本發(fā)明涉及一種混合物，其包含至多兩種選自棕櫚酸、油酸、硬脂酸、亞油酸、α-亞麻酸、γ-亞麻酸、二十碳五烯酸、二十二碳六烯酸、壬二酸和肉豆蔻酸的脂肪酸，以及十六酰胺乙醇。

本發(fā)明也涉及前述混合物在治療炎癥性和過(guò)敏性病理學(xué)中的用途。

背景技術(shù)：

脂肪酸是脂肪族羧酸并且代表幾乎所有復(fù)合脂質(zhì)及植物和動(dòng)物脂肪的組成成分。這些化合物可基于碳鏈長(zhǎng)度和/或基于在前述鏈中存在的雙鍵分類(lèi)(飽和、不飽和脂肪酸)。

特別地，一些不飽和脂肪酸被認(rèn)為是必要的，因?yàn)樗鼈儾粫?huì)由生物體合成，而必須由飲食提供。Bergstrom、Samuelsson等人(Nutrition classics.Biochimica et Biophysica Acta 90:207-10,1964.The enzymatic formation of prostaglandin E2 from arachidonic acid.Prostaglandins and related factors 32)在1964年闡述了脂質(zhì)在炎癥過(guò)程和其他病理學(xué)中的角色及生物作用。

在1979年，第一種磷脂，磷脂酰肌醇被發(fā)現(xiàn)作為一種在活化細(xì)胞應(yīng)答過(guò)程中的因子，其可以活化并通過(guò)信息傳遞元素控制反應(yīng)性。

脂質(zhì)因此在生物體中具有不同的角色，包括充當(dāng)化學(xué)信使的角色，所述化學(xué)信使例如在針對(duì)炎癥損傷的應(yīng)答過(guò)程的情況中可導(dǎo)致個(gè)體細(xì)胞的角色改變或決定可修改微環(huán)境的作用。

必需脂肪酸，例如亞油酸和亞麻酸，已知為在膜磷脂(如，例如，細(xì)胞膜)中發(fā)現(xiàn)的花生四烯酸和許多不同類(lèi)型的類(lèi)花生酸的前體，其是生物體炎癥應(yīng)答中涉及的物質(zhì)，包括羥基二十碳四烯、前列腺素類(lèi)(前列腺素、凝血噁烷(thromboxanes)和前列環(huán)素)、白三烯類(lèi)、脂氧素類(lèi)和消散素(resolvins)，其為在疼痛、發(fā)燒、水腫、血液凝固(blot clotting)和更常見(jiàn)的炎癥中扮演重要角色的細(xì)胞信號(hào)傳導(dǎo)。

已知，炎癥應(yīng)答是一種多因子的生理學(xué)反應(yīng)，其特征在于免疫系統(tǒng)的不同細(xì)胞的參與如，例如具有不同介入時(shí)間(intervention times)的肥大細(xì)胞、巨噬細(xì)胞、嗜堿性粒細(xì)胞和/或淋巴細(xì)胞。

第一個(gè)介入炎癥過(guò)程中的細(xì)胞為肥大細(xì)胞，其能夠在微秒內(nèi)進(jìn)行應(yīng)答以觸發(fā)炎癥過(guò)程。在肥大細(xì)胞的細(xì)胞質(zhì)內(nèi)含有的預(yù)形成的介質(zhì)釋放之后，肥大細(xì)胞的活化產(chǎn)生一系列反應(yīng)；在快速演替(rapid succession)中，巨噬細(xì)胞被接觸并活化。

生物系統(tǒng)基于受體控制：在病原體刺激后，細(xì)胞表達(dá)由自體產(chǎn)生的介質(zhì)所飽和的特異性受體，所述介質(zhì)即由構(gòu)成同一細(xì)胞的細(xì)胞膜的脂肪酸形成的介質(zhì)。受體的表達(dá)是系統(tǒng)，通過(guò)所述系統(tǒng)炎癥過(guò)程中涉及的細(xì)胞成功“傳遞(transferring)”至微環(huán)境的生長(zhǎng)因子、白介素、細(xì)胞因子等。這些受體的飽和首先能夠使炎癥過(guò)程中涉及的細(xì)胞(其主要是肥大細(xì)胞)的細(xì)胞質(zhì)內(nèi)的介質(zhì)脫粒，以被減少并接著受到調(diào)節(jié)，直到病原體存在所引起的刺激停止。

然而，這種調(diào)節(jié)系統(tǒng)在持續(xù)剝奪脂肪酸的細(xì)胞膜導(dǎo)致細(xì)胞受損的時(shí)刻被耗竭。在此情況下，受體仍過(guò)表達(dá)，對(duì)于細(xì)胞，這是不再必要的觸發(fā)防御現(xiàn)象的介質(zhì)的一種脫粒信號(hào)。

因此，很清楚，如果受體控制沒(méi)有發(fā)生，則細(xì)胞將脫粒一切發(fā)現(xiàn)于細(xì)胞質(zhì)的物質(zhì)，并由此導(dǎo)致接觸在微環(huán)境中的其他細(xì)胞，這將惡化系統(tǒng)，仍保持的活化可成為一種傷害源，并引起慢性和自身免疫性炎癥疾病如，例如，類(lèi)風(fēng)濕性關(guān)節(jié)炎、多發(fā)性硬化癥和系統(tǒng)性紅斑狼瘡。

在這些病理學(xué)情況中，對(duì)于生物體，能夠通過(guò)形成由從細(xì)胞的細(xì)胞膜除去的脂肪酸組成的受體拮抗劑來(lái)控制超活化炎癥過(guò)程因此是非常重要的。

為了響應(yīng)這種需要，已設(shè)計(jì)出飲食策略以通過(guò)減少植物油和肥肉的食用量并增加魚(yú)和某些特定的油，例如亞麻籽油和大麻籽油的食用量而減少促炎化學(xué)介質(zhì)，例如前列腺素的合成。這樣做是因?yàn)檎J(rèn)為更大量的二十碳五烯酸和二十二碳六烯酸(ω-3)被認(rèn)為可代替花生四烯酸被膜磷脂吸收。

然而，已知這些飲食策略都不足以消除重大的炎癥不適如，例如，類(lèi)風(fēng)濕性關(guān)節(jié)炎、慢性潰瘍性結(jié)腸炎、系統(tǒng)性紅斑狼瘡、盆腔炎或動(dòng)脈粥樣硬化，并且因此必須依靠藥理學(xué)治療。

目前用于炎癥不適的藥理學(xué)治療為皮質(zhì)類(lèi)固醇類(lèi)(如，例如可的松或其類(lèi)似物)或NSAIDS(非類(lèi)固醇消炎藥)，其是作用在不同水平的花生四烯酸級(jí)聯(lián)(cascade)的藥物。

此級(jí)聯(lián)的功能是觸發(fā)免疫應(yīng)答，并維持其直至危險(xiǎn)消除，然后緩和免疫應(yīng)答，直至其反過(guò)來(lái)變成有害的(像發(fā)生例如慢性炎癥或自身免疫性疾病)。特別地，皮質(zhì)類(lèi)固醇防止導(dǎo)致促炎的和免疫刺激的物質(zhì)的合成的細(xì)胞過(guò)程，以及活化那些導(dǎo)致抗炎癥的免疫抑制物質(zhì)的合成的細(xì)胞過(guò)程，以減少疾病的癥狀。

合成的皮質(zhì)類(lèi)固醇類(lèi)的副作用主要取決于，除了抗炎癥/免疫抑制作用，它們與生物體的自體調(diào)節(jié)系統(tǒng)相連接，從而可引起：高血壓、水滯留、高血糖、鉀流失、骨質(zhì)疏松、肌肉營(yíng)養(yǎng)不足(muscular hypotrophia)、毛細(xì)血管脆性、延遲傷口愈合、高脂血癥、面部、頸部及腹部中脂肪組織的積累、胃十二指腸潰瘍、增加的血液凝固、血液學(xué)變化、欣快癥(euphoria)和失眠。

隨著長(zhǎng)期治療，這些藥物傾向于抑制由腎上腺產(chǎn)生的類(lèi)似的天然激素，因此引起腎上腺功能不全，這表明當(dāng)治療中止時(shí)其本身也具有最嚴(yán)重的結(jié)果。此外，長(zhǎng)期使用糖皮質(zhì)激素類(lèi)與其免疫抑制作用有關(guān)，這會(huì)增加對(duì)感染的易感性。

NSAIDS相比之下在不同水平干擾花生四烯酸級(jí)聯(lián)，抑制炎癥過(guò)程中涉及的環(huán)氧合酶COX1和COX2。一些最常見(jiàn)的副作用影響胃腸器官，特別是胃：疼痛或燒灼或惡心，胃黏膜可能出血的潰瘍；在易感受試者者中的皮膚反應(yīng)(皮疹、癢)。

十六酰胺乙醇是一種屬于脂肪酸淀粉類(lèi)的內(nèi)源性化合物，在化學(xué)上稱為N-(2-羥乙基)十六酰胺。該化合物是與炎癥過(guò)程聯(lián)系的調(diào)節(jié)通路的關(guān)鍵元素，特別是與肥大細(xì)胞的脫粒下調(diào)過(guò)程和基于癢與疼痛的過(guò)程聯(lián)系的調(diào)節(jié)通路的關(guān)鍵元素。

因此需要確定一種或多種用于治療炎癥的化合物，其能有效地阻止炎癥過(guò)程的過(guò)度活化，降低與傳統(tǒng)治療相關(guān)的副作用。

技術(shù)實(shí)現(xiàn)要素：

已令人驚訝地發(fā)現(xiàn)，特定的脂肪酸聯(lián)合十六酰胺乙醇的混合物能夠有效地治療炎癥過(guò)程，其通過(guò)生物學(xué)控制炎癥過(guò)程中涉及的細(xì)胞具有調(diào)節(jié)系統(tǒng)的改善的控制且不存在副作用。

因此，本發(fā)明的一個(gè)目的為一種混合物，其包含至多兩種含有8至24個(gè)碳原子的脂肪酸聯(lián)合十六酰胺乙醇；該脂肪酸可以為飽和的、不飽和的或其混合物。

所述脂肪酸優(yōu)選選自棕櫚酸、油酸、硬脂酸、亞油酸、α-亞麻酸、γ-亞麻酸、二十碳五烯酸、二十二碳六烯酸、壬二酸、肉豆蔻酸或其混合物。

根據(jù)本發(fā)明的一個(gè)實(shí)施方案，所述混合物的特征在于，所述至多兩種脂肪酸的至少一種是飽和的。

優(yōu)選地，所述飽和脂肪酸選自硬脂酸、棕櫚酸、壬二酸及肉豆蔻酸，更優(yōu)選選自棕櫚酸。

根據(jù)本發(fā)明的另一個(gè)實(shí)施方案，所述混合物包含一種選自前述脂肪酸的脂肪酸聯(lián)合十六酰胺乙醇。

優(yōu)選地，所述脂肪酸以15％至55％，更優(yōu)選20％至53％的重量比存在于前述混合物中。

在前述混合物中，所述十六酰胺乙醇以所述混合物的總重量的45％至85％，優(yōu)選47％至80％的重量包含。

優(yōu)選地，前述混合物包含棕櫚酸聯(lián)合十六酰胺乙醇。

在本發(fā)明的混合物中，所述棕櫚酸以所述混合物的總重量的20％至52％，優(yōu)選30％至48％，更優(yōu)選約45％的重量包含。

優(yōu)選地，前述混合物包含油酸聯(lián)合十六酰胺乙醇。

在本發(fā)明的混合物中，所述油酸以所述混合物的總重量的35％至48％，優(yōu)選38％至45％，更優(yōu)選約40％的重量包含。

優(yōu)選地，前述混合物包含硬脂酸聯(lián)合十六酰胺乙醇。

在本發(fā)明的混合物中，所述硬脂酸以所述混合物的總重量的30％至55％，優(yōu)選38％至53％，更優(yōu)選約50％的重量包含。

優(yōu)選地，前述混合物包含亞油酸聯(lián)合十六酰胺乙醇。

在本發(fā)明的混合物中，所述亞油酸以所述混合物的總重量的35％至55％，優(yōu)選40％至50％，更優(yōu)選約40％的重量包含。

優(yōu)選地，前述混合物包含α-亞麻酸聯(lián)合十六酰胺乙醇。

在本發(fā)明的混合物中，所述α-亞麻酸以所述混合物的總重量的35％至48％，優(yōu)選38％至42％，更優(yōu)選約40％的重量包含。

優(yōu)選地，前述混合物包含γ-亞麻酸聯(lián)合十六酰胺乙醇。

在本發(fā)明的混合物中，所述γ-亞麻酸以所述混合物的總重量的30％至40％，優(yōu)選32％至38％，更優(yōu)選約35％的重量包含。

優(yōu)選地，前述混合物包含二十碳五烯酸聯(lián)合十六酰胺乙醇。

在本發(fā)明的混合物中，所述二十碳五烯酸以所述混合物的總重量的30％至55％，優(yōu)選36％至52％，更優(yōu)選約50％的重量包含。

優(yōu)選地，前述混合物包含二十二碳六烯酸聯(lián)合十六酰胺乙醇。

在本發(fā)明的混合物中，所述二十二碳六烯酸以所述混合物的總重量的30％至55％，優(yōu)選30％至40％，更優(yōu)選約35％的重量包含。

優(yōu)選地，前述混合物包含壬二酸聯(lián)合十六酰胺乙醇。

在本發(fā)明的混合物中，所述壬二酸以所述混合物的總重量的15％至45％，優(yōu)選20％至30％，更優(yōu)選約25％的重量包含。

優(yōu)選地，前述混合物系包含肉豆蔻酸聯(lián)合十六酰胺乙醇。

在本發(fā)明的混合物中，所述肉豆蔻酸以所述混合物的總重量的15％至35％，優(yōu)選20％至30％，更優(yōu)選約25％的重量包含。

根據(jù)另一個(gè)特別優(yōu)選的實(shí)施方案，所述混合物包含一種選自二十碳五烯酸和二十二碳六烯酸的脂肪酸聯(lián)合十六酰胺乙醇。

根據(jù)本發(fā)明的另一個(gè)實(shí)施方案，所述混合物包含兩種選自上述脂肪酸的脂肪酸聯(lián)合十六酰胺乙醇。

優(yōu)選地，所述兩種脂肪酸在前述混合物中相對(duì)于彼此的重量比在0.25至2.33之間，優(yōu)選0.33至1.5之間，更優(yōu)選約1。

此外，在前述混合物中，所述兩種脂肪酸相對(duì)于所述十六酰胺乙醇的重量比在0.25至1.5之間，優(yōu)選0.43至1之間，更優(yōu)選約0.67。

當(dāng)兩種脂肪酸存在于本發(fā)明的混合物中時(shí)，十六酰胺乙醇以混合物的總重量的25％至70％，優(yōu)選35％至60％的重量存在。

所述兩種脂肪酸以混合物的總重量的30％至75％，優(yōu)選40％至65％的重量存在于本發(fā)明的混合物中。

根據(jù)一個(gè)實(shí)施方案，本發(fā)明的混合物包含棕櫚酸，其優(yōu)選以所述混合物的總重量的10％至48％，更優(yōu)選25％至35％，仍更優(yōu)選約30％的重量存在。

可選地，本發(fā)明的混合物可以包含油酸，其優(yōu)選以所述混合物的總重量的15％至38％，更優(yōu)選18％至25％，仍更優(yōu)選約20％的重量存在。

根據(jù)本發(fā)明的另一個(gè)實(shí)施方案，前述混合物可以包含硬脂酸，其優(yōu)選以所述混合物的總重量的20％至45％，更優(yōu)選25％至35％，仍更優(yōu)選約30％的重量存在。

另外，亞油酸可以包含在本發(fā)明的混合物中，其優(yōu)選以所述混合物的總重量的15％至40％，更優(yōu)選20％至38％，仍更優(yōu)選約35％的重量存在。

根據(jù)本發(fā)明的另一個(gè)實(shí)施方案，所述混合物包含α-亞麻酸，其優(yōu)選以所述混合物的總重量的25％至38％，更優(yōu)選30％至36％，仍更優(yōu)選約35％的重量存在。

根據(jù)本發(fā)明，所述混合物可以包含γ-亞麻酸，其優(yōu)選以所述混合物的總重量的15％至35％，更優(yōu)選20％至34％，仍更優(yōu)選約30％的重量存在。

根據(jù)本發(fā)明的另一個(gè)實(shí)施方案，前述混合物可以包含二十碳五烯酸，其優(yōu)選以所述混合物的總重量的10％至35％，更優(yōu)選20％至30％，仍更優(yōu)選約25％的重量存在。

可選地，二十二碳六烯酸可以包含在所述混合物中，其優(yōu)選以所述混合物的總重量的8％至35％，更優(yōu)選18％至30％，仍更優(yōu)選約20％的重量存在。

根據(jù)本發(fā)明，前述混合物可以包含壬二酸，其優(yōu)選以所述混合物的總重量的5％至35％，更優(yōu)選10％至20％，仍更優(yōu)選約15％的重量存在。

根據(jù)本發(fā)明的另一個(gè)實(shí)施方案，所述混合物包含肉豆蔻酸，其優(yōu)選以所述混合物的總重量的15％至30％，更優(yōu)選15％至20％，仍更優(yōu)選約18％的重量存在。

根據(jù)另一個(gè)特別優(yōu)選的實(shí)施方案，本發(fā)明的混合物包含兩種選自二十碳五烯酸和二十二碳六烯酸的脂肪酸聯(lián)合十六酰胺乙醇。

在前述混合物中，所述二十碳五烯酸以20％至40％，優(yōu)選約30％的重量存在。

所述二十二碳六烯酸以25％至50％，優(yōu)選約30％的重量存在。

十六酰胺乙醇以30％至50％，優(yōu)選約40％的量存在于前述優(yōu)選的混合物中。

已令人驚訝地注意到，通過(guò)構(gòu)建一組(a pool of)前述脂肪酸，特別是一種或兩種根據(jù)本發(fā)明的脂肪酸，能夠確定炎癥過(guò)程中涉及的細(xì)胞例如肥大細(xì)胞、巨噬細(xì)胞、嗜堿性粒細(xì)胞和淋巴細(xì)胞的控制。

這種用于施用脂肪酸聯(lián)合十六酰胺乙醇的系統(tǒng)具有二個(gè)重要的優(yōu)點(diǎn)：

1)對(duì)于由致炎因子誘導(dǎo)的過(guò)度刺激的更快且更具活性的應(yīng)答：細(xì)胞不需被剝奪膜脂質(zhì)而隨之造成暫時(shí)性“分散(dispersal)”；

2)顯著節(jié)能：細(xì)胞不需要使用能量以從膜回收脂質(zhì)和更換脂質(zhì)。

實(shí)際上已觀察到，與現(xiàn)有技術(shù)中已知的相比，通過(guò)提供根據(jù)本發(fā)明的一組脂肪酸，可以獲得改善的炎癥過(guò)程的控制以及生理學(xué)狀態(tài)和受影響的微環(huán)境的正常狀態(tài)的快速恢復(fù)。

本發(fā)明的另一個(gè)目的是一種藥物組合物，其包含前述混合物和至少一種藥學(xué)上可接受的賦形劑。

術(shù)語(yǔ)“藥學(xué)上可接受的賦形劑”是指一種物質(zhì)，其缺乏其自身的任何藥理學(xué)作用，并且當(dāng)被施用至哺乳動(dòng)物優(yōu)選人類(lèi)時(shí)，其不會(huì)產(chǎn)生不良反應(yīng)。藥學(xué)上可接受的賦形劑是現(xiàn)有技術(shù)中熟知的并且已經(jīng)公開(kāi)于例如Handbook of Pharmaceutical Excipients，2009年第六版，該文獻(xiàn)全文并入本文以供參考。

賦形劑通常根據(jù)它們?cè)谧罱K的藥物組合物中的功能而分類(lèi)。優(yōu)選地，根據(jù)本發(fā)明的合適的賦形劑例如為稀釋劑、吸附劑、助流劑、粘合劑、潤(rùn)滑劑、表面活性劑、崩解劑、防腐劑、抗氧化劑或其混合物。

根據(jù)本發(fā)明的一個(gè)實(shí)施方案，前述組合物包含一種混合物，所述混合物包含至多兩種脂肪酸，或包含一種或兩種脂肪酸，和十六酰胺乙醇，和至少一種藥學(xué)上可接受的賦形劑；所述脂肪酸選自棕櫚酸、油酸、硬脂酸、亞油酸、α-亞麻酸、γ-亞麻酸、二十碳五烯酸、二十二碳六烯酸、壬二酸、和肉豆蔻酸。

當(dāng)棕櫚酸包含于本發(fā)明的組合物中時(shí)，其以按重量計(jì)10％至48％，更優(yōu)選20％至30％，仍更優(yōu)選約25％的量存在。

當(dāng)油酸包含于本發(fā)明的組合物中時(shí)，其以按重量計(jì)15％至38％，更優(yōu)選15％至25％，仍更優(yōu)選約20％的量存在。

當(dāng)硬脂酸包含于本發(fā)明的組合物中時(shí)，其以按重量計(jì)20％至45％，更優(yōu)選25％至35％，仍更優(yōu)選約30％的量存在。

當(dāng)亞油酸包含于本發(fā)明的組合物中時(shí)，其以按重量計(jì)15％至40％，更優(yōu)選25％至35％，仍更優(yōu)選約30％的量存在。

當(dāng)α-亞麻酸包含于本發(fā)明的組合物中時(shí)，其以按重量計(jì)25％至38％，更優(yōu)選28％至32％，仍更優(yōu)選約30％的量存在。

當(dāng)γ-亞麻酸包含于本發(fā)明的組合物中時(shí)，其以按重量計(jì)15％至30％，更優(yōu)選20％至30％，仍更優(yōu)選約25％的量存在。

當(dāng)二十碳五烯酸包含于本發(fā)明的組合物中時(shí)，其以按重量計(jì)10％至35％，更優(yōu)選15％至25％，仍更優(yōu)選約20％的量存在。

當(dāng)二十二碳六烯酸包含于本發(fā)明的組合物中時(shí)，其以按重量計(jì)8％至35％，更優(yōu)選15％至25％，仍更優(yōu)選約20％的量存在。

當(dāng)壬二酸包含于本發(fā)明的組合物中時(shí)，其以按重量計(jì)5％至35％，更優(yōu)選10％至20％，仍更優(yōu)選約15％的量存在。

當(dāng)肉豆蔻酸包含于本發(fā)明的組合物中時(shí)，其以按重量計(jì)15％至30％，更優(yōu)選15％至25％，仍更優(yōu)選約20％的量存在。

本發(fā)明的組合物進(jìn)一步包含十六酰胺乙醇的量為35％至55％，優(yōu)選35％至45％，更優(yōu)選約40％。

前述百分比的量是以所述組合物的總重量的百分比所表示的重量。

本發(fā)明的組合物可以被配制成適合用于口服、局部用、直腸用、陰道用、眼用或腸胃外用的形式。

根據(jù)本發(fā)明的一個(gè)優(yōu)選的實(shí)施方案，所述口服形式選自片劑、膠囊、顆粒、油性珠狀物(oily perl)、溶液、混懸劑、氣霧劑，更優(yōu)選選自膠囊和片劑。

所述膠囊可以為軟明膠膠囊、硬膠囊或包含顆粒的膠囊。

根據(jù)本發(fā)明的另一個(gè)優(yōu)選的實(shí)施方案，所述局部用形式選自霜?jiǎng)?、軟膏、凝膠、油膏(salve)、溶液、混懸劑、洗眼劑、滴劑、噴霧劑或粉末，更優(yōu)選選自霜?jiǎng)?、凝膠、噴霧劑、軟膏、滴劑、洗眼劑。

根據(jù)本發(fā)明的另一個(gè)優(yōu)選的實(shí)施方案，所述適合用于陰道施用的形式為陰道栓(pessary)、套管(cannula)、灌洗器或霜?jiǎng)?/p>

根據(jù)本發(fā)明的另一個(gè)優(yōu)選的實(shí)施方案，所述適合用于直腸施用的形式為栓劑、灌腸劑或霜?jiǎng)?/p>

根據(jù)本發(fā)明的另一個(gè)優(yōu)選的實(shí)施方案，所述適合用于眼施用的形式為洗眼劑、沐浴劑(bath)或霜?jiǎng)?/p>

根據(jù)本發(fā)明的另一個(gè)優(yōu)選的實(shí)施方案，所述適合用于腸胃外施用的形式選自水緩沖溶液或油性混懸劑。

本發(fā)明的脂肪酸的混合物優(yōu)選以所述制劑的總重量的3％至60％，優(yōu)選5％至35％變化的重量包含在前述制劑中。

根據(jù)本發(fā)明的一個(gè)實(shí)施方案，所述包含脂肪酸和十六酰胺乙醇的混合物的組合物優(yōu)選被配制為局部用形式。

根據(jù)本發(fā)明的一個(gè)實(shí)施方案，所述包含一種或兩種脂肪酸和十六酰胺乙醇的混合物的組合物優(yōu)選被配制為局部用或口服形式。

根據(jù)本發(fā)明的一個(gè)實(shí)施方案，所述包含兩種脂肪酸和十六酰胺乙醇的混合物的組合物優(yōu)選被配制為口服形式，更優(yōu)選為片劑、混懸劑的形式、直腸用形式或局部用形式，更優(yōu)選為霜?jiǎng)⒛z、軟膏、滴劑、洗眼劑、噴霧劑、溶液的形式。

根據(jù)本發(fā)明，本發(fā)明的組合物可以被施用至動(dòng)物和人類(lèi)，其定義為成年人和“兒科群體”，其中，所述術(shù)語(yǔ)“兒科群體”是指從出生至年齡18歲的群體部分。

本發(fā)明的另一目的是混合物和/或包含所述混合物的組合物在治療炎癥性和過(guò)敏性病理學(xué)中的用途，所述混合物包含至多兩種選自棕櫚酸、油酸、硬脂酸、亞油酸、α-亞麻酸、γ-亞麻酸、二十碳五烯酸(EPA)、二十二碳六烯酸(DHA)、壬二酸、和肉豆蔻酸的脂肪酸，以及十六酰胺乙醇。

所述炎癥性和過(guò)敏性病理學(xué)是急性或慢性的，并且選自皮膚病理學(xué)如，例如，特應(yīng)性皮炎、皮肌炎、硬皮病、銀屑病、多發(fā)性肌炎、天皰瘡、類(lèi)天皰瘡水皰性表皮松解癥(pemphigoid epidermolysis bullosa)；眼科病理學(xué)如，例如，薛格連氏綜合癥(Sjorgen's syndrome)、交感性眼炎、眼色素層炎、葡萄膜視網(wǎng)膜炎；黏膜病理學(xué)，例如胃腸黏膜炎癥(克羅恩氏病(Crohn's disease))、口腔和生殖器黏膜的炎癥；關(guān)節(jié)和結(jié)締組織病理學(xué)如，例如，類(lèi)風(fēng)濕性關(guān)節(jié)炎、牛皮癬關(guān)節(jié)炎、源自紅斑狼瘡、盤(pán)狀和系統(tǒng)性紅斑狼瘡的關(guān)節(jié)炎；慢性病理性炎癥如，例如，源自慢性太陽(yáng)性皮炎、哮喘以及腸和肺纖維化、慢性關(guān)節(jié)炎、外周神經(jīng)系統(tǒng)(PNS)和中樞神經(jīng)系統(tǒng)(CNS)的退化性病理學(xué)如，例如，多發(fā)性硬化癥、神經(jīng)退行性病理學(xué)，不僅是與CNS相關(guān)的自身免疫性炎癥過(guò)程，如帕金森氏疾病、耳鳴、老年性癡呆、細(xì)菌性腦膜炎、HIV感染和創(chuàng)傷傷害，還有PNS病理學(xué)如，例如，炎癥起源的神經(jīng)根病變；炎癥過(guò)程隨著缺血性起源的第一損傷產(chǎn)生的外周和中樞系統(tǒng)的病理學(xué)如，例如，壓迫和創(chuàng)傷性神經(jīng)病變、腦中風(fēng)和腦創(chuàng)傷；由缺血性損害所導(dǎo)致的灌注現(xiàn)象所引起的心臟疾病；與纖維化有關(guān)的炎癥病理學(xué)如，例如，過(guò)敏性結(jié)膜炎、巨乳頭性結(jié)膜炎、膳食性過(guò)敏、疤痕異常(scarring anomalies)如，例如，肥大性瘢痕、瘢痕瘤至瘢痕性類(lèi)天皰瘡；于腎炎癥后腎功能改變的病理學(xué)。

根據(jù)本發(fā)明的優(yōu)選的病理學(xué)是與在神經(jīng)性基礎(chǔ)上的炎癥過(guò)程中涉及的細(xì)胞的過(guò)度活性相關(guān)的炎癥病理學(xué)，其更優(yōu)選為中樞和外周神經(jīng)系統(tǒng)的神經(jīng)炎癥病理學(xué)如，例如，耳鳴、多發(fā)性神經(jīng)病變、肌無(wú)力、肌病變。

本發(fā)明的組合物優(yōu)選以一天一至四劑量每天施用，其中所述劑量含有0.1至50mg的組合物/kg患者體重，更優(yōu)選0.5至20mg/kg患者體重，施用至少4周。

具體實(shí)施方式

制備如下根據(jù)本發(fā)明的混合物。

實(shí)施例1：局部用霜?jiǎng)┑闹苿?/p>

二十碳五烯酸 40％

十六酰胺乙醇 60％

實(shí)施例2：陰道用陰道栓的制劑

二十二碳六烯酸 45％

十六酰胺乙醇 55％

實(shí)施例3：耳科滴劑的制劑

二十碳五烯酸 30％

二十二碳六烯酸 30％

十六酰胺乙醇 40％

實(shí)施例4：供眼周使用的霜?jiǎng)┲苿?/p>

二十碳五烯酸 35％

二十二碳六烯酸 30％

十六酰胺乙醇 35％

實(shí)施例5

體外抗炎活性評(píng)價(jià)

在預(yù)先經(jīng)LPS(1g/ml)(一種已知的抗炎劑)敏化的人類(lèi)細(xì)胞系THP1(單核細(xì)胞-巨噬細(xì)胞)上體外測(cè)試脂肪酸混合物，以評(píng)價(jià)所述混合物減少促炎介質(zhì)(IL-6至IL-8)的釋放的活性。所述脂肪酸混合物包含：十六酰胺乙醇(33％)、亞油酸(33％)和棕櫚酸(33％)(在表格中定義為脂肪酸)。

結(jié)果

已證明經(jīng)分析的所有劑量的混合物均能夠抑制經(jīng)檢驗(yàn)的細(xì)胞因子IL-6至IL-8的釋放(圖1和圖2，表1和表2)。所進(jìn)行的測(cè)試已鑒定兩種有效的劑量0.06mg/ml和0.03mg/ml：在這些濃度下，實(shí)際上脂肪酸混合物的抗炎功效致使分別強(qiáng)烈地降低相當(dāng)于100％和58％的IL-6釋放，并且在0.06mg/ml，其導(dǎo)致相當(dāng)于42.7％的IL-8釋放抑制。

表1

表2