相關(guān)申請(qǐng)的交叉引用

本pct國(guó)際申請(qǐng)基于2014年7月25日提交的美國(guó)臨時(shí)申請(qǐng)序列號(hào)62/028,907，以及2014年11月17日提交的序列號(hào)62/080,584，以及2014年12月30日提交的美國(guó)非臨時(shí)申請(qǐng)序列號(hào)14/585,531并且要求它們的優(yōu)先權(quán)，它們的全部?jī)?nèi)容由此通過(guò)引用確切并入。這些美國(guó)優(yōu)先權(quán)申請(qǐng)和本pct國(guó)際申請(qǐng)由申請(qǐng)人robertw.adams共同且單獨(dú)擁有。

本國(guó)際申請(qǐng)涉及(i)用于哺乳動(dòng)物的改進(jìn)的皮下醫(yī)療植入物，(ii)皮下醫(yī)療植入物藥物輸送的改進(jìn)方法，以及(iii)用于制造改進(jìn)的皮下醫(yī)療植入物裝置的方法。更具體而言，本申請(qǐng)涉及現(xiàn)有藥物植入物中的問(wèn)題，其中存在初始藥物"爆發(fā)"，其高于期望藥物輸送水平。盡管藥物輸送水平的一定靈活性是實(shí)際上所有植入物固有的，但顯著的問(wèn)題存在。該"初始爆發(fā)"問(wèn)題還可有害地影響藥物輸送的時(shí)間段。因此，本發(fā)明的目的在于提供以受控方式改進(jìn)隨著時(shí)間的過(guò)去的一種或更多種藥物的持續(xù)釋放的植入物。

此外，關(guān)于植入物的另一個(gè)藥物輸送問(wèn)題涉及凝結(jié)(例如，在植入裝置時(shí)和/或在藥物釋放期間)。具體而言，如果(多種)藥物的流由(多個(gè))植入物通道中或附近和/或(多個(gè))植入物開(kāi)口中或附近的凝結(jié)阻擋，則可產(chǎn)生在期望的藥物材料最初輸送至患者方面的問(wèn)題。另外，隨后的凝結(jié)可削弱后續(xù)的藥物輸送。此外，凝結(jié)可導(dǎo)致組織粘附，以便產(chǎn)生潛在的植入物除去問(wèn)題。

在一方面，改進(jìn)的植入物涉及將非隨機(jī)定位的可生物降解的材料用作含有藥物的基質(zhì)(或芯部)的一部分，以消除和/或減輕非期望的藥物"爆發(fā)"。這些非隨機(jī)定位的可生物降解的材料還旨在有助于3,7,14,30天或更多天的時(shí)段內(nèi)的藥物輸送的"平緩"和/或延長(zhǎng)。

因此，例如，通過(guò)選擇這些可生物降解的材料和/或隔層的位置，有可能有意地產(chǎn)生藥物材料的微室，其設(shè)計(jì)成調(diào)節(jié)藥物材料至患者的輸送。產(chǎn)生非隨機(jī)定位的隔層的能力由3-d打印過(guò)程的使用加強(qiáng)。

更具體而言，這些可生物降解的材料可在植入物的期限期間調(diào)節(jié)藥物材料的輸送速率，以便按患者的需要調(diào)整藥物輸送水平。它們還可調(diào)節(jié)多于一種藥物材料至患者的輸送。

如將在實(shí)施例的描述中更完整闡釋的，本發(fā)明通過(guò)選擇非隨機(jī)定位的可生物降解隔層而尤其提供用以產(chǎn)生適合的(i)基質(zhì)通道尺寸、(ii)基質(zhì)中的(多種)藥物材料量以及(iii)藥物輸送速率的非常靈活的方式。

從非常廣泛的觀點(diǎn)看，這可(例如)通過(guò)經(jīng)由將非隨機(jī)定位的可生物降解的材料用作基質(zhì)的通道內(nèi)的隔層而產(chǎn)生藥物材料的多個(gè)微室來(lái)實(shí)現(xiàn)。輸送藥物材料的通道的使用用于現(xiàn)有的植入物中。然而，由非隨機(jī)的可生物降解的隔層產(chǎn)生的通道內(nèi)的非隨機(jī)定位的微室的構(gòu)思認(rèn)為是新穎的。

因此，在優(yōu)選途徑中，改進(jìn)的植入物在可生物降解的材料吸入身體中時(shí)連續(xù)地"解鎖"獨(dú)立的非隨機(jī)微室。在一定意義上，微室產(chǎn)生用于藥物材料的"延時(shí)釋放"機(jī)制，其可設(shè)計(jì)成滿(mǎn)足特定患者的特別需要。

此外，在另一方面，改進(jìn)的植入物可使用抗凝材料的使用/釋放來(lái)避免或減輕凝結(jié)問(wèn)題。將抗凝材料置于(i)涂層上和/或中，(ii)基質(zhì)內(nèi)和/或(iii)(多個(gè))植入物開(kāi)口上或中提供了用于解決凝結(jié)問(wèn)題的新穎結(jié)構(gòu)。凝結(jié)問(wèn)題可尤其在植入物的開(kāi)口區(qū)域中、附近或內(nèi)有害。

這兩個(gè)方面(改進(jìn)的藥物輸送和抗凝結(jié))可單獨(dú)或一起使用。

在又一方面，改進(jìn)的植入物可通過(guò)新穎的不可滲透的材料在(多個(gè))涂層中和/或作為基質(zhì)的一部分的使用來(lái)實(shí)現(xiàn)。這些新穎材料(下文描述)可單獨(dú)使用或與現(xiàn)有技術(shù)的不可滲透的材料組合使用。這些新穎材料尤其旨在提供較強(qiáng)和/或更耐濫用的涂層并且更好地確保適當(dāng)?shù)乃幬镝尫判褪健?/p>

背景技術(shù)：

現(xiàn)有技術(shù)公開(kāi)了用于哺乳動(dòng)物的植入物的使用，該植入物具有(a)涂層，(b)基質(zhì)(包含藥物材料以及有時(shí)其它材料)和(c)基質(zhì)和/或涂層中的一個(gè)或更多個(gè)開(kāi)口，藥物材料通過(guò)該一個(gè)或更多個(gè)開(kāi)口到達(dá)身體?，F(xiàn)有技術(shù)還教導(dǎo)了微小通道存在于基質(zhì)/芯部中，藥物材料在植入之前保持在其中。例如，現(xiàn)有技術(shù)教導(dǎo)了藥物材料可與基質(zhì)材料"混合"來(lái)產(chǎn)生那些通道。在植入之后，現(xiàn)有技術(shù)的基質(zhì)(或溶解時(shí)的藥物和可生物降解的材料的混合物)中的通道導(dǎo)致藥物材料釋放至哺乳動(dòng)物患者。

申請(qǐng)人是2013年3月12日提交的美國(guó)申請(qǐng)序列號(hào)13/796,875(現(xiàn)在是2014年4月10日公開(kāi)的公開(kāi)號(hào)us2014/0099351)以及(a)2013年10月4日提交的后續(xù)對(duì)應(yīng)的pct申請(qǐng)和(b)2012年10月4日提交的較早的臨時(shí)申請(qǐng)序列號(hào)61/709,586中公開(kāi)和要求權(quán)利的主題的發(fā)明人。所有這三個(gè)申請(qǐng)的公開(kāi)通過(guò)引用并入本文中。然而，該申請(qǐng)并未要求其優(yōu)先權(quán)，因?yàn)樵撆R時(shí)申請(qǐng)涉及不同的發(fā)明。

前述公開(kāi)尤其在段落0002,0004,0005,0007,0008,0039和0056中識(shí)別了許多其它專(zhuān)利、申請(qǐng)、文章、材料和裝置。這些參考文獻(xiàn)描述可用于該改進(jìn)的醫(yī)療植入物中的寬泛的多種材料。再次，這些參考文獻(xiàn)確切地并入本文中，但并未要求它們的優(yōu)先權(quán)。

此外，axxiapharmacueticals獲得了美國(guó)專(zhuān)利號(hào)5,633,000、5,858,388和6,126,956，并且其關(guān)于某些植入物產(chǎn)品和用于制造那些產(chǎn)品的各種過(guò)程提交待決的美國(guó)序列號(hào)12/738,113、61/533,131、13/264,813和13/606,795。類(lèi)似地，這些參考文獻(xiàn)確切地并入本文中，但并未要求它們的優(yōu)先權(quán)。

重要地，這些參考文獻(xiàn)都未尤其描述或建議非隨機(jī)定位的可生物降解的材料和/或隔層在哺乳動(dòng)物植入物中使用以產(chǎn)生旨在調(diào)節(jié)來(lái)自基質(zhì)的藥物輸送的微室。同樣地，這些參考文獻(xiàn)都未尤其描述或建議抗凝材料出于抗凝結(jié)目的而用作植入物的一部分。最后，這些參考文獻(xiàn)都未公開(kāi)用于在涂層和/或基質(zhì)中使用的下文公開(kāi)的新穎的不可滲透的材料。

技術(shù)實(shí)現(xiàn)要素：

本申請(qǐng)的大體意圖在于闡述一種用于哺乳動(dòng)物的改進(jìn)的醫(yī)療植入物裝置，其中含有藥物的基質(zhì)中的可生物降解的材料的使用產(chǎn)生基質(zhì)通道中的非隨機(jī)可生物降解的隔層和/或藥物微室，其具有減小或調(diào)節(jié)初始藥物"爆發(fā)"和/或在3天或更多天的時(shí)段期間使藥物輸送水平"平緩"(或另外"調(diào)整")的效果。本申請(qǐng)的另一個(gè)大體意圖在于闡述一種改進(jìn)的藥物植入物，其中抗凝材料是植入物裝置的特征，并且旨在通過(guò)減小和/或消除凝結(jié)來(lái)調(diào)節(jié)和/或保持藥物材料輸送的流。不必要的是兩個(gè)大體意圖在所有改進(jìn)的植入物中實(shí)施。

藥物"爆發(fā)"現(xiàn)象的一個(gè)可疑原因是毛細(xì)作用。換言之，懷疑在初始/早期藥物輸送發(fā)生時(shí)，植入物裝置中的毛細(xì)作用最強(qiáng)。因此，本申請(qǐng)?jiān)O(shè)想出了在基質(zhì)通道內(nèi)尤其使用非隨機(jī)定位的可生物降解的壁和/或微室，以調(diào)節(jié)和/或抑制初始藥物輸送期間和隨后藥物輸送期間的毛細(xì)活性。

此外，懷疑毛細(xì)作用可具有對(duì)藥物輸送的另一個(gè)不利影響。更具體而言，在藥物從植入物輸送至患者時(shí)，典型的是藥物輸送減慢或減少。因此，至少一定百分比的藥物典型地從未輸送至患者，而是改為保持鎖定在植入物內(nèi)。

還懷疑該減慢和/或未輸送的原因涉及毛細(xì)作用。在該方面，正如初始毛細(xì)作用可吸出過(guò)多藥物那樣，毛細(xì)作用很可能在非可生物降解的基質(zhì)通道排空并且空通道的長(zhǎng)度變得更長(zhǎng)時(shí)減小。

解決該問(wèn)題的一個(gè)可能的方式在于在基質(zhì)中使用兩種或更多種可生物降解的材料。最快降解的將典型地是基質(zhì)隔層。在該情形中，一種或更多種較慢可生物降解的基質(zhì)材料可用于在藥物從基質(zhì)排空時(shí)加強(qiáng)毛細(xì)作用。作為備選，隔層和其它基質(zhì)材料可為相同或非常類(lèi)似的快速可生物降解的材料。

然而，必須理解的是，基質(zhì)還可至少部分地由非可生物降解的材料形成，其中通道容納藥物材料和非隨機(jī)定位的可生物降解的隔層材料。在該情形中，人們可沿通道的整個(gè)長(zhǎng)度產(chǎn)生單個(gè)可生物降解的隔層，其中隔層和藥物材料混合在一起。在該情形中，受控的釋放可例如由(a)可生物降解的材料的選擇和/或(b)該混合物中的藥物材料的%調(diào)整。在該情形中，這些調(diào)整可產(chǎn)生單獨(dú)的非隨機(jī)定位的隔層。然而，單獨(dú)的微室不需要總是由隔層產(chǎn)生。

盡管改進(jìn)的醫(yī)療植入物和制造方法認(rèn)為是在輸送麻醉劑或半麻醉劑的情況下尤其適用，但本發(fā)明還設(shè)想出了非麻醉劑藥物(如，需要相對(duì)長(zhǎng)輸送時(shí)段(例如，3天、7天、14天、30天或更長(zhǎng))的避孕藥或其它非麻醉劑藥物)的輸送。

如上文闡釋的，改進(jìn)的植入物產(chǎn)生這些通道內(nèi)的非隨機(jī)定位的可生物降解的結(jié)構(gòu)(隔層和/或微室)，以調(diào)節(jié)藥物材料的流。通道中的這些可生物降解的結(jié)構(gòu)的使用可用于許多目的，例如(a)部分地消除和/或減輕初始的非期望藥物"爆發(fā)"；(b)有助于在3,7,14,30天或更多天的時(shí)段內(nèi)的藥物輸送的"平緩"和/或延長(zhǎng)；以及(c)以其它方式調(diào)節(jié)在植入物的使用壽命期間的藥物輸送的水平(上升或下降)。

一個(gè)或更多個(gè)特定快速可生物降解的材料的選擇將取決于藥物輸送的特定時(shí)段。顯然，針對(duì)14天輸送藥物材料的裝置將很可能利用與針對(duì)30或更多天輸送藥物材料的裝置不同的可生物降解的材料。然而，相信最好的結(jié)果將典型地需要使用至少一種或在許多情況下多于一種的可快速生物降解的材料。

本申請(qǐng)還設(shè)想出(但不需要)使用含有藥物的基質(zhì)之上的不可滲透的涂層。該涂層旨在限制經(jīng)由涂層材料中的一個(gè)或更多個(gè)開(kāi)口至哺乳動(dòng)物的藥物輸送。典型地(但并非總是)，不可滲透的涂層對(duì)提供針對(duì)藥物濫用或誤用的保護(hù)而言為重要的，尤其是在藥物材料是麻醉劑或半麻醉劑的情況下。

axxia的專(zhuān)利和申請(qǐng)(以上在現(xiàn)有技術(shù)部分中識(shí)別)闡述了各種不可滲透的涂層和基質(zhì)材料。然而，現(xiàn)有技術(shù)中未教導(dǎo)的其它材料可實(shí)現(xiàn)和/或超過(guò)這些現(xiàn)有技術(shù)的材料的強(qiáng)度和其它益處。這些新穎材料可單獨(dú)使用，或者優(yōu)選地相信，與現(xiàn)有技術(shù)的材料組合使用。新穎材料包括涂層和/或基質(zhì)混合物，其除了別的以外包含：(i)碳纖維材料和/或碳纖維復(fù)合材料，(ii)相對(duì)小量的金屬，(iii)石墨烯，(iv)陶瓷和/或碳陶瓷材料，和/或(v)(i)至(iv)中的一些或所有的混合物。盡管可使用許多金屬，但鈦由于其強(qiáng)度而是優(yōu)選金屬中的一種。

此外，為了避免藥物輸送問(wèn)題，本申請(qǐng)還設(shè)想出了使用抗凝材料(具有或不具有以上描述的隔層結(jié)構(gòu))。這些抗凝材料可尤其(a)與植入物的外表面相關(guān)聯(lián)，如，局部施加在涂層的外部上和/或涂層的外層中產(chǎn)生的毛細(xì)管中，(b)在(多個(gè))開(kāi)口的表面上和/或在植入物內(nèi)的開(kāi)口側(cè)壁的表面上，(c)包括為一個(gè)或更多個(gè)基質(zhì)隔層/材料的一部分，并且/或者(d)并入為藥物材料的一部分。

潛在的抗凝材料的實(shí)例尤其包括抗凝血酶和溶栓劑。抗凝材料的特定選擇可取決于如哺乳動(dòng)物患者的總體類(lèi)型、特定植入物患者、輸送的藥物材料等的因素。預(yù)期的是，在通常情形中，僅相對(duì)非常低水平的抗凝材料將為必要或合乎需要的。

典型地，僅一種藥物材料將包含在植入物的基質(zhì)中。然而，本發(fā)明不旨在限于輸送僅一種藥物。例如，本申請(qǐng)還設(shè)想出了其中同時(shí)地和/或連續(xù)地完成多于一種藥物的輸送的情形。類(lèi)似地，多種藥物可經(jīng)由一個(gè)開(kāi)口(同時(shí)地或連續(xù)地)或經(jīng)由多于一個(gè)開(kāi)口(單獨(dú)地、同時(shí)地或連續(xù)地)一起輸送。因此，例如，基質(zhì)可加載，類(lèi)似"多層"裝置。

此外，本申請(qǐng)?jiān)O(shè)想出了基質(zhì)的組分的靈活性。例如，基質(zhì)可由(a)至少一種非可生物降解的材料和/或至少一種可生物降解的材料和(b)至少一種藥物材料的組合制成。

因此，例如，基質(zhì)可由以下制成而沒(méi)有任何非可生物降解的材料：(a)兩種或更多種可生物降解的材料，(i)其中至少一種用于(多個(gè))基質(zhì)隔層，并且(ii)其中至少一種用于(多個(gè))基質(zhì)非隔層，以及(b)至少一種藥物材料。在該方面，非隔層可生物降解的材料通常將設(shè)計(jì)成以與隔層可生物降解的材料大致相同或比其略慢的速率溶解/降解。此外，如果多于兩種的可生物降解的材料用于基質(zhì)中，則不同速率的溶解/降解可用于產(chǎn)生或調(diào)整期望的藥物輸送水平。最后，如果可生物降解的材料用作涂層，則優(yōu)選(但并非總是必需)的是，其應(yīng)當(dāng)在比基質(zhì)中的任何可生物降解的材料顯著更慢的速率下降解。

相對(duì)快速的醫(yī)療可生物降解的基質(zhì)材料的實(shí)例尤其在"biodegradablepolymerimplantstotreatbraintumors,"journalofcontrolledrelease74(2001)63-67；"anintroductiontobiodegradablepolymersasimplantmaterials,"whitepaperfrominionoy(2005)；lendlein等人的"handbookofbiodegradablepolymers,"(2011)；以及caballero等人的"criticalevaluationofbiodegradablepolymersusedinnanodrugs,"internationaljournalofnanomedicine(august2013)中識(shí)別。

現(xiàn)有技術(shù)的非可生物降解的基質(zhì)材料和現(xiàn)有技術(shù)的不可滲透的涂層材料的實(shí)例尤其包括eva、tpu、硅樹(shù)脂和本領(lǐng)域技術(shù)人員公知的其它材料。在本說(shuō)明書(shū)中在上文教導(dǎo)了用于涂層和/或基質(zhì)的新穎的不可滲透的材料(即，非可生物降解的材料)的實(shí)例。

這些新穎材料或現(xiàn)有技術(shù)的材料還可尤其用于在基質(zhì)內(nèi)產(chǎn)生一種或更多種納米管或納米結(jié)構(gòu)用于輸送一種或更多種藥物。納米管/納米結(jié)構(gòu)還可用于涂層中來(lái)輸送例如抗凝劑或其它藥物材料。在該方面，碳纖維(單獨(dú)或與金屬一起)、陶瓷材料和/或石墨烯是優(yōu)選的納米管/納米結(jié)構(gòu)材料。盡管3d打印是優(yōu)選的技術(shù)，但其它方法可用于產(chǎn)生納米管和/或納米結(jié)構(gòu)。

藥物材料的實(shí)例包括非麻醉劑以及麻醉劑藥物兩者。本質(zhì)上，不存在對(duì)可用于改進(jìn)的植入物中的藥物的類(lèi)型的限制，只要大體上它們(i)能夠用于哺乳動(dòng)物植入物裝置中和(ii)能夠在3天或更多天的時(shí)段內(nèi)從此類(lèi)植入物輸送。由于植入物尺寸約束，很可能的是從用于人的植入物的藥物輸送的最大期限為60到90天。然而，較大的哺乳動(dòng)物可能夠接受具有更長(zhǎng)藥物輸送時(shí)段的較大植入物裝置。相反，較小的動(dòng)物將典型地接受具有較短藥物輸送時(shí)段的較小植入物。

麻醉劑藥物材料的實(shí)例尤其包括鴉片、類(lèi)阿片、嗎啡、可待因、氫可酮、氧可酮、羥嗎啡酮、probuphine和芬太尼。對(duì)于麻醉劑藥物的部分列表，還見(jiàn)usp8,114,383。

相信(i)3d打印過(guò)程或(ii)與其它已知的(多個(gè))植入物制造過(guò)程組合的3d打印過(guò)程是制造本文中公開(kāi)的改進(jìn)的植入物的最佳方法，因?yàn)槔?d打印過(guò)程可更容易用于產(chǎn)生通道/室。然而，本申請(qǐng)不限于僅由3d打印步驟制造的改進(jìn)的植入物。

結(jié)果，本申請(qǐng)還設(shè)想出了經(jīng)由除3d打印過(guò)程之外的過(guò)程和與3d打印過(guò)程組合的過(guò)程(例如，用以產(chǎn)生基質(zhì)或涂層的擠制；以及用以產(chǎn)生涂層的收縮包裹)制造改進(jìn)的植入物。在那些制造過(guò)程中，藥物材料和可生物降解的材料可(i)在基質(zhì)的不同區(qū)域(例如，經(jīng)由擠制)中按不同比例，或(ii)在也可在制造期間產(chǎn)生(例如，經(jīng)由擠制)的、不包含藥物材料的非隨機(jī)定位的可生物降解的隔層部分中摻混/混合在一起。

如申請(qǐng)人的序列號(hào)13/796,875(現(xiàn)在是公開(kāi)號(hào)us2014/0099351)中描述的，鑒于植入物中的材料和結(jié)構(gòu)的更精確的放置和分布，存在關(guān)于3d打印過(guò)程的許多獨(dú)特優(yōu)點(diǎn)。在該方面，3d打印過(guò)程優(yōu)選產(chǎn)生非隨機(jī)定位的可生物降解的隔層，并且有效地使用關(guān)于植入物的抗凝材料。

然而，例如，產(chǎn)生(按照本發(fā)明)基質(zhì)中的非隨機(jī)定位的可生物降解的隔層、基質(zhì)通道中的微室和/或抗凝劑使用的能力對(duì)于改進(jìn)的植入物的至少一些部分關(guān)于非3d打印過(guò)程存在，例如，層的擠制，接著層的一部分的除去，以及接著液體材料噴墨沉積到其中除去材料的區(qū)域中。

在申請(qǐng)人的序列號(hào)13/796,875(現(xiàn)在是公開(kāi)號(hào)us2014/0099351)的審查期間，迄今引用了一個(gè)參考文獻(xiàn)。更具體而言，請(qǐng)見(jiàn)衛(wèi)剛等人的"基于三維打印技術(shù)的藥物控釋植入物"武漢理工大學(xué)學(xué)報(bào)材料科學(xué)版，24期，6號(hào)，977-981頁(yè)(2009年12月)。然而，該參考文獻(xiàn)并未公開(kāi)或建議本申請(qǐng)的發(fā)明。

附圖說(shuō)明

圖1為示例性現(xiàn)有技術(shù)產(chǎn)品的透視圖。

圖2為沿線(xiàn)2-2的圖1中的產(chǎn)品的截面視圖。

圖3為具有經(jīng)由圓18的近視圖的申請(qǐng)人的第一實(shí)施例的截面視圖。

圖4為具有經(jīng)由圓18的近視圖的申請(qǐng)人的第二實(shí)施例的截面視圖。

圖5為具有經(jīng)由圓18的近視圖的申請(qǐng)人的第三實(shí)施例的截面視圖。

圖6為具有經(jīng)由圓18的近視圖的申請(qǐng)人的第四實(shí)施例的截面視圖。

圖7為具有經(jīng)由圓18的近視圖的申請(qǐng)人的第五實(shí)施例的截面視圖。

具體實(shí)施方式

圖1示出了現(xiàn)有技術(shù)的皮下醫(yī)療植入物裝置的非?；镜慕Y(jié)構(gòu)。植入物盤(pán)2由頂部4、底部6和外壁8構(gòu)成。其還具有用于藥物輸送的開(kāi)口10。開(kāi)口10的尺寸和開(kāi)口的數(shù)量可變化。

線(xiàn)2-2將用于其余圖中，以示出現(xiàn)有技術(shù)的植入物和本申請(qǐng)中公開(kāi)的改進(jìn)的植入物的各種內(nèi)部結(jié)構(gòu)。然而，請(qǐng)理解，這些圖不旨在涵蓋所有申請(qǐng)人的改進(jìn)的植入物結(jié)構(gòu)。

此外，例如，圖并未代表植入物中的材料的層數(shù)。另外，盡管基質(zhì)材料示為規(guī)則形狀，但它們不需要具有此類(lèi)規(guī)則形狀，例如，通道可具有彎曲或不規(guī)則形狀，并且其具有不同高度/寬度(如，開(kāi)口附近較低/較窄，并且此后擴(kuò)展/更寬，或反之亦然)。

在該方面，相信優(yōu)選的3d打印過(guò)程尤其提供設(shè)計(jì)不同基質(zhì)通道形狀、尺寸、設(shè)計(jì)等的能力和靈活性。如果非3d打印過(guò)程(如擠制)用于制作基質(zhì)，則通道和隔層很可能更隨意地構(gòu)造。然而，非3d過(guò)程(如熱熔鑄造、擠制和收縮包裹)可用于形成改進(jìn)的植入物中的一些(或所有)。

圖1示出了大體上圓柱形植入物裝置。然而，該實(shí)施例(和所有其它實(shí)施例)中的植入物的形狀可修改成任何形狀都是合乎需要的。換言之，植入物的特定外部形狀對(duì)本申請(qǐng)的改進(jìn)的植入物不是關(guān)鍵的。

觀看附圖，應(yīng)當(dāng)記住的是，結(jié)構(gòu)并未按比例繪制。作為替代，它們以示出本申請(qǐng)的總體主題的方式繪制。因此，涂層、基質(zhì)材料、基質(zhì)通道、基質(zhì)隔層材料、藥物材料、抗凝通道/材料等的相對(duì)尺寸/形狀/大小不旨在為實(shí)際的。

圖2示出了沿圖1的線(xiàn)2-2的現(xiàn)有技術(shù)植入物的非?；镜慕Y(jié)構(gòu)。更具體而言，不可滲透的涂層12大體上包繞基質(zhì)14。在該方面，涂層必須在(a)阻止藥物材料流和(b)具有相對(duì)高破裂強(qiáng)度方面是不可滲透的。

開(kāi)口10自始至終延伸穿過(guò)植入物2。結(jié)果，涂層和基質(zhì)的邊緣產(chǎn)生開(kāi)口的側(cè)壁16。

盡管在該實(shí)施例和所有其它實(shí)施例中的開(kāi)口示為完全延伸穿過(guò)植入物，但這并非總是必要的。此外，應(yīng)當(dāng)理解的是，可存在完全或僅部分延伸穿過(guò)植入物的一個(gè)或更多個(gè)開(kāi)口。

圖2中的圓18將用于示出圖3至7中的以下公開(kāi)的申請(qǐng)人的實(shí)施例。圓18旨在產(chǎn)生改進(jìn)的植入物的部分的略微微觀的視圖，以便有助于闡釋本申請(qǐng)的主題的結(jié)構(gòu)、功能和目的中的一些。

更具體而言，在一個(gè)可能的情形中，基質(zhì)由不可透過(guò)的涂層包繞?；|(zhì)尤其包括至少一種(1)非隨機(jī)定位的可生物降解的隔層材料，(2)非可生物降解的材料，以及(2)藥物材料。此外，基質(zhì)和涂層具有用于藥物輸送的至少一個(gè)開(kāi)口。同樣地，基質(zhì)應(yīng)當(dāng)具有一個(gè)或優(yōu)選更多個(gè)通道用于藥物輸送。此外，還設(shè)想出藥物材料可或可不與隔層材料混合。下文論述了另外的設(shè)計(jì)選擇。

圖3示出了本申請(qǐng)的新穎方面中的一些。該圖的圓18示出了用于第一實(shí)施例的植入物裝置2的一個(gè)區(qū)段的代表性近視圖。

再次應(yīng)當(dāng)理解的是，基質(zhì)中的(多個(gè))通道的尺寸、形狀、位置和結(jié)構(gòu)可按許多不同方式來(lái)構(gòu)造，以確保期望的藥物輸送機(jī)制。因此，本發(fā)明旨在提供藥物輸送中的極大靈活性，尤其是在3d打印過(guò)程用于制造基質(zhì)層中的一些或所有時(shí)。

更具體而言，圖3中的植入物2(部分示出)具有開(kāi)口10(部分示出)、開(kāi)口側(cè)壁16(部分示出)、不可透過(guò)的涂層12(部分示出)，以及基質(zhì)14(部分示出)。在該方面，基質(zhì)14包含若干元件。例如，在該實(shí)施例中，基質(zhì)14包括具有包含至少兩種不同材料的通道20的不可生物降解的基質(zhì)部分19。該實(shí)施例的通道中的不同材料是藥物材料22和可生物降解的隔層24。

用于該實(shí)施例(和至少一些其它實(shí)施例)的可生物降解的隔層材料24可與基質(zhì)中的其它可生物降解的材料相同或不同。此外，確切設(shè)想出的是，隔層可由不同的可生物降解的材料制成，并且可具有不同厚度或其它大小。因此，例如，不同的可生物降解的材料和厚度可用于提供增強(qiáng)的藥物釋放定時(shí)選擇。

如圖3中所示，隔層24可置于藥物容納通道20內(nèi)的各種位置。例如，一個(gè)或更多個(gè)可生物降解的隔層24可在開(kāi)口側(cè)壁16處或附近產(chǎn)生，以緩解初始藥物爆發(fā)現(xiàn)象。隔層24還可置于通道20中的其它位置，以產(chǎn)生用于藥物材料的微室。如上文闡釋的，這些可生物降解的隔層是用于調(diào)節(jié)藥物釋放的時(shí)間和量的結(jié)構(gòu)。

確切設(shè)想出(但不是必需)的是，隔層在各種通道中交錯(cuò)，以使一個(gè)通道中的微室的初始爆發(fā)由從其它通道的微室的藥物輸送略微或大部分消除。該交錯(cuò)的途徑可從藥物輸送的開(kāi)始到結(jié)束使用。

此外，在優(yōu)選實(shí)施例中，非隨機(jī)定位的可生物降解的隔層可在開(kāi)口側(cè)壁處在每個(gè)通道的端部處產(chǎn)生。這將避免藥物材料在植入之前的任何過(guò)早釋放。

同樣地，藥物輸送可通過(guò)使用隔層的不同厚度來(lái)調(diào)節(jié)。作為備選或此外，隔層可由不同的可生物降解的材料制成，以使藥物輸送也可以該方式調(diào)節(jié)。最后，調(diào)節(jié)藥物輸送的另一個(gè)途徑在于將一些藥物材料并入到隔層中(尤其是在位于開(kāi)口側(cè)壁處的隔層中)。

如先前論述的，藥物材料22可為一個(gè)或更多個(gè)不同類(lèi)型的藥物。因此，例如，一個(gè)或更多個(gè)類(lèi)型的藥物材料可用于第一組微通道中，并且其它類(lèi)型的藥物材料可用于隨后的微室或不同通道中。作為備選，藥物材料的%可具體在微室/通道中變化。在不同微室/通道中靈活地使用各種藥物和各種藥物水平的能力被認(rèn)為由3d打印過(guò)程來(lái)加強(qiáng)。

在第二實(shí)施例中，基質(zhì)由不可透過(guò)的涂層包繞，并且基質(zhì)尤其包括至少一種(1)非隨機(jī)定位的可生物降解的隔層材料，(2)用作非可生物降解的材料的涂層材料和(3)藥物材料。此外，基質(zhì)和涂層具有用于藥物輸送的至少一個(gè)開(kāi)口。再次，藥物材料可或可不與隔層材料混合。另外的設(shè)計(jì)選擇在本申請(qǐng)的別處論述。

圖4示出了本申請(qǐng)的其它新穎方面中的一些。該圖的圓18示出了用于第二實(shí)施例的植入物裝置2的一個(gè)區(qū)段的代表性近視圖。

更具體而言，植入物2(部分示出)具有開(kāi)口110(部分示出)、開(kāi)口側(cè)壁116(部分示出)、不可透過(guò)的涂層112(部分示出)，以及基質(zhì)114(部分示出)。再次，基質(zhì)114包含若干元件。例如，在該實(shí)施例中，基質(zhì)114包括由與涂層112相同的不可透過(guò)的材料制成的非可生物降解的基質(zhì)部分112'。此外，非可生物降解的基質(zhì)材料112'具有包含不同材料的通道120。該實(shí)施例中的不同材料是藥物材料122和非隨機(jī)定位的可生物降解的隔層124。

如圖4中所示，隔層124可置于藥物容納通道120內(nèi)的各種位置。例如，一個(gè)或更多個(gè)可生物降解的隔層124可在開(kāi)口側(cè)壁116處或附近產(chǎn)生，以緩解初始藥物爆發(fā)現(xiàn)象。隔層124還可置于通道120中的其它位置，以產(chǎn)生用于藥物材料的微室。

如先前論述的，藥物材料122可為一個(gè)或更多個(gè)不同類(lèi)型的藥物。

除以上構(gòu)思外，基質(zhì)中僅使用可生物降解的材料可有益于輸送藥物材料，因?yàn)槠淇稍?a)藥物輸送大致完成時(shí)和/或(b)植入物除去時(shí)，減少仍在植入物裝置中的藥物材料的%。例如，藥物輸送方面的毛細(xì)作用效果可隨離(多個(gè))開(kāi)口的距離增大而減小。這可抑制植入物中的所有藥物材料輸送至患者。

因此，在第三實(shí)施例中，由不可透過(guò)的涂層和基質(zhì)包繞的基質(zhì)尤其包括(1)至少兩種不同的可生物降解的材料，以及(2)至少一種藥物材料。兩種可生物降解的材料典型地具有不同生物降解性速率，以便調(diào)節(jié)/控制藥物輸送。此外，基質(zhì)和涂層具有用于藥物輸送的至少一個(gè)開(kāi)口。如先前指示的，藥物材料可或可不與隔層材料混合。另外的設(shè)計(jì)選擇在本申請(qǐng)的別處論述。

例如，一個(gè)選擇是一種或更多種藥物材料與基質(zhì)隔層中的可生物降解的材料和/或基質(zhì)的可生物降解的材料混合。

此外，另一選擇在于由不同和/或多種可生物降解的材料形成隔層。這是藥物輸送可由非隨機(jī)定位的可生物降解的材料調(diào)節(jié)的又一種方式。

圖5示出了本申請(qǐng)的其它新穎方面中的一些。該圖的圓18示出了用于第三實(shí)施例的植入物裝置2的一個(gè)區(qū)段的代表性近視圖。

更具體而言，植入物2(部分示出)具有開(kāi)口210(部分示出)、開(kāi)口側(cè)壁216(部分示出)、不可透過(guò)的涂層212(部分示出)，以及基質(zhì)214(部分示出)。在該方面，基質(zhì)214包含若干元件。例如，該實(shí)施例中的基質(zhì)包括至少兩種不同的可生物降解的材料218和224。基質(zhì)還具有容納不同材料的通道220。該實(shí)施例中的不同材料是藥物材料222和可生物降解的隔層224。

如圖5中所示，非隨機(jī)定位的隔層224可置于藥物容納通道220內(nèi)的各種位置。例如，一個(gè)或更多個(gè)可生物降解的隔層224可在開(kāi)口側(cè)壁216處或附近產(chǎn)生，以緩解初始藥物爆發(fā)現(xiàn)象。隔層224還可置于通道220中的其它位置，以產(chǎn)生用于藥物材料的微室。

如先前論述的，藥物材料222可為一個(gè)或更多個(gè)不同類(lèi)型的藥物。

在第四實(shí)施例中，基質(zhì)不具有不可透過(guò)的涂層。作為替代，涂層也是可生物降解的。

在該情形中，基質(zhì)尤其包括(1)至少兩種不同的可生物降解的材料和(2)至少一種藥物材料?；|(zhì)中的兩種可生物降解的材料具有不同生物降解性速率，以便調(diào)節(jié)/控制藥物輸送。

此外，由于涂層是可生物降解的，故涂層優(yōu)選應(yīng)當(dāng)具有遠(yuǎn)低于/慢于基質(zhì)中的可生物降解的材料的生物降解性速率，以使藥物輸送僅通過(guò)涂層中的一個(gè)或更多個(gè)原始開(kāi)口保持。

如先前指示的，藥物材料可或可不與隔層材料混合。此外，基質(zhì)和涂層具有用于藥物輸送的至少一個(gè)開(kāi)口。

圖6示出了本申請(qǐng)的其它新穎方面中的一些。該圖的圓18示出了用于第四實(shí)施例的植入物裝置2的一個(gè)區(qū)段的代表性近視圖。

更具體而言，植入物2(部分示出)具有開(kāi)口310(部分示出)、開(kāi)口側(cè)壁316(部分示出)、可生物降解或半可生物降解的涂層312(部分示出)，以及基質(zhì)314(部分示出)。在該方面，基質(zhì)214包含若干元件。例如，基質(zhì)314在該實(shí)施例中包括具有容納不同材料的通道320的可生物降解的基質(zhì)部分318。該實(shí)施例中的不同材料是藥物材料322和可生物降解的隔層324。

如圖6中所示，隔層324可置于藥物容納通道320內(nèi)的各種位置。例如，一個(gè)或更多個(gè)可生物降解的隔層324可在開(kāi)口側(cè)壁316處或附近產(chǎn)生，以緩解初始藥物爆發(fā)現(xiàn)象。隔層324還可置于通道320中的其它位置，以產(chǎn)生用于藥物材料的微室。

如先前論述的，藥物材料322可為一個(gè)或更多個(gè)不同類(lèi)型的藥物。

在第五實(shí)施例中，前四個(gè)實(shí)施例修改成以便還并入抗凝材料的使用來(lái)避免和/或限制在裝置植入時(shí)的凝血。抗凝材料可施加于植入物的各種部分。例如，抗凝材料可尤其(i)施加于涂層的各種區(qū)域如涂層的頂部或涂層的外部的一部分，(ii)施加于(多個(gè))開(kāi)口的一個(gè)或更多個(gè)表面，并且/或者(iii)與基質(zhì)材料混合。

圖7中示出了第五實(shí)施例。在那里，抗凝材料局部地施加于涂層412上的各種位置(如，位置428)。作為備選，抗凝材料可局部地施加于開(kāi)口410的表面(如，開(kāi)口側(cè)壁表面416)。并且/或者，抗凝材料可在基質(zhì)414內(nèi)與藥物材料422、基質(zhì)材料418和/或隔層324混合。

在第六實(shí)施例(附圖中未示出)中，抗凝材料可并入在涂層的一部分內(nèi)。在一種途徑中，抗凝材料可由3d打印方法(例如，經(jīng)由涂層的表面上的非常小的通道開(kāi)口)或由非3d打印方法(例如，經(jīng)由位于涂層的外表面上的單獨(dú)的可生物降解的材料)并入到涂層的頂部中或在其上。

在第七實(shí)施例(圖中也未示出)中，基質(zhì)形成為材料的混合物，即，不具有限定的通道。盡管可使用3d打印過(guò)程，但該基質(zhì)結(jié)構(gòu)也可由非3d打印過(guò)程獲得。

在該第七實(shí)施例情形中，預(yù)想出了材料(例如，成分和%混合物)將遍及基質(zhì)變化，以便減小"初始爆發(fā)"，保持更高水平的藥物輸送(或作為備選，調(diào)整藥物的速率，以使在某些期望的時(shí)間處，藥物材料以更高或更低%輸送)，并且/或者提供抗凝材料。因此，這是另一種方式，其中不同基質(zhì)材料成分的使用可形成(例如，通過(guò)擠制、部分材料除去和隨后液體沉積)，以便產(chǎn)生具有旨在調(diào)節(jié)藥物材料的輸送的不同成分的、所謂的非隨機(jī)定位的可生物降解的材料/隔層。(多種)涂層材料可隨后施加于基質(zhì)(例如，經(jīng)由收縮包裹)，并且此后，一個(gè)或更多個(gè)開(kāi)口可在植入物中產(chǎn)生。

在另一種途徑中，可生物降解的材料的類(lèi)型可變化，其中在一種途徑中，較慢溶解速率的可生物降解的材料接近開(kāi)口，并且其中具有較快的溶解速率的不同可生物降解的材料離開(kāi)口更遠(yuǎn)。因此，藥物輸送的初始水平可建立，并且接著較高速率的藥物輸送在隨后的(多個(gè))藥物輸送時(shí)段期間建立。

此外或作為備選，較低%的藥物材料可定位成更接近植入物開(kāi)口，以避免/減輕初始藥物爆發(fā)。因此，本發(fā)明設(shè)想出了藥物材料的%可隨離開(kāi)口的距離增大而變化(例如，增大和/或減小)。

此外，另外或作為又一備選，抗凝材料可僅在更接近開(kāi)口的區(qū)域中位于基質(zhì)混合物中，或者該材料可例如以較低、較高或相同的劑量包括在可生物降解的基質(zhì)的別處。在該方面，可合乎需要的是具有在相對(duì)接近植入物的除去的時(shí)間處輸送的抗凝材料。

此外，本發(fā)明旨在提供改進(jìn)的植入物，其中基質(zhì)隔層材料和藥物材料在位置材料和%方面變化。可生物降解的材料和不同位置處的%濃度的準(zhǔn)確選擇可例如取決于待輸送至患者的(多種)藥物材料來(lái)調(diào)整。

如上文指示的，本發(fā)明涵蓋了其中3d打印方法用于產(chǎn)生植入物裝置的全部或僅一部分(例如，至少僅3層或更多層的基質(zhì))的情形。然而，本發(fā)明還設(shè)想出了其中一層或更多層的基質(zhì)和/或涂層由其它方法產(chǎn)生的情形。此外，本發(fā)明還預(yù)想出了沉積具有相同或不同厚度的層的過(guò)程。

第七實(shí)施例還可與如其它實(shí)施例中所示的不同壁和/或不同通道一起使用。換言之，改型和/或變型可容易對(duì)所有實(shí)施例作出，而不脫離我的發(fā)明的精神或范圍。

最后，在其中期望多于一種藥物材料的情形中，本發(fā)明還預(yù)想出了使用一個(gè)或更多個(gè)開(kāi)口來(lái)在時(shí)間和位置方面單獨(dú)地、連續(xù)地或一起輸送這些不同藥物。

由以上非隨機(jī)定位的可生物降解的隔層和/或抗凝材料的使用導(dǎo)致的潛在優(yōu)點(diǎn)中的一些包括至少以下：

1.非隨機(jī)定位的可生物降解的隔層結(jié)構(gòu)的使用可容許植入物中的較高%的藥物材料輸送至患者；以及

2.非隨機(jī)定位的可生物降解的隔層結(jié)構(gòu)的使用可容許更"平"或"穩(wěn)定"的水平的藥物輸送；以及

3.凝血可通過(guò)將抗凝材料并入在植入物中或上來(lái)減少；以及

4.如果使用抗凝材料，則植入物的除去可更容易；以及

5.藥物輸送的正時(shí)和水平可通過(guò)使用具有不同成分和大小的可生物降解的隔層結(jié)構(gòu)和/或其它可生物降解的基質(zhì)材料來(lái)調(diào)整；以及

6.非隨機(jī)定位的可生物降解的隔層結(jié)構(gòu)的使用可加強(qiáng)兩種或更多種藥物的定時(shí)輸送。

這些實(shí)施例和潛在優(yōu)點(diǎn)旨在僅為實(shí)例。如醫(yī)療植入物領(lǐng)域的制造和設(shè)計(jì)中的技術(shù)人員可容易認(rèn)識(shí)到的，本發(fā)明可按除本文中具體公開(kāi)的之外的方式實(shí)踐。因此，盡管大體上且關(guān)于某些優(yōu)選實(shí)施例描述本發(fā)明，但將理解的是，前述和其它改型和變型可作出，而不脫離我的發(fā)明的范圍或精神。