本發(fā)明涉及含有具有廣泛的抗菌譜、特別是對產(chǎn)生β-內(nèi)酰胺酶的革蘭氏陰性菌顯示強抗菌活性的頭孢烯化合物的穩(wěn)定性優(yōu)異的制劑。
背景技術(shù)：
：迄今為止，各種β-內(nèi)酰胺藥的開發(fā)得到進行，β-內(nèi)酰胺藥成為臨床上非常重要的抗菌藥。但是，通過產(chǎn)生分解β-內(nèi)酰胺藥的β-內(nèi)酰胺酶而獲得對于β-內(nèi)酰胺藥的耐性的菌種不斷增加。為了解決這一問題，已找到了對于包含革蘭氏陰性菌和/或革蘭氏陽性菌在內(nèi)的各種細菌顯示出強力的抗菌譜的下述式(I)所示的化合物、或其可藥用的鹽或它們的溶劑合物(專利文獻1)。式(I)：[化學(xué)式1]然而，關(guān)于式(I)所示的化合物、或其可藥用的鹽或它們的溶劑合物，已發(fā)現(xiàn)，在進行經(jīng)時穩(wěn)定性試驗時，會產(chǎn)生類似物、殘存率降低。作為使頭孢烯類化合物這樣的抗生物質(zhì)穩(wěn)定化的制劑的例子，已公開了：含有乳糖及氯化鈉作為添加物的制劑(專利文獻2)；含有乳糖、氯化鈉及檸檬酸的制劑(專利文獻3)；含有葡萄糖的制劑(專利文獻4、5)；含有葡萄糖、果糖、麥芽糖中的任意糖并含有堿金屬鹽的制劑(專利文獻6)；含有鹵化物離子的制劑(專利文獻7)；含有麥芽糖及氯化鈉的制劑(專利文獻8)；含有陽離子選自鈉、鈣、鎂、陰離子選自氯、溴、碘的鹽的制劑(專利文獻9)；含有氯化鈉或蔗糖的制劑(非專利文獻1)，但對于上述式(I)所示的化合物、或其可藥用的鹽或它們的溶劑合物而言，均不具有足夠的穩(wěn)定性。作為得到了穩(wěn)定化的注射劑的例子，已公開了：含有阿拉曲沙星、氯化鈉、蔗糖等作為抗菌物質(zhì)的制劑(專利文獻10)、含有鹽酸尼卡地平、葡糖酸鈉及氯化鈉作為有效成分的制劑(專利文獻11)。然而，阿拉曲沙星及鹽酸尼卡地平與式(I)所示的化合物、或其可藥用的鹽或它們的溶劑合物在化學(xué)結(jié)構(gòu)上存在顯著差異，不一定會有利于穩(wěn)定性?，F(xiàn)有技術(shù)文獻專利文獻專利文獻1：國際公開小冊子WO2010/050468專利文獻2：日本特開昭63-17827專利文獻3：日本特開平3-173822專利文獻4：日本特開昭58-113125專利文獻5：日本特開平7-82149專利文獻6：日本特開昭60-45514專利文獻7：日本特開2004-269401專利文獻8：日本特開2009-286738專利文獻9：日本特開昭63-208522專利文獻10：日本特開2000-219628專利文獻11：日本特開2001-316266非專利文獻1：藥學(xué)雜志110卷3號191‐201頁(1990)技術(shù)實現(xiàn)要素：發(fā)明要解決的問題因此，要求含有式(I)所示的化合物、或其可藥用的鹽或它們的溶劑合物的穩(wěn)定的制劑。解決問題的方法本發(fā)明人等進行了深入研究，結(jié)果發(fā)現(xiàn)，通過含有1)式(I)所示的化合物或其可藥用的鹽或它們的溶劑合物、優(yōu)選為式(II)所示的鈉鹽、2)選自堿金屬氯化物、堿土金屬氯化物、過渡金屬氯化物及氯化鎂中的1種或2種以上、以及3)糖和/或糖醇，能夠制造出經(jīng)時穩(wěn)定性得到提高的含有式(I)所示的化合物、或其可藥用的鹽或它們的溶劑合物的制劑(以下稱為“本發(fā)明制劑”)。即，本發(fā)明涉及下述技術(shù)方案。(1)一種藥物組合物，其至少含有以下成分：1)式(I)所示的化合物、或其可藥用的鹽或它們的溶劑合物；[化學(xué)式2]2)選自堿金屬氯化物、堿土金屬氯化物、過渡金屬氯化物及氯化鎂中的1種或2種以上；以及3)糖和/或糖醇。(2)上述(1)所述的藥物組合物，其中，成分1)為式(II)所示的鈉鹽。[化學(xué)式3](3)上述(1)或(2)所述的藥物組合物，其中，該成分1)是無定形態(tài)。(4)上述(1)～(3)中任一項所述的藥物組合物，其進一步含有有機酸或無機酸的堿金屬鹽、堿土金屬鹽、過渡金屬鹽或鎂鹽、或其水合物。(5)上述(4)所述的藥物組合物，其中，該酸為選自對甲苯磺酸、苯磺酸、硫酸、鹽酸及氫溴酸中的1種或2種以上。(6)上述(4)所述的藥物組合物，其中，該酸為對甲苯磺酸和/或硫酸。(7)上述(4)～(6)中任一項所述的藥物組合物，其中，該鹽為鈉鹽。(8)上述(1)～(7)中任一項所述的藥物組合物，其含有堿金屬氯化物，該堿金屬氯化物為氯化鈉或氯化鉀。(9)上述(8)所述的藥物組合物，其含有堿金屬氯化物，該堿金屬氯化物為氯化鈉。(10)上述(1)～(7)中任一項所述的藥物組合物，其含有堿土金屬氯化物，該堿土金屬氯化物為氯化鈣。(11)上述(1)～(7)中任一項所述的藥物組合物，其含有過渡金屬氯化物，該過渡金屬氯化物為氯化鋅。(12)上述(1)～(11)中任一項所述的藥物組合物，其中，糖或糖醇為選自單糖類、二糖類及多糖類中的1種或2種以上。(13)上述(12)所述的藥物組合物，其中，糖或糖醇為選自葡萄糖、果糖、蔗糖、甘露醇及海藻糖中的1種或2種以上。(14)上述(12)所述的藥物組合物，其含有糖或糖醇，該糖或糖醇為蔗糖。(15)上述(1)～(14)中任一項所述的藥物組合物，其含有堿金屬氯化物及糖或糖醇，該堿金屬氯化物為氯化鈉，該糖或糖醇為蔗糖。(16)上述(15)所述的藥物組合物，其中，相對于該成分1)，含有0.7～5.0摩爾當量的氯化鈉作為堿金屬氯化物、含有0.3～4.0摩爾當量的蔗糖作為糖或糖醇。(17)上述(16)所述的藥物組合物，其中，相對于該成分1)，進一步含有0.25～2.5摩爾當量的對甲苯磺酸的堿金屬鹽及0.05～2.0摩爾當量的硫酸的堿金屬鹽。(18)上述(15)所述的藥物組合物，其中，相對于該成分1)的鈉鹽，含有0.7～5.0摩爾當量的氯化鈉作為堿金屬氯化物、含有0.3～4.0摩爾當量的蔗糖作為糖或糖醇。(19)上述(18)所述的藥物組合物，其中，相對于該成分1)的鈉鹽，進一步含有0.25～2.5摩爾當量的對甲苯磺酸鈉及0.05～2.0摩爾當量的硫酸鈉。(20)上述(16)～(19)中任一項所述的藥物組合物，其中，于40℃保存2周時，該藥物組合物中的式(III)所示的化合物的增加量相對于保存開始時低于0.4％。[化學(xué)式4](21)上述(16)～(19)中任一項所述的藥物組合物，其中，于25℃保存2周時，該藥物組合物中的式(III)所示的化合物的增加量相對于保存開始時低于0.05％。(22)上述(16)～(19)中任一項所述的藥物組合物，其中，于25℃保存2周時，該藥物組合物中的式(IV)所示的化合物的增加量相對于保存開始時低于0.05％。[化學(xué)式5](23)上述(16)～(19)中任一項所述的藥物組合物，其中，于25℃保存2周時，該藥物組合物中的式(III)所示的化合物的增加量相對于保存開始時低于0.05％、式(IV)所示的化合物的增加量相對于保存開始時低于0.05％。(24)上述(1)～(23)中任一項所述的藥物組合物，其進一步含有葡糖酸鈉。(25)一種藥物組合物，其含有成分1)，其中，于40℃保存2周時，該藥物組合物中的式(III)所示的化合物的增加量相對于保存開始時低于0.4％(其中，成分1)與上述(1)中同義)。[化學(xué)式6](26)一種藥物組合物，其含有成分1)，其中，于25℃保存2周時，該藥物組合物中的式(III)所示的化合物的增加量相對于保存開始時低于0.05％(其中，成分1)與上述(1)中同義)。(27)一種藥物組合物，其含有成分1)，其中，于25℃保存2周時，該藥物組合物中的式(IV)所示的化合物的增加量相對于保存開始時低于0.05％(其中，成分1)與上述(1)中同義)。[化學(xué)式7](28)一種藥物組合物，其含有成分1)，其中，于25℃保存2周時，該藥物組合物中的式(III)所示的化合物的增加量相對于保存開始時低于0.05％，該藥物組合物中的式(IV)所示的化合物的增加量相對于保存開始時低于0.05％(其中，成分1)與上述(1)中同義)。(29)上述(1)～(28)中任一項所述的藥物組合物，其為冷凍干燥物。(30)上述(1)～(29)中任一項所述的藥物組合物，其為注射劑。(31)一種制劑制造法，其至少包括以下工序：a)將含有式(I)所示的化合物、或其可藥用的酸加成鹽或它們的溶劑合物的液體利用堿性物質(zhì)調(diào)整為pH5～6的工序；[化學(xué)式8]b)將該工序a)中制造的液體、該成分2)及該成分3)混合的工序；以及c)對該工序b)中制造的混合物進行冷凍干燥的工序。(其中，成分2)及3)與上述(1)中同義)。(32)上述(31)所述的制劑制造法，其至少包括以下工序：a)將式(I)所示的化合物、或其可藥用的酸加成鹽或它們的溶劑合物的懸浮液利用氫氧化鈉調(diào)整為pH5～6的工序、b)將該工序a)中制造的液體、該成分2)及該成分3)混合的工序、以及c)對該工序b)中制造的混合物進行冷凍干燥的工序。(33)一種藥物組合物，其是利用上述(31)或(32)的制劑制造法而制造的。發(fā)明的效果對本發(fā)明制劑進行經(jīng)時穩(wěn)定性試驗的結(jié)果，能夠提高式(I)所示的化合物、或其可藥用的鹽或它們的溶劑合物、及式(II)所示的鈉鹽的穩(wěn)定性。具體實施方式本發(fā)明制劑的有效成分在本說明書中如式(I)所示，但實質(zhì)上也能夠取式(I’)的狀態(tài)，因此包含這兩種結(jié)構(gòu)。[化學(xué)式9][化學(xué)式10]式(I)所示的化合物的鈉鹽包含：[化學(xué)式11]及[化學(xué)式12]式(I)所示的化合物、或其可藥用的酸加成鹽或它們的溶劑合物、以及式(II)所示的鈉鹽也可以是無定形態(tài)(非晶質(zhì))的。另外，式(I)所示的化合物的分子量為752.21，式(II)所示的鈉鹽的分子量為774.20。本發(fā)明制劑中，為了使式(I)所示的化合物、或其可藥用的酸加成鹽或它們的溶劑合物、及式(II)所示的鈉鹽穩(wěn)定化，含有選自堿金屬氯化物、堿土金屬氯化物、過渡金屬氯化物及氯化鎂中的1種以上、以及糖和/或糖醇。作為堿金屬氯化物，可使用使式(I)所示的化合物、或其可藥用的酸加成鹽或它們的溶劑合物、及式(II)所示的鈉鹽穩(wěn)定化，收錄于日本藥典、日本藥典外醫(yī)藥品標準、醫(yī)藥品添加物標準及食品添加物公定書中的那些。具體為氯化鈉、氯化鋰、氯化鉀等，優(yōu)選為氯化鈉。作為堿土金屬氯化物，可使用使式(I)所示的化合物、或其可藥用的酸加成鹽或它們的溶劑合物、及式(II)所示的鈉鹽穩(wěn)定化，收錄于日本藥典、日本藥典外醫(yī)藥品標準、醫(yī)藥品添加物標準及食品添加物公定書中的那些。具體為氯化鈹、氯化鈣等，優(yōu)選為氯化鈣。作為過渡金屬氯化物，可使用使式(I)所示的化合物、或其可藥用的酸加成鹽或它們的溶劑合物、及式(II)所示的鈉鹽穩(wěn)定化，收錄于日本藥典、日本藥典外醫(yī)藥品標準、醫(yī)藥品添加物標準及食品添加物公定書中的那些。具體為氯化鉻、氯化鋅等，優(yōu)選為氯化鋅。另外，為了使式(I)所示的化合物、或其可藥用的酸加成鹽或它們的溶劑合物、及式(II)所示的鈉鹽穩(wěn)定化，可以含有氯化鎂。作為氯化鎂，可使用收錄于日本藥典、日本藥典外醫(yī)藥品標準、醫(yī)藥品添加物標準及食品添加物公定書中的那些。作為糖和/或糖醇，可使用使式(I)所示的化合物、或其可藥用的酸加成鹽或它們的溶劑合物、及式(II)所示的鈉鹽穩(wěn)定化，收錄于日本藥典、日本藥典外醫(yī)藥品標準、醫(yī)藥品添加物標準及食品添加物公定書中的那些。具體為單糖類、二糖類、多糖類，優(yōu)選為葡萄糖、果糖、蔗糖、甘露醇、海藻糖等，更優(yōu)選為蔗糖。進一步，為了使式(I)所示的化合物、或其可藥用的酸加成鹽或它們的溶劑合物、及式(II)所示的鈉鹽穩(wěn)定化，也可以含有有機酸或無機酸的堿金屬鹽、堿土金屬鹽、過渡金屬鹽或鎂鹽或其水合物。作為上述的有機酸或無機酸，具體為對甲苯磺酸、苯磺酸、硫酸、鹽酸、氫溴酸，優(yōu)選為對甲苯磺酸、硫酸。作為上述的有機酸或無機酸的堿金屬鹽、堿土金屬鹽、過渡金屬鹽或鎂鹽或其水合物，具體可列舉：鈉鹽、鋰鹽、鉀鹽、鈣鹽、鋅鹽等、鎂鹽，但優(yōu)選為鈉鹽、鎂鹽，更優(yōu)選為鈉鹽。作為具體的更優(yōu)選的鹽，為對甲苯磺酸鈉、對甲苯磺酸鎂、硫酸鈉、硫酸鎂。作為具體的特別優(yōu)選的鹽，為對甲苯磺酸鈉、硫酸鈉。除上述添加物以外，可以添加使式(I)所示的化合物、或其可藥用的酸加成鹽或它們的溶劑合物、及式(II)所示的鈉鹽穩(wěn)定化，收錄于日本藥典、日本藥典外醫(yī)藥品標準、醫(yī)藥品添加物標準及食品添加物公定書中、能夠用于注射劑的抗氧劑、緩沖劑、無痛劑及保存劑等。具體而言，作為抗氧劑，包括亞硫酸氫鈉、焦亞硫酸鈉、抗壞血酸等。作為緩沖劑，包括檸檬酸鹽、乙酸鹽、磷酸鹽等。作為無痛劑，包括普魯卡因鹽酸鹽、利多卡因鹽酸鹽、氯丁醇、芐醇等。作為保存劑，包括對羥基苯甲酸甲酯、對羥基苯甲酸丙酯、苯酚、甲酚、芐醇、氯丁醇、氯甲酚等。作為選自堿金屬氯化物、堿土金屬氯化物、過渡金屬氯化物及氯化鎂中的1種或2種以上、以及糖和/或糖醇的組合，可使用能夠使式(I)所示的化合物、或其可藥用的酸加成鹽或它們的溶劑合物、及式(II)所示的鈉鹽穩(wěn)定化的那些。作為具體的組合，可以是如下的組合：a)式(I)所示的化合物、或其可藥用的酸加成鹽或它們的溶劑合物、氯化鈉、蔗糖；b)式(II)所示的鈉鹽、氯化鈉、蔗糖；c)式(I)所示的化合物、或其可藥用的酸加成鹽或它們的溶劑合物、氯化鎂、蔗糖；d)式(II)所示的鈉鹽、氯化鎂、蔗糖。優(yōu)選為a)、b)，更優(yōu)選為b)。相對于式(I)所示的化合物、或其可藥用的酸加成鹽或它們的溶劑合物，含有氯化鈉作為堿金屬氯化物、含有蔗糖作為糖或糖醇的情況下，其含量為氯化鈉0.7～5.0摩爾當量、蔗糖0.3～4.0摩爾當量，優(yōu)選為氯化鈉1.25～4.5摩爾當量、蔗糖0.75～3.5摩爾當量，更優(yōu)選為氯化鈉1.5～4.0摩爾當量、蔗糖1.0～3.0摩爾當量。相對于式(II)所示的鈉鹽，含有氯化鈉作為堿金屬氯化物、含有蔗糖作為糖或糖醇的情況下，其含量為氯化鈉0.7～5.0摩爾當量、蔗糖0.3～4.0摩爾當量，優(yōu)選為氯化鈉1.25～3.5摩爾當量、蔗糖0.75～3.5摩爾當量，更優(yōu)選為氯化鈉1.5～4.0摩爾當量、蔗糖1.0～3.0摩爾當量。作為選自堿金屬氯化物、堿土金屬氯化物、過渡金屬氯化物及氯化鎂中的1種或2種以上、糖和/或糖醇、以及有機酸或無機酸的堿金屬鹽、堿土金屬鹽、過渡金屬鹽或鎂鹽或其水合物的組合，可使用能夠使式(I)所示的化合物、或其可藥用的酸加成鹽或它們的溶劑合物、及式(II)所示的鈉鹽穩(wěn)定化的那些。作為具體的組合，可以是如下的組合：a)式(I)所示的化合物、或其可藥用的酸加成鹽或它們的溶劑合物、氯化鈉、蔗糖、對甲苯磺酸的堿金屬鹽；b)式(I)所示的化合物、或其可藥用的酸加成鹽或它們的溶劑合物、氯化鈉、蔗糖、硫酸的堿金屬鹽；c)式(I)所示的化合物、或其可藥用的酸加成鹽或它們的溶劑合物、氯化鈉、蔗糖、對甲苯磺酸的堿金屬鹽、硫酸的堿金屬鹽；d)式(II)所示的鈉鹽、氯化鈉、蔗糖、對甲苯磺酸的堿金屬鹽；e)式(II)所示的鈉鹽、氯化鈉、蔗糖、硫酸的堿金屬鹽；f)式(II)所示的鈉鹽、氯化鈉、蔗糖、對甲苯磺酸的堿金屬鹽、硫酸的堿金屬鹽；g)式(I)所示的化合物、或其可藥用的酸加成鹽或它們的溶劑合物、氯化鎂、蔗糖、對甲苯磺酸的堿金屬鹽；h)式(I)所示的化合物、或其可藥用的酸加成鹽或它們的溶劑合物、氯化鎂、蔗糖、硫酸的堿金屬鹽；i)式(I)所示的化合物、或其可藥用的酸加成鹽或它們的溶劑合物、氯化鎂、蔗糖、對甲苯磺酸的堿金屬鹽、硫酸鈉；j)式(II)所示的鈉鹽、氯化鎂、蔗糖、對甲苯磺酸的堿金屬鹽；k)式(II)所示的鈉鹽、氯化鎂、蔗糖、硫酸的堿金屬鹽；l)式(II)所示的鈉鹽、氯化鎂、蔗糖、對甲苯磺酸的堿金屬鹽、硫酸的堿金屬鹽。優(yōu)選為c)、f)，更優(yōu)選為f)。相對于式(I)所示的化合物、或其可藥用的酸加成鹽或它們的溶劑合物，含有氯化鈉作為堿金屬氯化物、含有蔗糖作為糖或糖醇、并含有對甲苯磺酸的堿金屬鹽、硫酸的堿金屬鹽的情況下，其含量為氯化鈉0.7～5.0摩爾當量、蔗糖0.3～4.0摩爾當量、對甲苯磺酸鹽的堿金屬鹽0.25～2.5摩爾當量、硫酸的堿金屬鹽0.05～2.0摩爾當量，優(yōu)選氯化鈉為1.25～4.5摩爾當量、蔗糖0.5～4摩爾當量、對甲苯磺酸鹽的堿金屬鹽0.5～2.25摩爾當量、硫酸的堿金屬鹽0.075～1.5摩爾當量，更優(yōu)選氯化鈉為1.5～4.0摩爾當量、蔗糖1.0～3.0摩爾當量、對甲苯磺酸鹽的堿金屬鹽0.75～2.0摩爾當量、硫酸的堿金屬鹽0.1～1.0摩爾當量。相對于式(II)所示的鈉鹽，含有氯化鈉作為堿金屬氯化物、含有蔗糖作為糖或糖醇、并含有對甲苯磺酸的堿金屬鹽、硫酸的堿金屬鹽的情況下，其含量為氯化鈉0.7～5.0摩爾當量、蔗糖0.3～4.0摩爾當量、對甲苯磺酸的堿金屬鹽0.25～2.5摩爾當量、硫酸的堿金屬鹽0.05～2.0摩爾當量，優(yōu)選為氯化鈉1.25～4.5摩爾當量、蔗糖0.5～4.0摩爾當量、對甲苯磺酸的堿金屬鹽0.5～2.25摩爾當量、硫酸的堿金屬鹽0.075～1.5摩爾當量，更優(yōu)選為氯化鈉1.5～4.0摩爾當量、蔗糖1.0～3.0摩爾當量、對甲苯磺酸的堿金屬鹽0.75～2.0摩爾當量、硫酸的堿金屬鹽0.1～1.0摩爾當量。作為選自堿金屬氯化物、堿土金屬氯化物、過渡金屬氯化物及氯化鎂中的1種或2種以上、糖和/或糖醇、以及有機酸或無機酸的堿金屬鹽、堿土金屬鹽、過渡金屬鹽或鎂鹽或其水合物的組合，可使用能夠使式(I)所示的化合物、或其可藥用的酸加成鹽或它們的溶劑合物、式(II)所示的鈉鹽穩(wěn)定化的那些。作為具體的組合，可以是如下的組合：a)式(I)所示的化合物、或其可藥用的酸加成鹽或它們的溶劑合物、氯化鈉、蔗糖、對甲苯磺酸鈉；b)式(I)所示的化合物、或其可藥用的酸加成鹽或它們的溶劑合物、氯化鈉、蔗糖、硫酸鈉；c)式(I)所示的化合物、或其可藥用的酸加成鹽或它們的溶劑合物、氯化鈉、蔗糖、對甲苯磺酸鈉、硫酸鈉；d)式(II)所示的鈉鹽、氯化鈉、蔗糖、對甲苯磺酸鈉；e)式(II)所示的鈉鹽、氯化鈉、蔗糖、硫酸鈉；f)式(II)所示的鈉鹽、氯化鈉、蔗糖、對甲苯磺酸鈉、硫酸鈉；g)式(I)所示的化合物、或其可藥用的酸加成鹽或它們的溶劑合物、氯化鎂、蔗糖、對甲苯磺酸鈉；h)式(I)所示的化合物、或其可藥用的酸加成鹽或它們的溶劑合物、氯化鎂、蔗糖、硫酸鈉；i)式(I)所示的化合物、或其可藥用的酸加成鹽或它們的溶劑合物、氯化鎂、蔗糖、對甲苯磺酸鈉、硫酸鈉；j)式(II)所示的鈉鹽、氯化鎂、蔗糖、對甲苯磺酸鈉；k)式(II)所示的鈉鹽、氯化鎂、蔗糖、硫酸鈉；l)式(II)所示的鈉鹽、氯化鎂、蔗糖、對甲苯磺酸鈉、硫酸鈉。優(yōu)選為c)、f)，更優(yōu)選為f)。相對于式(I)所示的化合物、或其可藥用的酸加成鹽或它們的溶劑合物，含有氯化鈉作為堿金屬氯化物、含有蔗糖作為糖或糖醇、含有對甲苯磺酸鈉作為對甲苯磺酸的堿金屬鹽、含有硫酸鈉作為硫酸的堿金屬鹽的情況下，其含量為氯化鈉0.7～5.0摩爾當量、蔗糖0.3～4.0摩爾當量、對甲苯磺酸鈉0.25～2.5摩爾當量、硫酸鈉0.05～2.0摩爾當量，優(yōu)選為氯化鈉1.25～4.5摩爾當量、蔗糖0.5～4.0摩爾當量、對甲苯磺酸鈉0.5～2.25摩爾當量、硫酸鈉0.075～1.5摩爾當量，更優(yōu)選為氯化鈉1.5～4.0摩爾當量、蔗糖1.0～3.0摩爾當量、對甲苯磺酸鈉0.75～2.0摩爾當量、硫酸鈉0.1～1.0摩爾當量。相對于式(II)所示的鈉鹽，含有氯化鈉作為堿金屬氯化物、含有蔗糖作為糖或糖醇、并含有對甲苯磺酸鈉、硫酸鈉的情況下，其含量為氯化鈉0.7～5.0摩爾當量、蔗糖0.3～4.0摩爾當量、對甲苯磺酸鈉0.25～2.5摩爾當量、硫酸鈉0.05～2.0摩爾當量，優(yōu)選為氯化鈉1.25～4.5摩爾當量、蔗糖0.5～4.0摩爾當量、對甲苯磺酸鈉0.5～2.25摩爾當量、硫酸鈉0.075～1.5摩爾當量，更優(yōu)選為氯化鈉1.5～4.0摩爾當量、蔗糖1.0～3.0摩爾當量、對甲苯磺酸鈉0.75～2.0摩爾當量、硫酸鈉0.1～1.0摩爾當量。進一步，作為添加物，也可以含有葡糖酸鈉。作為選自堿金屬氯化物、堿土金屬氯化物、過渡金屬氯化物及氯化鎂中的1種或2種以上、糖和/或糖醇、有機酸或無機酸的堿金屬鹽、堿土金屬鹽、過渡金屬鹽或鎂鹽或其水合物、以及葡糖酸鈉的組合，可使用能夠使式(I)所示的化合物、或其可藥用的酸加成鹽或它們的溶劑合物、及式(II)所示的鈉鹽穩(wěn)定化的那些。作為具體的組合，可以是如下的組合：a)式(I)所示的化合物、或其可藥用的酸加成鹽或它們的溶劑合物、氯化鈉、蔗糖、對甲苯磺酸鈉、葡糖酸鈉；b)式(I)所示的化合物、或其可藥用的酸加成鹽或它們的溶劑合物、氯化鈉、蔗糖、硫酸鈉、葡糖酸鈉；c)式(I)所示的化合物、或其可藥用的酸加成鹽或它們的溶劑合物、氯化鈉、蔗糖、對甲苯磺酸鈉、硫酸鈉、葡糖酸鈉；d)式(II)所示的鈉鹽、氯化鈉、蔗糖、對甲苯磺酸鈉、葡糖酸鈉；e)式(II)所示的鈉鹽、氯化鈉、蔗糖、硫酸鈉、葡糖酸鈉；f)式(II)所示的鈉鹽、氯化鈉、蔗糖、對甲苯磺酸鈉、硫酸鈉、葡糖酸鈉；g)式(I)所示的化合物、或其可藥用的酸加成鹽或它們的溶劑合物、氯化鎂、蔗糖、對甲苯磺酸鈉、葡糖酸鈉；h)式(I)所示的化合物、或其可藥用的酸加成鹽或它們的溶劑合物、氯化鎂、蔗糖、硫酸鈉、葡糖酸鈉；i)式(I)所示的化合物、或其可藥用的酸加成鹽或它們的溶劑合物、氯化鎂、蔗糖、對甲苯磺酸鈉、硫酸鈉、葡糖酸鈉；j)式(II)所示的鈉鹽、氯化鎂、蔗糖、對甲苯磺酸鈉、葡糖酸鈉；k)式(II)所示的鈉鹽、氯化鎂、蔗糖、硫酸鈉、葡糖酸鈉；l)式(II)所示的鈉鹽、氯化鎂、蔗糖、對甲苯磺酸鈉、硫酸鈉、葡糖酸鈉。優(yōu)選為c)、f)，更優(yōu)選為f)。相對于式(I)所示的化合物、或其可藥用的酸加成鹽或它們的溶劑合物，含有氯化鈉作為堿金屬氯化物、含有蔗糖作為糖或糖醇、含有對甲苯磺酸鈉作為對甲苯磺酸的堿金屬鹽、含有硫酸鈉作為硫酸的堿金屬鹽的情況下，其含量為氯化鈉0.7～5.0摩爾當量、蔗糖0.3～4.0摩爾當量、對甲苯磺酸鈉0.25～2.5摩爾當量、硫酸鈉0.05～2.0摩爾當量、葡糖酸鈉0.05～1.0摩爾當量，優(yōu)選為氯化鈉1.25～4.5摩爾當量、蔗糖0.5～4.0摩爾當量、對甲苯磺酸鈉0.5～2.25摩爾當量、硫酸鈉0.075～1.5摩爾當量、葡糖酸鈉0.075～0.75摩爾當量，更優(yōu)選為氯化鈉1.5～4.0摩爾當量、蔗糖1.0～3.0摩爾當量、對甲苯磺酸鈉0.75～2.0摩爾當量、硫酸鈉0.1～1.0摩爾當量、葡糖酸鈉0.1～0.5摩爾當量。相對于式(II)所示的鈉鹽，含有氯化鈉作為堿金屬氯化物、含有蔗糖作為糖或糖醇、并含有對甲苯磺酸鈉、硫酸鈉的情況下，其含量為氯化鈉0.7～5.0摩爾當量、蔗糖0.3～4.0摩爾當量、對甲苯磺酸鈉0.25～2.5摩爾當量、硫酸鈉0.05～2.0摩爾當量、葡糖酸鈉0.05～1.0摩爾當量，優(yōu)選為氯化鈉1.25～4.5摩爾當量、蔗糖0.5～4.0摩爾當量、對甲苯磺酸鈉0.5～2.25摩爾當量、硫酸鈉0.075～1.5摩爾當量、葡糖酸鈉0.075～0.75摩爾當量，更優(yōu)選為氯化鈉1.5～4.0摩爾當量、蔗糖1.0～3.0摩爾當量、對甲苯磺酸鈉0.75～2.0摩爾當量、硫酸鈉0.1～1.0摩爾當量、葡糖酸鈉0.1～0.5摩爾當量。本發(fā)明制劑是將式(I)所示的化合物、或其可藥用的酸加成鹽或它們的溶劑合物、或式(II)所示的鈉鹽、及添加物溶解或懸浮于水中并進行干燥而成的制劑，作為該干燥法，只要是式(I)所示的化合物、或其可藥用的酸加成鹽或它們的溶劑合物、或式(II)所示的鈉鹽穩(wěn)定的干燥法即可。具體包括：利用蒸發(fā)器的吸引干燥法、噴霧干燥法、冷凍干燥法等，優(yōu)選為冷凍干燥法，本發(fā)明制劑優(yōu)選為冷凍干燥物。含有式(I)所示的化合物、或其可藥用的酸加成鹽或它們的溶劑合物、或式(II)所示的鈉鹽的本發(fā)明制劑可以以注射劑的形式給藥。本發(fā)明制劑的工序至少包括以下工序：a)將含有式(I)所示的化合物、或其可藥用的酸加成鹽或它們的溶劑合物的液體利用堿性物質(zhì)調(diào)整為pH5～6的工序；[化學(xué)式13]b)將該工序a)中制造的液體、該成分2)及該成分3)混合的工序；以及c)對該工序b)中制造的混合物進行冷凍干燥的工序。(其中，成分2)及3)與權(quán)利要求1中同義。)。利用上述工序，可以將所得藥物組合物制成本發(fā)明制劑。進一步優(yōu)選至少包括以下工序：a)將含有式(I)所示的化合物、或其可藥用的酸加成鹽或它們的溶劑合物的液體利用堿性物質(zhì)調(diào)整為pH5.5～6的工序；b)將該工序a)中制造的液體、該成分2)及該成分3)混合的工序；以及c)對該工序b)中制造的混合物進行冷凍干燥的工序。(其中，成分2)及3)與權(quán)利要求1中同義。)。利用上述工序，可以將所得藥物組合物制成本發(fā)明制劑。更優(yōu)選至少包括以下工序：a)將式(I)所示的化合物、或其可藥用的酸加成鹽或它們的溶劑合物的懸浮液利用氫氧化鈉調(diào)整為pH5～6的工序；b)將該工序a)中制造的液體、該成分2)及該成分3)混合的工序；以及c)對該工序b)中制造的混合物進行冷凍干燥的工序。(其中，成分2)及3)與權(quán)利要求1中同義。)。利用上述工序，可以將所得藥物組合物制成本發(fā)明制劑。進一步優(yōu)選至少包括以下工序：a)將式(I)所示的化合物、或其可藥用的酸加成鹽或它們的溶劑合物的懸浮液利用氫氧化鈉調(diào)整為pH5.5～6的工序；b)將該工序a)中制造的液體、該成分2)及該成分3)混合的工序；以及c)對該工序b)中制造的混合物進行冷凍干燥的工序。(其中，成分2)及3)與權(quán)利要求1中同義。)。利用上述工序，可以將所得藥物組合物制成本發(fā)明制劑。更優(yōu)選至少包括以下工序：a)將式(I)所示的化合物的甲苯磺酸鹽、硫酸鹽的懸浮液利用氫氧化鈉調(diào)整為pH5.5～6的工序；b)將該工序a)中制造的液體、該成分2)及該成分3)混合的工序；以及c)對該工序b)中制造的混合物進行冷凍干燥的工序。(其中，成分2)及3)與權(quán)利要求1中同義。)。利用上述工序，可以將所得藥物組合物制成本發(fā)明制劑。作為具體的本發(fā)明制劑的制造方法，1)向注射用水中投入式(I)所示的化合物、或其可藥用的酸加成鹽或它們的溶劑合物、優(yōu)選投入式(I)所示的化合物的甲苯磺酸鹽、硫酸鹽，從而制備酸性的漿液，2)在上述1)的漿液中添加氫氧化鈉水溶液而調(diào)整至pH5.5～6，并添加上述用于進行穩(wěn)定化的添加劑，3)追加添加注射用水而將濃度調(diào)整至5w/w％，進行無菌過濾，得到制劑液，4)將上述3)的制劑液的一定量分注至管形瓶或安瓿等，進行冷凍干燥而制造。本發(fā)明制劑的制造優(yōu)選在密封條件下進行。作為冷凍干燥機，可使用真空冷凍干燥機。作為進行冷凍干燥的條件，作為冷凍的條件，于-50～-3℃冷凍0.5～5小時、優(yōu)選于-40～-5℃冷凍1～4小時；作為一次干燥的條件，于-50～-10℃干燥0.1～150小時、真空壓力為5～20Pa，優(yōu)選于-40～-20℃干燥0.5～130小時、真空壓力為7.5～15Pa；作為二次干燥的條件，于15～70℃干燥1～7小時、真空壓力為5～20Pa，優(yōu)選于20～65℃干燥1.5～6.5小時、真空壓力為5～20Pa。對于冷凍干燥后的本發(fā)明制劑，在使用時加入注射用蒸餾水、生理鹽水或葡萄糖液等溶解液并進行溶解而給藥。本發(fā)明制劑對革蘭氏陽性菌、陰性菌顯示出強的抗菌譜，特別是，不僅對于產(chǎn)生β-內(nèi)酰胺酶的革蘭氏陰性菌顯示出強的抗菌活性，而且與現(xiàn)有的頭孢烯藥物、碳青霉烯藥物不顯示交叉耐性。在含有上述式(I)所示的化合物的組合物中，有時會產(chǎn)生類似物，而在經(jīng)時保存的情況下，類似物的量會進一步增加。作為類似物，主要會產(chǎn)生式(III)所示的化合物。[化學(xué)式14]考慮到毒性，優(yōu)選式(III)所示的化合物的增加量低。如果是本發(fā)明的組合物，則在40℃保存2周時，該藥物組合物中的式(III)所示的化合物相對于試驗開始時的增加量低于0.45％、優(yōu)選低于0.425％、更優(yōu)選低于0.4％。另外，如果是本發(fā)明的組合物，則在25℃保存2周時，該藥物組合物中的式(III)所示的化合物相對于試驗開始時的增加量低于0.06％、優(yōu)選低于0.055％、更優(yōu)選低于0.05％、特別優(yōu)選低于0.04％。含有上述式(I)所示的化合物的組合物中，會產(chǎn)生式(I)化合物的二聚體，而在經(jīng)時保存的情況下，該二聚體的量會進一步增加。作為二聚體，主要會產(chǎn)生式(IV)所示的化合物。[化學(xué)式15]考慮到毒性，優(yōu)選式(IV)所示的化合物的增加量低。如果是本發(fā)明的組合物，則在25℃保存2周時，式(IV)所示的化合物相對于試驗開始時的增加量低于0.06％、優(yōu)選低于0.055％、更優(yōu)選低于0.05％、特別優(yōu)選低于0.04％。實施例以下，結(jié)合實施例及比較例對本發(fā)明進行更為詳細的說明，但本發(fā)明并不限定于這些。1.式(I)所示的化合物、或其可藥用的酸加成鹽或它們的溶劑合物(1.3甲苯磺酸鹽/0.4硫酸鹽)的制造方法<式(I)所示的化合物的2摩爾當量對甲苯磺酸鹽的晶種A的合成>室溫下利用超聲波將式(I)(100mg)溶解于1.0mol/L的對甲苯磺酸水溶液(2mL)，于4℃靜置4日。過濾析出物，得到了晶種A(73mg)。通過顯微鏡確認其為針狀晶體。<式(I)所示的化合物的1.3摩爾當量對甲苯磺酸及0.35摩爾當量硫酸的混合酸鹽的水合物晶體(以下稱為“I型晶體”)的合成>工序1：晶種C的合成將晶種A(50mg)于室溫在超聲波浴上溶解于6mol/LH2SO4(3mL)，于4℃靜置2日。將析出的結(jié)晶性固體過濾之后，利用冰冷水洗滌，得到了晶種C(23mg)。工序2：化合物5的合成[化學(xué)式16]在氮氣氛圍中，將化合物1(18.0kg、22.6mol)溶解于N,N-二甲基乙酰胺(41L)，并冷卻至0℃。加入碘化鈉(6.8kg、45.2mol)、化合物2(13.1kg、24.9mol)、N,N-二甲基乙酰胺(4L)，于0℃進行了6小時攪拌。升溫至7℃，進行了16小時攪拌。冷卻至0℃，加入碘化鈉(5.1kg、33.9mol)之后，于0℃花費90分鐘滴加乙酰氯(8.9kg、113.0mol)，于0℃進行了5小時攪拌。在反應(yīng)液中加入苯甲醚(36L)，將該液體加入至甲乙酮及亞硫酸氫鈉水溶液的混合液，進行了萃取。對有機層利用硫酸和食鹽水的混合液洗滌2次。加入苯甲醚(90L)，冷卻至15℃，加入75％硫酸(36.0kg)，于28℃進行了2小時攪拌。加入水(90L)和乙酸乙酯(36L)，并進行了萃取。對所得水層利用乙酸乙酯洗滌2次之后，利用使用了色譜分離用小粒徑合成吸附劑(DIAIONTMHP20SS)的反相柱色譜(乙腈-硫酸水溶液)進行了純化。向所得洗脫液中加入75％硫酸(33.4kg)和對甲苯磺酸一水合物(16.7kg)的水溶液之后，加入適量晶種C，使固體析出。冷卻至5℃，于5℃進行10小時攪拌，并對析出的結(jié)晶性固體進行過濾。對該結(jié)晶性固體利用冷卻至5℃的水進行洗滌，然后進行減壓干燥，由此得到了化合物5的I型晶體、即式(I)所示的化合物的對甲苯磺酸鹽、硫酸鹽((1.3甲苯磺酸鹽/0.35硫酸鹽)(12.7kg、含量換算收率49％)。I型晶體中對甲苯磺酸及硫酸的含量利用以下方法進行了定量。(對甲苯磺酸含量測定方法)工序1：試樣溶液的制備精確稱取試樣約40mg，并溶解于試樣稀釋溶劑，準確地制得25mL。準確量取該液體2mL，加入試樣稀釋溶劑，準確地制得20mL。工序2：標準溶液的制備精確稱取在25℃/60％RH的環(huán)境中經(jīng)過了恒濕化的對甲苯磺酸鈉標準品約25mg，溶于試樣稀釋溶劑，準確地制得100mL。準確量取該液體5mL，加入試樣稀釋溶劑，準確地制得50mL。上述試樣稀釋溶劑使用了5mmol/L磷酸鹽緩沖液/液相色譜用乙腈混液(9:1)。在此，磷酸鹽緩沖液使用了水:0.05mol/L磷酸二氫鈉試劑:0.05mol/L磷酸氫二鈉試劑混液＝18:1:1(pH約7.1)。工序3：測定及定量對于上述試樣溶液及標準溶液，在下述試驗條件下通過液相色譜法進行測定，并利用自動積分法測定了對甲苯磺酸的峰面積。(試驗條件)色譜柱：UnisonUK-C18,3μm、Imtakt制柱溫：35℃附近的恒定溫度流量：每分鐘1.0mL(對甲苯磺酸的保持時間約7分鐘)檢測器：紫外吸收光度計(測定波長:218nm)流動相A：0.1％三氟乙酸溶液流動相B：液相色譜用乙腈[表1]梯度程序使用以下計算式求出了試樣中的對甲苯磺酸的含量。MS：對甲苯磺酸鈉標準品的秤取量(mg)MT：試樣的秤取量(mg)P：對甲苯磺酸鈉標準品的純度(％)WT：試樣的水分(％)AT：由試樣溶液得到的對甲苯磺酸的峰面積AS：由標準溶液得到的對甲苯磺酸的峰面積172.20：對甲苯磺酸的分子量194.18：對甲苯磺酸鈉的分子量1/4：稀釋倍率(硫酸含量測定方法)工序1：標準溶液的制備精確稱取無水硫酸鈉約50mg，溶于流動相，準確地制得25mL。準確量取該液體2mL，加入流動相，準確地制得50mL。進一步，準確量取該液體2mL，加入流動相，準確地制得20mL。工序2：試樣溶液的制備精確稱取試樣約30mg，溶于流動相，準確地制得25mL。準確量取該液體2mL，加入流動相，準確地制得20mL。工序3：測定及定量對于上述試樣溶液及標準溶液，在下述試驗條件下通過液相色譜法(離子色譜法)進行測定，并利用自動積分法測定了硫酸離子的峰面積。(試驗條件)色譜柱：Shim-packIC-A3,5μm,島津制作所柱溫：40℃附近的恒定溫度流量：每分鐘1.2mL(硫酸離子的保持時間約15分鐘)檢測器：電導(dǎo)檢測器(非抑制方式)流動相：Bis-Tris約0.67g、硼酸約3.09g、以及精確量取經(jīng)過了粉碎的對羥基苯甲酸約1.11g并溶于水而準確地制得的1000mL溶液使用以下計算式求出了試樣中的硫酸的含量。硫酸的量(％)＝MS/MT×100/(100-WT)×AT/AS×98.08/142.04×1/25×100MS：無水硫酸鈉的秤取量(mg)MT：試樣的秤取量(mg)WT：試樣的水分(％)AS：由標準溶液得到的硫酸離子的峰面積AT：由試樣溶液得到的硫酸離子的峰面積98.08：硫酸的分子量142.04：無水硫酸鈉的分子量1/25：稀釋倍率(結(jié)果)對甲苯磺酸：22.2％±0.2％(以脫水物換算)硫酸：4.3％±0.1％(以脫水物換算)元素分析：(作為C30H34N7ClO10S2·1.32C7H8O3S·0.45H2SO4·9.0H2O而計算)計算值：C39.75(％),H5.39(％),N8.27(％),C12.99(％),S10.19(％),H2O13.67(％)實測值：C39.73(％),H5.33(％),N8.53(％),C13.08(％),S10.11(％),H2O(KF法)13.69(％)由以上結(jié)果可知，所得晶體是在作為式(I)所示的化合物的1.3摩爾當量對甲苯磺酸及0.35摩爾當量硫酸的混合酸鹽的水合物結(jié)晶的I型晶體中殘留有約0.02摩爾當量對甲苯磺酸及約0.1摩爾當量硫酸的晶體。即使是這樣地在I型晶體中進一步殘留有對甲苯磺酸和/或硫酸的晶體，I型晶體的特征的粉末X射線衍射圖譜未發(fā)生變化，能夠作為實質(zhì)上與I型晶體相同的晶體穩(wěn)定地存在。也有時以殘留有約0.01～0.1摩爾當量對甲苯磺酸和/或約0.01～0.1摩爾當量硫酸的形式含有I型晶體。該殘留酸可以是附著于晶體或被組入晶體內(nèi)的形式。I型晶體中優(yōu)選的對甲苯磺酸含量約為20.2±0.2～23.2±0.2％(以脫水物換算)、優(yōu)選的硫酸含量約為3.5±0.1～5.0±0.1％(以脫水物換算)。I型晶體中更優(yōu)選的對甲苯磺酸含量約為21.5±0.2～22.3±0.2％(以脫水物換算)、更優(yōu)選的硫酸含量約為4.2±0.1～4.9±0.1％(以脫水物換算)。I型晶體中進一步優(yōu)選的對甲苯磺酸含量約為21.5～22.3％(以脫水物換算)、進一步優(yōu)選的硫酸含量約為4.2～4.9％(以脫水物換算)。2.式(II)所示的鈉鹽、對甲苯磺酸鈉、硫酸鈉的制造方法利用以下方法制造了式(II)所示的鈉鹽(以下也簡稱為“式(II)的Na鹽”)、對甲苯磺酸鈉(以下也簡稱為“甲苯磺酸Na”)、硫酸鈉(以下也簡稱為“硫酸Na”)。即，量取以式(I)的化合物換算為500mg的式(I)所示的化合物、或其可藥用的酸加成鹽或它們的溶劑合物、優(yōu)選為I型晶體，并懸浮于約6mL的注射用蒸餾水。將該液體利用2N氫氧化鈉調(diào)整至pH5.5～6，使其以式(II)所示的鈉鹽的形式溶解。添加上述用于穩(wěn)定化的添加劑，追加添加注射用水，將濃度調(diào)整至5w/w％，進行無菌過濾，得到制劑液。將該制劑液的一定量分注至管形瓶或安瓿等，進行冷凍干燥而制造。通過該方法，制造了含有以式(I)的化合物換算為500mg的式(II)所示的鈉鹽、129.1mg對甲苯磺酸鈉、及47.2mg硫酸鈉的液體。以下實施例的有效成分以式(II)所示的鈉鹽形式存在，但在表中，換算為式(I)所示的化合物。3.本發(fā)明制劑中堿金屬氯化物的含量的考察為了考察作為堿金屬氯化物的氯化鈉的含量，在制造表2的制劑之后，于40℃放置2周，測定了類似物(式(III)化合物)的增加量。表2的制劑如下所述地制造。測量以式(I)所示的化合物換算為500mg的I型晶體，并將其懸浮于約6mL的注射用蒸餾水。將該懸浮液利用2N氫氧化鈉調(diào)整至pH5.5～6，使其以式(II)所示的鈉鹽的形式溶解。在含有以式(I)的化合物換算為500mg的該式(II)所示的鈉鹽、對甲苯磺酸鈉129.1mg、硫酸鈉47.2mg的液體中混合給定量的蔗糖(和光純藥工業(yè)株式會社制)、氯化鈉(Merck公司制)及葡糖酸鈉(ROQUETTE公司制、以下也簡稱為“葡糖酸Na”)，并進行溶解。將該溶液利用0.2μm孔徑的PVDF膜進行了除菌過濾。將所得濾液加入至玻璃瓶，進行了冷凍干燥(實施例1、參考例1、比較例1～3)。作為冷凍干燥的條件，1)于5℃冷卻、2)于-5℃冷卻1小時、3)于-40℃冷卻4小時、4)于-22℃、以10Pa真空壓力進行129小時一次干燥、5)于60℃、以10Pa真空壓力進行6小時二次干燥，制造了冷凍干燥物(實施例1、2、比較例1～4)。[表2](單位：mg)*：以式(I)的化合物換算(作為類似物的式(III)所示的化合物的測定法)(1)試樣溶液的制備向一管形瓶本品中加入試樣稀釋溶劑約8mL并使其溶解，利用移液管轉(zhuǎn)移至50mL的容量瓶。將該操作重復(fù)進行4次，將管形瓶中的內(nèi)容物以不殘留的方式洗入，加入試樣稀釋溶劑，準確地制得50mL。準確量取該液體2mL，加入試樣稀釋溶劑，準確地制得20mL，得到試樣溶液。(2)測定方法在下述的測定條件下，通過液相色譜、并利用自動積分法測定了式(I)所示的化合物的峰面積。(液相色譜的測定條件)檢測器：紫外吸收光度計(測定波長:261nm)采樣速率：20點/秒色譜柱：YMC-UltraHTProC18、2μm、YMC柱溫：35℃附近的恒定溫度流動相A：三氟乙酸試劑流動相B：液相色譜用乙腈[表3]梯度程序注入后的時間(分鐘)流動相A(vol％)流動相B(vol％)梯度曲線0～0.695→905→1060.6～3.390→8810→1263.3～4.5881264.5～7.088→8712→1367.0～12.487→6513→35712.4～12.565→9535→5612.5～15.09556流量：每分鐘0.5mL(式(I)所示的化合物的保持時間約5分鐘)面積測定范圍：試樣注入后15分鐘注入量：2μL樣品環(huán)：10μL、部分定量環(huán)(針溢出)弱溶劑：水、600μL強溶劑：水、200μL樣品冷卻器溫度：5℃附近的恒定溫度自動進樣器清洗液：水(4)計算式Ai：除對甲苯磺酸以外的式(III)所示的化合物的峰面積AT：除系統(tǒng)峰及對甲苯磺酸以外的峰面積的合計利用上述計算式分別計算出試驗開始時、以及于40℃保存制劑2周后的制劑中的式(III)所示的化合物的量(％)。從于40℃保存制劑2周后的式(III)所示的化合物的量(％)中減去試驗開始時的式(III)所示的化合物的量(％)，將該差作為“式(III)所示的化合物的增加量(％)”。(玻璃化轉(zhuǎn)變溫度的測定方法)利用收錄于第15版日本藥典的一般試驗法熱分析法的第一法、即差示掃描量熱測定法(DSC)測定了玻璃化轉(zhuǎn)變溫度。作為類似物的式(III)所示的化合物的增加量如表4所示。其結(jié)果，實施例1及2的式(III)所示的化合物的增加量最低，是穩(wěn)定的。需要說明的是，實施例1中，相對于式(I)所示的化合物，氯化鈉為2.8摩爾當量、蔗糖為2.0摩爾當量、對甲苯磺酸鈉為1.0摩爾當量、硫酸鈉為0.5摩爾當量、葡糖酸鈉為0.2摩爾當量。另外，實施例2中，相對于式(I)所示的化合物，氯化鈉為3.9摩爾當量、蔗糖為2.0摩爾當量、對甲苯磺酸鈉為1.0摩爾當量、硫酸鈉為0.5摩爾當量、葡糖酸鈉為0.2摩爾當量。比較例4中，盡管式(III)所示的化合物的增加量低，但玻璃化轉(zhuǎn)變溫度低于-40℃，可認為其無法保持穩(wěn)定的玻璃態(tài)。[表4]5.本發(fā)明制劑中糖或糖醇的種類的考察為了考察糖或糖醇的種類，在制造表5的制劑之后，于40℃放置2周，測定了作為類似物的式(III)所示的化合物的增加量(實施例1、比較例5、6)。制劑的制造法及類似物的測定法與實施例1相同。[表5](單位：mg)實施例1比較例5比較例6式(II)所示的Na鹽500.0*500.0*500.0*對甲苯磺酸Na129.1129.1129.1硫酸Na47.247.247.2蔗糖450.0--海藻糖-450.0-D-甘露醇--450.0氯化鈉108.0108.0108.0葡糖酸Na28.628.628.6*：以式(I)的化合物換算作為類似物的式(III)所示的化合物的增加量的測定結(jié)果如表6所示。其結(jié)果，含有蔗糖的實施例1的類似物增加量最少，是穩(wěn)定的。[表6]實施例1比較例5比較例6式(III)所示的化合物的增加量(％)0.30.42.36.本發(fā)明制劑中蔗糖的量的考察為了考察蔗糖的量，在制造表7的制劑之后，于40℃放置2周，測定了作為類似物的式(III)所示的化合物的增加量(實施例1、3、4、比較例7、8)。制劑的制造法及類似物的測定法與實施例1相同。[表7](單位：mg)比較例7比較例8實施例3實施例1實施例4式(II)所示的Na鹽500.0*500.0*500.0*500.0*500.0*對甲苯磺酸Na129.1129.1129.1129.1129.1硫酸Na47.247.247.247.247.2蔗糖112.5225.0337.5450.0562.5氯化鈉108.0108.0108.0108.0108.0葡糖酸Na28.628.628.628.628.6*：以式(I)的化合物換算作為類似物的式(III)所示的化合物的增加量的測定結(jié)果如表8所示。其結(jié)果，實施例1、3、4的類似物增加量最低，是穩(wěn)定的。需要說明的是，實施例3中，相對于式(I)所示的化合物，氯化鈉為2.8摩爾當量、蔗糖為1.5摩爾當量、對甲苯磺酸鈉為1.0摩爾當量、硫酸鈉為0.5摩爾當量、葡糖酸鈉為0.2摩爾當量。另外，實施例4中，相對于式(I)所示的化合物，氯化鈉為2.8摩爾當量、蔗糖為2.5摩爾當量、對甲苯磺酸鈉為1.0摩爾當量、硫酸鈉為0.5摩爾當量、葡糖酸鈉為0.2摩爾當量。[表8]7.本發(fā)明制劑中的蔗糖及氯化鈉的影響為了考察蔗糖及氯化鈉的影響，在制造表9的制劑之后，于40℃放置2周，測定了式(I)所示的化合物的殘存率(實施例5、6)。制劑的制造法與實施例1相同。[表9](單位：mg)實施例5實施例6式(II)所示的Na鹽500.0*500.0*對甲苯磺酸Na129.1129.1硫酸Na47.247.2蔗糖450.0-氯化鈉108.0-*：以式(I)的化合物換算(式(I)所示的化合物的殘存率測定方法)(1)試樣溶液的制備向一管形瓶本品(本產(chǎn)品)中加入試樣稀釋溶劑約8mL并使其溶解，利用移液管轉(zhuǎn)移至50mL的容量瓶。將該操作重復(fù)進行4次，將管形瓶中的內(nèi)容物以不殘留的方式洗入，加入試樣稀釋溶劑，準確地制得50mL。準確量取該液體2mL，加入試樣稀釋溶劑，準確地制得20mL，得到試樣溶液。(2)標準溶液的制備精確稱取I型晶體的標準品約40mg，溶于試樣稀釋溶劑，準確地制得25mL，得到標準溶液。(3)測定方法在下述的測定條件下，通過液相色譜、并利用自動積分法測定了式(I)所示的化合物的峰面積。(液相色譜的測定條件)檢測器：紫外吸收光度計(測定波長：261nm)采樣速率：20點/秒色譜柱：YMC-UltraHTProC18，2μm，YMC柱溫：35℃附近的恒定溫度流動相A：三氟乙酸試劑流動相B：液相色譜用乙腈梯度程序[表10]注入后的時間(分鐘)流動相A(vol％)流動相B(vol％)梯度曲線0～0.695→905→1060.6～3.390→8810→1263.3～4.5881264.5～7.088→8712→1367.0～12.487→6513→35712.4～12.565→9535→5612.5～15.09556流量：每分鐘0.5mLmL(式(I)所示的化合物的保持時間約5分鐘)注入量：2μL樣品環(huán)：10μL、部分定量環(huán)(針溢出)弱溶劑：水、600μL強溶劑：水、200μL樣品冷卻器溫度：5℃附近的恒定溫度自動進樣器清洗液：水(4)計算式MS：式(I)所示的化合物的標準品的秤取量(mg)X：每一管形瓶本品的顯示量(mg)C：式(I)所示的化合物的標準品的含量(μg/mg)AS：由標準溶液得到的式(I)所示的化合物的峰面積AT：由試樣溶液得到的式(I)所示的化合物的峰面積20：稀釋倍率式(I)所示的化合物的殘存率如表11所示。其結(jié)果，含有蔗糖及氯化鈉的實施例5與不含有這些的實施例6相比，式(I)所示的化合物的殘存率高、穩(wěn)定。需要說明的是，實施例5中，相對于式(I)所示的化合物，氯化鈉為2.8摩爾當量、蔗糖為2.0摩爾當量、對甲苯磺酸鈉為1.0摩爾當量、硫酸鈉為0.5摩爾當量。另外，實施例6中，相對于式(I)所示的化合物，對甲苯磺酸鈉為1.0摩爾當量、硫酸鈉為0.5摩爾當量。[表11]實施例5實施例6式(I)所示的化合物的殘存率(％)96.176.88.本發(fā)明制劑中的對甲苯磺酸鈉、硫酸鈉的影響為了考察對甲苯磺酸鈉、硫酸鈉的影響，在制造表12的制劑之后，于40℃放置2周，測定了式(I)所示的化合物的殘存率(實施例6、7、8、比較例9)。式(I)所示的化合物的殘存率測定法與實施例5相同。需要說明的是，實施例6如下所述地制造。即，測量以式(I)所示的化合物換算為500mg的I型晶體，并將其懸浮于約6mL的注射用蒸餾水。將該懸浮液利用2N氫氧化鈉調(diào)整至pH5.5～6，使其以式(II)所示的鈉鹽的形式溶解。對該含有式(II)所示的鈉鹽的液體進行冷凍干燥，制造了實施例6。比較例9是將該含有式(II)所示的鈉鹽的液體進行冷凍干燥的例子。實施例7是在該含有式(II)所示的鈉鹽的液體中添加對甲苯磺酸并進行冷凍干燥的例子。實施例8是在該含有式(II)所示的鈉鹽的液體中添加硫酸并進行冷凍干燥的例子。[表12](單位：mg)比較例9實施例6實施例7實施例8式(II)所示的Na鹽500.0*500.0*500.0*500.0*對甲苯磺酸Na-129.1129.1-硫酸Na-47.2-47.2*：以式(I)的化合物換算式(I)所示的化合物的殘存率如表13所示。其結(jié)果，含有對甲苯磺酸鈉、硫酸鈉的實施例6～8與不含有這些的比較例9相比，式(I)所示的化合物的殘存率高、穩(wěn)定。需要說明的是，實施例7中，相對于式(I)所示的化合物，對甲苯磺酸鈉為1.0摩爾當量。另外，實施例8中，相對于式(I)所示的化合物，硫酸鈉為0.5摩爾當量。[表13]比較例9實施例6實施例7實施例8式(I)所示的化合物的殘存率(％)57.176.874.561.89.有效的制劑的制造為了有效地制造制劑，進行了1)增加一管形瓶中的化合物量、2)減少添加物量的制劑的制造。實施例9的制劑是添加了比上述實施例5的制劑中的活性成分及添加劑多一倍量的活性成分及添加劑的制劑、比較例10的制劑是減少了實施例9的制劑中的氯化鈉、蔗糖的量而成的制劑。測定了剛剛制備表14的制劑之后的式(I)所示的化合物的含量、以及將該制劑于25℃放置2周后制劑中的作為式(I)所示的化合物的類似物的式(III)所示的化合物的增加量、作為式(I)所示的化合物的二聚體的式(IV)所示的化合物的增加量。需要說明的是，作為對象，對于實施例5，也在25℃放置2周后分別測定了式(III)所示的化合物、式(IV)所示的化合物的增加量。[表14](單位：mg)實施例9比較例10實施例5式(II)所示的Na鹽1000.0*1000.0*500.0*對甲苯磺酸Na258.16258.16129.1硫酸Na94.4694.4647.2蔗糖900.0150.0450.0氯化鈉216.060.0108.0*：以式(I)的化合物換算(實施例9制劑的制造法)稱取以式(I)所示的化合物換算為1000mg的I型晶體，加入管形瓶，懸浮于注射用蒸餾水，并利用3N的氫氧化鈉調(diào)整至pH5.5～6，使其以式(II)所示的鈉鹽的形式溶解。在該液體中添加蔗糖(Merck公司制)900mg、氯化鈉(Merck公司制)216mg，攪拌溶解后，添加注射用蒸餾水，將濃度調(diào)整為以式(I)所示的化合物濃度計為10w/w％，進行無菌過濾，得到了制劑液。將該制劑液的一定量分注至管形瓶或安瓿等，進行了冷凍干燥。作為冷凍干燥的條件，1)于5℃冷卻、2)于-5℃冷卻2小時、3)于-47.5℃冷凍4小時、4)于-25℃冷凍2小時、5)于-40℃冷卻1小時、5)于-20℃、以10Pa真空壓力進行130小時以上的一次干燥、6)于60℃以10Pa真空壓力進行6小時以上的二次干燥，制造了冷凍干燥物。(比較例10制劑的制造法)稱取以式(I)所示的化合物換算為1000mg的I型晶體，加入管形瓶，懸浮于注射用蒸餾水，并利用3N的氫氧化鈉調(diào)整至pH5.5～6，使其以式(II)所示的鈉鹽的形式溶解。在該液體中添加蔗糖(和光純藥工業(yè)株式會社制)150mg、氯化鈉(Merck公司制)60mg，攪拌溶解后，添加注射用蒸餾水，將濃度調(diào)整為以式(I)所示的化合物濃度計為17w/w％，進行無菌過濾，得到了制劑液。將該制劑液的一定量分注至管形瓶或安瓿等，進行冷凍干燥而制造。作為冷凍干燥的條件，1)于5℃冷卻、2)于-5℃冷卻1小時、3)于-40℃冷凍12小時、4)于-10℃冷凍2小時、5)于-40℃冷凍2小時、5)于-5℃、以10Pa真空壓力進行50小時以上的一次干燥、6)于60℃、以10Pa真空壓力進行3小時以上的二次干燥，制造了冷凍干燥物。(剛剛制備制劑之后的實施例9制劑及比較例10制劑中的式(I)所示的化合物的含量測定方法)(1)試樣溶液的制備在剛剛制備制劑之后，向一管形瓶本品中加入試樣稀釋溶劑約10mL并使其溶解，利用移液管轉(zhuǎn)移至100mL的容量瓶。將該操作重復(fù)進行4次，將管形瓶中的內(nèi)容物以不殘留的方式洗入，加入試樣稀釋溶劑，準確地制得100mL。準確量取該液體2mL，加入試樣稀釋溶劑，準確地制得20mL。進一步，準確量取該液體2mL，加入試樣稀釋溶劑，準確地制得20mL，得到了試樣溶液。(2)標準溶液的制備精確稱量I型晶體約40mg，溶于試樣稀釋溶劑，準確地制得25mL。準確量取該液體2mL，加入試樣稀釋溶劑，準確地制得20mL，得到了標準溶液。(3)測定方法在下述的測定條件下，通過液相色譜、并利用自動積分法測定了式(I)的峰面積。(液相色譜的測定條件)檢測器：紫外吸收光度計(測定波長:261nm)色譜柱：UnisonUK-C18,3μm,Imtakt柱溫：35℃附近的恒定溫度流動相：三氟乙酸試劑/乙腈混液(43:7)流量：每分鐘1.0mL(式(I)所示的化合物的保持時間約6分鐘)注入量：10μL樣品冷卻器溫度：5℃附近的恒定溫度自動進樣器清洗液：水/乙腈混液(1∶1)(4)計算式MS：式(I)所示的化合物的甲苯磺酸鹽、硫酸鹽(1.3甲苯磺酸鹽/0.4硫酸鹽)的標準品的秤取量(mg)1000：每一管形瓶本品的顯示量(mg)C：式(I)所示的化合物的甲苯磺酸鹽、硫酸鹽(1.3甲苯磺酸鹽/0.4硫酸鹽)的標準品的含量(μg/mg)AS：由標準溶液得到的式(I)所示的化合物的峰面積AT：由試樣溶液得到的式(I)所示的化合物的峰面積40：稀釋倍率剛剛制備制劑之后的實施例9及比較例10的式(I)所示的化合物的含量如表15所示。其結(jié)果，實施例9的制劑中的式(I)所示的化合物的含量基本為100％。另一方面，相比于實施例9，氯化鈉、蔗糖的量降低了的比較例9的制劑中的式(I)所示的化合物的含量為約97％，未達到100％。需要說明的是，實施例9中，相對于式(I)所示的化合物，氯化鈉為2.8摩爾當量、蔗糖為2.0摩爾當量、對甲苯磺酸鈉為1.0摩爾當量、硫酸鈉為0.5摩爾當量。[表15]實施例9(n＝30)比較例10(n＝4)式(I)所示的化合物的含量(％)99.2±0.597.0±0.2(實施例9制劑及比較例10制劑中的式(III)所示的化合物及式(IV)所示的化合物的測定方法)(1)試樣溶液的制備精確稱取本品約40mg，溶于試樣稀釋溶劑，準確地制得25mL。(2)測定方法在下述的測定條件下，通過液相色譜、并利用自動積分法測定了式(III)所示的化合物及式(IV)所示的化合物的峰面積。(液相色譜的測定條件)檢測器：紫外吸收光度計(測定波長：261nm)采樣速率：20點/秒色譜柱：CORTECSTMUPLCC18，1.6μm(Waters)柱溫：35℃附近的恒定溫度流動相A：經(jīng)過了稀釋的三氟乙酸(1→500)/液相色譜用乙腈混液(97∶3)流動相B：液相色譜用乙腈[表16]梯度程序注入后的時間(分鐘)流動相A(vol％)流動相B(vol％)0～0.510000.5～4100→890→114～989119～3089→6211→3830～30.0162→10038→030.01～351000流量：每分鐘0.3mL樣品冷卻器溫度：5℃附近的恒定溫度注入量：2μL面積測定范圍：試樣注入后約30分鐘凈化溶劑：水/乙腈混液(9∶1)探針清洗液：水/乙腈混液(9∶1)(3)計算式Ai：除對甲苯磺酸以外的式(III)所示的化合物或式(IV)所示的化合物的峰面積AT：除系統(tǒng)峰及對甲苯磺酸以外的峰面積的合計利用上述計算式分別計算出試驗開始時、以及于25℃保存制劑2周后的制劑中的式(III)所示的化合物的量(％)、式(IV)所示的化合物的量(％)。從于25℃保存制劑2周后的式(III)或式(IV)所示的化合物的量(％)減去試驗開始時的式(III)或式(IV)所示的化合物的量(％)，將該差作為“式(III)所示的化合物的增加量(％)”、“式(IV)所示的化合物的增加量(％)”。將實施例9、比較例10及實施例5制劑于25℃保存14天之后式(III)所示的化合物及式(IV)所示的化合物在制劑中的增加量如表16所示。其結(jié)果，實施例9的制劑與減少了氯化鈉、蔗糖的量的比較例10的制劑相比，式(III)所示的化合物的增加量、式(IV)所示的化合物的增加量少，與實施例5中的式(III)所示的化合物、式(IV)所示的化合物的增加量基本等量，是穩(wěn)定的。[表17]實施例9比較例10實施例5式(III)所示的化合物的增加量(％)0.020.050.01式(IV)所示的化合物的增加量(％)00.060工業(yè)實用性本發(fā)明制劑具有廣泛的抗菌譜，作為對產(chǎn)生β-內(nèi)酰胺酶的革蘭氏陰性菌具有高穩(wěn)定性的抗菌藥的注射劑是有用的。當前第1頁1 2 3