本發(fā)明涉及水性組合物等。

背景技術(shù)：

至少含有水作為溶劑的組合物(水性組合物)，因?yàn)榫哂袑?duì)生物體的刺激少、可以配合各種成分等優(yōu)點(diǎn)，從而廣泛地利用為醫(yī)藥品、醫(yī)藥部外品等。

然而，由于含有水，具有容易因微生物導(dǎo)致污染的問(wèn)題。特別是例如滴眼劑、滴鼻劑、滴耳劑等重復(fù)使用較多的劑型時(shí)，即便在填充于例如經(jīng)滅菌過(guò)的容器等的情況下，也由于在每次使用時(shí)水性組合物均會(huì)接觸到非無(wú)菌的外部空氣，因而增加微生物污染的風(fēng)險(xiǎn)。

所以，大多在水性組合物中配合防腐劑(殺菌劑)以使具有防腐效果。作為防腐劑可以使用例如對(duì)羥基苯甲酸酯類、烷基二甲基芐基氯化銨等季銨型表面活性劑等。

然而，也有指出這種防腐劑存在有細(xì)胞毒性等問(wèn)題(例如非專利文獻(xiàn)1)，例如當(dāng)水性組合物使用作為滴眼劑的情況下，也會(huì)有導(dǎo)致角膜損傷的可能性，因而期待將其使用量盡量限制于最低極限。

針對(duì)此點(diǎn)，若能夠確立利用多種成分組合的協(xié)同作用來(lái)達(dá)到優(yōu)異的防腐效果的水性組合物處方，則可以對(duì)應(yīng)于此部分降低各種防腐劑單獨(dú)的使用量，因此進(jìn)而能夠提供更高安全性的水性組合物。

此處，有報(bào)告指出以下結(jié)構(gòu)式所示的ripasudil(化學(xué)名：4-氟-5-[[(2S)-2-甲基-1,4-二氮雜環(huán)庚烷-1-基]磺?；鵠異喹啉)：

或以下結(jié)構(gòu)式所示的4-溴-5-[[(2S)-2-甲基-1,4-二氮雜環(huán)庚烷-1-基]磺?；鵠異喹啉：

等的鹵化異喹啉衍生物，具有Rho激酶抑制作用等藥理作用(例如專利文獻(xiàn)1、2)，可以有效地使用為高眼壓癥、青光眼等的預(yù)防或治療劑(例如專利文獻(xiàn)3)，并且可以有效地使用為老年性黃斑變性等眼底疾病的預(yù)防或治療劑(例如專利文獻(xiàn)4)，有報(bào)告進(jìn)一步指出也可以有效地使用為滴眼劑組合物等的水性組合物(例如專利文獻(xiàn)3)。

然而，截至目前為止，關(guān)于這些鹵化異喹啉衍生物的防腐效果仍一概未知。

現(xiàn)有技術(shù)文獻(xiàn)

專利文獻(xiàn)

專利文獻(xiàn)1：日本專利第4212149號(hào)公報(bào)

專利文獻(xiàn)2：國(guó)際公開(kāi)第2006/115244號(hào)說(shuō)明書(shū)

專利文獻(xiàn)3：國(guó)際公開(kāi)第2006/068208號(hào)說(shuō)明書(shū)

專利文獻(xiàn)4：日本專利第5557408號(hào)公報(bào)

專利文獻(xiàn)

非專利文獻(xiàn)1：Journal of the Eye 8(10)：1599～1603、1991

技術(shù)實(shí)現(xiàn)要素：

發(fā)明所要解決的課題

本發(fā)明的目的在于提供一種具有優(yōu)異的防腐效果的水性組合物。用于解決課題的方法

于是，本發(fā)明的發(fā)明人為了解決上述問(wèn)題經(jīng)深入鉆研，結(jié)果意外地發(fā)現(xiàn)ripasudil等下述通式(1)所示的鹵化異喹啉衍生物具有優(yōu)異的防腐效果，進(jìn)一步發(fā)現(xiàn)通過(guò)使其與烷基二甲基芐基氯化銨(benzalkonium chloride)等季銨型表面活性劑組合，能夠獲得防腐效果明顯提高的水性組合物，以至完成了本發(fā)明。

即，本發(fā)明提供以下＜1＞～＜4＞。

＜1＞一種水性組合物，其含有：下述通式(1)所示的化合物或其鹽或者它們的溶劑合物；和季銨型表面活性劑，

[式中，X表示鹵原子]。

＜2＞一種賦予水性組合物防腐效果的方法，其包括：配合上述通式(1)所示的化合物或其鹽或者它們的溶劑合物、和季銨型表面活性劑的工序。

＜3＞一種組合，其為用于賦予水性組合物防腐效果的，上述通式(1)所示的化合物或其鹽或者它們的溶劑合物、和季銨型表面活性劑的組合。

＜4＞一種組合的使用，其為用于賦予水性組合物防腐效果的，上述通式(1)所示的化合物或其鹽或者它們的溶劑合物、和季銨型表面活性劑的組合的使用。

發(fā)明的效果

根據(jù)本發(fā)明，能夠提供具有優(yōu)異的防腐效果并且保存穩(wěn)定性優(yōu)異的水性組合物。

具體實(shí)施方式

本說(shuō)明書(shū)并不因以下方式而受任何限定，但例如公開(kāi)以下方式的發(fā)明。

[1]一種水性組合物，其含有：下述通式(1)所示的化合物或其鹽或者它們的溶劑合物；和季銨型表面活性劑，

[式中，X表示鹵原子]。

[2]如[1]所記載的水性組合物，其中，上述通式(1)所示的化合物為ripasudil。

[3]如[1]或[2]所記載的水性組合物，其中，上述季銨型表面活性劑為選自烷基二甲基芐基氯化銨和苯索氯銨(benzethonium chloride)中的1種以上。

[4]如[1]～[3]中任一項(xiàng)所記載的水性組合物，其中，上述通式(1)所示的化合物為ripasudil，并且季銨型表面活性劑為烷基二甲基芐基氯化銨。

[5]如[1]～[4]中任一項(xiàng)所記載的水性組合物，其為滴眼劑或眼軟膏劑。

[6]如[1]～[5]中任一項(xiàng)所記載的水性組合物(用于抑制慢性進(jìn)行性腎衰竭的藥物和膜制劑除外)，其不含磷酸、硼酸和它們的鹽、碳酸酐酶抑制藥、α1阻斷藥、以及尼普地洛(nipradilol)。

[7]一種賦予水性組合物防腐效果的方法，其包括：將上述通式(1)所示的化合物或其鹽或者它們的溶劑合物、和季銨型表面活性劑配合于水性組合物中的工序。

[8]如[7]所記載的方法，其中，上述通式(1)所示的化合物為ripasudil。

[9]如[7]或[8]所記載的方法，其中，上述季銨型表面活性劑為選自烷基二甲基芐基氯化銨和苯索氯銨中的1種以上。

[10]如[7]～[9]中任一項(xiàng)所記載的方法，其中，上述通式(1)所示的化合物為ripasudil，并且季銨型表面活性劑為烷基二甲基芐基氯化銨。

[11]如[7]～[10]中任一項(xiàng)所記載的方法，其中，上述水性組合物為滴眼劑或眼軟膏劑。

[12]如[7]～[11]中任一項(xiàng)所記載的方法，其中，上述水性組合物(用于抑制慢性進(jìn)行性腎衰竭的藥物和膜制劑除外)不含磷酸、硼酸和它們的鹽、碳酸酐酶抑制藥、α1阻斷藥、以及尼普地洛。

[13]如[1]～[5]中任一項(xiàng)所記載的水性組合物，其中，還含有選自：α1受體阻斷藥、α2受體激動(dòng)藥、β阻斷藥、碳酸酐酶抑制劑、前列腺素F2α衍生物、交感神經(jīng)激動(dòng)藥、副交感神經(jīng)激動(dòng)藥、鈣拮抗劑和膽堿酯酶抑制劑中的1種以上。

[14]如[1]～[5]中任一項(xiàng)所記載的水性組合物，其中，還含有選自拉坦前列腺素(latanoprost)、尼普地洛、多佐胺(dorzolamide)、布林佐胺(brinzolamide)、噻嗎洛爾(timolol)以及它們的鹽中的1種以上。

[15]如[7]～[11]中任一項(xiàng)所記載的方法，其中，水性組合物還含有選自α1受體阻斷藥、α2受體激動(dòng)藥、β阻斷藥、碳酸酐酶抑制劑、前列腺素F2α衍生物、交感神經(jīng)激動(dòng)藥、副交感神經(jīng)激動(dòng)藥、鈣拮抗劑和膽堿酯酶抑制劑中的1種以上。

[16]如[7]～[11]中任一項(xiàng)所記載的方法，其中，水性組合物還含有選自拉坦前列腺素、尼普地洛、多佐胺、布林佐胺、噻嗎洛爾以及它們的鹽中的1種以上。

《關(guān)于水性組合物相關(guān)方案的發(fā)明》

以下，首先針對(duì)“水性組合物”相關(guān)方案的發(fā)明，詳細(xì)說(shuō)明其文中用語(yǔ)的意義等。

上述通式(1)中，作為鹵原子，可以列舉：氟原子、氯原子、溴原子等。上述通式(1)中，作為鹵原子優(yōu)選為氟原子、溴原子，特別優(yōu)選為氟原子。

另外，上述通式(1)中，構(gòu)成取代有甲基的高哌嗪環(huán)的碳原子為不對(duì)稱碳。所以，會(huì)生成立體異構(gòu)，但通式(1)所示的化合物也包含任何立體異構(gòu)體，可以為單一的立體異構(gòu)體，也可以為各種立體異構(gòu)體的任意比例混合物。作為上述通式(1)所示的化合物優(yōu)選為絕對(duì)構(gòu)型為S構(gòu)型的化合物。

作為上述通式(1)所示的化合物的鹽，只要是藥學(xué)上可接受的鹽，則沒(méi)有特別限定，具體而言，可以列舉例如：鹽酸鹽、硫酸鹽、硝酸鹽、氫氟酸鹽、氫溴酸鹽等無(wú)機(jī)酸鹽；乙酸鹽、酒石酸鹽、乳酸鹽、檸檬酸鹽、富馬酸鹽、馬來(lái)酸鹽、琥珀酸鹽、甲磺酸鹽、乙磺酸鹽、苯磺酸鹽、甲苯磺酸鹽、萘磺酸鹽、樟腦磺酸鹽等有機(jī)酸鹽等，優(yōu)選為鹽酸鹽。

另外，上述通式(1)所示的化合物或其鹽，也可以為水合物或醇合物等溶劑合物，優(yōu)選為水合物。

作為上述通式(1)所示的化合物或其鹽或者它們的溶劑合物，具體而言，可以列舉例如：

ripasudil(化學(xué)名：4-氟-5-[[(2S)-2-甲基-1,4-二氮雜環(huán)庚烷-1-基]磺?；鵠異喹啉)或其鹽或者它們的溶劑合物；

4-溴-5-[[(2S)-2-甲基-1,4-二氮雜環(huán)庚烷-1-基]磺?；鵠異喹啉或其鹽或者它們的溶劑合物等。

作為上述通式(1)所示的化合物或其鹽或者它們的溶劑合物，優(yōu)選為ripasudil或其鹽或者它們的溶劑合物、4-溴-5-[[(2S)-2-甲基-1,4-二氮雜環(huán)庚烷-1-基]磺?；鵠異喹啉或其鹽或者它們的溶劑合物，更優(yōu)選為ripasudil或其鹽或者它們的溶劑合物，更加優(yōu)選為ripasudil或其鹽酸鹽或者它們的水合物，特別優(yōu)選為以下結(jié)構(gòu)式所示的ripasudil鹽酸鹽水合物(ripasudil一鹽酸鹽二水合物)：

上述通式(1)所示的化合物或其鹽或者它們的溶劑合物屬于公知的物質(zhì)，可以利用公知方法制造。具體而言，例如ripasudil或其鹽或者它們的溶劑合物可以利用國(guó)際公開(kāi)第1999/020620號(hào)說(shuō)明書(shū)、國(guó)際公開(kāi)第2006/057397號(hào)說(shuō)明書(shū)所記載的方法等進(jìn)行制造。另外，4-溴-5-[[(2S)-2-甲基-1,4-二氮雜環(huán)庚烷-1-基]磺酰基]異喹啉或其鹽或者它們的溶劑合物可以利用國(guó)際公開(kāi)第2006/115244號(hào)說(shuō)明書(shū)所記載的方法等進(jìn)行制造。

水性組合物中的上述通式(1)所示的化合物或其鹽或者它們的溶劑合物的含量并無(wú)特別的限定，依照適用疾病或患者的性別、年齡、癥狀等進(jìn)行適當(dāng)探討決定即可，從獲得優(yōu)異的防腐效果的觀點(diǎn)考慮，相對(duì)于水性組合物總體積，以通式(1)所示的化合物的自由體換算，優(yōu)選為含有0.01～10w/v％，更優(yōu)選為含有0.02～8w/v％，特別優(yōu)選為含有0.04～6w/v％。其中，在作為通式(1)所示的化合物使用ripasudil的情況下，從獲得優(yōu)異的防腐效果的觀點(diǎn)考慮，相對(duì)于水性組合物總體積，ripasudil或其鹽或者它們的溶劑合物以自由體換算，優(yōu)選為含有0.05～5w/v％，更優(yōu)選為含有0.1～3w/v％，特別優(yōu)選為含有0.1～2w/v％。

作為“季銨型表面活性劑”可以列舉作為防腐劑已知的烷基二甲基芐基氯化銨、苯索氯銨等。作為季銨型表面活性劑，從獲得優(yōu)異的防腐效果的觀點(diǎn)考慮，優(yōu)選為烷基二甲基芐基氯化銨。

另外，季銨型表面活性劑為公知的物質(zhì)，可以利用公知方法制造，也可以使用市售物。

水性組合物中的季銨型表面活性劑的含量并無(wú)特別的限定，經(jīng)適當(dāng)探討之后再行決定即可，但從獲得優(yōu)異的防腐效果的觀點(diǎn)考慮，相對(duì)于水性組合物總體積，優(yōu)選為含有0.00005～0.02w/v％，更優(yōu)選為含有0.00025～0.01w/v％，特別優(yōu)選為含有0.00025～0.004w/v％。其中，在作為季銨型表面活性劑使用烷基二甲基芐基氯化銨的情況下，從獲得優(yōu)異的防腐效果的觀點(diǎn)考慮，相對(duì)于水性組合物總體積，優(yōu)選為含有0.0001～0.01w/v％、更優(yōu)選為含有0.0005～0.005w/v％、特別優(yōu)選為含有0.0005～0.002w/v％。

如下述試驗(yàn)例所記載，通過(guò)上述通式(1)所示的化合物或其鹽或者它們的溶劑合物、和季銨型表面活性劑的組合，能夠利用協(xié)同作用發(fā)揮更明顯提高的防腐效果。所以，例如可以降低烷基二甲基芐基氯化銨等季銨型表面活性劑的使用量，還能夠形成更高安全性的水性組合物。

作為該組合，從利用協(xié)同作用造成增強(qiáng)防腐效果的觀點(diǎn)考慮，特別優(yōu)選為ripasudil或其鹽或者它們的溶劑合物、和烷基二甲基芐基氯化銨的組合。

水性組合物中的上述通式(1)所示的化合物或其鹽或者它們的溶劑合物、和季銨型表面活性劑的含有質(zhì)量比率并無(wú)特別的限定，從獲得優(yōu)異的防腐效果的觀點(diǎn)考慮，相對(duì)于上述通式(1)所示的化合物或其鹽或者它們的溶劑合物以自由體計(jì)1質(zhì)量份，季銨型表面活性劑優(yōu)選為含有0.0001～0.4質(zhì)量份，更優(yōu)選為含有0.001～0.04質(zhì)量份，特別優(yōu)選為含有0.00125～0.015質(zhì)量份。

特別是在作為通式(1)所示的化合物或其鹽或者它們的溶劑合物使用ripasudil或其鹽或者它們的溶劑合物，并且作為季銨型表面活性劑使用烷基二甲基芐基氯化銨的情況下，從獲得優(yōu)異的防腐效果的觀點(diǎn)考慮，相對(duì)于ripasudil或其鹽或者它們的溶劑合物以自由體計(jì)1質(zhì)量份，烷基二甲基芐基氯化銨優(yōu)選為含有0.0002～0.2質(zhì)量份，更優(yōu)選為含有0.002～0.02質(zhì)量份，特別優(yōu)選為含有0.0025～0.01質(zhì)量份。

本說(shuō)明書(shū)中，所謂“水性組合物”是指至少含有水的組合物，作為其性狀，可以列舉液狀(溶液或懸浮液)、半固態(tài)狀(軟膏)。另外，作為組合物中的水，可以使用例如：凈化水、注射用水、無(wú)菌凈化水(sterile purified water)等。

水性組合物中所含有的水的含量并無(wú)特別的限定，優(yōu)選為5質(zhì)量％以上，更優(yōu)選為20質(zhì)量％以上，更加優(yōu)選為50質(zhì)量％以上，進(jìn)而更加優(yōu)選為90質(zhì)量％以上，特別優(yōu)選為90～99.8質(zhì)量％。

水性組合物例如可以依照第十六修訂日本藥典制劑總則等所記載的公知方法，形成為各種劑型。作為劑型并無(wú)特別的限定，可以列舉：注射劑、吸入液劑、滴眼劑、眼軟膏劑、滴耳劑、滴鼻液劑、灌腸劑、外用液劑、噴霧劑、軟膏劑、凝膠劑、口服液劑、糖漿劑等。作為劑型，從有利地利用通式(1)所示的化合物所具有的藥理作用的觀點(diǎn)考慮，優(yōu)選為眼疾病用劑，具體而言，優(yōu)選為滴眼劑、眼軟膏劑，特別優(yōu)選為滴眼劑。

水性組合物除上述的物質(zhì)外，也可以依照劑型含有醫(yī)藥品、醫(yī)藥部外品等中所利用的添加物。作為這種添加物，例如可以列舉：無(wú)機(jī)鹽類、等滲壓劑、螯合劑、穩(wěn)定化劑、pH調(diào)節(jié)劑、季銨型表面活性劑以外的防腐劑、抗氧化劑、增稠劑、表面活性劑、增溶劑、懸浮劑、清涼劑、分散劑、保存劑、油性基劑、乳劑性基劑、水溶性基劑等。

作為這種添加物，具體而言，可以例示例如：抗壞血酸、天冬氨酸鉀、亞硫酸氫鈉、藻酸、苯甲酸鈉、苯甲酸芐酯、ε-氨基己酸(epsilon-aminocaproic acid)、小茴香油、乙醇、乙烯·乙酸乙烯酯共聚物、乙二胺四乙酸鈉、乙二胺四乙酸四鈉、氯化鉀、氯化鈣水合物、氯化鈉、氯化鎂、鹽酸、鹽酸烷基二氨基乙基甘氨酸溶液、羧基乙烯基聚合物、干燥亞硫酸鈉、干燥碳酸鈉、d-樟腦、d1-樟腦、木糖醇、檸檬酸水合物、檸檬酸鈉水合物、甘油、葡糖酸、L-谷氨酸、L-谷氨酸鈉、肌酸酐、氯己定葡萄糖酸鹽溶液(chlorhexidine gluconate solution)、氯代丁醇、結(jié)晶磷酸二氫鈉、香葉醇(geraniol)、硫酸軟骨素鈉、乙酸、乙酸鉀、乙酸鈉水合物、氧化鈦、吉蘭糖膠、二丁基羥基甲苯、溴化鉀、酒石酸、氫氧化鈉、硬脂酸聚烴氧基酯45、精制羊毛脂(purified lanolin)、D-山梨糖醇、山梨糖醇液、山梨酸、山梨酸鉀、?；撬帷⑻妓釟溻c、碳酸鈉水合物、硫代硫酸鈉水合物、乙基汞硫代水楊酸鈉(thimerosal)、四丁酚醛(tyloxapol)、脫氫乙酸鈉、氨丁三醇(trometamol)、濃甘油、濃縮混合生育酚、白色凡士林、薄荷水、薄荷油、對(duì)羥基苯甲酸乙酯、對(duì)羥基苯甲酸丁酯、對(duì)羥基苯甲酸丙酯、對(duì)羥基苯甲酸甲酯、透明質(zhì)酸鈉、人血清白蛋白、羥乙基纖維素、羥丙基纖維素、羥丙基甲基纖維素、冰醋酸、焦亞硫酸鈉、苯乙醇、葡萄糖、丙二醇、佛手油(bergamot oil)、芐醇、硼砂、硼酸、聚維酮(povidone)、聚氧化乙烯(200)聚氧化丙二醇(70)、聚苯乙烯磺酸鈉、聚山梨酸酯80、聚氧化乙烯固化蓖麻油60、聚乙烯醇(部分皂化物)、d-冰片、聚乙二醇4000(macrogol 4000)、聚乙二醇6000、D-甘露醇、檸檬酸酐、無(wú)水磷酸一氫鈉、無(wú)水磷酸二氫鈉、甲磺酸、甲基纖維素、1-薄荷醇、單乙醇胺、單硬脂酸鋁、單硬脂酸聚乙二醇、桉樹(shù)油、碘化鉀、硫酸、硫酸羥喹啉、流動(dòng)石蠟、龍腦、磷酸、磷酸氫鈉水合物、磷酸二氫鉀、磷酸二氫鈉、磷酸二氫鈉一水合物、蘋果酸、凡士林等。

作為添加物，優(yōu)選為例如：氯化鉀、氯化鈣水合物、氯化鈉、氯化鎂、甘油、乙酸、乙酸鉀、乙酸鈉水合物、酒石酸、氫氧化鈉、碳酸氫鈉、碳酸鈉水合物、濃甘油、羥乙基纖維素、羥丙基纖維素、羥丙基甲基纖維素、硼砂、硼酸、聚維酮、聚山梨酸酯80、聚氧化乙烯固化蓖麻油、單硬脂酸聚乙二醇、聚乙烯醇(部分皂化物)、聚乙二醇4000、聚乙二醇6000、檸檬酸酐、無(wú)水磷酸一氫鈉、無(wú)水磷酸二氫鈉、甲基纖維素、單乙醇胺、磷酸、磷酸氫鈉水合物、磷酸二氫鉀、磷酸二氫鈉、磷酸二氫鈉一水合物、透明質(zhì)酸鈉、葡萄糖、1-薄荷醇等。

水性組合物中，除上述之外，根據(jù)適用疾病等，還可以含有其他的藥效成分。作為這種藥效成分可以列舉例如：含有鹽酸布那唑嗪等布那唑嗪(bunazosin)或其鹽或者它們的溶劑合物的α1受體阻斷藥；含有酒石酸溴莫尼定等溴莫尼定(brimonidine)或其鹽或者它們的溶劑合物、阿可樂(lè)定(apraclonidine)或其鹽或者它們的溶劑合物的α2受體激動(dòng)藥；含有鹽酸卡替洛爾等卡替洛爾(carteolol)或其鹽或者它們的溶劑合物、尼普地洛或其鹽或者它們的溶劑合物、噻嗎洛爾馬來(lái)酸鹽等噻嗎洛爾或其鹽或者它們的溶劑合物、鹽酸倍他洛爾等倍他洛爾(betaxolol)或其鹽或者它們的溶劑合物、鹽酸左布諾洛爾等左布諾洛爾(levobunolol)或其鹽或者它們的溶劑合物、苯呋洛爾(befunolol)或其鹽或者它們的溶劑合物、美替洛爾(metipranolol)或其鹽或者它們的溶劑合物的β阻斷藥；含有鹽酸多佐胺等多佐胺或其鹽或者它們的溶劑合物、布林佐胺或其鹽或者它們的溶劑合物、乙酰唑胺或其鹽或者它們的溶劑合物、雙氯非那胺(dichlorphenamide)或其鹽或者它們的溶劑合物、醋甲唑胺(methazolamide)或其鹽或者它們的溶劑合物的碳酸酐酶抑制劑；含有烏諾前列酮異丙酯(isopropyl unoprostone)或其鹽或者它們的溶劑合物、他氟前列腺素(tafluprost)或其鹽或者它們的溶劑合物、曲伏前列腺素(travoprost)或其鹽或者它們的溶劑合物、比馬前列腺素(bimatoprost)或其鹽或者它們的溶劑合物、拉坦前列腺素或其鹽或者它們的溶劑合物、氯前列烯醇(cloprostenol)或其鹽或者它們的溶劑合物、氟前列醇(fluprostenol)或其鹽或者它們的溶劑合物的前列腺素F2α衍生物；含有鹽酸地匹福林等地匹福林(dipivefrine)或其鹽或者它們的溶劑合物、腎上腺素、腎上腺素硼酸鹽、鹽酸腎上腺素(epinephrine hydrochloride)等腎上腺素或其鹽或者它們的溶劑合物的交感神經(jīng)激動(dòng)藥；含有溴地斯的明(distigmine bromide)或其鹽或者它們的溶劑合物、毛果蕓香堿、鹽酸毛果蕓香堿(pilocarpine hydrochloride)、毛果蕓香堿硝酸鹽等毛果蕓香堿或其鹽或者它們的溶劑合物、碳酰膽堿(carbachol)或其鹽或者它們的溶劑合物的副交感神經(jīng)激動(dòng)藥；含有鹽酸洛美利嗪(lomerizine hydrochloride)等洛美利嗪(lomerizine)或其鹽或者它們的溶劑合物的鈣拮抗藥；含有地美卡林(demecarium)或其鹽或者它們的溶劑合物、膽堿硫磷酯(echothiophate)或其鹽或者它們的溶劑合物、毒扁豆堿(physostigmine)或其鹽或者它們的溶劑合物的膽堿酯酶抑制劑等，可以配合這些中的1種或2種以上。

作為其他的藥效成分，優(yōu)選為選自拉坦前列腺素、尼普地洛、多佐胺、布林佐胺、噻嗎洛爾以及它們的鹽中的1種以上。

水性組合物的pH并無(wú)特別的限定，優(yōu)選為4～9，更優(yōu)選為4.5～8，特別優(yōu)選為5～7。另外，相對(duì)于生理鹽水的滲透壓比并無(wú)特別的限定，優(yōu)選為0.6～3，更優(yōu)選為0.6～2。

水性組合物從保存穩(wěn)定性、攜帶性等觀點(diǎn)考慮，優(yōu)選為收容于容器中。容器的形態(tài)在可收容水性組合物的前提下，其余并無(wú)特別的限定，依照劑型等進(jìn)行適當(dāng)選擇、設(shè)定即可。作為這種容器的形態(tài)，具體而言，可以列舉例如：注射劑用容器、吸入劑用容器、噴霧劑用容器、瓶狀容器、管狀容器、滴眼劑用容器、滴鼻劑用容器、滴耳劑用容器、袋狀容器等。另外，這些容器也可以更進(jìn)一步利用箱、袋等包裝。

容器的材質(zhì)(材料)并無(wú)特別的限定，依照容器的形態(tài)進(jìn)行適當(dāng)選擇即可。具體而言，可以列舉例如：玻璃、塑料、纖維素、紙漿、橡膠、金屬等。從加工性、可壓擠性或耐久性的觀點(diǎn)考慮，優(yōu)選為塑料制。作為塑料制容器的樹(shù)脂，優(yōu)選為熱塑性樹(shù)脂，可以列舉例如：低密度聚乙烯(包括直鏈狀低密度聚乙烯)、高密度聚乙烯、中密度聚乙烯、聚丙烯、環(huán)狀聚烯烴等聚烯烴系樹(shù)脂；聚對(duì)苯二甲酸乙二酯、聚對(duì)苯二甲酸丁二酯、聚萘二甲酸乙二酯、聚萘二甲酸丁二酯、聚(對(duì)苯二甲酸-1,4-亞環(huán)己基二亞甲基酯)等聚酯系樹(shù)脂；聚苯醚系樹(shù)脂；聚碳酸酯系樹(shù)脂；聚砜系樹(shù)脂；聚酰胺系樹(shù)脂；聚氯乙烯樹(shù)脂；苯乙烯系樹(shù)脂等，也可以為它們的混合體(聚合物合金)。

由于水性組合物含有具有優(yōu)異的藥理作用的上述通式(1)所示的化合物，因而能夠適當(dāng)用作醫(yī)藥品等。在這種情況下，適用的疾病并無(wú)特別的限定，依照上述通式(1)所示的化合物所具有的藥理作用等適當(dāng)選擇即可。

具體而言，例如根據(jù)通式(1)所示的化合物具有的Rho激酶抑制作用、降低眼壓作用，能夠用作高眼壓癥、青光眼的預(yù)防或治療劑。其中，作為青光眼，更具體地可以列舉例如：原發(fā)性開(kāi)角型青光眼、正常眼壓性青光眼、房水分泌過(guò)多性青光眼、急性閉角型青光眼、慢性閉角型青光眼、高褶虹膜型綜合征(plateau iris syndrome)、混合型青光眼、類固醇性青光眼、水晶體的囊性青光眼、色素性青光眼、淀粉樣青光眼(amyloid-associated glaucoma)、新生血管性青光眼、惡性青光眼等。

另外，如日本專利第5557408號(hào)公報(bào)所公開(kāi)，可以作為眼底疾病的預(yù)防或治療劑使用(眼底疾病主要為在視網(wǎng)膜和/或脈絡(luò)膜顯現(xiàn)的病變，具體而言，可以列舉例如：因高血壓和動(dòng)脈硬化導(dǎo)致的眼底變化；視網(wǎng)膜中央動(dòng)脈阻塞癥、視網(wǎng)膜中央靜脈阻塞癥(central retinal vein occlusion)或視網(wǎng)膜靜脈分枝阻塞癥(branch retinal vein occlusion)等視網(wǎng)膜靜脈阻塞癥、糖尿病視網(wǎng)膜癥、糖尿病黃斑水腫、糖尿病黃斑癥(diabetic maculopathy)、視網(wǎng)膜靜脈周圍炎(Eales disease)、外層滲出性視網(wǎng)膜病變(Coats disease)等先天性視網(wǎng)膜血管異常、視網(wǎng)膜血管瘤病(von Hippel disease)、無(wú)脈癥(pulseless disease)；黃斑疾病(中心性漿液性脈絡(luò)膜視網(wǎng)膜病變(central serous chorioretinopathy)、囊樣黃斑水腫(cystoid macular edema)、老年性黃斑變性(age-related macular degeneration)、黃斑裂孔(macular hole)、近視性黃斑萎縮(myopic macular degeneration)、視網(wǎng)膜玻璃體界面黃斑變性癥、藥物毒性黃斑變性癥、遺傳性黃斑變性等)；(裂孔源性、牽引性、滲出性等的)視網(wǎng)膜剝離、視網(wǎng)膜色素變性癥、早產(chǎn)兒視網(wǎng)膜病變等)，更適合地可以作為糖尿病視網(wǎng)膜癥、糖尿病黃斑水腫或老年性黃斑變性的預(yù)防或治療劑使用。

《賦予防腐效果的方法相關(guān)方案的發(fā)明》

接著，針對(duì)“賦予防腐效果的方法”相關(guān)方案的發(fā)明進(jìn)行說(shuō)明。

所謂“賦予防腐效果的方法”是指對(duì)水性組合物賦予防腐效果的方法。賦予防腐效果的方法中，防腐效果就評(píng)價(jià)對(duì)象的防腐力，經(jīng)與上述通式(1)所示的化合物或其鹽或者它們的溶劑合物、和季銨型表面活性劑的二成分均未配合的情況進(jìn)行比較，若防腐力更優(yōu)異便判定為具有效果，無(wú)論其效果程度。

具體而言，例如依照第十六修訂日本藥典參考信息“保存效力試驗(yàn)法”，在使用細(xì)菌(例如：綠膿桿菌(Pseudomonas aeruginosa)、金黃色葡萄球菌(Staphylococcus aureus)、大腸桿菌(Escherichia coli))、或真菌(例如：念珠菌(Candida albicans))的情況下，經(jīng)與上述通式(1)所示的化合物或其鹽或者它們的溶劑合物、和季銨型表面活性劑的二成分均未配合的對(duì)照(將已知無(wú)防腐效果的凈化水作為對(duì)照使用即可)進(jìn)行比較，若能夠確認(rèn)到任一種以上微生物種在任意天數(shù)中的生菌數(shù)更少，則判定為具有防腐效果，此時(shí)，被確認(rèn)為對(duì)水性組合物賦予防腐效果。

另外，賦予防腐效果的方法中的其他各用語(yǔ)意義、各種成分配合量等，均與上述《水性組合物相關(guān)方案的發(fā)明》中的說(shuō)明同樣。

實(shí)施例

接著，列舉實(shí)施例進(jìn)一步說(shuō)明本發(fā)明，但本發(fā)明并不受它們的任何限定。另外，以下實(shí)施例、試驗(yàn)例等之中，ripasudil一鹽酸鹽二水合物例如可以利用國(guó)際公開(kāi)第2006/057397號(hào)說(shuō)明書(shū)所記載方法制造。

[試驗(yàn)例1]ripasudil的微生物發(fā)育抑制活性的確認(rèn)

為了確認(rèn)ripasudil對(duì)微生物(細(xì)菌和真菌)有無(wú)發(fā)育抑制活性，使用綠膿桿菌(Pseudomonas aeruginosa)作為細(xì)菌、使用念珠菌(Candida albicans)作為真菌，實(shí)施以下的試驗(yàn)。

＜對(duì)綠膿桿菌的發(fā)育抑制活性的確認(rèn)＞

將綠膿桿菌(Pseudomonas aeruginosa)NBRC 13275株接種于大豆酪蛋白消化培養(yǎng)基(Merck公司)，于30～35℃下培養(yǎng)20～22小時(shí)。經(jīng)培養(yǎng)后，利用氯化鈉-蛋白胨緩沖液(peptone saline buffer)(pH7.0)稀釋至成為1000CFU/mL以下，獲得試驗(yàn)菌懸浮液。

將ripasudil一鹽酸鹽二水合物2g溶解于270mL磷酸緩沖液(pH7.2)中，獲得試樣稀釋液。

在試樣稀釋液50mL中混合試驗(yàn)菌懸浮液0.5mL，獲得試樣樣品(另外，將在磷酸緩沖液(pH7.2)50mL中混合試驗(yàn)菌懸浮液0.5mL的樣品作為對(duì)照樣品)。

經(jīng)30分鐘以上之后，依照薄膜過(guò)濾器法(membrane filter method)，使用纖維素混合酯性過(guò)濾器(Millipore公司)過(guò)濾各種樣品，將菌體回收于過(guò)濾器上之后，利用磷酸緩沖液(pH7.2)100mL清洗過(guò)濾器。將所獲得的過(guò)濾器放置于大豆酪蛋白消化瓊脂培養(yǎng)基(Merck公司)上，在30～35℃下培養(yǎng)3天。

經(jīng)培養(yǎng)后，計(jì)數(shù)所形成的菌落數(shù)(另外，試驗(yàn)實(shí)施2次，獲得其平均値)。另外，從所獲得的菌落數(shù)，依照下式計(jì)算出發(fā)育抑制率(％)。

[數(shù)1]

發(fā)育抑制率(％)＝|(對(duì)照樣品的菌落數(shù)－試樣樣品的菌落數(shù))|/對(duì)照樣品的菌落數(shù)×100

＜對(duì)念珠菌的發(fā)育抑制活性的確認(rèn)＞

將念珠菌(Candida albicans)NBRC 1594株接種于沙氏葡萄糖液體培養(yǎng)基(Merck公司)，在20～25℃培養(yǎng)44～46小時(shí)。然后，利用氯化鈉-蛋白胨緩沖液(pH7.0)稀釋至成為1000CFU/mL以下，獲得試驗(yàn)菌懸浮液。使用所獲得的試驗(yàn)菌懸浮液，施行與對(duì)上述綠膿桿菌所進(jìn)行的試驗(yàn)同樣的操作，將菌體回收于過(guò)濾器上。所獲得的過(guò)濾器放置于沙氏葡萄糖瓊脂培養(yǎng)基(Merck公司)上，在20～25℃培養(yǎng)5天。

經(jīng)培養(yǎng)后，計(jì)數(shù)所形成的菌落數(shù)(另外，試驗(yàn)實(shí)施2次，獲得其平均値)。另外，計(jì)算出發(fā)育抑制率(％)。

將結(jié)果示于表1。

[表1]

由表1所記載的結(jié)果，確認(rèn)到ripasudil對(duì)綠膿桿菌和念珠菌均同樣地具有發(fā)育抑制活性。

由以上的試驗(yàn)結(jié)果得知，以ripasudil為代表的通式(1)所示的化合物或其鹽或者它們的溶劑合物，對(duì)細(xì)菌和真菌具有防腐效果。

[試驗(yàn)例2]利用ripasudil與烷基二甲基芐基銨(benzalkonium)的組合所造成的防腐效果增強(qiáng)的確認(rèn)

為了確認(rèn)利用ripasudil與烷基二甲基芐基銨的組合，有無(wú)對(duì)微生物(細(xì)菌和真菌)的防腐效果的增強(qiáng)，使用綠膿桿菌(Pseudomonas aeruginosa)作為細(xì)菌、使用念珠菌(Candida albicans)作為真菌，實(shí)施以下試驗(yàn)。

另外，已知烷基二甲基芐基氯化銨的有效濃度為0.002～0.01％，為0.001％時(shí)無(wú)法呈現(xiàn)充分的殺菌活性(株式會(huì)社南山堂1984年出版《滴眼劑》、第76～83頁(yè))。所以，本試驗(yàn)通過(guò)使用該量的烷基二甲基芐基氯化銨，確認(rèn)有無(wú)ripasudil與烷基二甲基芐基銨的協(xié)同作用(synergism)。

＜對(duì)綠膿桿菌的發(fā)育抑制活性的確認(rèn)＞

將綠膿桿菌(Pseudomonas aeruginosa)NBRC 13275株接種于大豆酪蛋白消化瓊脂培養(yǎng)基(Merck公司)，在30～35℃培養(yǎng)18～24小時(shí)。然后，使培養(yǎng)菌體浮游于0.1％氯化鈉-蛋白胨緩沖液(日本制藥公司)中，調(diào)整成每1mL的菌體為約10⁸個(gè)的狀態(tài)，獲得試驗(yàn)菌懸浮液。

對(duì)依照下述方法制備的各種制劑樣品15mL，接種試驗(yàn)菌懸浮液0.1mL之后，填充于經(jīng)滅菌過(guò)的聚丙烯制滴眼劑用容器(體積：20mL)中，在20～25℃、遮光條件下保存14天。

經(jīng)保存后，制備利用添加了卵磷脂·聚山梨酸酯80的大豆酪蛋白消化培養(yǎng)基(日本制藥公司)將各種制劑樣品依序每次稀釋10倍得到的稀釋系列，依照瓊脂平板混釋法，混釋于添加了卵磷脂·聚山梨酸酯80的大豆酪蛋白消化瓊脂培養(yǎng)基(日本制藥公司)中，在30～35℃培養(yǎng)5天。

經(jīng)培養(yǎng)后，從所形成的菌落數(shù)與稀釋倍數(shù)，計(jì)算出各種制劑樣品1mL中的生菌數(shù)。

＜對(duì)念珠菌的發(fā)育抑制活性的確認(rèn)＞

將念珠菌(Candida albicans)NBRC 1594株接種于沙氏葡萄糖瓊脂培養(yǎng)基(Merck公司)，在20～25℃培養(yǎng)40～48小時(shí)。然后，使培養(yǎng)菌體浮游于0.1％氯化鈉-蛋白胨緩沖液(日本制藥公司)中，調(diào)整成每1mL的菌體為約10⁸個(gè)的狀態(tài)，獲得試驗(yàn)菌懸浮液。使用所獲得的試驗(yàn)菌懸浮液，施行與對(duì)上述綠膿桿菌所進(jìn)行的試驗(yàn)同樣的操作，保存經(jīng)接種試驗(yàn)菌懸浮液的各種制劑樣品。

經(jīng)保存后，制備利用添加了卵磷脂·聚山梨酸酯80的大豆酪蛋白消化培養(yǎng)基(日本制藥公司)將各種制劑樣品依序每次稀釋10倍得到的稀釋系列，依照瓊脂平板混釋法，混釋于添加了卵磷脂·聚山梨酸酯80的沙氏葡萄糖瓊脂培養(yǎng)基(日本制藥公司)中，在20～25℃培養(yǎng)5天。

經(jīng)培養(yǎng)后，從所形成的菌落數(shù)與稀釋倍數(shù)，計(jì)算出各種制劑樣品1mL中的生菌數(shù)。

另外，作為制劑樣品，使用單獨(dú)含有ripasudil的制劑樣品、以及含有ripasudil和烷基二甲基芐基銨的制劑樣品的2種。

＜單獨(dú)含有ripasudil的制劑樣品＞

制備每100mL中，含有：ripasudil一鹽酸鹽二水合物0.4896g(以ripasudil的自由體計(jì)為0.4g)、無(wú)水磷酸二氫鈉0.4g、甘油2.136g、氫氧化鈉適量(pH6.0)、和無(wú)菌凈化水(其余)的水性組合物，經(jīng)施行過(guò)濾器滅菌，獲得制劑樣品。

＜含有ripasudil和烷基二甲基芐基銨的制劑樣品＞

制備每100mL中，含有：ripasudil一鹽酸鹽二水合物0.4896g(以ripasudil的自由體計(jì)為0.4g)、烷基二甲基芐基氯化銨0.001g(0.001w/v％)、無(wú)水磷酸二氫鈉0.4g、甘油2.136g、氫氧化鈉適量(pH6.0)、和無(wú)菌凈化水(其余)的水性組合物，經(jīng)施行過(guò)濾器滅菌，獲得制劑樣品。

將結(jié)果示于表2。另外，接種菌數(shù)從接種時(shí)的試驗(yàn)菌懸浮液中的生菌數(shù)，換算為樣品1mL中的生菌數(shù)。

[表2]

由表2所記載的結(jié)果，通過(guò)將不呈現(xiàn)充分的殺菌活性的量的烷基二甲基芐基氯化銨與ripasudil組合，相比于ripasudil單獨(dú)的情況，綠膿桿菌的生菌數(shù)減少至小于1/38000，且念珠菌生菌數(shù)減少至1/475。

由以上的試驗(yàn)結(jié)果得知，通過(guò)使以ripasudil為代表的通式(1)所示的化合物或其鹽或者它們的溶劑合物、和以烷基二甲基芐基銨為代表的季銨型表面活性劑組合，能夠協(xié)同地增強(qiáng)防腐效果，從而，即便是以季銨型表面活性劑單獨(dú)時(shí)不呈現(xiàn)防腐效果的量，仍能夠達(dá)到優(yōu)異的防腐效果。

[試驗(yàn)例3]利用ripasudil與烷基二甲基芐基銨的組合所造成的防腐效果增強(qiáng)的確認(rèn)其二

除替代綠膿桿菌(Pseudomonas aeruginosa)，改為使用金黃色葡萄球菌(Staphylococcus aureus：NBRC 13276株)作為細(xì)菌之外，其余均依照與試驗(yàn)例2同樣的方法實(shí)施試驗(yàn)。

將結(jié)果示于表3。

[表3]

由表3所記載的結(jié)果，通過(guò)將不呈現(xiàn)充分的殺菌活性的量的烷基二甲基芐基氯化銨與ripasudil組合，相比于ripasudil單獨(dú)的情況，金黃色葡萄球菌的生菌數(shù)減少至小于1/20。

[試驗(yàn)例4]利用ripasudil與烷基二甲基芐基銨的組合所造成的防腐效果增強(qiáng)的確認(rèn)其三

除替代綠膿桿菌(Pseudomonas aeruginosa)，改為使用大腸桿菌(Escherichia coli：NBRC 3972株)作為細(xì)菌，并將保存期間設(shè)為28天之外，其余均依照與試驗(yàn)例2同樣的方法實(shí)施試驗(yàn)。

將結(jié)果示于表4。

[表4]

由表4所記載的結(jié)果，通過(guò)使不會(huì)呈現(xiàn)充分的殺菌活性的量的烷基二甲基芐基氯化銨與ripasudil組合，相比于ripasudil單獨(dú)的情況，大腸桿菌的生菌數(shù)減少至小于1/140000。

由表3和表4所記載的結(jié)果得知，ripasudil與烷基二甲基芐基銨的組合，不僅對(duì)綠膿桿菌或念珠菌，對(duì)廣范圍微生物均可以確認(rèn)到發(fā)育抑制活性的增強(qiáng)。

由以上的試驗(yàn)結(jié)果得知，通過(guò)以ripasudil為代表的通式(1)所示的化合物或其鹽或者它們的溶劑合物、和以烷基二甲基芐基銨為代表的季銨型表面活性劑的組合，對(duì)廣范圍微生物均可確認(rèn)優(yōu)異的防腐效果的增強(qiáng)。

[制造例1～27]

依照通常方法可以制造含有表5～表7所記載的成分和份量(水性組合物每100mL的量(g))的滴眼劑。

[表5]

[表6]

[表7]

[制造例28～54]

在制造例1～27中，替代烷基二甲基芐基氯化銨，改為使用同量的苯索氯銨，依照通常方法可以制造制造例28～54的滴眼劑。

[制造例55～108]

在制造例1～54中，替代ripasudil一鹽酸鹽二水合物，改為使用同量的4-溴-5-[[(2S)-2-甲基-1,4-二氮雜環(huán)庚烷-1-基]磺?；鵠異喹啉，依照通常方法可以制造制造例55～108的滴眼劑。

產(chǎn)業(yè)上的可利用性

根據(jù)本發(fā)明，可以提供含有具有優(yōu)異的藥理作用的上述通式(1)所示的化合物且防腐效果優(yōu)異、保存穩(wěn)定性良好的水性組合物，可以適用于醫(yī)藥品產(chǎn)業(yè)等。