本發(fā)明涉及作為食品、醫(yī)藥品等被使用的包衣制劑及其制造方法。
背景技術(shù)：
需要一種如下的腸溶性制劑，具有如乳酸菌和酶等蛋白質(zhì)的功能成分那樣，通過(guò)防止在胃內(nèi)的分解保持其結(jié)構(gòu)，使其到達(dá)腸道從而發(fā)揮高功能性的有效成分，該制劑在胃內(nèi)不溶解而在腸道內(nèi)溶解，使有效成分到達(dá)腸道內(nèi)。
作為為了使有效成分到達(dá)腸道的保護(hù)膜，一般有在胃中的pH條件(酸性)下不溶解而在小腸的pH條件(中性～堿性)下溶解的成分，例如甲基丙烯酸系高分子化合物、蟲(chóng)膠、玉米醇溶蛋白等。
但是，甲基丙烯酸系高分子化合物僅限于醫(yī)藥品用途，并不能用于食品。另一方面，蟲(chóng)膠、玉米醇溶蛋白雖然也可以用于食品用途，但一般使用有機(jī)溶劑進(jìn)行噴涂。即使是食品用途中，也期望利用考慮了環(huán)境的、可用水進(jìn)行包衣的水溶性膜劑。
此外，作為本發(fā)明所涉及的現(xiàn)有技術(shù)文獻(xiàn)，有下述文獻(xiàn)。
現(xiàn)有技術(shù)文獻(xiàn)
專利文獻(xiàn)
【專利文獻(xiàn)1】特開(kāi)2002-193792號(hào)公報(bào)
技術(shù)實(shí)現(xiàn)要素：
發(fā)明所要解決的技術(shù)課題
本發(fā)明鑒于上述情形而做成，其目的在于提供一種包衣制劑及其制造方法，所述包衣制劑在胃內(nèi)不溶解而在腸道內(nèi)溶解，不僅可以使被包衣的有效成分更可靠地到達(dá)腸道，而且盡可能地抑制經(jīng)時(shí)裂化，保存穩(wěn)定性也優(yōu)異。
解決技術(shù)課題的手段
本發(fā)明人，先前考慮環(huán)境，提議了以水用作溶劑的海藻酸鹽腸溶性包衣制劑(特愿2013-046697號(hào))。實(shí)施了包衣的腸溶性制劑，具有在剛剛包衣之后，腸溶性(抑制酸性下的溶出、中性下的溶出性)非常好的優(yōu)點(diǎn)。但是，在其之后的進(jìn)一步的研究中，得知有的場(chǎng)合下，盡管包衣膜的外觀沒(méi)有變化，但是隨著時(shí)間的經(jīng)過(guò)，酸性條件下的溶出的可抑制性降低。雖然原因尚不清楚，但可以根據(jù)盡管包衣膜的外觀幾乎無(wú)變化但是溶出的可抑制性降低來(lái)推測(cè)產(chǎn)生了非常小的結(jié)構(gòu)變化。
因此，本發(fā)明人進(jìn)行了更深入的研討，結(jié)果發(fā)現(xiàn)，相對(duì)于該微小的結(jié)構(gòu)變化，實(shí)施預(yù)包衣作為腸溶性包衣膜的下層時(shí)，意外地改善了經(jīng)時(shí)抑制酸性下的溶出性降低的問(wèn)題。
對(duì)腸溶性包衣膜的預(yù)包衣，是為了改善腸溶性包衣膜與片劑的相溶性惡化所引起的膜的剝離而通常所實(shí)施的手段，本發(fā)明人新發(fā)現(xiàn)：該預(yù)包衣發(fā)揮了可以保護(hù)使用上述海藻酸鹽的腸溶性包衣膜的經(jīng)時(shí)劣化的機(jī)能，并且其對(duì)于改善包衣制劑的保存穩(wěn)定性是有效的，從而完成了本發(fā)明。
因此，本發(fā)明提供下述包衣制劑及其制造方法。
[1]一種包衣制劑，其特征在于，具有：被包衣物，在其上形成的含有(A)6質(zhì)量％水溶液在25℃時(shí)的粘度小于300mPa·s的高分子化合物的下層，和形成于該下層之上的含有(B)海藻酸鹽與(C)增塑劑的腸溶性包衣層。
[2]根據(jù)[1]所述的包衣制劑，(A)成分選自羥丙基甲基纖維素、果膠、可得然膠、普魯蘭多糖、羥丙基纖維素、聚乙烯醇和阿拉伯膠組成的組。
[3]根據(jù)[2]所述的包衣制劑，(A)成分為羥丙基甲基纖維素。
[4]根據(jù)[1]～[3]的任一項(xiàng)所述的包衣制劑，(B)成分為(B-1)1質(zhì)量％水溶液在20℃時(shí)的粘度為50mPa·s以上的海藻酸鹽。
[5]根據(jù)[4]所述的包衣制劑，其中，還進(jìn)一步含有(B-2)1質(zhì)量％水溶液在20℃時(shí)的粘度小于50mPa·s的海藻酸鹽。
[6]根據(jù)[1]～[5]的任一項(xiàng)所述的包衣制劑，其中，還進(jìn)一步具有，在腸溶性包衣層外側(cè)含有(D)明膠、果膠、可得然膠、普魯蘭多糖、阿拉伯膠、黃原膠、吉蘭糖膠、羥丙基甲基纖維素、羧甲基纖維素鈉和羥丙基纖維素組成的組中選擇的高分子化合物的最外層。
[7]根據(jù)[6]所述的包衣制劑，(D)成分為羥丙基甲基纖維素。
[8]一種包衣制劑的制造方法，其特征在于，包含：通過(guò)對(duì)被包衣物噴涂含有(A)6質(zhì)量％水溶液在25℃時(shí)的粘度小于300mPa·s的高分子化合物的溶液并干燥而形成下層的工序，和對(duì)該下層的外側(cè)噴涂含有(B)海藻酸鹽與(C)增塑劑的溶液并干燥而形成腸溶性包衣層的工序。
[9]根據(jù)[8]所述的包衣制劑的制造方法，其中，還進(jìn)一步含有通過(guò)對(duì)上述腸溶性包衣層外側(cè)噴涂含有(D)明膠、果膠、可得然膠、普魯蘭多糖、阿拉伯膠、黃原膠、吉蘭糖膠、羥丙基甲基纖維素、羧甲基纖維素鈉和羥丙基纖維素組成的組中選擇的高分子化合物的溶液并干燥而形成最外層的工序。
發(fā)明效果
通過(guò)本發(fā)明的包衣制劑，可以提供一種包衣制劑，在胃內(nèi)不溶解而在腸道內(nèi)溶解，不僅可以使被包衣的有效成分確實(shí)到達(dá)腸道，而且長(zhǎng)時(shí)間保存的場(chǎng)合下，也可以盡可能地抑制酸性條件下的溶出的可抑制性的下降，且保存穩(wěn)定性也優(yōu)異。
具體實(shí)施方式
以下對(duì)本發(fā)明進(jìn)行詳細(xì)地說(shuō)明。
本發(fā)明的包衣制劑具有被包衣物、在其上形成的下層、和形成于該下層之上的腸溶性包衣層，該包衣制劑還可以在被包衣物與下層之間或、腸溶性包衣層與最外層之間形成1層以上的中間層。其中，優(yōu)選具有被包衣物、該被包衣物的表面上形成的下層、和該下層的表面上形成腸溶性包衣層的包衣制劑。本發(fā)明中，在不影響腸溶性質(zhì)量的范圍內(nèi)，可以根據(jù)需要在腸溶性包衣層的外側(cè)形成最外層。此外，本發(fā)明中的“腸溶性”是指使功能性成分到達(dá)腸道的制劑。是指按照日本藥典的溶出試驗(yàn)法的方法進(jìn)行試驗(yàn)，在相當(dāng)于胃液的溶出試驗(yàn)液(pH1.2)中2小時(shí)溶出率不足50％(適宜的為30％以下)，在相當(dāng)于腸液的溶出試驗(yàn)液(pH6.8)中2小時(shí)的溶出率在70％以上。
(I)被包衣物
本發(fā)明中，被包衣物沒(méi)有特別限定，可列舉食品、醫(yī)藥品等有效成分等。例如可列舉乳酸菌、半胱氨酸、鐵、抗體和乳鐵蛋白等蛋白質(zhì)、肽、ATP-2Na等，它們可以單獨(dú)使用一種或適當(dāng)組合兩種以上使用。其中以蛋白質(zhì)等高分子量成分和水不溶性成分為宜。
被包衣物的形狀、劑型沒(méi)有特別限定，不特別限定于片劑、散劑、細(xì)顆粒劑、顆粒劑等。片劑可以是單層的也可以是二層以上的。其中，從更好地發(fā)揮腸溶性的角度考慮，優(yōu)選片劑。片劑的尺寸沒(méi)有特別限定，從片劑容易處理和咽下性的觀點(diǎn)考慮，片劑的直徑優(yōu)選5～14mmΦ，更優(yōu)選7～12mmΦ。此外，每片片劑的質(zhì)量適合為150～700mg左右。
(II)下層
本發(fā)明的下層是在后述的含有海藻酸鹽的腸溶性包衣層之前所形成的層，例如，在被包衣物的表面上所形成的層。本發(fā)明中，通過(guò)在被包衣物與腸溶性包衣層之間形成下層，可以防止保存中，抑制酸性下的溶出效果的經(jīng)時(shí)降低。通過(guò)此可以顯著地改善形成了腸溶性包衣層的包衣制劑的保存穩(wěn)定性(酸性下的溶出的可抑制性)。以下，對(duì)下層進(jìn)行詳細(xì)說(shuō)明。
下層含有(A)6質(zhì)量％水溶液在25℃時(shí)的粘度小于300mPa·s的高分子化合物。上述(A)成分沒(méi)有特別限定，作為具體例，可以舉例羥丙基甲基纖維素、果膠、可得然膠、普魯蘭多糖、羥丙基纖維素、聚乙烯醇和阿拉伯膠等，它們可以單獨(dú)使用一種或適當(dāng)組合兩種以上使用。本發(fā)明中，特別適宜使用羥丙基甲基纖維素。
上述(A)成分的混合量沒(méi)有特別限定，相對(duì)于預(yù)包衣組合物(下層用組合物)的整體，優(yōu)選1～10質(zhì)量％、更優(yōu)選3～8質(zhì)量％。通過(guò)使混合量在上述范圍的下限以上，可以將制造時(shí)間控制在適當(dāng)?shù)臅r(shí)間內(nèi)。另一方面，通過(guò)使混合量在上述范圍的上限以下，可以將粘度控制在適宜包衣液的制備和包衣液噴涂的粘度。
此外，上述下層中，可以根據(jù)需要含有(E)增塑劑。作為(E)成分，舉例有蔗糖脂肪酸酯、甘油脂肪酸酯、單甘油脂肪酸酯、聚氧乙烯失水山梨醇脂肪酸酯等表面活性劑；甘油、丙二醇、聚乙二醇等多元醇；葡萄糖、果葡糖漿、蔗糖等糖；山梨糖醇、麥芽糖醇、甘露糖醇、赤蘚糖醇、木糖醇等糖醇；十二烷醇、十三烷醇、十四烷醇、十五烷醇、十六烷醇、十七烷醇、十八烷醇、十六醇、異硬脂醇、2-辛基十二烷醇等(適宜的為碳原子數(shù)6～22)的高級(jí)醇；中鏈脂肪酸酯(適宜的為碳原子數(shù)6～12)等油脂。它們可以一種單獨(dú)使用或者適當(dāng)組合兩種以上使用。本發(fā)明中，其中，從增塑效果方面考慮，優(yōu)選使用甘油。
上述(E)成分的混合量沒(méi)有特別限定，相對(duì)于下層用組合物的整體，優(yōu)選0.3～6質(zhì)量％、更優(yōu)選0.8～5質(zhì)量％。通過(guò)使混合量在上述范圍的下限以上，可以提高防止酸性下的抑制溶出效果的經(jīng)時(shí)降低的效果。另一方面，通過(guò)使混合量在上述范圍的上限以下，可以將制造時(shí)間控制在適當(dāng)?shù)臅r(shí)間內(nèi)。
下層用組合物中可以混合(F)微粒。通過(guò)混合微粒，可以防止包衣處理時(shí)因片劑之間的黏著而導(dǎo)致的包衣膜的脫落。作為(F)成分，舉例有滑石粉、硬脂酸鈣、二氧化硅、二氧化鈦等，它們可以單獨(dú)使用一種或適當(dāng)組合兩種以上使用。微粒的粒徑為0.01～50μm，優(yōu)選0.1～20μm。此外，粒徑的測(cè)定可以使用激光衍射式粒度分布測(cè)定裝置(干式測(cè)定)進(jìn)行。
(F)成分的混合量，優(yōu)選下層用組合物整體的0.05～7質(zhì)量％，更優(yōu)選0.1～5質(zhì)量％，進(jìn)一步優(yōu)選0.3～3質(zhì)量％。通過(guò)使混合量在上述范圍的下限以上，可以得到混合了上述(F)成分的效果，如果以超過(guò)上述范圍的上限來(lái)混合的話，恐怕會(huì)對(duì)成膜性有影響。
上述下層用組合物中可以含有水、乙醇等有機(jī)溶劑。下層用組合物中的溶劑混合量，相對(duì)于下層用組合物整體，在1～98質(zhì)量％的范圍內(nèi)適當(dāng)選定，優(yōu)選50～98質(zhì)量％，更優(yōu)選70～96質(zhì)量％。
下層的厚度沒(méi)有特別限定，優(yōu)選1～200μm，更優(yōu)選2～100μm。此外，片劑的場(chǎng)合下，下層的附著量，相對(duì)于素片300mg，優(yōu)選0.6～10.5mg/300mg(0.2～3.5質(zhì)量％)，更優(yōu)選1.5～7.5mg/300mg(0.5～2.5質(zhì)量％)。顆粒劑、散劑、粉末的場(chǎng)合下，優(yōu)選0.5～30質(zhì)量％，更優(yōu)選1～25質(zhì)量％。通過(guò)使下層的厚度和附著量在上述范圍的下限以上，可以有效地得到本發(fā)明的效果(即防止伴隨著時(shí)間的經(jīng)過(guò)的酸性下的抑制溶出效果的降低)。另一方面，通過(guò)使下層的厚度和附著量在上述范圍的上限以下，可以在適宜的制造時(shí)間內(nèi)制作片劑。
形成上述下層的方法，沒(méi)有特別限制，可以采用公知的方法。例如可列舉通過(guò)向被包衣物噴涂特定的包衣溶液并加熱干燥而使被包衣物的表面膜化的方法。包衣溶液可以適當(dāng)加熱，溫度優(yōu)選30～80℃，干燥溫度優(yōu)選40～80℃。相對(duì)于干燥風(fēng)量1m3/min，包衣溶液的添加速度優(yōu)選1～5g/min。另外，也可以使用將被包衣物浸漬到包衣溶液中后干燥的浸涂方法。優(yōu)選將包衣制劑中的水分量干燥至0.1～20質(zhì)量％。特別優(yōu)選干燥至0.5～5質(zhì)量％。此外，上述下層不限于一層，可以根據(jù)需要形成多層。
此時(shí)，包衣機(jī)沒(méi)有特別限定，可以使用鍋式包衣機(jī)、流化床包衣機(jī)、滾筒式包衣機(jī)等。
(III)腸溶性包衣層
本發(fā)明的腸溶性包衣層是在上述下層的外側(cè)所形成的具有腸溶性的層，其含有(B)海藻酸鹽和(C)增塑劑。
(B)海藻酸鹽
海藻酸鹽優(yōu)選鈉鹽、鉀鹽、銨鹽等一價(jià)海藻酸鹽、海藻酸水溶性鹽。作為海藻酸鹽可列舉(B-1)1質(zhì)量％水溶液在20℃下的粘度為50mPa·s以上的海藻酸鹽、(B-2)1質(zhì)量％水溶液在20℃下的粘度小于50mPa·s的海藻酸鹽，可以單獨(dú)使用一種或適當(dāng)組合兩種以上使用。
(B-1)1質(zhì)量％水溶液在20℃下的粘度為50mPa·s以上的海藻酸鹽優(yōu)選50mPa·s以上且600mPa·s以下的海藻酸鹽，更優(yōu)選50mPa·s以上且400mPa·s以下的海藻酸鹽。
混合(B-1)海藻酸鹽的情況下，相對(duì)于包衣組合物的整體，混合量?jī)?yōu)選0.1～5質(zhì)量％，更優(yōu)選0.5～4質(zhì)量％，進(jìn)一步優(yōu)選1～4質(zhì)量％的范圍。通過(guò)在上述范圍的下限以上，能夠充分地得到酸性下的溶出的可抑制性能，得到更好的腸溶性。另一方面，通過(guò)在上限以下，能夠?qū)⒄扯瓤刂茷檫m宜包衣液的制備或運(yùn)送、噴涂的粘度。
(B-2)1質(zhì)量％水溶液在20℃下的粘度小于50mPa·s的海藻酸鹽優(yōu)選5mPa·s以上、不足50mPa·s的海藻酸鹽，更優(yōu)選10mPa·s以上、不足50mPa·s的海藻酸鹽。(B-2)海藻酸鹽優(yōu)選海藻酸鈉鹽。
混合(B-2)海藻酸鹽的情況下，相對(duì)于包衣組合物整體，混合量?jī)?yōu)選5質(zhì)量％以下，更優(yōu)選0.1～4質(zhì)量％，進(jìn)一步優(yōu)選0.1～2.5質(zhì)量％的范圍。通過(guò)使混合量在上述范圍的上限以下，腸溶性提高，并且包衣性良好。
此外，(B)成分的混合量(即(B-1)成分和(B-2)成分的總量)優(yōu)選為包衣組合物整體的0.1～10質(zhì)量％。此外，更優(yōu)選1～7質(zhì)量％的范圍，進(jìn)一步優(yōu)選1.5～5質(zhì)量％的范圍。通過(guò)使混合量在上述范圍的上限以下，可以得到良好的腸溶性(酸性下的溶出可抑制性)。
本發(fā)明中，(B)海藻酸鹽優(yōu)選使用(B-1)海藻酸鹽。通過(guò)使用這樣的一定以上長(zhǎng)度的海藻酸鹽，包衣性好，能夠賦予形成的包衣膜以高耐酸性。此外，通過(guò)并用(B-1)海藻酸鹽和(B-2)海藻酸鹽，可以在保持腸溶性的同時(shí)，更加提高包衣性能。
使用如上述(B-1)海藻酸鹽和(B-2)海藻酸鹽那樣兩種不同粘度的海藻酸鹽不是僅僅從調(diào)節(jié)包衣溶液粘度而是從腸溶性和包衣性的觀點(diǎn)考慮來(lái)選擇兩種海藻酸鹽。其質(zhì)量比(B-1)：(B-2)((B-1)/(B-2))優(yōu)選1：5～10：1(0.2～10)，更優(yōu)選1：3～5：1(0.33～5)，進(jìn)一步優(yōu)選1：1.8～3：1(0.56～3)。通過(guò)使質(zhì)量比在上述范圍的下限以上，酸化下的皮膜性能更高，因此不溶性良好。通過(guò)在上述范圍的上限以下，包衣性更好，故而進(jìn)一步優(yōu)選。
另外，本發(fā)明中，海藻酸鹽的粘度測(cè)定是使用旋轉(zhuǎn)式粘度計(jì)(BM型)進(jìn)行的。不足200mPa·s的粘度使用轉(zhuǎn)子No.1，200mPa·s以上且不足1,000mPa·s的粘度使用轉(zhuǎn)子No.2，在20℃、30rpm的條件下測(cè)定1質(zhì)量％水溶液，取60秒后的值作為測(cè)定值。
海藻酸鹽的粘度大致與海藻酸鹽的分子量成正比。例如上述(B-1)的重均分子量(Mw)為80萬(wàn)以上，優(yōu)選80～不足300萬(wàn)，更優(yōu)選分子量80～不足190萬(wàn)。(B-2)的重均分子量(Mw)為20萬(wàn)以上且不足80萬(wàn)，優(yōu)選30萬(wàn)以上且不足80萬(wàn)。另外，本發(fā)明的海藻酸鹽的重均分子量(Mw)的凝膠色譜測(cè)定方法如下所示。
(1)樣品的制備
將海藻酸鹽溶解于流動(dòng)相(0.1M(mol/L)·NaNO3水溶液)中，使海藻酸鹽濃度為0.1質(zhì)量％，以此作為樣品。
使用各種分子量的標(biāo)準(zhǔn)品(普魯蘭多糖：Mw＝166萬(wàn)、Mw＝38萬(wàn)、Mw＝10萬(wàn)、Mw＝1.22萬(wàn)，在流動(dòng)相中以0.1質(zhì)量％濃度溶解)制成標(biāo)準(zhǔn)曲線。
(2)GPC測(cè)定條件
色譜柱：Shodex OHpak SB-806M HQ(8mmI.D.×300mmL.,13μm)
流動(dòng)相：0.1M(mol/L)NaNO3水溶液
流量：0.5mL/min
溫度：40℃
進(jìn)樣量：200μL(流動(dòng)相中0.1％)
檢測(cè)器：差示折射率(RI)檢測(cè)器
(3)分析方法
通過(guò)標(biāo)準(zhǔn)曲線樣品求得標(biāo)準(zhǔn)曲線公式，根據(jù)樣品的GPC分析結(jié)果，求得換算成普魯蘭多糖的重均分子量(Mw)。
(C)增塑劑
增塑劑是以包衣組合物的表面張力降低及賦予包衣層柔軟性為目的而混合的成分。(C)增塑劑可列舉蔗糖脂肪酸酯、甘油脂肪酸酯、單甘油脂肪酸酯、聚氧乙烯失水山梨醇脂肪酸酯等表面活性劑；甘油、1,3-丁二醇、丙二醇、聚乙二醇等多元醇；葡萄糖、果葡糖漿、蔗糖等糖；山梨糖醇、麥芽糖醇、甘露糖醇、赤蘚糖醇、木糖醇等糖醇；十二烷醇、十三烷醇、十四烷醇、十五烷醇、十六烷醇、十七烷醇、十八烷醇、十六醇、異硬脂醇、2-辛基十二烷醇等(適宜的為碳原子數(shù)6～22)的高級(jí)醇；中鏈脂肪酸酯(適宜的為碳原子數(shù)6～12)等油脂。它們可以一種單獨(dú)使用或者適當(dāng)組合兩種以上使用。其中，從包衣膜的增塑效果方面考慮，優(yōu)選甘油。
相對(duì)于包衣組合物整體，(C)組分的混合量?jī)?yōu)選0.3～5質(zhì)量％，更優(yōu)選0.5～3質(zhì)量％。通過(guò)使混合量在上述范圍的下限以上，能夠更加抑制包衣時(shí)的膜脫落，通過(guò)在上述范圍的上限以下，可抑制包衣時(shí)的粘性，包衣處理變得更容易的同時(shí)，能夠得到良好的腸溶性。
以(C)/(B)表示的質(zhì)量比優(yōu)選0.05～3.0的范圍，更優(yōu)選0.1～2.0，進(jìn)一步優(yōu)選0.15～1.5，特別優(yōu)選0.15～1.1。通過(guò)使質(zhì)量比在上述范圍的下限以上，酸化下的皮膜性能更高，通過(guò)在上限以下，包衣性更好。
本發(fā)明的包衣組合物中也可混合(B)成分以外的皮膜形成成分(D)。(D)皮膜形成成分可列舉明膠、果膠、可得然膠、普魯蘭多糖、阿拉伯膠、黃原膠、吉蘭糖膠、羥丙基甲基纖維素、羧甲基纖維素鈉、羥丙基纖維素、瓊脂、殼聚糖、羅望子膠、刺槐豆膠、聚乙烯醇、乙基纖維素水分散液等。它們可以單獨(dú)使用一種或適當(dāng)組合兩種以上使用。其中，從包衣性以及與(B)成分組合的角度考慮，優(yōu)選選自明膠、果膠、可得然膠、普魯蘭多糖、阿拉伯膠、黃原膠、吉蘭糖膠、羥丙基甲基纖維素、羧甲基纖維素鈉以及羥丙基纖維素的成分。
(D)成分的混合量，相對(duì)于包衣組合物整體，優(yōu)選0.1～7質(zhì)量％，更優(yōu)選0.2～5質(zhì)量％，進(jìn)一步優(yōu)選0.3～3質(zhì)量％。通過(guò)使混合量在上述范圍的下限以上，能夠更好地獲得混合(D)成分的效果，如果超過(guò)上述范圍進(jìn)行混合，則有可能對(duì)腸溶性產(chǎn)生影響。
此時(shí)，以(B)：(D)((B)/(D))表示的質(zhì)量比優(yōu)選1：3～1：0.05(0.33～20)，更優(yōu)選1：1～1：0.1(1～10)，進(jìn)一步優(yōu)選1：0.8～1：0.2(1.25～5)。通過(guò)在該范圍內(nèi)，可以得到在保持包衣性和外觀美觀的基礎(chǔ)上，特別是在酸性下的溶出的可抑制性能更高的腸溶性能優(yōu)異的片劑。
包衣組合物中也可以混合(F)微粒。通過(guò)混合微粒，可以防止由于包衣處理時(shí)片劑之間相互附著而導(dǎo)致的包衣膜脫落。(F)成分可例舉滑石粉、硬脂酸鈣、二氧化硅、氧化鈦等，可以單獨(dú)使用一種或者適當(dāng)組合兩種以上使用。微粒的粒徑為0.01～50μm，優(yōu)選0.1～20μm。此外，與下層用組合物的場(chǎng)合下相同，粒徑的測(cè)定使用激光衍射式粒度分布測(cè)定裝置(干式測(cè)定)進(jìn)行。
(F)成分的混合量，優(yōu)選為包衣組合物整體的0.05～7質(zhì)量％，更優(yōu)選0.1～5質(zhì)量％，進(jìn)一步優(yōu)選0.3～3質(zhì)量％。通過(guò)使混合量在上述范圍的下限以上，能夠更好地獲得混合上述(F)成分的效果，如果超過(guò)上述范圍進(jìn)行混合，則有可能對(duì)腸溶性產(chǎn)生影響。
另外，包衣組合物中優(yōu)選不包含銅離子、鋇離子、鈣離子等二價(jià)金屬離子。因?yàn)楹Ｔ逅猁}通過(guò)這些離子發(fā)生交聯(lián)而凝膠化，包衣性變差。也就是說(shuō)，使一價(jià)海藻酸鹽與二價(jià)陽(yáng)離子反應(yīng)以使其交聯(lián)的情況下，雖然干燥的膜為水不溶性的，但由于因凝膠化而使粘度變得過(guò)高，因此細(xì)小液體的噴涂以及在片劑上的延展性變難。結(jié)果，難以形成均勻的皮膜，外觀變差，除此之外，有時(shí)溶出性不穩(wěn)定。相對(duì)于海藻酸鹽的單體1摩爾，二價(jià)金屬離子的允許范圍優(yōu)選0.5摩爾以下，更優(yōu)選0.25摩爾以下，進(jìn)一步優(yōu)選0.1摩爾以下。
本發(fā)明的包衣組合物中，除了上述成分之外，還可以單獨(dú)使用一種或適量混合兩種以上的包衣組合物中通常使用的成分。作為這樣的任意成分可列舉消泡劑、著色劑等。
消泡劑例如可列舉甘油脂肪酸酯、二甲基聚硅氧烷、二甲基聚硅氧烷·二氧化硅混合物、含水二氧化硅、二氧化硅等，可以單獨(dú)使用一種或者適當(dāng)組合兩種以上使用。
著色劑可列舉例如兒茶鞣酸粉末、姜黃提取液、黃色三氧化二鐵、柑橙精華液、褐色氧化鐵、炭黑、焦糖、胭脂紅、胡蘿卜素液、β-胡蘿卜素、甘草提取物、金箔、黑色氧化鐵、輕質(zhì)硅酸酐、氧化鈦、三氧化二鐵、食用藍(lán)色1號(hào)、食用黃色4號(hào)、食用黃色4號(hào)鋁色淀、食用黃色5號(hào)、食用紅色2號(hào)、食用紅色3號(hào)、食用紅色102號(hào)、氫氧化鈉、葉綠素銅鈉、葉綠素銅、大麥綠葉提取物、藥用炭、核黃素丁酸酯、核黃素、綠茶粉末、核黃素磷酸鈉等。
本發(fā)明的包衣組合物可以含有水、乙醇等有機(jī)溶劑。相對(duì)于整個(gè)包衣組合物，包衣組合物中的溶劑混合量適宜在1～98質(zhì)量％的范圍內(nèi)選定，優(yōu)選50～98質(zhì)量％，更優(yōu)選70～96質(zhì)量％。
上述腸溶性包衣層的厚度沒(méi)有特別限定，優(yōu)選5～1,000μm，更優(yōu)選10～500μm。此外，片劑的場(chǎng)合下，腸溶性包衣層的附著量相對(duì)于素片300mg優(yōu)選1.5～60mg/300mg(0.5～20質(zhì)量％)，更優(yōu)選3～45mg/300mg(1～15質(zhì)量％)。顆粒劑、散劑、粉末的場(chǎng)合下，優(yōu)選10～60質(zhì)量％，更優(yōu)選15～50質(zhì)量％。通過(guò)使腸溶性包衣層的厚度和附著量在上述范圍的下限以上，可以得到酸性下的溶出的可抑制性能優(yōu)異的制劑。另一方面，通過(guò)使腸溶性包衣層的附著量在上述范圍的上限以下，可以控制在適當(dāng)?shù)闹圃鞎r(shí)間內(nèi)。
此外，上述下層的厚度與腸溶性包衣層的厚度關(guān)系沒(méi)有特別限定，只要其均在上述的適當(dāng)?shù)胤秶鷥?nèi)即可。
形成上述腸溶性包衣層的方法沒(méi)有特別限制，可以采用公知的方法。例如可列舉，通過(guò)向形成了下層的被包衣物噴涂特定的包衣溶液并加熱干燥而使被包衣物的表面膜化的方法。包衣溶液可以適當(dāng)加熱，溫度優(yōu)選30～80℃，干燥溫度優(yōu)選40～80℃。相對(duì)于干燥風(fēng)量1m3/min，包衣溶液的添加速度優(yōu)選1～5g/min。另外，也可以使用將該被包衣物浸漬到包衣溶液中后干燥的浸涂方法。優(yōu)選將包衣制劑中的水分量干燥至0.1～20質(zhì)量％，特別優(yōu)選干燥至0.5～5質(zhì)量％。
此時(shí)，包衣機(jī)沒(méi)有特別限定，可以使用鍋式包衣機(jī)、流化床包衣機(jī)、滾筒式包衣機(jī)等。
此外，在不損害本發(fā)明的效果的范圍內(nèi)，上述下層與上述包衣層之間，還可以形成適當(dāng)?shù)闹虚g層。本發(fā)明中，例如可以形成蟲(chóng)膠包衣膜、氫化油包衣膜。
(IV)最外層
本發(fā)明中，根據(jù)需要可以使用上述(D)皮膜形成成分在上述腸溶性包衣層的外側(cè)形成最外層。通過(guò)此可以改變外觀、口感、味道。(D)皮膜形成成分可列舉明膠、果膠、可得然膠、普魯蘭多糖、阿拉伯膠、黃原膠、吉蘭糖膠、羥丙基甲基纖維素、羧甲基纖維素鈉、羥丙基纖維素、瓊脂、殼聚糖、羅望子膠、刺槐豆膠、聚乙烯醇、乙基纖維素水分散液等。它們可以單獨(dú)使用一種或適當(dāng)組合兩種以上使用。其中，從包衣性角度考慮，優(yōu)選選自明膠、果膠、可得然膠、普魯蘭多糖、阿拉伯膠、黃原膠、吉蘭糖膠、羥丙基甲基纖維素、羧甲基纖維素鈉以及羥丙基纖維素的成分。
上述最外層的厚度沒(méi)有特別限定，優(yōu)選1～200μm，更優(yōu)選2～100μm。此外，片劑的場(chǎng)合下，相對(duì)于素片300mg，最外層的附著量?jī)?yōu)選0.6～10.5mg/300mg(0.2～3.5質(zhì)量％)，更優(yōu)選1.5～7.5mg/300mg(0.5～2.5質(zhì)量％)。顆粒劑、散劑、粉末的場(chǎng)合下，優(yōu)選1～30質(zhì)量％，更優(yōu)選2～25質(zhì)量％。通過(guò)使最外層的厚度和附著量在上述范圍的下限以上，可以改變口感和味道。另一方面，通過(guò)使最外層的厚度和附著量在上述范圍的上限以下，可以適宜地控制制造時(shí)間。
上述最外層用組合物中，在不損害本發(fā)明的效果的范圍內(nèi)，可以含有水、乙醇等有機(jī)溶劑。最外層用組合物中的溶劑混合量，相對(duì)于最外層用組合物整體，在1～98質(zhì)量％的范圍內(nèi)適當(dāng)?shù)剡x擇，優(yōu)選50～98質(zhì)量％，更優(yōu)選70～96質(zhì)量％。
上述形成最外層的方法沒(méi)有特別限制，可以采用公知的方法。例如可列舉，在形成了下層和腸溶性包衣層的被包衣物上噴涂特定的包衣溶液并加熱干燥而使該被包衣物的表面膜化的方法。包衣溶液可以適當(dāng)加熱，溫度優(yōu)選30～80℃，干燥溫度優(yōu)選40～80℃。相對(duì)于干燥風(fēng)量1m3/min，包衣溶液的添加速度優(yōu)選1～5g/min。另外，也可以使用將被包衣物浸漬到包衣溶液中后干燥的浸涂方法。優(yōu)選將包衣制劑中的水分量干燥至0.1～20質(zhì)量％，特別優(yōu)選干燥至0.5～5質(zhì)量％。
此時(shí)，包衣機(jī)沒(méi)有特別限定，可以使用鍋式包衣機(jī)、流化床包衣機(jī)、滾筒式包衣機(jī)等。
(V)包衣制劑的制造方法
本發(fā)明的包衣制劑可以經(jīng)由下述工序而制造，通過(guò)對(duì)被包衣物噴涂含有(A)6質(zhì)量％水溶液在25℃時(shí)的粘度小于300mPa·s的高分子化合物的溶液并干燥而形成下層的工序；對(duì)該下層的外側(cè)噴涂含(B)海藻酸鹽與(C)增塑劑的溶液并干燥而形成腸溶性包衣層的工序；和根據(jù)需要，通過(guò)噴涂含有(D)皮膜形成成分的溶液并干燥形成最外層的工序。各工序的詳情如上所述，但所使用的包衣溶液的混合和包衣條件等在不損害本發(fā)明的效果的范圍內(nèi)可以適當(dāng)設(shè)定，沒(méi)有特別限定。
可形成上述下層、腸溶性包衣層、根據(jù)需要形成的最外層的各層的包衣溶液，可以通過(guò)混合上述必須成分而得到。從而，使用上述各包衣溶液在被包衣物上按順序形成下層、腸溶性包衣層、根據(jù)需要的最外層，通過(guò)此，可以得到兼?zhèn)淞己玫哪c溶性與優(yōu)異的保存穩(wěn)定性的包衣制劑。此外，各層的包衣溶液以水作為溶劑，所以分別形成了水溶性膜。
由上述包衣組合物形成的腸溶性包衣層，含有上述(B)成分，但如上所述將海藻酸鹽水溶液直接干燥形成了水溶性的膜。該水溶性的膜具有下述特性：酸性下，一價(jià)陽(yáng)離子與氫離子置換，變成海藻酸而形成不溶性的膜，進(jìn)一步在中性～堿性下溶解。
上述包衣組合物所形成的腸溶性包衣層，具有腸溶性，即具有“在胃內(nèi)不溶解而在腸道內(nèi)溶解，能使被包衣物到達(dá)腸道”的性質(zhì)。得到包衣膜為腸溶性的腸溶性包衣制劑。
進(jìn)一步地，腸溶性包衣層之下形成了含有上述(A)成分的下層，該下層具有作為保護(hù)腸溶性包衣層免于經(jīng)時(shí)劣化的基礎(chǔ)的功能，因此隨著時(shí)間的經(jīng)過(guò)也可以盡可能地抑制酸性下的溶出性降低，顯著改善包衣制劑的保存穩(wěn)定性。
此外，根據(jù)需要通過(guò)在上述腸溶性包衣層的外側(cè)進(jìn)一步形成含有(D)成分的最外層，可以給味道、口感、外觀帶來(lái)變化。
【實(shí)施例】
以下，給出實(shí)施例和比較例具體說(shuō)明本發(fā)明，但本發(fā)明并不限制于下述實(shí)施例。另外，下述例子中如無(wú)特別說(shuō)明，組成的“％”表示質(zhì)量％，比例表示質(zhì)量比。
實(shí)施例1～15、比較例1、2
首先，制備包衣制劑時(shí)，制備以下的素片。
[素片]
混合下述原料，使用壓片機(jī)進(jìn)行壓片以形成片劑(300mg、Φ9.0mm、厚度5mm)。
<素片組成>
乳鐵蛋白：1,156g
蓽拔提取物粉末：500g
乳糖：492.5g
微晶纖維素：731.5g
羧甲基纖維素鈉：60g
蔗糖脂肪酸酯：30g
二氧化硅微粒：30g
上述各成分的詳情如下所述。
乳鐵蛋白：森永乳業(yè)(株)制
蓽菝提取物粉末：丸善制藥(株)制、“ヒハツエキス末MF”
乳糖：Freund產(chǎn)業(yè)(株)制、“乳糖グラニュー”
微晶纖維素：旭化成化學(xué)(株)制、“セオラスFD-101”
羧甲基纖維素鈉：日燐化學(xué)工業(yè)(株)制、“ECC-FA”
蔗糖脂肪酸酯：三菱化學(xué)食品(株)制、“リョートーシュガ-エステルS-370F”
二氧化硅微粒：DSL日本(株)制、“カープレックスFPS-500”
接著按下述順序制備下表2～4所示組成的用于形成下層、腸溶性包衣層、和最外層的包衣溶液。
[下層用包衣溶液的制備]
在室溫下分別將(A)成分和(E)成分均勻溶解于水中。
[腸溶性包衣層用包衣溶液的制備]
分別將(B)成分和(C)成分分散于水中之后加熱使其均勻溶解，混合溶解了的溶液，添加其他成分再進(jìn)一步混合攪拌。
[最外層用包衣溶液的制備]
在室溫下將(D)成分均勻溶解于水中。
上述所制作的素片的表面上，使用上述所制備的各包衣溶液按順序形成下層、腸溶性包衣層、和根據(jù)需要的最外層，制備包衣制劑(片劑)。對(duì)各層包衣時(shí)的條件如下所示。
[包衣]
包衣下層、腸溶性包衣層和最外層時(shí)的條件分別如下所示。
〔下層〕
使用包衣機(jī)(POWREX(パウレック)制，POWREX COATER-PRC-05)，用包衣溶液50g以平均2ml/min對(duì)素片200g進(jìn)行噴霧，在產(chǎn)品溫度約50℃下實(shí)施包衣。噴涂后在約45℃下干燥2分鐘，得到包衣制劑(片劑)。包衣膜的厚度在5～50μm的范圍內(nèi)。
〔腸溶性包衣層〕
使用包衣機(jī)(POWREX制，POWREX COATER-PRC-05)，用包衣溶液(實(shí)施例和比較例1：150g、比較例2：204g)以平均2ml/min對(duì)素片200g進(jìn)行噴霧，在產(chǎn)品溫度約50℃下實(shí)施包衣。噴涂后在約45℃下干燥2分鐘，得到包衣制劑(片劑)。包衣膜的厚度在20～200μm的范圍內(nèi)。
〔最外層〕
使用包衣機(jī)(POWREX制，POWREX COATER-PRC-05)，用包衣溶液50g以平均2g/min對(duì)素片200g進(jìn)行噴霧，在產(chǎn)品溫度約50℃下實(shí)施包衣。噴涂后在約45℃下干燥2分鐘，得到包衣制劑(片劑)。包衣膜的厚度在5～50μm的范圍內(nèi)。
對(duì)上述所得的包衣制劑，分別按照下述順序評(píng)價(jià)剛剛包衣之后、和50℃、75％RH的條件下保管4個(gè)月后的腸溶性，通過(guò)比較兩者腸溶性在保存前后的評(píng)價(jià)結(jié)果來(lái)確認(rèn)保存穩(wěn)定性。此外，對(duì)剛剛包衣之后制劑的外觀(包衣性)進(jìn)行評(píng)價(jià)。
[酸性pH溶出性試驗(yàn)].
使用日本藥典1液(pH 1.2)，按照日本藥典一般試驗(yàn)法(槳法)進(jìn)行溶出試驗(yàn)。.
◎：2小時(shí)的溶出性不足10％
○：2小時(shí)的溶出性在10％以上且不足20％
△：2小時(shí)的溶出性在20％以上且不足40％
×：2小時(shí)的溶出性在40％以上
[中性～堿性pH溶出性試驗(yàn)]
使用日本藥典2液(pH6.8)，按照日本藥典一般試驗(yàn)法(槳法)進(jìn)行溶出試驗(yàn)。
○：2小時(shí)的溶出性在70％以上
△：2小時(shí)的溶出性在30％以上且不足70％
×：2小時(shí)的溶出性不足30％
另外，在上述[酸性pH溶出性試驗(yàn)]中為“△”、“○”或者“◎”且在上述[中性～堿性pH溶出性試驗(yàn)]中為“○”的情況下定為“腸溶性”。
[外觀評(píng)價(jià)]
基于下述評(píng)價(jià)基準(zhǔn)，目測(cè)觀察剛包衣后的制劑(片劑)的表面來(lái)評(píng)價(jià)外觀。
◎：均勻包衣，未見(jiàn)到缺損、脫落，包衣表面有光澤。
○：均勻包衣，幾乎未見(jiàn)到缺損、脫落，但包衣表面稍不平整。
△：一部分片劑上可見(jiàn)包衣的缺損。
×：幾乎所有的片劑上均可見(jiàn)包衣的缺損或脫落。
實(shí)施例和比較例中使用的原料的詳情如下所示。此外，(B)成分的海藻酸鹽的詳情另在表1中顯示。
〔下層〕
羥丙基甲基纖維素：信越化學(xué)工業(yè)(株)制、“メトローズSE-06”
果膠：大日本制藥(株)制、“クラシックAF701”
聚乙烯醇：日本合成化學(xué)(株)制、“ポリビニルアルコールEG-22P”
阿拉伯膠：日本粉末藥品(株)制、“アラビアガム”
羥丙基纖維素：羥丙基纖維素：日本曹達(dá)(株)制、“HPC-SSL”
普魯蘭多糖：(株)林原制、“プルラン”
蔗糖：大日本明治制糖(株)制、“蔗糖”
〔腸溶性包衣層〕
甘油：阪本藥品工業(yè)(株)制、“グリセリン(食品添加劑)”
二氧化硅(二氧化硅微粒)：富士硅化學(xué)(株)制、“サイロページ720”
滑石粉：松村產(chǎn)業(yè)(株)制、“グラウンタルクPP”
〔最外層〕
羥丙基甲基纖維素：信越化學(xué)工業(yè)(株)制、“メトローズSE-06”
【表1】
【表2】
【表3】
【表4】