根據(jù)35U.S.C.§119(e)，本申請要求于2014年9月19日提交的美國臨時申請?zhí)?2/052,957的優(yōu)先權(quán)，所述申請的公開內(nèi)容整體結(jié)合在本文中。

技術(shù)領(lǐng)域

本公開涉及治療普拉德-威利綜合征(Prader-Willi Syndrome)的方法以及相關(guān)組合物。

背景

普拉德-威利綜合征(PWS)是大約在每16,000名新生兒中發(fā)生一例的遺傳病癥。這種罕見的復(fù)雜且多系統(tǒng)的遺傳病癥由染色體15q11-q13上父系遺傳的印記基因的表達(dá)缺失導(dǎo)致，所述缺失可以通過三種主要機制發(fā)生：父源性微缺失、母源性單親二體性和印記缺陷。

PWS的過程和自然歷史一般被描述為由兩個不同的臨床階段組成，盡管當(dāng)前的知識表明這些比最初認(rèn)為的更微妙。第一階段在新生兒和嬰兒期早期期間發(fā)生，并且特征在于不同程度的張力減退(hypotonia)、哭泣無力、差的吮吸反射、喂食困難(發(fā)育停滯)、發(fā)育遲滯、溫度不穩(wěn)定和未發(fā)育的性器官(性腺功能減退(hypogonadism))。在該第一階段中運動和語言發(fā)育遲滯也是明顯的。新生兒癥狀通常在9-25個月的年齡時改善，同時肌肉張力改善，兒童變得更活潑，并且具有更適合的食欲。

PWS的第二階段(2-4歲開始)特征在于更快的體重增加、攝食過量的發(fā)病和惡化和繼續(xù)的生長和發(fā)育遲滯。此外，在攝食過量出現(xiàn)時，觀察到一系列單獨的和明顯負(fù)性的適應(yīng)不良或問題行為。這些適應(yīng)不良(問題)行為包括發(fā)脾氣(temper tantrums)、易怒(irritability)、固執(zhí)(stubbornness)、重復(fù)和強迫行為(repetitive and compulsive behaviors)和攻擊性(aggression)。需要外部食物限制和監(jiān)督。另外，患有PWS的個體面臨威脅生命的肥胖癥的風(fēng)險。一旦尋找食物的行為隨之產(chǎn)生，父母通常將會實施食物安全、降低的熱量攝入、和對餐食和圍繞食品準(zhǔn)入的持續(xù)監(jiān)督。即使在監(jiān)督的情況下，許多患有PWS的人在獲得食物方面非常擅長和聰明。作為威脅生命的病況的肥胖癥以及同時并且經(jīng)常的嚴(yán)重適應(yīng)不良行為困難，對于患有該綜合征的個體及其家庭來說是核心的挑戰(zhàn)性問題。

概述

本公開是基于意外發(fā)現(xiàn)，即選擇性催產(chǎn)素受體激動劑可以在治療普拉德-威利綜合征方面有效。

在一個方面中，本公開特征在于一種治療普拉德-威利綜合征的方法，所述方法包括向需要其的患者施用有效量的包含選擇性催產(chǎn)素受體激動劑或其藥用鹽的組合物。

根據(jù)說明書和權(quán)利要求，其他特征、目標(biāo)和優(yōu)點將會是顯而易見的。

詳細(xì)描述

本公開總體涉及治療普拉德-威利綜合征的方法，所述方法包括向需要其的患者施用有效量的含有選擇性催產(chǎn)素受體激動劑或其藥用鹽的組合物。術(shù)語“選擇性催產(chǎn)素受體激動劑”是指這樣的化合物，所述化合物對人催產(chǎn)素(hOT)受體的激動劑活性比對人血管加壓素受體(例如，人V2(hV2)受體)更大并且與催產(chǎn)素相比具有更高的選擇性。如在本文中提及的，激動劑活性表示為EC₅₀，并且選擇性表示為EC₅₀值之比(即，EC₅₀hV2/EC₅₀hOT)。催產(chǎn)素具有的hV2/hOT選擇比為3而卡貝縮宮素具有的hV2/hOT選擇比為244。參見WO2009/122285中的表2。在一些實施方案中，選擇性催產(chǎn)素受體激動劑具有至少50(例如，至少100、至少200、至少244、至少300、至少500、至少1,000、至少2,000、至少3,000、至少5,000、至少10,000、至少20,000或至少30,000)的hV2/hOT選擇比。術(shù)語“有效量”是指對被治療的受試者給予治療效果所需的組合物的量。

在一些實施方案中，選擇性催產(chǎn)素受體激動劑可以是式(I)的化合物：

其中W和X中的每一個獨立地是CH₂和S，條件是W和X不都是CH₂；A是選自由下列各項組成的組的氨基酸：在側(cè)鏈上被5或6元雜芳環(huán)取代的丙氨酸；酪氨酸；和在苯環(huán)上被鹵素、C_1-4烷氧基、C_1-4烷基羥基、C_1-4烷基或氨基取代的苯丙氨酸；B是選自由下列各項組成的組的氨基酸：異亮氨酸；和在α-碳上被C_4-6環(huán)烷基取代的甘氨酸；C是選自由下列各項組成的組的氨基酸：任選地在側(cè)鏈上(例如，在4位)被羥基、C_1-4烷氧基、鹵素或疊氮化物取代的脯氨酸，和側(cè)鏈任選地被雜原子中斷并且所述任選地被中斷的側(cè)鏈任選地被C_1-4烷基取代(例如，在4位)的脯氨酸；D是選自由下列各項組成的組的氨基酸：亮氨酸；高亮氨酸；異亮氨酸；和在α-碳上被C_4-6環(huán)烷基取代的甘氨酸；并且E是選自由下列各項組成的組的氨基酸：甘氨酸和氮雜甘氨酸。

術(shù)語“烷基”是指飽和的、直鏈或支鏈烴部分，如-CH₃或-CH(CH₃)₂。術(shù)語“環(huán)烷基”是指飽和的、環(huán)烴部分，如環(huán)己基。五元雜芳環(huán)體系是指具有五個環(huán)原子的單環(huán)芳環(huán)體系，其中1、2、3或4個環(huán)原子獨立地選自N、O和S。這樣的環(huán)體系可以是，例如，噻吩基、呋喃基、咪唑基、吡咯基、吡唑基、噻唑基、噻二唑基或四唑基。六元雜芳環(huán)體系是指具有六個環(huán)原子的單環(huán)芳環(huán)體系，其中1、2、3或4個環(huán)原子獨立地選自N、O和S。這樣的環(huán)體系可以是，例如，吡啶基、吡嗪基、嘧啶基或噠嗪基。

取代基部分可以是，例如，鹵素(氟、氯或溴)原子、烷基、環(huán)烷基、羥基(OH)、烷氧基(O-烷基)、烷硫基(-S-烷基)、烷基羥基(-烷基-OH)、疊氮化物(-N₃)、氨基(-NRR’，其中R和R’可以獨立地是氫或C_1-4烷基)或5或6元雜芳環(huán)體系。

在一些實施方案中，參看式(I)，當(dāng)C是4-羥基脯氨酸時，A可以是在苯環(huán)上被鹵素或C_1-4烷基羥基取代的苯丙氨酸。在一些實施方案中，當(dāng)C是4-羥基脯氨酸并且A是在苯環(huán)上被鹵素取代的苯丙氨酸時，B或D可以是在α-碳上被C_4-6環(huán)烷基取代的甘氨酸，或者D可以是異亮氨酸。

在一些實施方案中，參看式(I)，當(dāng)A是在苯環(huán)上被C_1-4烷基或鹵素取代的苯丙氨酸時，C可以是脯氨酸或在側(cè)鏈上被鹵素取代的脯氨酸。

在一些實施方案中，參看式(I)，當(dāng)A是在苯環(huán)上被鹵素取代的苯丙氨酸時，B或D可以是在α-碳上被C_4-6環(huán)烷基取代的甘氨酸，或者D可以是異亮氨酸。

在一些實施方案中，式(I)中的A可以是4-鹵代苯丙氨酸，例如，Cpa(4-氯苯丙氨酸)；4-溴苯丙氨酸。在一些實施方案中，A可以是在側(cè)鏈上被5或6元雜芳環(huán)取代的丙氨酸，例如，Ala(2-Fur)(2-呋喃基丙氨酸)；Ala(3-Fur)(3-呋喃基丙氨酸)；2-Thi(2-噻吩基丙氨酸)；3-Thi(3-噻吩基丙氨酸)；2-或3-吡咯基丙氨酸；2-、3-或4-吡啶基丙氨酸；2-、4-或5-咪唑基丙氨酸；2-、4-或5-噻唑基丙氨酸；和2-或5-噻二唑基；或5-四唑基。在一些實施方案中，A可以是酪氨酸或A可以是在苯環(huán)的4位被C_1-4烷氧基或被氨基取代的苯丙氨酸，例如，Tyr(Me)(4-甲氧基苯丙氨酸)；4-乙氧基苯丙氨酸；Aph(4-氨基苯丙氨酸)；或4-N,N-二甲基氨基苯丙氨酸。在一些實施方案中，A可以是在苯環(huán)上的4位被C_1-4烷基羥基、C_1-4烷基或鹵素取代的苯丙氨酸，例如，Phe(4-Et)(4-乙基苯丙氨酸)；4-甲基苯丙氨酸；Phe(4-CH₂OH)(4-羥甲基苯丙氨酸)；4-羥乙基苯丙氨酸；Phe(Br)(4-溴苯丙氨酸)；4-氯苯丙氨酸；或4-氟苯丙氨酸。

在一些實施方案中，式(I)中的B可以是異亮氨酸，或者是被C_4-6環(huán)烷基取代的甘氨酸，如Gly(cPe)(環(huán)戊基甘氨酸)、Gly(cBu)(環(huán)丁基甘氨酸)或環(huán)己基甘氨酸。

在一些實施方案中，式(I)中的C可以是任選地在脯氨酸環(huán)的4位被羥基、C_1-4烷氧基、鹵素或疊氮基取代的脯氨酸，例如，Hyp(4-羥基脯氨酸)；Hyp(Me)(4-甲氧基脯氨酸)；Pro(F)(4-氟脯氨酸)；或Pro(N3)(4-疊氮基脯氨酸)。在一些實施方案中，C可以是在脯氨酸環(huán)中被雜原子中斷并且任選地在脯氨酸環(huán)上被C_1-4烷基取代的脯氨酸，例如，Thz(4-硫代脯氨酸)或Dmt(5,5-二甲基硫代脯氨酸)。

在一些實施方案中，式(1)中的D可以是亮氨酸、Hol(高亮氨酸)、異亮氨酸和被C_4-6環(huán)烷基取代的甘氨酸，如Gly(cPe)(環(huán)戊基甘氨酸)、Gly(cBu)(環(huán)丁基甘氨酸)或環(huán)己基甘氨酸。

在一些實施方案中，式(I)中的E可以是甘氨酸或AzGly(氮雜甘氨酸)。

式(I)的化合物的子集是這樣的化合物，其中W是CH₂并且X是S。在這樣的實施方案中，A可以是在苯環(huán)上被C_1-4烷氧基取代的苯丙氨酸(例如，在苯環(huán)上的4位被OCH₃取代的苯丙氨酸)。這樣的式(I)的化合物的實例是卡貝縮宮素，其中W是CH₂，X是S，A是在苯環(huán)上的4位被OCH₃取代的苯丙氨酸，B是異亮氨酸，C是脯氨酸，D是亮氨酸，并且E是甘氨酸。

式(I)的某些示例性化合物包括：

在一些實施方案中，選擇性催產(chǎn)素受體激動劑是式(II)的化合物：

其中n是0、1或2；p是0、1、2、3、4、5或6；R₁是任選地被至少一個OH、F、Cl、Br、烷基或O-烷基取代基取代的芳基；R₂是R₄、H、烷基、環(huán)烷基、芳基、5元雜芳環(huán)體系或6元雜芳環(huán)體系；R₃是H，或當(dāng)R₂是R₄時，R₃是至R₂的共價鍵，從而形成環(huán)結(jié)構(gòu)；R₄是被至少一個O-烷基、S-烷基或OH取代基取代的C_1-6亞烷基部分；W和X中的每一個獨立地是CH₂和S，條件是W和X不都是CH₂；烷基是C_1-6直鏈或C_4-8支鏈烷基并且任選地具有至少一個羥基取代基；芳基是未取代或取代的苯基；并且環(huán)烷基是C_3-6環(huán)烷基并且任選地具有至少一個羥基取代基。

式(II)中基團的取代基部分可以選自氟(F)、氯(Cl)和溴(Br)原子以及烷基、羥基(OH)、烷氧基(O-烷基)和烷硫基(S-烷基)。

在一些實施方案中，當(dāng)式(II)中的R₂是H，p是1，R₃是H，n是1并且W和X二者均為S時，R₁不是4-羥基苯基。在一些實施方案中，當(dāng)R₂是H，p是0，R₃是H，n是1并且W和X二者均為S時，R₁不是4-羥基苯基。在一些實施方案中，式(II)的化合物不是[1-β-Mpa,7-Sar]OT或去氨基[7-甘氨酸]催產(chǎn)素。

式(II)的某些示例性化合物包括：

例如，在WO 2011/035330和WO 2009/122285中已經(jīng)描述了式(I)和(II)的其他示例性化合物，其通過引用結(jié)合在本文中。

本公開還特征在于藥物組合物，所述藥物組合物含有治療有效量的上述選擇性催產(chǎn)素受體激動劑(例如，式(I)和(II)的化合物)中的至少一種(例如，兩種以上)或其藥用鹽作為活性成分，以及至少一種藥用佐劑、稀釋劑或載體。藥用鹽的實例包括酸加成鹽，例如通過與下列各項反應(yīng)形成的鹽：氫鹵酸(如鹽酸)、無機酸(如硫酸、磷酸和硝酸)，以及脂族酸、脂環(huán)族酸、芳族酸或雜環(huán)磺酸或羧酸(如甲酸、乙酸、丙酸、琥珀酸、羥基乙酸、乳酸、蘋果酸、酒石酸、檸檬酸、苯甲酸、抗壞血酸、馬來酸、羥基馬來酸、丙酮酸、對羥基苯甲酸、雙羥萘酸(embonic acid)、甲磺酸、乙磺酸、羥基乙磺酸、鹵代苯磺酸、三氟乙酸、三氟甲磺酸、甲苯磺酸和萘磺酸)。

式(I)和(II)的化合物是可商購的或者可以通過本領(lǐng)域中已知的方法制備，如在WO 2011/035330和WO 2009/122285中描述的那些，其通過引用結(jié)合在本文中。

本文所述的藥物組合物可以任選地包括至少一種另外的選自下列各項的添加劑：崩解劑、粘合劑、潤滑劑、調(diào)味劑、防腐劑、著色劑及其任意混合物。這樣的和其他添加劑的實例可以發(fā)現(xiàn)于“藥物賦形劑手冊(Handbook of Pharmaceutical Excipients)”；A.H.Kibbe編，第3版，美國藥學(xué)協(xié)會(American Pharmaceutical Association)，USA，以及藥物出版社(Pharmaceutical Press)，UK，2000。

本文所述的藥物組合物可以適用于口服、靜脈內(nèi)、肌內(nèi)、局部、腹膜內(nèi)、經(jīng)鼻、口腔、眼內(nèi)、耳內(nèi)、舌下或皮下施用或者適用于經(jīng)由呼吸道施用(例如，以氣霧劑或空氣懸浮細(xì)粉的形式)。在一些實施方案中，組合物可以是片劑、膠囊劑、粉劑、微粒劑、顆粒劑、糖漿劑、混懸劑、溶液、經(jīng)皮貼劑或栓劑的形式。

在一些實施方案中，本文所述的藥物組合物可以含有溶解于水溶液中的選擇性催產(chǎn)素受體激動劑。例如，所述組合物可以包含氯化鈉水溶液(例如，含有0.9重量％的氯化鈉)以充當(dāng)稀釋劑。

此外，本公開涉及如以上概述的選擇性催產(chǎn)素受體激動劑用于治療普拉德-威利綜合征或者用于制造用于治療普拉德-威利綜合征的藥物的用途。此外，本公開涉及如以上概述的選擇性催產(chǎn)素受體激動劑在用于治療普拉德-威利綜合征的藥物中或者在制造用于治療普拉德-威利綜合征的藥物中的用途。

本公開還提供用于治療普拉德-威利綜合征(或用于在治療普拉德-威利綜合征中使用)的包含選擇性催產(chǎn)素受體激動劑或其藥用鹽的組合物。普拉德-威利綜合征的治療可以是減少攝食過量的治療和/或減少強迫行為的治療。

選擇性催產(chǎn)素受體激動劑是這樣的化合物，所述化合物對人催產(chǎn)素(hOT)受體的激動劑活性比對人血管加壓素受體(例如，人V2(hV2)受體)更高并且與催產(chǎn)素相比具有更高選擇性。激動劑活性和選擇性可以通過在WO2009/122285(PCT/IB2009/005351)中給出的方法測量。在這種方法中，在轉(zhuǎn)錄報告基因測定中通過將hOT受體表達(dá)DNA與含有調(diào)節(jié)螢火蟲熒光素酶表達(dá)的細(xì)胞內(nèi)鈣響應(yīng)型啟動子元件的報告DNA一起瞬時轉(zhuǎn)染至中國倉鼠卵巢(CHO)細(xì)胞系中來確定化合物對hOT受體的激動劑活性。關(guān)于對這種測定的進(jìn)一步指導(dǎo)，參見Boss,V.,Talpade,D.J.,Murphy,T.J.J.Biol.Chem.1996年5月3日；271(18),10429-10432。細(xì)胞被暴露于每劑量稀釋10倍的化合物的連續(xù)稀釋液達(dá)5小時，接著溶解細(xì)胞，測定熒光素酶活性，并且借助非線性回歸確定化合物效力和EC₅₀值。在每個實驗中使用催產(chǎn)素(OT)作為內(nèi)部對照，并且在至少三次獨立實驗中測試化合物。為了確定選擇性，在表達(dá)人血管加壓素(hV₂)受體的基于熒光素酶的轉(zhuǎn)錄報告基因測定中進(jìn)一步測試化合物。處于進(jìn)一步比較的目的，還使用卡貝縮宮素作為參比化合物。所給出的EC₅₀值是以納摩爾/l(nM)表示的幾何平均值。選擇性值作為EC₅₀比給出。因此，激動劑活性表示為EC₅₀，并且選擇性可以表示為EC₅₀值之比(即，EC₅₀hV2/EC₅₀hOT)。催產(chǎn)素具有的hV2/hOT選擇比為3并且卡貝縮宮素具有的hV2/hOT選擇比為244(參見WO2009/122285中的表2)。

在一些實例中，選擇性催產(chǎn)素受體激動劑具有至少50(例如，至少100、至少200、至少244、至少300、至少500、至少1,000、至少2,000、至少3,000、至少5,000、至少10,000、至少20,000或至少30,000)的hV2/hOT選擇比。

選擇性催產(chǎn)素受體激動劑可以是式(I)的化合物：

其中

W和X中的每一個獨立地是CH₂和S，條件是W和X不都是CH₂；

A是選自由下列各項組成的組的氨基酸：在側(cè)鏈上被5或6元雜芳環(huán)取代的丙氨酸；酪氨酸；和在苯環(huán)上被鹵素、C_1-4烷氧基、C_1-4烷基羥基、C_1-4烷基或氨基取代的苯丙氨酸；

B是選自由下列各項組成的組的氨基酸：異亮氨酸；和在α-碳上被C_4-6環(huán)烷基取代的甘氨酸；

C是選自由下列各項組成的組的氨基酸：任選地在側(cè)鏈上被羥基、C_1-4烷氧基、鹵素或疊氮化物取代的脯氨酸，和側(cè)鏈任選地被雜原子中斷并且所述被任選地中斷的側(cè)鏈任選地被C_1-4烷基取代的脯氨酸；

D是選自由下列各項組成的組的氨基酸：亮氨酸；高亮氨酸；異亮氨酸；和在α-碳上被C_4-6環(huán)烷基取代的甘氨酸；并且

E是選自由下列各項組成的組的氨基酸：甘氨酸和氮雜甘氨酸。

在一些實例中，W是CH₂，并且X是S。在一些實例中，A是在苯環(huán)上被C_1-4烷氧基取代的苯丙氨酸。在一些實例中，A是在苯環(huán)上的4位被OCH₃取代的苯丙氨酸。式(I)的化合物可以是卡貝縮宮素。

選擇性催產(chǎn)素受體激動劑可以是式(II)的化合物：

其中

n是0、1或2；

p是0、1、2、3、4、5或6；

R₁是任選地被至少一個OH、F、Cl、Br、烷基或O-烷基取代基取代的芳基；

R₂是R₄、H、烷基、環(huán)烷基、芳基、5元雜芳環(huán)體系或6元雜芳環(huán)體系；

R₃是H，或當(dāng)R₂是R₄時，R₃是至R₂的共價鍵，從而形成環(huán)結(jié)構(gòu)；

R₄是被至少一個O-烷基、S-烷基或OH取代基取代的C_1-6亞烷基部分；

W和X中的每一個獨立地是CH₂和S，條件是W和X不都是CH₂；

烷基是C_1-6直鏈或C_4-8支鏈烷基并且任選地具有至少一個羥基取代基；

芳基是未取代或取代的苯基；并且

環(huán)烷基是C_3-6環(huán)烷基并且任選地具有至少一個羥基取代基。

組合物可以用于通過鼻內(nèi)施用的用途(用于治療普拉德-威利綜合征)。組合物可以用于每天施用三次，例如其中每次施用遞送約1mg至約10mg選擇性催產(chǎn)素受體激動劑，和/或其中每次施用在餐前進(jìn)行。

組合物可以用于其中治療包括施用約0.5mg至約30mg的選擇性催產(chǎn)素受體激動劑的每日劑量的用途(用于治療普拉德-威利綜合征)。

組合物可以用于其中治療包括施用約5.76mg至約28.8mg的選擇性催產(chǎn)素受體激動劑的每日劑量的用途(用于治療普拉德-威利綜合征)。

組合物可以用于其中治療包括施用約10mg至約28.8mg的選擇性催產(chǎn)素受體激動劑的每日劑量的用途(用于治療普拉德-威利綜合征)。

組合物可以用于其中治療包括施用約28.8mg卡貝縮宮素的每日劑量的用途(用于治療普拉德-威利綜合征)。

組合物可以用于其中組合物包含水溶液并且將選擇性催產(chǎn)素受體激動劑溶解在所述水溶液中的用途(用于治療普拉德-威利綜合征)。

組合物可以用于其中組合物包含氯化鈉水溶液的用途(用于治療普拉德-威利綜合征)。

組合物可以用于其中水溶液包含約0.9重量％的氯化鈉的用途(用于治療普拉德-威利綜合征)。

本文所述的選擇性催產(chǎn)素受體激動劑的典型劑量可以在大范圍內(nèi)變化并且將會取決于多種因素如每個患者的個體需求和給藥途徑。示例性的每日劑量可以是至少約0.5mg(例如，至少約1mg、至少約5mg、至少約5.76mg、至少約10mg或至少約15mg)和/或至多約30mg(例如，至多約28.8mg、至多約25mg、至多約20mg或至多約15mg)的選擇性催產(chǎn)素受體激動劑(例如，卡貝縮宮素)。技術(shù)人員或醫(yī)師可以考慮與此劑量范圍和實際實施相關(guān)的變化從而適應(yīng)于手邊的情況。

在一些實施方案中，本文所述的藥物組合物可以作為鼻內(nèi)劑型(例如，鼻噴霧)施用。在這樣的實施方案中，組合物可以以單劑量或分開的劑量例如1、2或3個子劑量(例如，噴鼻(puffs))遞送至一個或兩個鼻孔。例如，組合物可以通過將鼻腔噴霧的三次噴鼻遞送至兩個鼻孔中來施用，以使得每個鼻孔在每次噴鼻中接受含1.6mg選擇性催產(chǎn)素受體激動劑(例如，卡貝縮宮素)的劑量。在這樣的實例中，每次施用將總計9.6mg的選擇性催產(chǎn)素受體激動劑遞送至患者。在一些實施方案中，組合物的每次施用可以向患者遞送至少約1mg(例如，至少約2mg、至少約3mg、至少約4mg或至少約5mg)和/或至多約10mg(例如，至多約9mg、至多約8mg、至多約7mg或至多約6mg)的選擇性催產(chǎn)素受體激動劑。

在一些實施方案中，本文所述的藥物組合物可以每天施用一次。在一些實施方案中，藥物組合物可以每天施用多于一次(例如，每天兩次、每天三次或每天四次)。

在一些實施方案中，本文所述的藥物組合物可以在餐前施用。在一些實施方案中，本文所述的藥物組合物可以與食物一起施用或不與食物一起施用。

本文中引用的所有出版物(例如，專利、專利申請公布和文章)的內(nèi)容通過整體引用結(jié)合于此。

以下實施例是說明性的而并非意欲是限制的。

實施例：將卡貝縮宮素用于治療診斷患有PWS的患者的臨床試驗

方法

在具有PWS的遺傳學(xué)確認(rèn)診斷和基于Miller等人，2011(Am J Med Genet A,155A(5):1040-1049)中描述的標(biāo)準(zhǔn)的記載的營養(yǎng)階段3的10至18歲年齡之間的患有PWS的受試者中，進(jìn)行前瞻性、雙盲、安慰劑對照、平行試驗。試驗包括篩查階段、14天治療階段和后續(xù)階段。受試者，連同其父母/看護者，需要在試驗過程期間訪問研究場所4次并且參加2次電話評估。以下列出試驗日程。

·訪問1：篩查階段(第-7天到第0天)

·訪問2：基線第一天現(xiàn)場給藥(第1天)

·訪問3：第2天現(xiàn)場給藥(第2天)

·電話評估(第8±1天)

·訪問4：治療終止訪問(第15天)

·后續(xù)電話(第19±3天)

遵循適當(dāng)?shù)闹樵S可操作，受試者經(jīng)歷篩查評價以在隨機化之前確定資格。在隨機化之后，在所選擇的訪問時進(jìn)行功效測量和其他評估，包括身體檢查、生命體征和用于臨床實驗室和藥代動力學(xué)評價的血液樣品的收集。在整個試驗中，針對不良事件密切監(jiān)測受試者。

在研究場所的第一次給藥之前，關(guān)于鼻腔噴霧裝置的正確使用和研究性藥物產(chǎn)品(investigational medicinal product，IMP)在家遞送的方法對父母/護理者進(jìn)行培訓(xùn)。指導(dǎo)父母/護理者在餐前在以下間隔內(nèi)給每個鼻孔施用3次不明IMP鼻內(nèi)噴霧泵入，每天3次：

上午劑量：上午06:00-上午09:00

中午劑量：上午11:00-下午1:00

晚上劑量：下午4:30-下午6:00

在研究場所的現(xiàn)場工作人員的觀察下，在訪問2(第1天)和訪問3(第2天)進(jìn)行初始IMP給藥，以確保正確的施用技術(shù)。

受試者數(shù)量

將具有PWS的遺傳學(xué)確認(rèn)診斷和記載的營養(yǎng)階段3PWS標(biāo)準(zhǔn)(基于Miller等人，2011)的38名10-18歲的受試者隨機化。36名受試者完成了研究。

所選擇的用于入選/排除的標(biāo)準(zhǔn)

入選標(biāo)準(zhǔn)：

1.10-18歲的男性或女性(二者均入選)。

2.PWS的遺傳學(xué)確認(rèn)診斷。

3.基于Miller等人，2011(Am J Med Genet A,155A(5):1040-1049)的營養(yǎng)階段3PWS標(biāo)準(zhǔn)。

4.在篩查(訪問1)時大于13的普拉德-威利綜合征中攝食過量問卷-響應(yīng)(Hyperphagia in Prader-Willi Syndrome Questionnaire-Responsiveness，HPWSQ-R)評分。

排除標(biāo)準(zhǔn)：

1.已知的不同于PWS的認(rèn)知損傷(cognitive impairment)的遺傳、激素或染色體原因。

2.當(dāng)前活躍精神病癥狀的存在。

3.任何心血管病癥、癲癇、頻繁偏頭痛或嚴(yán)重哮喘的存在。

4.有資格的醫(yī)療保健提供者作出的自閉癥譜系障礙的先前診斷。

5.在篩查1年內(nèi)的鼻或竇手術(shù)(訪問1)。

6.慢性鼻竇炎(sinusitis)-多于3次/年。

7.可能會影響鼻內(nèi)藥物沉積的其他鼻部疾病。

8.在篩查時血清鈉<135mmol/L(訪問1)。

藥物產(chǎn)品

在該試驗中使用的IMP是卡貝縮宮素鼻內(nèi)噴霧和安慰劑鼻內(nèi)噴霧。

通過在0.9％無菌氯化鈉溶液中溶解160卡貝縮宮素來制備卡貝縮宮素鼻內(nèi)噴霧。具體地，將預(yù)先稱重的卡貝縮宮素粉末用氯化鈉溶液重構(gòu)并且隨后轉(zhuǎn)移至鼻腔噴霧裝置。每次噴霧泵驅(qū)動遞送50μL體積的含有1.6mg卡貝縮宮素的溶液。每個劑量由在每個鼻孔中3次噴霧泵驅(qū)動組成以遞送總計9.6mg卡貝縮宮素?？ㄘ惪s宮素的每日劑量是28.8mg。

通過將0.9％無菌氯化鈉溶液轉(zhuǎn)移至鼻腔噴霧裝置來制備安慰劑鼻內(nèi)噴霧。每次噴霧泵驅(qū)動遞送50μL體積的溶液。每個劑量由在每個鼻孔中3次噴霧泵驅(qū)動組成。

終點

主要終點

在該試驗中測量的主要終點是在由父母/看護者完成的普拉德-威利綜合征中攝食過量問卷-響應(yīng)(HPWSQ-R)中從訪問2到訪問4的總分的變化。

次要終點

該試驗的次要終點是：

1.在訪問4的治療之后臨床總體印象-改善(CGI-I)。

2.針對以下測量從訪問2到訪問4的變化：

·HPWSQ-R攝食過量行為、驅(qū)動和嚴(yán)重程度域(severity domain)評分。

·由臨床醫(yī)師完成的普拉德-威利綜合征中攝食過量問卷-響應(yīng)(HPWSQ-R-C)總分。

·HPWSQ-R-C攝食過量行為、驅(qū)動、和嚴(yán)重程度域評分。

3.針對以下測量從訪問1到訪問4的變化：

·兒童的耶魯-布朗強迫癥量表(Yale-Brown Obsessive Compulsive Scale，CY-BOCS)評分。

·Reiss Profile的食物域。

4.卡貝縮宮素的種群PK/PD關(guān)系。

安全性終點：

該試驗的安全性終點是：

·不良事件的頻率、嚴(yán)重程度和嚴(yán)重性。

·生命體征的臨床顯著變化。

·在身體和實驗室評估(例如，身體檢查，包括聚焦鼻部檢查(focused nasal examination)和鼻部刺激)期間的臨床顯著發(fā)現(xiàn)。

統(tǒng)計方法

以治療和場所作為固定影響并且以在訪問2(基線)的HPWSQ-R總分作為協(xié)變量，使用協(xié)方差模型的分析來分析主要終點。使用末次觀測值結(jié)轉(zhuǎn)(last observation carried forward)法將在電話評估(第8±1天)期間的HPWSQ-R總分的非缺失值結(jié)轉(zhuǎn)，以推導(dǎo)在訪問4的HPWSQ-R總分的缺失值。通過從自卡貝縮宮素組中基線的平均變化減去自安慰劑中基線的平均變化，計算在安慰劑和卡貝縮宮素之間的總分的治療組差異。如果治療差異的90％單側(cè)置信區(qū)間的上限小于零，則得到在10％顯著水平的邊界統(tǒng)計學(xué)顯著差異。使用與主要終點相似的模型分析次要終點。

在試驗中使用的測量

普拉德-威利綜合征中攝食過量問卷-響應(yīng)(HPWSQ-R)

在該試驗中使用的HPWSQ-R改編自普拉德-威利綜合征中攝食過量問卷(HPWSQ)，即最初由Elisabeth Dykens(Vanderbilt)開發(fā)的作為檢查PWS中攝食過量的心理、發(fā)育和神經(jīng)生物學(xué)性的綜合工具的基于通知者的測量(Dykens等人，Obesity.2007；15:1816-26)。HPWSQ-R代表來自最初HPWSQ的全部11個項目并且結(jié)構(gòu)化為包括1周的調(diào)取(recall)階段。HPWSQ-R被設(shè)計為用于重復(fù)測量以評價在干預(yù)之后的攝食過量嚴(yán)重程度的變化。HPWSQ-R在訪問1、2和4期間以及在試驗第8天由父母/看護者(HPWSQ-R)和臨床醫(yī)師(HPWSQ-R-C)完成。

臨床總體印象(CGI)

CGI評定量表是患有精神病癥、神經(jīng)病癥或行為障礙的受試者的治療研究中的癥狀嚴(yán)重程度、治療反應(yīng)和治療功效的常用量度。CGI是綜合的臨床醫(yī)師確定的概要量度，其考慮了所有可用信息，包括了解受試者病史、心理社會情況、癥狀、行為、和癥狀對受試者發(fā)揮功能的能力的影響。CGI測量3個要素：1)疾病的嚴(yán)重程度、2)總體改善、和3)功效指數(shù)(受試者基線情況與當(dāng)前治療益處與副作用嚴(yán)重程度的比率的比較)。

CGI尺度是在試驗開始時的疾病嚴(yán)重程度的7點臨床醫(yī)師評定(CGI-S；1＝正常、完全沒有患病，7＝患病最嚴(yán)重的患者)，并且是在試驗期間和結(jié)束時的患者病況的改善的7點臨床醫(yī)師評定(CGI-I；1＝自基線非常大的改善，7＝自基線非常大的變差)。(Busner和Targum，Psychiatry(Edgmont)4:28-37.2007)。在訪問1期間完成CGI-S量表，并且在訪問4期間和在試驗的第8天完成CGI-I量表。

兒童的耶魯-布朗強迫癥量表(CY-BOCS)

CY-BOCS是在兒科強迫癥(OCD)中的具體癥狀和癥狀嚴(yán)重程度的臨床醫(yī)師評定的、半結(jié)構(gòu)化的清單。其包括2個主要要素：癥狀清單和嚴(yán)重程度量表。概括10個嚴(yán)重程度項目以產(chǎn)生強迫思維(Obsessions)嚴(yán)重程度評分(5項)、強迫行為(Compulsions)嚴(yán)重程度評分(5項)和總分(全部10個嚴(yán)重程度項目的總分)。在心理測量學(xué)研究中以報告的治療敏感性充分研究了CY-BOCS。例如，在Scahill等人，J Am Acad Child Adolesc Psychiatry,36:844-52,1997中，更詳細(xì)地描述了CY-BOCS。

在訪問1和4以及在試驗的第8天完成了CY-BOCS。

Reiss Profile的食物域

Reiss Profile的食物域由屬于尋找食物的行為的7個問題組成，并且描述于，例如Dykens等人，Am.J.Mental Retardation,1999,104(2):158-169。在訪問1和4以及試驗的第8天完成了Reiss Profile的食物域。

結(jié)果

以上臨床試驗的結(jié)果總結(jié)在以下表1中。

表1功效總結(jié)

*負(fù)值表示用卡貝縮宮素治療的患者的結(jié)果中相對于安慰劑的改善。

如在表1中所示，如在HPWSQ-R、HPWSQ-R-C、CGI、CY-BOCS、和Reiss Profile的食物域評分的第15天結(jié)果中證實的，用卡貝縮宮素治療的患者表現(xiàn)出相對于安慰劑治療的患者的統(tǒng)計學(xué)顯著的改善(P<0.05)。

其他實施方案在以下權(quán)利要求的范圍內(nèi)。