本發(fā)明涉及使用連續(xù)流反應(yīng)條件的芳基基團的兩步羧基化反應(yīng)。該方法允許以高產(chǎn)率大規(guī)模合成有用的反應(yīng)產(chǎn)物。

背景技術(shù)：

通過向格氏(Grignard)或鋰陰離子中加入二氧化碳來向芳基基團引入羧酸是一種眾所周知的轉(zhuǎn)化，其廣泛用于化學和制藥工業(yè)。雖然已經(jīng)報道了大規(guī)模形成格氏試劑或其他有機金屬物質(zhì)的若干重大安全問題，但以間歇模式形成有機金屬物質(zhì)并隨后用二氧化碳淬滅仍是慣常的做法。通常，這些反應(yīng)中的大多數(shù)在低溫下進行，并且由于低效混合而在二氧化碳淬滅過程中的溫度擠壓常常導致若干副產(chǎn)物。

圖式1中示出的化合物1是活性藥物成分(API)的制備中用到的中間體。需要數(shù)千克的量的該中間體來在早期階段的工作中支持API的生產(chǎn)?；衔?可以以75％的產(chǎn)率通過向在-78℃下由化合物2生成的鋰陰離子3中加入二氧化碳來制備。該反應(yīng)對溫度敏感，并且大規(guī)模運行時的分離產(chǎn)率低，在后處理過程中分離出大量深色焦油狀物質(zhì)。另外，由于陰離子的不穩(wěn)定性，故在較高溫度(>-65℃)下將形成若干雜質(zhì)。大規(guī)模的這種不受控制的反應(yīng)可能導致形成會劇烈聚合的活性苯炔型中間體。

圖式1：中間體1的合成

因此，本領(lǐng)域非常需要以高產(chǎn)率并在適合于千克規(guī)模的條件下合成羧酸中間體的新的有效方法。本發(fā)明解決了這些及其他需要。

技術(shù)實現(xiàn)要素：

在一些實施方案中，本發(fā)明涉及一種制備式I的化合物的方法：

所述方法包括：

使式II的化合物：

與n-BuLi和TMEDA在-78℃下反應(yīng)以提供式III的化合物：

用氣態(tài)二氧化碳淬滅式III的化合物以提供式IV的化合物：

和

用HCl處理式IV的化合物以提供式I的化合物，其中所述方法使用連續(xù)流反應(yīng)條件進行。

在一些實施方案中，使式II的化合物與nBuLi和TMEDA在-78℃下反應(yīng)的步驟在極性非質(zhì)子溶劑中進行。在一些實施方案中，所述極性非質(zhì)子溶劑為THF。

在一些實施方案中，在使用氣態(tài)二氧化碳的淬滅步驟過程中使反應(yīng)溫度保持在低于-65℃下。

在一些實施方案中，使式IV的化合物與HCl反應(yīng)的步驟在極性溶劑中進行。在一些實施方案中，所述極性溶劑為1,4-二氧六環(huán)。

在一些實施方案中，反應(yīng)中使用的HCl為4N HCl。

在一些實施方案中，式I可用作立他司特(lifitegrast)的合成中的中間體。

在本發(fā)明的一些實施方案中，所述方法在連續(xù)流間歇式反應(yīng)器中進行。在一些實施方案中，所述連續(xù)流間歇式反應(yīng)器包含不銹鋼反應(yīng)管。

本發(fā)明還涉及一種用于在連續(xù)流反應(yīng)條件下制備式I的化合物的連續(xù)流間歇式反應(yīng)器。

附圖說明

圖1示出了本發(fā)明的反應(yīng)器。

圖2(A)示出了用于本發(fā)明的反應(yīng)器中的混合單元。圖2(B)示出了該混合單元的展開圖。

圖3(A)示出了用于本發(fā)明的反應(yīng)器中的不銹鋼管。圖3(B)示出了用于該鋼管的冷卻室。

具體實施方式

本發(fā)明提供了一種使用連續(xù)流化學過程制備式I的化合物的改進方法。申請人已令人驚奇地發(fā)現(xiàn)，本發(fā)明的方法便于：a)容易進行低溫反應(yīng)；b)氣-液相的高度混合；c)流動條件下優(yōu)異的傳熱能力；和d)與規(guī)模無關(guān)的恒定產(chǎn)率。

間歇式反應(yīng)

在一個實施方案中，羧基化反應(yīng)的間歇式程序包括在TMEDA的存在下于-78℃下向2的THF溶液中加入BuLi(2.5M溶液)。然后用氣態(tài)二氧化碳淬滅鋰陰離子3以提供產(chǎn)物。向反應(yīng)混合物中添加CO₂是放熱反應(yīng)，可采用受控的添加來使批料溫度保持在<-65℃以最小化鋰化物質(zhì)的分解并提高選擇性。保持CO₂的覆蓋層以避免表面下添加所伴隨的溫度尖峰。由于對陰離子的過程中分析不實際，故可在用CO₂淬滅后監(jiān)測轉(zhuǎn)化率。在轉(zhuǎn)換條件之前的動力學研究可使用原位ReactIR探頭進行以確保陰離子形成和CO₂淬滅二者都是瞬時的。

初始反應(yīng)器設(shè)計

在一個實施方案中，用于本發(fā)明方法中的反應(yīng)器在圖1中示出。如圖1中所示，反應(yīng)器可含有三個回路(A、B和C)，其中回路A用來冷卻2與TMEDA在THF中的混合物至-78℃。在回路A之后就可加入堿，回路B可為陰離子形成提供必要的停留時間，其后可以以氣體形式加入二氧化碳，該二氧化碳通過回路C而給出產(chǎn)物。整個反應(yīng)器可浸沒于干冰丙酮浴中。在一個實施方案中，回路由1/16^th英寸高密度聚乙烯(HDPE)管制成，其具有兩個用于試劑的HPLC泵。

在一些實施方案中，如圖2中所示，混合單元可由1/4”ID直徑的管組成，管內(nèi)截留有兩個小攪拌棒。所述攪拌棒可使用磁力攪拌板來攪動，從而提供足以混合試劑的湍流。在一些實施方案中，可將產(chǎn)物流末端處的背壓單元設(shè)定為10psi。

在一些實施方案中，試驗運行的停留時間基于的是間歇模式下的反應(yīng)監(jiān)測(通過HPLC分析確定)。有趣的是，向在THF中的2添加堿伴有從淡橙色到深紅色的顏色變化，其在用二氧化碳淬滅時又脫色。可調(diào)節(jié)流速以達到兩倍于起始材料的堿化學計量。對于前幾個實驗，可將小的CO₂氣缸直接連接到流動反應(yīng)器。可在達到穩(wěn)定階段后收集產(chǎn)物流(可由于轉(zhuǎn)化率差而棄去前一個或兩個餾分)，并以間歇模式進行后處理，做法是：用2N HCl淬滅，用乙酸乙酯萃取，并將其送至下一步驟以分離1。

實施例1：優(yōu)化羧基化反應(yīng)的反應(yīng)條件

本實施例使用圖1和2中示出的反應(yīng)器和混合器單元進行。如表1中所示，進行實驗以優(yōu)化羧基化反應(yīng)過程中的流速和停留時間。發(fā)現(xiàn)將二氧化碳淬滅的停留時間從1分鐘增至5分鐘提供了轉(zhuǎn)化率的顯著提高。不同批次之間的市售1.5M BuLi在質(zhì)量上變化顯著并且必須調(diào)節(jié)流速以補償試劑的較低效力。此問題通過使用2.5M溶液來克服，2.5M溶液在質(zhì)量上更加一致。通過將2在THF中的濃度增至10％并將陰離子形成的停留時間降至10分鐘來進一步優(yōu)化條件，其顯示出>90％的轉(zhuǎn)化率。為嘗試進一步提高生產(chǎn)能力以處理更大量的材料，使用1/4英寸ID的HDPE管設(shè)計相同的裝置。重復(fù)對1/16^th英寸管優(yōu)化的條件，獲得相同的結(jié)果。

表1：羧基化反應(yīng)的優(yōu)化

然而，注意到，浸入干冰中的HDPE管對于較長的處理時間是不理想的，因為在處理的數(shù)小時內(nèi)材料即從管浸出到冷卻劑浴中。另外，較低的溫度使得管易碎并在接頭中觀察到顯著的泄漏。丁基鋰常常在加料端口中凍結(jié)并引起顯著的背壓。這些問題以及對處理數(shù)千克的量的材料的迫切需要使得我們重新設(shè)計了一個更穩(wěn)健的反應(yīng)器，該反應(yīng)器解決了這些問題并具有能夠處理數(shù)千克的量的材料的更高生產(chǎn)能力。

實施例2：反應(yīng)器設(shè)計的優(yōu)化

在此實施例中，優(yōu)化實施例1中描述的反應(yīng)器。制備與實施例1中相同的單元，不同的是使用不銹鋼管而不是HDPE管。由于在不銹鋼情況下的熱交換高于HDPE管，故預(yù)見到將需要短得多的停留時間(t₁)。確定完全散熱所需的最大可操作流速下的最小管長。如果l₁為實現(xiàn)理想的停留時間所需的長度而l₂為完全散熱所需的長度，則管長認為是二者中的較高者。長度l₁基于流速和管直徑計算。對于已知的流速而言完全散熱所需的長度(l₂)可從以下公式計算：

Q＝UAΔT_1m

Q-熱耗，BTU/hr；Q可根據(jù)工藝流體的熱性質(zhì)(對于回路中無反應(yīng)發(fā)生的工藝)或回路內(nèi)發(fā)生的反應(yīng)的熱焓計算。

U-傳熱系數(shù)，BTU/(h-ft²-F)；U可根據(jù)管的已知材料構(gòu)造的文獻數(shù)據(jù)及換熱介質(zhì)和管中工藝流體的性質(zhì)獲得。

A-表面積，(ft²)；A可用管長和管內(nèi)徑表達；

ΔT_1m-工藝流體(t_in和t_out)和冷卻劑(T_in和T_out)之間的對數(shù)溫差，

回路A僅為冷卻回路，無熱量從該操作釋放。計算從環(huán)境溫度冷卻至-78℃所需的長度。然而，對于陰離子形成，反應(yīng)的熱需要在二氧化碳淬滅之前耗散。在沒有該長度的情況下，二氧化碳淬滅可在陰離子的穩(wěn)定窗口之外的較高溫度下進行。通過運行RC1實驗來計算反應(yīng)的熱?；谛枰獮榛芈稟和B移除的熱，發(fā)現(xiàn)在實現(xiàn)完全散熱的最大流速下的最小長度為14英尺和22英尺。用CO₂淬滅是反應(yīng)所需的長度。

表2：管長計算

構(gòu)建由不銹鋼制成的三個直徑為5/16”的管(圖3A)，盤繞并浸沒在填充有干冰丙酮的壇子中(圖3B)。在陰離子形成和二氧化碳淬滅二者后向管中插入六個靜態(tài)混合器以提供所需的混合。

實施例3：使用優(yōu)化反應(yīng)器放大反應(yīng)。發(fā)生反應(yīng)器裝置

在本實施例中，使用實施例2中制備的反應(yīng)器進行放大反應(yīng)。由于使用靜態(tài)混合器的混合更高效，故申請人能夠通過增大流速來進一步縮短停留時間。表3匯總了放大試驗的詳情。

表3：放大試驗的結(jié)果

如表3中所示，陰離子形成的停留時間減至3.6分鐘而二氧化碳淬滅的停留時間減至1.6分鐘，這給出1的最高純度。

僅觀察到兩個合成的小問題。例如，(1)在合成過程中，戊酸(BuLi與二氧化碳反應(yīng)的副產(chǎn)物，其凝固點為-20℃)在管線中凍結(jié)并使流動停止。然而，這僅在反應(yīng)物的泵送速率存在變化時才發(fā)生。這取決于泵在長時間泵送時的能力。只要保持研究狀態(tài)，就觀察不到這個問題；(2)市售BuLi含有顯著量的殘余物，在沒有過濾器的情況下，試劑使泵停止。

綜上所述，開發(fā)了一種兩步連續(xù)流羧基化并成功地生產(chǎn)了二十二千克材料。