關(guān)的17個aes中，10具有輕度嚴重性，7位具有中度嚴重性，并且未報告重度ae。絕大多數(shù)事件在性質(zhì)上是皮膚病學(xué)的(見下文)。兩個相關(guān)的非-皮膚病學(xué)事件都在cd02710.3%/cd15792.5%凝膠組中。一個是眼瞼紅斑的情況(編為眼疾病)，而另一個是皮膚感覺異常的情況(編為神經(jīng)系統(tǒng)疾病)。

在據(jù)認為與研究藥物相關(guān)的17個aes中，有15個報告自患有中度痤瘡(基線iga=3)的受試者亞組中的11位受試者，其中cd02710.3%/cd15792.5%凝膠組有10位受試者，和epiduo凝膠組有一位。只有2個從患有嚴重痤瘡(基線iga=4)的受試者亞組中的2位受試者中報告。兩位受試者均在cd02710.3%/cd15792.5%凝膠組中。

在cd02710.3%/cd15792.5%凝膠組中，最常見的相關(guān)的aes是皮膚刺激[6位受試者(2.8%)]和皮膚灼燒感[2位受試者(0.9%)]。這些全是輕度或中度的，且不導(dǎo)致研究中斷。在cd02710.3%/cd15792.5%凝膠組中的一個相關(guān)的aes(特應(yīng)性皮炎耀斑)導(dǎo)致受試者從研究中斷。在該組中的大多數(shù)相關(guān)的aes的發(fā)生是在該研究的第一個月內(nèi)，僅有一個發(fā)生在第二個月(面部刺激)和一個發(fā)生在第三個月(頸前刺激)。

表7-相關(guān)的不良事件的概述

嚴重的不良事件：

對于該研究未有死亡報告。

在cd02710.3%/cd15792.5%凝膠和在媒介組中未報告有saes。在研究期間，只有1位受試者(在epiduo組中)被報告具有一個非-相關(guān)性中度嚴重的不良事件(概括為焦慮癥)。

導(dǎo)致中斷的不良事件：

在研究期間有兩個aes導(dǎo)致中斷：一個相關(guān)的不良事件(特應(yīng)性皮炎耀斑)報告于cd02710.3%/cd15792.5%凝膠組的1位受試者(0.5%)，一個非-相關(guān)的不良事件(痤瘡惡化)報告于epiduo組的1位受試者，而在媒介組中未有導(dǎo)致中斷的aes。

嚴重不良事件：

在cd02710.3%/cd15792.5%凝膠和epiduo組中未報告有嚴重不良事件?？偣惨粋€非-相關(guān)的嚴重不良事件(顯著地降低鉀水平)報告于媒介組中的一位(1.4%)受試者。

特定意義的不良事件：

在該研究中，特定意義的不良事件(aesi)被定義為疑似致敏?？偣惨粋€aesi報告于cd02710.3%/cd15792.5%凝膠組的1位受試者(0.5%)中。aesi(具有疑似過敏的刺激性皮炎)被認為是相關(guān)的且在嚴重性方面屬于輕度。它出現(xiàn)在第19天并持續(xù)12天。受試者被給予測試的貼劑，但被拒絕并中止研究。

局部耐受性：

局部耐受性參數(shù)(紅斑、起鱗、干燥、刺痛/灼燒)根據(jù)4-分等級評價：在每次訪問時，0=無，1=輕度，2=中度，3=重度。表8和表9提供對于總安全性群體和對于基線iga=4亞組的差于基線的最高評分的小結(jié)。

對于紅斑、起鱗和干燥，與媒介凝膠組相比，在cd02710.3%/cd15792.5%凝膠組中的發(fā)生率高于epiduo凝膠組。對于刺痛/灼燒，在cd02710.3%/cd15792.5%凝膠組和在epiduo凝膠組中，發(fā)生率相當，且均比媒介凝膠組高。

局部耐受性體征和癥狀的平均評分在第1周增加至峰值，此后如在圖9-12中所示隨時間的推移而下降。cd02710.3%/cd15792.5%凝膠的峰值分數(shù)比epiduo凝膠略高。局部耐受性的體征和癥狀大多數(shù)是輕度或中度，極少數(shù)是重度。

表8–比基線更差的最高局部耐受性評分(安全性群體)

在患有嚴重痤瘡(基線iga=4)的受試者的亞組中，局部耐受性特征是類似的。

表9–在患有嚴重痤瘡(基線iga=4,安全性群體)的受試者中比基線更差的最高局部耐受性評分。

討論：

iga成功率，一個二分參數(shù)，在嚴重群體中需要至少3分的變化至幾乎明確的和明確的。在此cd02710.3%/cd15792.5%凝膠和epiduo之間的差異是最突出的，或許反映了在新產(chǎn)品中的較高濃度的阿達帕林的更有效的效果。特別地，對于cd02710.3%/cd15792.5%凝膠在該結(jié)果中對比媒介的治療效果差異是20.1%并有統(tǒng)計學(xué)意義(p=0.029)，而對于epiduo凝膠在該結(jié)果中對比媒介的治療效果差異是8.8%并且沒有統(tǒng)計學(xué)意義(名義上的p=0.443；事后分析(post-hocanalysis)不作為限定的統(tǒng)計學(xué)計劃的一部分進行)。

有趣的是注意到，用cd02710.3%/cd15792.5%凝膠觀察到的皮膚相關(guān)的不良事件在重癥組中是較不頻繁的，而正是這個組表明了有關(guān)治療效果的較大增值。這種有利的效益風(fēng)險狀況很好地表明有利于在重癥群體中使用該產(chǎn)品。

結(jié)論：

該研究證實，cd02710.3%/cd15792.5%凝膠在共同-主要終點iga成功率(明確的/幾乎明確的和2級改變)和炎性和非-炎性損傷計數(shù)的變化方面優(yōu)于媒介。統(tǒng)計學(xué)顯著性始終高(p<0.001)且臨床結(jié)果引人注目。研究是可靠的，在pp群體和敏感性分析中呈現(xiàn)一致的結(jié)果。

在患有嚴重痤瘡(iga=4)的受試者亞組中，cd02710.3%/cd15792.5%凝膠在iga成功率(p=0.029)，炎性(p<0.001)和非-炎性損傷計數(shù)(p<0.001)的變化方面優(yōu)于媒介。該結(jié)果由可靠的敏感性分析支持。

在患有嚴重痤瘡(iga=4)的受試者中，觀察到cd02710.3%/cd15792.5%凝膠與epiduo凝膠比較在iga成功率、炎性和非-炎性損傷計數(shù)的變化方面的數(shù)值優(yōu)越性的趨勢。

cd02710.3%/cd15792.5%凝膠是良好耐受的，具有可接受的安全性特征。

雖然示例性實施方案已根據(jù)各種特定和優(yōu)選的實施方案進行了描述，技術(shù)人員將意識到，各種修飾、取代、省約和改變可在不背離其精神的情況下進行。因此，意欲使本申請的范圍僅受以下權(quán)利要求書的范圍的限制。