本發(fā)明涉及以預(yù)防和/或治療例如動(dòng)脈粥樣硬化、高膽固醇血癥等血脂異常狀態(tài)為目的的組合物以及它們的組合使用，所述組合物含有(R)-2-[3-[[N-(苯并噁唑-2-基)-N-3-(4-甲氧基苯氧基)丙基]氨基甲基]苯氧基]丁酸以及統(tǒng)稱為維生素PP(ナイアシン)的煙酸(ニコチン酸)和煙酰胺或它們的酯衍生物等。

背景技術(shù)：

近年來(lái)，由于飲食的歐美化，屬于所謂生活習(xí)慣病范疇的高膽固醇血癥、高甘油三酯血癥、低HDL膽固醇血癥等有增加的傾向。同時(shí)，最近，患有高膽固醇血癥與高甘油三酯血癥兩者的混合型或復(fù)合型血脂異常癥正在增加。尤其是混合型血脂異常癥患者，LDL膽固醇(LDL-C)和甘油三酯(TG)升高、HDL膽固醇(HDL-C)降低，此種高TG、低HDL-C的狀態(tài)也可見(jiàn)于具有代謝癥候群或糖尿病的患者。已證明，高LDL-C血癥、低HDL-C血癥、高TG血癥是冠狀動(dòng)脈疾病(coronary artery disease：CAD)或腦血管障礙等的危險(xiǎn)因子，日本動(dòng)脈硬化學(xué)會(huì)的《動(dòng)脈硬化性疾病預(yù)防指南2012年版》中，也顯示這些血脂異常癥的管理的重要性。

由于他汀類的出現(xiàn)，血脂異常癥、特別是高膽固醇血癥已成為醫(yī)療滿足度高的疾病領(lǐng)域。但是，從多數(shù)大規(guī)模臨床試驗(yàn)的結(jié)果表明，血中LDL膽固醇的進(jìn)一步降低與冠狀動(dòng)脈疾病的預(yù)防密切相關(guān)(越低越好)，要求更嚴(yán)格的血脂調(diào)控。僅服用他汀類不能達(dá)到血中LDL-C目標(biāo)值的患者也較多，從而也要求多種藥劑組合使用(非專利文獻(xiàn)1)。

PPAR屬于核內(nèi)受體家族的受體之一。已知該受體存在3個(gè)亞型(α、γ、δ)(非專利文獻(xiàn)2)。其中，PPARα主要在肝臟中表達(dá)，如果PPARα被激活，則抑制載脂蛋白C-III的產(chǎn)生，接著，脂蛋白脂肪酶(LPL)被激活，其結(jié)果，脂肪被分解。作為PPARα激動(dòng)劑，已知有不飽和脂肪酸、非諾貝特(Fenofibrate)、苯扎貝特(Bezafibrate)、吉非羅齊(Gemfibrozil)等貝特類藥劑等(非專利文獻(xiàn)3)。同時(shí)，近年來(lái)，報(bào)告有比以往的貝特類藥劑更強(qiáng)有效且具有選擇性的PPARα激活作用的化合物(專利文獻(xiàn)1)。

維生素PP是由煙酸和煙酰胺構(gòu)成的屬于復(fù)合維生素B的水溶性維生素，也會(huì)在人體內(nèi)生物合成。維生素PP廣泛存在于動(dòng)植物中，通常通過(guò)食品來(lái)攝取。維生素PP、維生素PP酯衍生物(煙酸戊四醇酯)具有作為能量代謝中的氧化還原酶的輔酶(NAD；煙酰胺腺嘌呤二核苷酸)的作用，數(shù)十年來(lái)，被用于糖質(zhì)/脂質(zhì)代謝的療法(非專利文獻(xiàn)4和非專利文獻(xiàn)5)。

如此，其中，已進(jìn)行通過(guò)PPARα激動(dòng)劑與維生素PP組合使用來(lái)改善血脂異常癥的研究。有報(bào)告稱，就使用膽固醇飲食負(fù)荷或Triton負(fù)荷高脂血大鼠的研究中，與間歇性經(jīng)口給予相比，苯扎貝特和維生素PP的持續(xù)性十二指腸內(nèi)給藥造成血中總膽固醇、甘油三酯的降低和HDL膽固醇的升高(非專利文獻(xiàn)6)。有報(bào)告稱，就使用正血脂大鼠(正脂血ラット)或果糖負(fù)荷高脂血癥大鼠的研究中，相比單獨(dú)給藥而言，氯貝特(clofibrate)與煙酸的組合使用，確認(rèn)到血中甘油三酯的協(xié)同性降低(非專利文獻(xiàn)7)。但是，這2個(gè)報(bào)告中，前者是藥物緩釋化對(duì)藥效提升起了作用的報(bào)告，后者是通過(guò)組合使用所致的藥代動(dòng)力學(xué)的變化為主的報(bào)告。同時(shí)，兩篇文獻(xiàn)皆未記載LDL膽固醇的降低作用。另一方面，有報(bào)告稱，對(duì)于罹患心肌梗塞者，與僅有減少血漿脂質(zhì)的規(guī)定食的組相比，氯貝特與煙酸的組合使用降低血中總膽固醇和甘油三酯，顯著減少缺血性心臟疾病所致的死亡(非專利文獻(xiàn)8)。然而，沒(méi)有與貝特或煙酸單獨(dú)使用的效果的比較，并且未確認(rèn)LDL膽固醇的降低作用。

現(xiàn)有技術(shù)文獻(xiàn)

專利文獻(xiàn)

專利文獻(xiàn)1：WO2005/023777號(hào)小冊(cè)子

非專利文獻(xiàn)

非專利文獻(xiàn)1：日薬理誌，129,267-270(2007)

非專利文獻(xiàn)2：J.Lipid Research,37,907-925(1996)

非專利文獻(xiàn)3：Trends in Endocrinology and Metabolism,15(7),324-330(2004)

非專利文獻(xiàn)4：British Journal of Pharmacology,153,S68-S75(2008)

非專利文獻(xiàn)5：Metabolism,46(4),355-358(1997)

非專利文獻(xiàn)6：J Pharm Sci,89(8),1046-53(2000)

非專利文獻(xiàn)7：Biochemical Pharmacology,28,1163-1167(1979)

非專利文獻(xiàn)8：Atherosclerosis,37,129-138(1980)

技術(shù)實(shí)現(xiàn)要素：

發(fā)明要解決的技術(shù)問(wèn)題

本發(fā)明的課題是提供用于預(yù)防和/或治療動(dòng)脈粥樣硬化、高膽固醇血癥、高LDL膽固醇血癥等血脂異常癥狀態(tài)的組合醫(yī)藥組合物和藥劑的組合使用。

解決技術(shù)問(wèn)題的技術(shù)手段

本發(fā)明人鑒于該情況而深入研究的結(jié)果發(fā)現(xiàn)，通過(guò)作為選擇性PPARα激活作用劑被報(bào)告的(R)-2-[3-[[N-(苯并噁唑-2-基)-N-3-(4-甲氧基苯氧基)丙基]氨基甲基]苯氧基]丁酸(專利文獻(xiàn)1的實(shí)施例85。以下，簡(jiǎn)稱化合物A)與維生素PP組合使用，發(fā)揮強(qiáng)有效的血中LDL膽固醇降低作用的事實(shí)，完成本發(fā)明。

即，本發(fā)明提供血脂異常癥的預(yù)防和/或治療用醫(yī)藥組合物，其中，所述醫(yī)藥組合物含有：

a)(R)-2-[3-[[N-(苯并噁唑-2-基)-N-3-(4-甲氧基苯氧基)丙基]氨基甲基]苯氧基]丁酸或其鹽、或它們的溶劑合物；以及

b)維生素PP或其酯衍生物、或它們的鹽、或它們的溶劑合物。

更詳細(xì)而言，提供高LDL膽固醇血癥的預(yù)防和/或治療用醫(yī)藥組合物，其中，所述醫(yī)藥組合物含有：

a)(R)-2-[3-[[N-(苯并噁唑-2-基)-N-3-(4-甲氧基苯氧基)丙基]氨基甲基]苯氧基]丁酸或其鹽、或它們的溶劑合物；以及

b)維生素PP或其酯衍生物、或它們的鹽、或它們的溶劑合物。

如果更詳細(xì)地進(jìn)行說(shuō)明，本發(fā)明如下。

(1)血脂異常癥的預(yù)防和/或治療用醫(yī)藥組合物，其中，所述醫(yī)藥組合物含有：

(R)-2-[3-[[N-(苯并噁唑-2-基)-N-3-(4-甲氧基苯氧基)丙基]氨基甲基]苯氧基]丁酸(化合物A)或其鹽、或它們的溶劑合物；以及

維生素PP或其酯衍生物、或它們的鹽、或它們的溶劑合物。

(2)如前述(1)所記載的醫(yī)藥組合物，其中，血脂異常癥是高LDL膽固醇(LDL-C)血癥。

(3)如前述(1)或(2)所記載的醫(yī)藥組合物，其中，化合物A或其鹽、或它們的溶劑合物與維生素PP或其酯衍生物、或它們的鹽、或它們的溶劑合物的質(zhì)量比為1:1至1:10000。

(4)如前述(1)至(3)中任一項(xiàng)所記載的醫(yī)藥組合物，其中，維生素PP為煙酸。

(5)如前述(1)至(3)中任一項(xiàng)所記載的醫(yī)藥組合物，其中，維生素PP為煙酰胺。

(6)用于降低LDL膽固醇(LDL-C)的醫(yī)藥組合物，其中，所述醫(yī)藥組合物含有：

化合物A或其鹽、或它們的溶劑合物；以及

維生素PP或其酯衍生物、或它們的鹽、或它們的溶劑合物。

(7)如前述(6)所記載的醫(yī)藥組合物，其中，需要降低LDL膽固醇(LDL-C)的疾病是高LDL膽固醇(LDL-C)血癥。

(8)如前述(6)或(7)所記載的醫(yī)藥組合物，其中，維生素PP為煙酸。

(9)如前述(6)或(7)中任一項(xiàng)所記載的醫(yī)藥組合物，其中，維生素PP為煙酰胺。

(10)如前述(6)至(9)中任一項(xiàng)所記載的醫(yī)藥組合物，其中，化合物A或其鹽、或它們的溶劑合物與維生素PP或其酯衍生物、或它們的鹽、或它們的溶劑合物的質(zhì)量比為1:1至1:10000。

(11)用于降低LDL膽固醇(LDL-C)的醫(yī)藥，其中，所述醫(yī)藥由下述醫(yī)藥組合物組合使用而形成：

含有化合物A或其鹽、或它們的溶劑合物以及制藥上可接受的載體的醫(yī)藥組合物；以及

含有維生素PP或其酯衍生物、或它們的鹽、或它們的溶劑合物以及制藥上可接受的載體的醫(yī)藥組合物。

(12)如前述(11)所記載的醫(yī)藥，其中，維生素PP為煙酸。

(13)如前述(11)所記載的醫(yī)藥，其中，維生素PP為煙酰胺。

(14)如前述(11)至(13)中任一項(xiàng)所記載的醫(yī)藥，其中，需要降低LDL膽固醇(LDL-C)的疾病是高LDL膽固醇(LDL-C)血癥。

(15)如前述(11)至(14)中任一項(xiàng)所記載的醫(yī)藥，其中，化合物A或其鹽、或它們的溶劑合物與維生素PP或其酯衍生物、或它們的鹽、或它們的溶劑合物的質(zhì)量比為1:1至1:10000。

(16)預(yù)防和/或治療患者的血脂異常癥的方法，其中，所述方法包括：對(duì)血脂異常癥的患者或有可能成為血脂異常癥的患者給予有效量的醫(yī)藥組合物，該醫(yī)藥組合物含有：

化合物A或其鹽、或它們的溶劑合物；以及

維生素PP或其酯衍生物、或它們的鹽、或它們的溶劑合物。

(17)如前述(16)所記載的方法，其中，血脂異常癥是高LDL膽固醇(LDL-C)血癥。

(18)如前述(16)或(17)所記載的方法，其中，醫(yī)藥組合物中的化合物A或其鹽、或它們的溶劑合物與維生素PP或其酯衍生物、或它們的鹽、或它們的溶劑合物的質(zhì)量比為1:1至1:10000。

(19)如前述(16)至(18)中任一項(xiàng)所記載的方法，其中，維生素PP為煙酸。

(20)降低患者的LDL膽固醇(LDL-C)的方法，其中，所述方法包括：對(duì)需要降低LDL膽固醇(LDL-C)的患者給予有效量的醫(yī)藥組合物，該醫(yī)藥組合物含有：

化合物A或其鹽、或它們的溶劑合物；以及

維生素PP或其酯衍生物、或它們的鹽、或它們的溶劑合物。

(21)如前述(20)所記載的方法，其中，需要降低LDL膽固醇(LDL-C)的疾病是高LDL膽固醇(LDL-C)血癥。

(22)如前述(20)或(21)所記載的方法，其中，維生素PP為煙酸。

(23)用于預(yù)防和/或治療血脂異常癥的醫(yī)藥組合物，其中，所述醫(yī)藥組合物以用于與維生素PP或其酯衍生物、或它們的鹽、或它們的溶劑合物組合使用的化合物A或其鹽、或它們的溶劑合物作為有效成分。

(24)如前述(23)所記載的醫(yī)藥組合物，其中，血脂異常癥是高LDL膽固醇(LDL-C)血癥。

(25)如前述(23)或(24)所記載的醫(yī)藥組合物，其中，化合物A或其鹽、或它們的溶劑合物與維生素PP或其酯衍生物、或它們的鹽、或它們的溶劑合物的質(zhì)量比為1:1至1:10000。

(26)如前述(23)至(25)中任一項(xiàng)所記載的醫(yī)藥組合物，其中，維生素PP為煙酸。

(27)用于降低LDL膽固醇(LDL-C)的醫(yī)藥組合物，其中，所述醫(yī)藥組合物以用于與維生素PP或其酯衍生物、或它們的鹽、或它們的溶劑合物組合使用的化合物A或其鹽、或它們的溶劑合物作為有效成分。

(28)如前述(27)所記載的醫(yī)藥組合物，其中，需要降低LDL膽固醇(LDL-C)的疾病是高LDL膽固醇(LDL-C)血癥。

(29)如前述(27)或(28)所記載的醫(yī)藥組合物，其中，維生素PP為煙酸。

(30)化合物A或其鹽、或它們的溶劑合物的用途，其中，所述用途是用于與維生素PP或其酯衍生物、或它們的鹽、或它們的溶劑合物進(jìn)行組合以制造用于預(yù)防和/或治療血脂異常癥的醫(yī)藥組合物。

(31)如前述(30)所記載的用途，其中，血脂異常癥是高LDL膽固醇(LDL-C)血癥。

(32)如前述(30)或(31)所記載的用途，其中，化合物A或其鹽、或它們的溶劑合物與維生素PP或其酯衍生物、或它們的鹽、或它們的溶劑合物的質(zhì)量比為1:1至1:10000。

(33)如前述(30)至(32)中任一項(xiàng)所記載的用途，其中，維生素PP為煙酸。

(34)化合物A或其鹽、或它們的溶劑合物的用途，其中，所述用途是用于與維生素PP或其酯衍生物、或它們的鹽、或它們的溶劑合物進(jìn)行組合以制造用于降低LDL膽固醇(LDL-C)的醫(yī)藥組合物。

(35)如前述(34)所記載的用途，其中，需要降低LDL膽固醇(LDL-C)的疾病是高LDL膽固醇(LDL-C)血癥。

(36)如前述(34)或(35)所記載的用途，其中，維生素PP為煙酸。

(37)用于預(yù)防和/或治療血脂異常癥的醫(yī)藥組合物，其中，所述醫(yī)藥組合物含有用于與化合物A或其鹽、或它們的溶劑合物以及制藥上可接受的載體的醫(yī)藥組合物進(jìn)行組合而使用的維生素PP或其酯衍生物、或它們的鹽、或它們的溶劑合物作為有效成分。

(38)如前述(37)所記載的醫(yī)藥組合物，其中，血脂異常癥是高LDL膽固醇(LDL-C)血癥。

(39)如前述(37)或(38)所記載的醫(yī)藥組合物，其中，維生素PP或其酯衍生物、或它們的鹽、或它們的溶劑合物與化合物A或其鹽、或它們的溶劑合物的質(zhì)量比為1:1至10000:1。

(40)如前述(37)至(39)中任一項(xiàng)所記載的醫(yī)藥組合物，其中，維生素PP為煙酸。

(41)用于降低LDL膽固醇(LDL-C)的醫(yī)藥組合物，其中，所述醫(yī)藥組合物含有用于與化合物A或其鹽、或它們的溶劑合物以及制藥上可接受的載體的醫(yī)藥組合物進(jìn)行組合而使用的維生素PP或其酯衍生物、或它們的鹽、或它們的溶劑合物作為有效成分。

(42)如前述(41)所記載的醫(yī)藥組合物，其中，需要降低LDL膽固醇(LDL-C)的疾病是高LDL膽固醇(LDL-C)血癥。

(43)如前述(41)或(42)所記載的醫(yī)藥組合物，其中，維生素PP為煙酸。

(44)維生素PP或其酯衍生物、或它們的鹽、或它們的溶劑合物的用途，其中，所述用途是用于與化合物A或其鹽、或它們的溶劑合物進(jìn)行組合以制造用于預(yù)防和/或治療血脂異常癥的醫(yī)藥組合物。

(45)如前述(44)所記載的用途，其中，血脂異常癥是高LDL膽固醇(LDL-C)血癥。

(46)如前述(44)或(45)所記載的用途，其中，維生素PP或其酯衍生物、或它們的鹽、或它們的溶劑合物與化合物A或其鹽、或它們的溶劑合物的質(zhì)量比為1:1至10000:1。

(47)如前述(44)至(46)中任一項(xiàng)所記載的用途，其中，維生素PP為煙酸。

(48)維生素PP或其酯衍生物、或它們的鹽、或它們的溶劑合物的用途，其中，所述用途是用于與化合物A或其鹽、或它們的溶劑合物進(jìn)行組合以制造用于降低LDL膽固醇(LDL-C)的醫(yī)藥組合物。

(49)如前述(48)所記載的用途，其中，需要降低LDL膽固醇(LDL-C)的疾病是高LDL膽固醇(LDL-C)血癥。

發(fā)明效果

本發(fā)明的藥劑和醫(yī)藥組合物具有優(yōu)異的降低血中LDL膽固醇的作用，對(duì)血脂異常癥、尤其高LDL-C血癥的預(yù)防和/或治療是有用的。

附圖說(shuō)明

圖1表示單獨(dú)的化合物A(0.1mg/kg)、單獨(dú)的煙酸(100mg/kg)、化合物A(0.1mg/kg)與煙酸(100mg/kg)組合使用時(shí)的血漿中LDL-C的圖。

具體實(shí)施方式

本發(fā)明所使用的化合物A例如可依據(jù)WO2005/023777號(hào)小冊(cè)子等所記載的方法進(jìn)行制造。同時(shí)，也可按照文獻(xiàn)中所記載的方法進(jìn)行制造。

將化合物A以化學(xué)結(jié)構(gòu)式記載如下。

[化1]

同時(shí)，就本發(fā)明而言，也可使用化合物A的鹽或溶劑合物。鹽和溶劑合物可以通過(guò)常規(guī)方法進(jìn)行制造。

作為化合物A的鹽，只要是藥學(xué)上可接受的，沒(méi)有特別限制，可以列舉，例如：鈉鹽、鉀鹽等堿金屬鹽；鈣鹽、鎂鹽等堿土族金屬鹽；銨鹽、三烷基胺鹽等有機(jī)堿鹽；鹽酸鹽、硫酸鹽等無(wú)機(jī)酸鹽；乙酸鹽等有機(jī)酸鹽等。

作為化合物A或其鹽的溶劑合物，可以列舉：水合物、醇合物(例如：乙醇合物)等。

維生素PP也被稱為吡啶-3-甲酸(煙酸)、吡啶-3-甲酰胺(煙酰胺)、維生素B₃的化合物。就本發(fā)明中的維生素PP而言，可以列舉：煙酸與煙酰胺。同時(shí)，就維生素PP的酯衍生物而言，可以列舉煙酸戊四醇酯，它們的化合物也包含在本發(fā)明的概念中。

將煙酸、煙酰胺、煙酸戊四醇酯以化學(xué)結(jié)構(gòu)式記載如下。

[化2]

作為維生素PP、維生素PP的酯衍生物的鹽，只要是藥學(xué)上可接受的，沒(méi)有特別限制，可以列舉，例如：鈉鹽、鉀鹽等堿金屬鹽；鈣鹽、鎂鹽等堿土族金屬鹽；銨鹽、三烷基胺鹽等有機(jī)堿鹽；鹽酸鹽、硫酸鹽等無(wú)機(jī)酸鹽；乙酸鹽等有機(jī)酸鹽等。

作為化合物A或其鹽的溶劑合物，可以列舉：水合物、醇合物(例如：乙醇合物)等。

如后述的實(shí)施例所示，通過(guò)將化合物A或其鹽、或它們的溶劑合物與統(tǒng)稱為維生素PP的煙酸和煙酰胺、或其酯衍生物、或其鹽組合使用，在使用SD大鼠的評(píng)估體系中，特別顯示強(qiáng)有效的LDL-C降低作用。因此，本發(fā)明的藥劑對(duì)于高膽固醇血癥、高LDL-C血癥等血脂異常癥的預(yù)防和/或治療是有用的。

在使用本說(shuō)明書(shū)時(shí)，血脂異常癥是指：血液中的總甘油三酯(TG)量、總膽固醇(TC)量、VLDL膽固醇(VLDL-C)量、LDL膽固醇(LDL-C)量或HDL膽固醇(HDL-C)量的任一種或它們的2種以上超出正常值的范圍的情形。作為本發(fā)明中的血脂異常癥，可以列舉以LDL膽固醇(LDL-C)量超出正常值的范圍的情形作為優(yōu)選對(duì)象。同時(shí)，本發(fā)明中的需要降低LDL膽固醇(LDL-C)的疾病是指血液中的LDL-C量比正常值升高的情形。

本發(fā)明的醫(yī)藥組合物可單獨(dú)或使用藥學(xué)上可接受的載體作成錠劑、膠囊劑、顆粒劑、粉末劑、乳劑、軟膏劑、注射劑、栓劑等劑型。這些制劑可以通過(guò)公知的方法制造。例如，在作為經(jīng)口給藥用制劑時(shí)，可使用將黃蓍膠、阿拉伯膠、蔗糖脂肪酸酯、卵磷脂、橄欖油、大豆油、PEG400等溶解劑；淀粉、甘露糖醇、乳糖等賦形劑；甲基纖維素、羧甲基纖維素鈉、羥丙基纖維素等粘合劑；結(jié)晶纖維素、羧甲基纖維素鈣等崩解劑；滑石、硬脂酸鎂等潤(rùn)滑劑；輕質(zhì)無(wú)水硅酸等流動(dòng)性改進(jìn)劑等適當(dāng)組合成配方而進(jìn)行制造。

本發(fā)明的醫(yī)藥組合物的使用形態(tài)可將下述a)和b)組合而使用：a)化合物A或其鹽、或它們的溶劑合物；以及b)統(tǒng)稱為維生素PP的煙酸和煙酰胺、或其酯衍生物、或它們的鹽或它們的溶劑合物，除了藥劑各自的作用以外，使用兩種藥劑給予的協(xié)同性的血中HDL-C升高作用，可作為例如可以得到高膽固醇血癥、高LDL-C血癥等血脂異常癥的預(yù)防和/或治療效果等實(shí)施方式而使用，然而，不限于這些使用實(shí)施方式?；衔顰或其鹽、或它們的溶劑合物與統(tǒng)稱為維生素PP的煙酸和煙酰胺、或其酯衍生物、或它們的鹽或它們的溶劑合物可同時(shí)給予，也可設(shè)置間隔而分別給予。

可將化合物A或其鹽、或它們的溶劑合物與統(tǒng)稱為維生素PP的煙酸和煙酰胺、或其酯衍生物、或它們的鹽或它們的溶劑合物進(jìn)行單一制劑化而使用，或者也可將兩種藥劑分別制劑化并作為套裝使用。即，本發(fā)明的醫(yī)藥組合物可以是含有選自化合物A或其鹽、或它們的溶劑合物的至少1種作為有效成分的藥劑與統(tǒng)稱為維生素PP的煙酸和煙酰胺、或其酯衍生物、或它們的鹽或它們的溶劑合物的至少1種的藥劑進(jìn)行組合而成的套裝。

在本發(fā)明中，將上述兩種藥劑作成單一制劑給予時(shí)，化合物A或其鹽、或它們的溶劑合物與統(tǒng)稱為維生素PP的煙酸和煙酰胺、或其酯衍生物、或它們的鹽或它們的溶劑合物的配比可在各自有效成分的有效給予量范圍內(nèi)適當(dāng)選擇，一般而言，作為煙酸，按照質(zhì)量比，優(yōu)選1:1至1:10000的范圍，較優(yōu)選1:5至1:4000的范圍，同時(shí)，特別優(yōu)選1:10至1:2000的范圍。

在將化合物A或其鹽、或它們的溶劑合物與統(tǒng)稱為維生素PP的煙酸和煙酰胺、或其酯衍生物、或它們的鹽或它們的溶劑合物分別制劑化時(shí)，上述兩種藥劑的劑型可相同也可不同。同時(shí)，各成分的給予次數(shù)也可不同。

本發(fā)明的化合物A或其鹽、或它們的溶劑合物通過(guò)經(jīng)口給予或非經(jīng)口給予進(jìn)行給藥。本發(fā)明的醫(yī)藥的給藥量因患者的體重、年齡、性別、癥狀等而異，一般在成人的情況下，作為化合物A，給藥量為每日0.001至100mg，優(yōu)選為0.01至10mg，特別優(yōu)選將0.1至0.4mg，分成1至3次給藥。另外，對(duì)于煙酸或它們的溶劑合物，作為煙酸，給藥量為0.01至800mg，優(yōu)選為0.1至400mg，特別優(yōu)選為1至100mg，分成每日1至3次給藥。

實(shí)施例

以下，通過(guò)實(shí)施例更具體地說(shuō)明本發(fā)明，但本發(fā)明不限于這些實(shí)施例。

實(shí)施例1針對(duì)大鼠LDL-C的化合物A與維生素PP的組合使用效果

1.方法

將雄性大鼠(6周齡，Jcl:SD，日本クレア(株))供實(shí)驗(yàn)使用。在飽食下從頸靜脈采血，依據(jù)血漿中TG、TC和體重分為4組(N＝8)。從次日起，1天1次持續(xù)1周經(jīng)口給予：溶劑(0.5％甲基纖維素水溶液：MC)、單獨(dú)的化合物A、單獨(dú)的煙酸、化合物A與煙酸的組合使用。在藥物最終給予4小時(shí)后，在異氟烷麻醉下采血，根據(jù)Usui等人的方法(Usui S等人，Clin Chem.46,63-72,2000.)使用高效液相色譜法測(cè)定血漿中的LDL-C。

2.組的構(gòu)成

第1組：對(duì)照

第2組：化合物A 0.1mg/kg

第3組：煙酸 100mg/kg

第4組：化合物A 0.1mg/kg和煙酸100mg/kg

3.統(tǒng)計(jì)分析和數(shù)據(jù)處理方法

結(jié)果以平均值±標(biāo)準(zhǔn)偏差表示。通過(guò)Dunnett多重比較檢驗(yàn)進(jìn)行對(duì)照組與藥物給予組的比較，顯著性水平小于5％，判定為有顯著性差異。

4.結(jié)果

將測(cè)定LDL-C的結(jié)果在圖1表示。對(duì)于LDL-C，化合物A和煙酸在單劑時(shí)未顯示明顯的作用，然而，通過(guò)組合使用，顯示26％的降低作用。不僅與對(duì)照組相比，而且與單劑給藥組相比，組合使用組都顯示有顯著的降低作用(Tukey檢驗(yàn))，從而表明，通過(guò)兩種化合物的給予，對(duì)于LDL-C顯示特異性且強(qiáng)有效的血脂降低作用。

上述結(jié)果顯示，關(guān)于化合物A和煙酸，即使是在單劑時(shí)未確認(rèn)到藥物治療所致的作用的用量，通過(guò)組合而發(fā)揮效力。即顯示，通過(guò)作為本發(fā)明的藥劑和醫(yī)藥組合物的化合物A與煙酸的組合，發(fā)揮更強(qiáng)有效的血脂異常改善作用。

工業(yè)實(shí)用性

本發(fā)明的藥劑和醫(yī)藥組合物具有優(yōu)異的血中LDL-C降低作用，在血脂異常癥中、特別對(duì)高LDL膽固醇血癥的預(yù)防和/或治療是有用的，因而具有工業(yè)實(shí)用性。